27 Alergia – czy jest jedynym.indd

D I A G N O S T Y K A
Alergia – czy jest jedynym
czynnikiem usposabiającym
do nawracających zakażeń
dróg oddechowych?
Allergy – is it the only one reason of recurrent respiratory tract infections?
S U M M A R Y
There are a lot of reasons of recurrent respiratory tract infections in children. Immaturation of immunological
system, primary ciliary dyskinesia, gastroesophageal reflux, congenital heart and lung diseases, allergy, primary
and secondary immunodeficiencies, enzymes defects are the most common cause of this condition.
It’s necessary to detect the reason of recurrent infections and try to treat them in proper way,
...............................
Dr n. med.
Anna Zawadzka Krajewska
Prof. AM dr hab. n. med.
Marek Kulus
Klinika Pneumonologii
i Alergologii
Wieku Dziecięcego AM
w Warszawie
Kierownik:
Prof. AM dr hab. n. med.
Marek Kulus
Przyczyn skłonności do nawracających zakażeń układu oddechowego u dzieci jest wiele.
Zakażeniom sprzyja niedojrzałość układu oddechowego, wady układu oddechowego, dyskineza
rzęsek,wady układu krążenia, refluks żołądkowo-przełykowy, alergie, pierwotne i wtórne niedobory
odporności, defekty enzymatyczne. Nawracające zakażenia układu oddechowego powinny skłaniać do ustalenia przyczyny i podjęcia zgodnej z rozpoznaniem terapii.
O
nawracających zakażeniach układu oddechowego możemy myśleć wówczas, gdy częstość ich
przekracza 6 – 8 zachorowań w ciągu roku (1).
Na częstość zachorowań mają wpływ przede wszystkim
czynniki środowiskowe i choroby wrodzone lub nabyte predyspozycje do zakażeń układu oddechowego. Do czynników
środowiskowych należy częste narażenie na kontakty z osobami chorymi, dotyczy to głównie dzieci uczęszczających
do żłobków, przedszkoli, jak również dzieci z wielodzietnych
rodzin, w których starsze rodzeństwo „przynosi” infekcję
do domu. Równie ważny jest stan odżywienia dziecka,
prawidłowa pielęgnacja, brak ekspozycji na bierne palenie
i zanieczyszczenie środowiska.
Poza pierwotnymi i wtórnymi zaburzeniami odporności,
przyczyn nawracających zakażeń układu oddechowego
wynikających z wrodzonych lub, rzadziej, nabytych skłonności do ich występowania jest wiele. Należą do nich między
innymi :
• alergie
• wady wrodzone układu oddechowego: zwężenia lub
wiotkość w obrębie dróg oddechowych
• zespoły aspiracyjne w przebiegu : refluksu żołądkowo-przełykowego, achalazji i stenozy przełyku, rozszczepu
podniebienia, przetoki przełykowo-tchawiczej.
• obecność ciał obcych w układzie oddechowym
• dysplazja oskrzelowo-płucna
• zespół dyskinetycznych rzęsek
• wady serca ze zwiększonym przepływem z prawa na lewo
/ASD, VSD, PDA/
• niedobory enzymatyczne : niedobór α1 – antytrypsyny
• mukowiscydoza.
Rozważając przyczyny zwiększonej skłonności do zakażeń układu oddechowego u małych dzieci, należy zwrócić
uwagę na występującą u nich w tym okresie niedojrzałość
układu immunologicznego. W pierwszym półroczu życia
decydujące znaczenie ochronne przed rozwojem infekcji
mają przeciwciała nabyte od matki. Pełna produkcja przeciwciał klasy IgM występuje pod koniec pierwszego roku,
IgG około siódmego roku, IgA około dwunastego roku życia.
Do 2-go roku życia obserwowane jest zwiększenie podatności na zakażenie bakteriami otoczkowymi. Przyczyną jest
niskie powinowactwo przeciwciał klasy IgM wobec antygenów tych bakterii. Upośledzona jest również aktywność chemotaksji i spontanicznej migracji neutrofilów (2).
Alergia jako przyczyna zakażeń układu oddechowego.
Zasadniczą rolę w odpowiedzi immunologicznej pełnią limfocyty pomocnicze CD4+ . Po rozpoznaniu prezentowanego epitopu przez receptory znajdujące się na ich
powierzchni, różnicują się one w kierunku subpopulacji
Słowa kluczowe:
Alergia, nawracające
zakażenia układu
oddechowego, pierwotne
i wtórne niedobory
odporności.
Key words: Allergy,
recurrent respiratory
tract infections,
primary and secondary
immunodeficiencies.
3/2006 ALERGIA
27
D I A G N O S T Y K A
Th1 lub Th2 . Limfocyty Th1 biorą udział w odpowiedzi typu
komórkowego, wpływają na syntezę IgG i IgM, powstawanie limfocytów cytotoksycznych, są aktywne w zakażeniach
wirusowych i bakteriami wewnątrzkomórkowymi. Limfocyty
Th2 poprzez proalergiczny profil cytokin biorą udział w procesach alergiczno-zapalnych. W życiu płodowym przewaga
syntezy genotypu Th2 chroni płód przed odrzuceniem go
przez układ immunologiczny matki (3). Po porodzie proliferacja limfocytów Th1 pod wpływem ekspozycji na czynniki
infekcyjne prowadzi do równowagi pomiędzy obiema subpopulacjami CD4+.
