Pozawałowa niewydolność serca i antagoniści

kardiolog.pl
Pozawałowa niewydolność serca i
antagoniści aldosteronu
Aldosteron jest jednym z głównych czynników progresji niewydolności i remodelingu lewej
komory. Dwa randomizowane badania kliniczne jednoznacznie dowodzą, że dodanie do
terapii niewydolności serca antagonistów aldosteronu redukuje śmiertelność chorych.
Patofizjologiczna rola aldosteronu
Aldosteron jest najsilniej działającym hormonem z klasy mineralokortykoidów, którego główne
działanie polega na stymulacji retencji sodu i wydzielaniu jonów potasu i wodoru przez nerkę.
Wytwarzany jest w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy. Nie posiada swoistego białka
transportującego, lecz tworzy słabe wiązania z albuminami, dlatego szybkość przemiany i
wydalania zależy od poziomu albumin. Aldosteron krążący we krwi w warunkach fizjologicznych
ulega bardzo szybkiemu metabolizmowi i wydalany jest z moczem.
Głównymi regulatorami sekrecji aldosteronu są angiotensyna II i potas. W regulacji uczestniczą
także sód, ACTH oraz mechanizmy nerwowe. Angiotensyna II, wiążąc się ze swoistym receptorem
na komórkach warstwy kłębkowatej nadnerczy, poprzez system wewnątrzkomórkowych
mechanizmów zależnych od środkomórkowego stężenia wapnia i metabolitów fosfolipidowych
stymuluje produkcję aldosteronu. Należy pamiętać, że wydzielanie aldosteronu jest także
reulowane przez poziom potasu w osoczu. Wzrost stężenia potasu o 0,1mm/l pobudza sekrecję
aldosteronu. Spadek poziomu potasu obniża zarówno syntezę, jak i sekrecję aldosteronu. Potas
działa na te same etapy biosyntezy aldosteronu co angiotensyna II, chociaż mechanizm działania
potasu nie do końca został poznany. Rola potasu w wydzielaniu aldosteronu nabiera jednak
znaczenia w przypadku przewlekłej terapii ACE-I lub ARB. W skutek spadku stężenia aldosteronu,
wtórny wzrost potasu stymuluje wydzielanie aldosteronu niezależnie od niskiego poziomu ANGII. U
prawie 40% chorych z niewydolnością serca obserwowano 20-krotny wzrost poziomu aldosteronu
w stosunku do wartości sprzed leczenia. W określonych warunkach hormon ACTH i sód mogą
uczestniczyć w produkcji aldosteronu.[1]
Aldosteron pobudza aktywny transport w kanalikach dystalnych i zbiorczych nerki, czego efektem
jest retencja sodu. Pobudza w nerkach sekrecję jonów potasu, wodoru i NH4+. Zwiększa liczbę
kanałów sodowych w błonie komórkowej luminalnego bieguna komórek kanalikowych, co zapewne
jest przyczyną wzrostu śródkomórkowego stężenia sodu oraz przyczynia się do wzrostu
aktywności enzymów mitochondrialnych i wzrostu produkcji ATP, jako substratu dla pompy Na+/K+
umiejscowionej w błonie komórkowej podstawnobocznego bieguna komórek kanalikowych. [1]
Stymulacja retencji sodu i wody jest przyczyną wzrostu ciśnienienia tętniczego, kolejnego czynnika
ryzyka niewydolności serca.
Pozawałowa niewydolność serca- epidemiologia, mechanizm, rola aldosteronu.
