miesiące

Nowotwory układu moczowego
Prof. nadzw. dr hab. n. med.
Paweł Wiechno
Rak stercza – leczenie radykalne
• Usunięcie gruczołu krokowego

Napromienienie gruczołu
krokowego
Rak stercza
– leczenie radykalne
MOŻLIWE JEŚLI
NIE MA PRZERZUTÓW
TESTOSTERON
ANDROGENY
U MĘŻCZYZNY
Kastracja chirurgiczna lub farmakologiczna
Kontrola procesu
średnio przez dwa lata,
OS – 42 miesiące M1
T
Koaktywatory/korepresory
DHEA
T/DHT
CRPC
Lokalizacja
w jądrze
AR
TRANSKRYPCJA
CYTOPLAZMA
Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308
JĄDRO
CRPC – skala problemu
12 162 – zachorowania
4 281 - zgony
Przeżycie CRPC
2.5 roku
Współczynnik zgonów
CYTOPLAZMA
KRN 2013
Ponad
10
000 pacjentów
JĄDRO
z CRPC
Oporny na kastrację rak stercza
≠
Hormonooporny rak stercza
Hormonalne mechanizmy ucieczki
spod kontroli kastracji
Warianty splicingowe AR4
Nadekspresja AR4
Mutacje AR4
Produkcja androgenów przez
nadnercza i komórki guza
gruczołu krokowego4
AR
T/DHT
PI3K/AKT/ERK/mTOR
JĄDRO
Zwiększenie stężenia kofaktorów AR3,4
Wzajemne
oddziaływanie szlaków
sygnalizacyjnych3,4
ANDROGENY
U MĘŻCZYZNY
ANDROGENY
ŹRÓDŁO ……
Mechanizm działania enzalutamidu
Enzalutamid to inhibitor szlaku sygnałowego AR, który hamuje
sygnalizację AR na trzech etapach:
2. Upośledza translokację
jądrową
1. Blokuje wiązanie
AR
Cytoplazma
DHT
Enzalutamid
AR
3. Blokuje wiązanie
i aktywację DNA
Jądro
Enzalutamid
Tran i wsp. Science 2009;324:787–90; Watson i wsp. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65.
Enzalutamid
Abirateron:
inhibitor biosyntezy steroidów
Cholesterol
Pregnenolon
Aldosterone
Abirateron
17OHPregnenolon
DHEA
Kortyzol
Abirateron
Androstenedion
ANDROGENY
Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)
Testosteron
DHT
Abirateron blokuje produkcję androgenów w trzech
źródłach ich wytwarzania
Kora nadnerczy
Jądra
Testosterone
DHT
DHEA
Androstenedione
DHEA
Androstenedione
Komórki raka prostaty
Denmeade
14 SR, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396.
Mostaghel E, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22:243-258.
Enzalutamid po chth: kto odnosi korzyści?
Współczynnik ryzyka dla
zgonu (95% CI)
Mediana całkowitego czasu
przeżycia (miesiące)
enzalutamid/placebo
Wszyscy pacjenci
0,63 (0,53-0,75)
18,4/13,6
Wiek
< 65
≥ 65
0,63 (0,46-0,87)
0,63 (0,51-0,78)
–/12,4
18,4/13,9
Stan sprawności wg ECOG na początku badania
0-1
2
0,62 (0,52-0,75)
0,65 (0,39-1,07)
–/14,2
10,5/7,2
0,59 (0,47-0,74)
0,71 (0,54-0,94)
–/16,2
12,4/9,1
Rejon geograficzny
Ameryka Północna
Inny
0,63 (0,47-0,83)
0,64 (0,51-0,80)
17,4/12,3
–/14,4
Liczba wcześniejszych schematów chemioterapii
1
≥2
0,59 (0,48-0,73)
0,74 (0,54-1,03)
–/14,2
15,9/12,3
Rodzaj progresji w chwili włączenia do badania
Wyłącznie progresja PSA
Progresja radiograficzna  progresja PSA
0,62 (0,46-0,83)
0,64 (0,52-0,80)
–/19,5
17,3/13,0
Wartość początkowa > mediana
PSA
LDH
0,62 (0,50-0,78)
0,61 (0,50-0,76)
15,3/10,3
12,4/8,5
Podgrupa
Średni wynik w kwestionariuszu BPI-SF (pyt. 3) na początku
badania
<4
≥4
Wielkość kółek jest
proporcjonalna do
wielkości podgrupy
0
0,5
1,0
1,5
2,0
Na korzyść enzalutamidu   Na korzyść placebo
Scher i wsp. N Engl J Med 2012; 367: 1187-1197
Abirateron po chth: : kto odnosi korzyści?
Mediana (miesiące)
HR
95% CI
11.2
12.3
7
13.9
9.3
11.7
0.74
0.74
0.77
0.69
0.78
0.71
(0.64-0.86)
(0.63-0.86)
(0.50-1.17)
(0.56-0.85)
(0.63-0.96)
(0.59-0.85)
< 65
≥ 65
≥ 75
Tak
14.2
18.3
14.8
15
16.2
15.6
12.9
10.4
13.6
10.5
11.2
11.1
9.3
8.3
0.80
0.63
0.78
0.69
0.76
0.64
0.79
(0.61-1.03)
(0.47-0.84)
(0.65-0.93)
(0.53-0.91)
Nie
Tak
Nie
Tak
17.1
13.6
18.2
10.4
12.3
8.8
15.3
8
0.69
0.65
0.79
0.77
(0.58-0.82)
(0.53-0.79)
(0.63-0.99)
(0.63-0.93)
Nie
Tak
Nie
Ameryka Północna
Inny
20.8
12.4
19.5
16.4
15.1
18
8.1
18
11.1
11.5
0.75
0.60
0.88
0.68
0.80
(0.59-0.96)
(0.50-0.74)
(0.69-1.12)
AA
Placebo
Wszyscy
0-1
2
<4
≥4
1
15.8
17
7.3
18.4
13.3
17.1
2
Tylko PSA
Radiograficzna
Podgrupa
Wszyscy chorzy
Wyjściowy wynik ECOG
Wyjściowe BPI
Liczba wcześniejszych
kursów chemioterapii
Rodzaj progresji
wiek, lata
Zmiany w narządach trzewnych
w chwili włączenia do badania
Wyjściowe stężenie PSA
powyżej mediany
Wyjściowa aktywność LDH
powyżej mediany
Wyjściowa aktywność
ALK-P powyżej mediany
Region geograficzny
Lepszy octan
abirateronu
Fizazi K. et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92
0.5
0.75
1
1.5
Lepsze
placebo
(0.63-0.90)
(0.48-0.85)
(0.59-1.05)
(0.56-0.83)
(0.64-1.00)
Ewolucja utkania nowotworowego
Gruczolakorak:
zależny od AR
Gruczolakorak
z różnicowaniem NEC
Beltran H: ASCO 2015
Parimi V: Am J Clin Exp Urol. 2014; 2(4): 273–285.
NEC
Rokowanie złe, AR (-)
Przeżycie w TAX 327
1.0
Docetaksel Q3W
0.9
Docetaksel QW
0.8
Mitoksantron
0.7
OS
0.6
0.5
0.4
mOS
Łącznie D
D Q3W3
D QW:
Mitoksantron
0.3
0.2
0.1
HR
P
18.2
18.9
17.3
16.4
0.83
0.76
0.91
–
0.03
0.009
0.3
–
0.0
0
6
12 Miesiące 18
Tannock IF: N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-12
24
30
Wczesne wprowadzenie chemioterapii u chorych M1
Vale CL: Lancet,21 DEC 2015
Rad 223 optymalnie deponuje energię
α
β
γ
Papier
Aluminium Ołów lub
beton
Rad-223 wydłuża przeżycia całkowite
Rak stercza poza możliwością leczenia radykalnego
Anno Domini 2000
HTH paliatywna
HSPC
MITOKSANTRON – BEZ WPŁYWU NA OS
CRPC
Rak stercza poza możliwością leczenia radykalnego
Anno Domini 2016
Rozważ
Docetaksel
ADT
HSPC
Enzalutamid
Enzalutamid
Abirateron
Abirateron
MCRPC – DOC
Kabazytaksel
MCRPC – Rad 223
CRPC
CRPC - możliwości terapeutyczne
OS
Kontrola
(miesiące)
OS
placebo*
(miesiące)
Zysk
terapeutyczny
(miesiące)
Docetaksel (* vs MTZ)
16.4
18.9
2.5
Kabazytaksel
12.7
15.1
2.4
Abirateron po CHTH
11.2
15.8
4.6
Enzalutamid po CHTH
13.6
18.4
4.8
Abirateron przed CHTH
30.3
34.7
4.4
Enzalutamid przed CHTH
30.2
32.4
2.2
Rad 223
12.7
15.1
2.8
?