Lewokomorowa niewydolność serca jest najczęściej obserwowana w przebiegu choroby
niedokrwiennej serca i zawału, oraz w wyniku przewlekłego nadciśnienia tętniczego. W mniejszym
odsetku rozwija się w wyniku kardiomoipatii czy wad zastawek. Częstość występowania
niewydolności serca w populacji chorych w wieku 50-59 lat wynosi około 1%, natomiast w
przedziale 80-89 lat plasuje się na poziomie od 5% do 10%. [2] Prawie 80% chorych
hospitalizowanych z powodu niewydolności serca to osoby powyżej 65 roku życia. Rokowanie
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/3
kardiolog.pl
chorego zależy przede wszystkim od przyczyny niewydolności serca, jednak pomimo tego prawie
50% chorych z ciężka postacią niewydolności umiera w przeciągu 2 lat. W roku 2001 w USA z
powodu niewydolności serca zmarło 53 000 chorych. [3] Przyczyną zgonu są m.in. groźne
zaburzenia rytmu serca, kolejny zawał serca. [2]
O niewydolności serca w aspekcie patofizjologicznym mówimy, gdy objętość minutowa nie
zapewnia optymalnej perfuzji obwodowej. Wtórny do uszkodzenia serca, spadek pojemności
wyrzutowej generując fizjologiczne mechanizmy obronne organizmu, przywracające prawidłową
perfuzję obwodową, wtórnie doprowadza do dalszego uszkodzenia serca. Wzrost częstości pracy
serca, kurczliwości i oporu obwodowego poprawia perfuzję. Jednak aktywacja układu
współczulnego i układu RAA (renina-angiotensyna-aldostron) prowadzi do przedłużonej
wazokonstrykcji, retencji sodu i wody. Nadmierna retencja sodu i wody jest skutkiem działania
aldosteronu (wtórny hiperaldosteronizm), endoteliny oraz ADH. Niekorzystnego wpływu
aldosteronu na naczynia krwionośne i pośrednio na mięsień komory, dowodzą nowe badania.
Aldosteron syntetyzowany jest nie tylko w nadnerczach, ale także w komórkach śródbłonka
naczyń. W mechanizmie parakrynnym wpływa na komórki śródbłonka, obniża produkcję tlenku
azotu sprzyjając przewlekłej wazokonstrykcji. Wykazano również bezpośredni wpływ aldosteronu
na mięsień komór. Zwiększona liczba receptorów dla aldosteronu (MR, ang: mineralocortycoid
receptor) została stwierdzona na kardiomiocytach i fibroblastach komór. Podwyższony poziom
aldosteronu poprzez oddziaływanie na receptory MR przyczynia się do progresji niekorzystnego
remodelingu lewej komory serca, pobudza również syntezę kolagenu typu I i III w fibroblastach
mięśnia serca. O roli antagonistów aldosteronu w ochronie mięśnia lewej komory świadczy spadek
w surowicy poziomu markerów dla syntezy kolagenu. Podsumowując, wysoki poziom aldosteronu,
niezależnie od nadmiernej współczulnej stymulacji oraz od ANG II i wartości ciśnienia tętniczego,
prowadzi bezpośrednio do apoptozy kardiomiocytów, hipertrofii komórek, ogniskowej martwicy
mięśnia komór i włóknienia serca. [4,5] Przyczyniając się do wzrostu ciśnienia tętniczego pośrednio
wpływa negatywnie na remodeling komory, serca co skutkuje spadkiem jej wydolności skurczowej i
rozkurczowej.
Badania kliniczne nad zastosowaniem antagonistów aldosteronu w niewydolności serca.
Znając patomechanizm niekorzystnego wpływu aldosteronu na mięsień komór serca podjęto
kliniczne próby blokady jego wpływu na układ sercowo naczyniowy. Randomizowane badanie
RALES (ang: The Randomized Aldactone Evaluation Study) udowodniło, że zastosowanie
antagonisty aldosteronu, spironolaktonu, w grupie chorych z niewydolnością serca (NYHA III, IV)
leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny II (ACE-I), zmniejsza śmiertelność o 30%. [7]
Dodatkowo małe dawki spironolaktonu poprawiają funkcję lewej komory i polepszają tolerancję
wysiłku. [7] Spironolakton, niezależnie od właściwości antymineralokortykoidowych i
antyandrogenowych, blokuje na poziomie transkrypcji syntezę cytokin prozapalnych (TNF-alfa,
IL-6, IFN-gamma) mających niekorzystny wpływ na remodeling lewej komory. Stosowanie
spironolaktonu w grupie chorych z niewydolnością serca, zredukowało w surowicy także poziom
markerów syntezy kolagenu typu III. [8] Kanrenon, aktywny metabolit spironolaktonu, poprawia
napełnianie lewej komory i jej funkcję skurczową. [9] Według Barr i wsp. w przeprowadzonym
randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, spironolakton stosowany w grupie chorych z
NYHA II i III istotnie statystycznie zmniejszał ryzyko wystąpienia groźnych arytmii komorowych,
głównej przyczyny nagłych zgonów sercowych. [10] Jednak spironolakton jako nieselektywny
inhibitor, wykazuje wiele działań niepożądanych, nieakceptowanych przez chorych,
przyczyniających się do zaprzestania terapii. W populacji chorych z badania RALES ginekomastia
lub mastodynia wystąpił u 10% chorych leczonych spironolaktonem w stosunku do 1% chorych z
grupy placebo. Pomimo jednoczesnego stosowania ACE-I, nie obserwowano istotnie statystycznie
częstszego występowania hiperkaliemii, niewydolności nerek w grupie leczonej spironolaktonem.