Liczni chorzy z rakiem stercza są
poddani ADT odnosząc korzyści ale i
ponosząc koszty
Epidemiologia nowotworów
nerki w Polsce
http://onkologia.org.pl/nowotwory-zlosliwe-nerki-c67/
Odsetki chorych z przerzutami
60-70% przerzuty do płuc
Heidenreich A, Dtsch Arztebl Int. 2012;109(39):631–7.
Czynniki prognostyczne Henga
HGB poniżej normy
Ca_skor powyżej normu
KS PS poniżej 80%
Od rozpoznania do uogólnienia poniżej roku
Neutrofile powyżej normy
Płytki powyżej normy
Favourable: 0 czynników, OS NYR
Intermediate: 1-2 czynniki, OS 27 miesięcy
Poor: więcej niż 2 czynniki, OS 8.8 miesiąca
Heng DYC
JCO: 2009 Dec 1;27(34):5794-9.
Odpowiedzi na leczenie interferonem
– metaanaliza 7 badań randomizowanych
Canil i wsp., CUAJ, 2010
Rak nerki jest guzem silnie unaczynionym
Izawa et al. CMAJ 2001;164:662–70.
Cristofanilli et al. Nat Rev Drug Discov 2002;1:415–26.
Gen VHL – gen supresorowy
Białko pVHL działa w połączeniu z innymi białkami prowadzi
ostatecznie do destrukcji HIF i zahamowania efektów hipoksji
Związek białka pVHL z efektami niedotlenienia
Hipoksja
Normoksja
Transkrypcja genów
indukowanych
hipoksją
Rozkład
HIF1alfa
w proteosomach
Uszkodzenie VHL
Transkrypcja genów
indukowanych
hipoksją
Angiogeneza
– podstawowy element nowotworzenia
nieśmiertelność
Nowe
naczynia
naciekanie
przerzuty
Brak
hamowania
Brak
apoptozy
Stałe
pobudzenie
Hanahan & Weinberg. Cell 2011
Folkman. J Natl Cancer Inst 1990
Guz wielkości powyżej 2mm
wymaga własnych naczyń
Bewacyzumab
VEGF
VEGFR-2
Przeciwciało
Avoren pierwsza linia :
649 pacjentów – INF + placebo vs. INF + BEV
1.0
PFS
Median, months
Prawdopodobieństwo
0.8
HR (95% CI)
Placebo + IFN
(n=322)
Bevacizumab + IFN
(n=327)
5.4
10.2
0.63 (0.52–0.75)
p=0.0001
0.6
0.4
0.2
5.4
0
0 6
Escudier Lancet 2007
10.2
12
18
24
Inhibitory kinaz
Sorafenib
Pazopanib
Sunitinib
Aksytynib
Sorafenib I i II linia
B.Escudier et al. JCO 2009 Jul 10;27(20)
Pierwsza linia: Sunitynib vs IFN: OS 26 vs 22 miesiące
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2009 Aug 1; 27(22): 3584–3590.
PAZOPANIB vs SUNITYNIB: praktyka kliniczna: 7438 pacjentów
1.00
Sunitinib
Pazopanib
0.75
= 20.1 months (95% CI, 18.76-21.42)
= 23.68 months (95% CI, 19.54-28.81)
OS
HR = 0.95 adjusted for 6 IMDC prognostic factors; P = 0.19
0.50
0.25
0.00
0
20
40
60
80
Time starting from treatment, months
Morales JM et al. Presented at: ASCO-GU 2016; 7-9 Jan 2016; San Francisco, CA. Abstract 544.
100
120
140
Aksytynib vs Sorafenib: PFS - AXIS study
B.Escudier et al. Br J Cancer. 2014 Jun 10; 110(12): 2821–2828.