[7]
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/3
kardiolog.pl
Nowym lekiem, poddanym już badaniom klinicznym w grupie chorych z niewydolnością serca, jest
eplerenon. Eplerenon jest lekiem zarejestrowanym przez amerykańską agencję FDA (ang: Food
and Drug Administration) do leczenia nadciśnienia tętniczego, nieposiadającym działań ubocznych
spironolaktonu. Jako selektywny kompetytywny inhibitor receptora mineralokortykosteroidowego,
nie wykazuje powinowactwa do pozostałych receptorów tj. glikokortykosteroidowych,
progesteronowych i androgenowych. Nie obserwowano występowania ginekomastii i upośledzenia
funkcji seksualnych charakterystycznych dla leczenia spironolaktonem. Autorzy badania EPHESUS
(ang: Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacay and Survival Study)
dowiedli, że eplerenon podawany chorym po zawale serca, z frakcją wyrzutową <= 40%, w
obserwacji 16 miesięcznej redukował całkowitą śmiertelność o 15% (p=0.008).
Prawdopodobieństwo hospitalizacji z powodu niewydolności serca również obniżyło się o 15% w
stosunku do chorych z grupy placebo. [11] Wydaje się niewłaściwym porównywanie skuteczności
spironolaktonu i eplerenonu w aspekcie wpływu na śmiertelność chorych tylko na podstawie badań
RALES i EPHESUS, gdyż należy zwrócić uwagę na populację pacjentów włączonych do obu
randomizowanych badań. Średnia wartość frakcji wyrzutowej (EF) chorych z badania RALES
wynosiła 25%, natomiast w populacji chorych z badania EPHESUS, EF wynosiła 33%.
Śmiertelność w badanych grupach chorych, otrzymujących placebo wynosiła odpowiednio 25% i
13,6%. Jessup przyczynę znacznie niższej śmiertelności chorych z grupy placebo z badania
EPHESUS upatruje w wyższej frakcji wyrzutowej chorych włączonych do randomizacji. [12] Warto
jednak zaznaczyć, że w przeciwieństwie do badania RALES, w badaniu EPHESUS pomimo
stosowania optymalnego leczenia niewydolności serca w populacji chorych, podanie eplerenonu
wpłynęło istotnie na obniżenie śmiertelności chorych. [16] W analizie przeprowadzonej przez Pitt B
i wsp. włączenie eplerenonu u pacjentów w 3-ej do 14-ej dobie po zawale serca, z EF <= 40%,
przyczyniło się do spadku 30-dniowej śmiertelności o 31% (3.2% vs 4.6% odpowiednio eplerenon
vs placebo, p=0.004). [13] Pomimo niezaprzeczalnych dowodów na korzystne działanie
antagonistów aldosteronu w grupie chorych z pozawałową niewydolnością serca [6,15], należy z
uwagą prowadzić terapię tą grupą leków.
Podsumowanie
Blokada wpływu aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy, poprzez stosowanie spironolaktonu
lub eplerenonu, wywiera hamujący wpływ na progresję niewydolności serca oraz redukuje
śmiertelność chorych. Eplerenon, w porównaniu do spironolaktonu wykazuje 22- krotnie mniejsze
powinowactwo do receptorów MR, jednak jest ponad 100-krotnie bardziej selektywnym inhibitorem.
Dzięki temu nie wykazuje działań ubocznych i niepożądanych, charakterystycznych dla
spironolaktonu. Może wiec okazać się atrakcyjną alternatywą dla spironolaktonu w przewlekłej
terapii chorych z objawową niewydolnością serca.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/3