Inhibitory m-TOR
Sirolimus
Streptomyces
hygroscopicus
Pierwsza linia, rokowanie złe
Przeżycie całkowite
IFN = 7.3 miesiąca
IFN+T = 8.4 miesiąca
T = 10.9 miesiąca
Przeżycie wolne od progresji
IFN = 3.1 miesiąca
IFN+T = 4.8 miesiąca
T = 5.5 miesiąca
G.Hudes et al. NEJM 2007; 356:2271-2281
Po TKI: Ewerolimus vs placebo: PFS - RECORD-1
4.9 vs. 1.9
Motzer et al. Lancet 2008; 372(9637):449-56
Immunomodulacja – nowa era?
Nivolumab
MEDI4736
Pembrolizumab
MEDI4736
Tremelimubab
Ipilimubab
PO TKI: Ewerolimus vs Nivolumab
Motzer RJ: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1510665#t=article
Zalecenia ESMO a leczenie w Polsce
Wskazanie
Pierwsza
linia
Grupa rokownicza
Standard
Opcja
Rokowanie dobre i
pośrednie
Sunitinib [I,A]
Bewacyzumab + IFN-α [I,A]
Pazopanib [I,A]
Wysokodawkowa
IL2 [III,C]
Sorafenib [II,B]
Bewacyzumab+
l IFN-α [III,A]
Rokowanie złe
Temsyrolimus [II,A]
Sunitinib [II,B]
Sorafenib [III,B]
Po cytokinach
Aksytinib [I,A]
Sorafenib [I,A]
Pazopanib [II,A]
Sunitinib [III,A]
Po TKI
Aksytinib [I,B]
Ewerolimus [II,A]
Sorafenib [II,A]
Druga linia
Po dwóch TKI
Trzecia linia
Po TKI oraz
inhibitorach
mTOR inhibitor
Ewerolimus [II,A]
Sorafenib [I,B]
P.S.
Ale za to mamy interferon w monoterapii i chemioterapię
Inny TKI[IV,B]
Reintrodukcja [IV,B]
Dostępność leków innowacyjnych w onkologii.
Raport EY
Sunitynib — wystąpienie HFS i rokowanie
Zesp. ręka-stopa obecne vs nieobecne: ORR: 66,5% w por. z 31,8% (P<0,0001)
PFS wg wystąpienia HFS
Wystąpienie HFS (n = 179)
Mediana PFS: 14,3 miesiąca
0,8
0,6
Brak HFS (n = 591)
Mediana PFS: 8,3 miesiąca
P<0,0001
0,4
0,2
00 6
12 18 24 30 36 42 48
1,0
Prawdopodobieństwo OS
Prawdopodobieństwo PFS
1,0
OS wg wystąpienia HFS
Brak HFS (n = 179)
Mediana OS: 38,2 miesiąca
0,8
Brak HFS (n = 591)
Mediana OS: 18,9 miesiąca
p < 0,0001
0,6
0,4
0,2
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Czas (miesiące)
Michaelson MD, et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2011 Abstract 320
Czas (miesiące)
Czy jesteśmy bezradni?
Zespół ręka-stopa
OS a nadciśnienie
Maks. DBP ≥ 90 mmHg
Maks. SBP ≥ 140 mmHg
Prawdopodobieństwo OS
0,9
0,8
1,0
Wystąpienie NT (n = 442)
Mediana OS: 30,9 miesięcy
Brak NT (n = 92)
Mediana OS: 7,2 miesięcy
P<0,0001
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,9
Prawdopodobieństwo OS
1,0
0,8
0,7
0,4
0,3
0,2
0
0
Czas (miesiące)
Rini BI, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:763–73
P<0,0001
0,5
0,1
10 15 20 25 30 35 40 45 50
Brak NT (n = 171)
Mediana OS: 14,9 miesięcy
0,6
0,1
0 5
Wystąpienie NT (n = 363)
Mediana OS: 32,2 miesięcy
0 5
10 15 20 25 30 35 40 45 50
Czas (miesiące)
Czy jesteśmy bezradni?
Nadciśnienie tętnicze
Astenia i zmęczenie
dowolnego stopnia a PFS
1,0
n
Mediana
(miesiące)
95% CI
Obecne
583
10,9
0,6–12,0
Brak
187
6,4
4,7–8,0
Prawdopodobieństwo PFS
0,9
0,8
0,7
P<0,001
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
Czas (miesiące)
0
0
5
Davis M, et al. ECCO-ESMO 2011 Abstract 1139
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Czy jesteśmy bezradni?
Zmęczenie i astenia
Działania niepożądane:
leczyć efekty niepożadane i zachować rozsądek!!!