Za najbardziej decydujące dla rozwoju choroby alergicznej uważa się pierwsze 2 – 3 lata życia. W tym czasie
następuje tworzenie się prawidłowej równowagi między
limfocytami Th1 i Th2. Brak ekspozycji na czynniki pozwala
na przetrwanie fenotypu Th2.
Dzieci z alergią mają skłonności do nawracających
infekcji układu oddechowego. Sprzyja temu przewaga odpowiedzi typu Th2.
U chorych na astmę przewlekły stan zapalenia alergicznego toczący się w błonie śluzowej oskrzeli, nacieki komórkowe, nadmierna produkcja śluzu, uszkodzenie nabłonka
dróg oddechowych sprzyjają zakażeniom.
Infekcje wirusowe
U dzieci z astmą częściej występują zakażenia o etiologii wirusowej w porównaniu z ich zdrowymi rówieśnikami.
Przypuszcza się, że w astmie istnieje zmieniona odpowiedź
immunologiczno-zapalna na infekcje wirusowe(4,5). U około
85% dzieci zaostrzenia przebiegu astmy wywoływane są
przez zakażenia wirusowe. U małych dzieci są to przede
wszystkim wirusy RSV / Respiratory Syncytial Virus /, u starszych RV / Rhino Virus /(6). Zakażenia wirusem RSV są wśród
dzieci powszechne, ocenia się, że wszystkie do drugiego
roku życia przechodzą zakażenie tym wirusem.
Wirus RV u dzieci zdrowych powoduje krótkotrwałe, łagodnie przebiegające przeziębienie, zaś u chorych
na astmę znacznie nasila jej przebieg (6).
U chorych na astmę występuje zwiększona ekspresja
intercelularnych cząstek adhezyjnych ICAM-1. Cząsteczki
te są jednocześnie receptorami dla większości /ponad 90/
serotypów rinowirusa /RV/ na komórkach epitelialnych dróg
oddechowych. Sprzyja to wnikaniu i replikacji wirusa (6,7).
Wydaje się, że chorzy na astmę nie wykazują zwiększonej
podatności na zakażenia wirusem RV w stosunku do osób
zdrowych (5). Jednak zakażenie wirusem RV dwukrotnie
zwiększa u nich możliwość występowania zmian ze strony
dolnych dróg oddechowych, dłuższy jest również czas trwania i nasilenia objawów. Obserwowane zjawisko tłumaczone
jest nie tylko zwiększoną ekspresją cząsteczek adhezyjnych
ICAM-1 na komórkach epitelialnych dróg oddechowych, ale
również w niektórych przypadkach produkcją swoistych dla
wirusa IgE (8), obniżoną produkcją IL-12, IFN-γ i markerów
powierzchniownych komórek prezentujących antygen /APC/
(9,10,11). Hipoteza wysunięta przez Bianco i wsp. zakłada,
że przewlekłe zwiększenie stężenia ICAM-1 spowodowane
przez alergeny i zakażenie wirusami RV może powodować
28
ALERGIA 3/2006
migrację efektorowych komórek immunologicznych do dróg
oddechowych. Wywołana zakażeniem wirusem RV zwiększona ekspresja ICAM-1 i integracje ICAM-1 / antygen -1
leukocytów prowadzą do rekrutacji większej liczby limfocytów Th2 . Cytokiny uwalniane z napływających limfocytów Th2
mogą potęgować ekspresję ICAM-1, przyczepność wirusów
i migrację limfocytów Th2 (12).
Zakażenie wirusowe u osób nie chorujących na astmę
może powodować przejściową obturację i kilkutygodniową
nadreaktywność oskrzeli, u chorych na astmę ta sama infekcja pogłębia nadreaktywność oskrzeli i znacznie nasila objawy choroby (9). Cięższy przebieg infekcji wirusowych u chorych na astmę i zaostrzenie po tym zakażeniu tłumaczony
jest pobudzeniem limfocytów Th2 i uszkodzeniem Th1 (5,13),
zniszczeniem nabłonka oddechowego, zapoczątkowaniem
uwolnienia cytokin i mediatorów zapalnych, indukcją zapalenia neurogennego i uwolnieniem neuropeptydów.
Niedobory odporności
O niedoborach odporności jako o przyczynie nawracających zakażeń układu oddechowego należałoby myśleć
w przypadkach :
• powikłań poszczepiennych żywymi drobnoustrojami
• występowania od okresu niemowlęcego przewlekłych
biegunek z objawami niedożywienia
• uporczywych pasożytniczych zakażeń układu pokarmowego
• przewlekającego się drożdżakowego zapalenia błon śluzowych i skóry
• rozległych zakażeń wirusem opryszczki
• nawracających ropni skóry
• owrzodzeń błon śluzowych
• współistnienia zmian dysmorficznych ze skłonnością do
nawracających infekcji
• zaburzeń neurologicznych i/lub hematologicznych występujących łącznie z częstymi, przewlekającymi się, o ciężkim przebiegu zakażeniami
Czas wystąpienia pierwszych objawów sugeruje rodzaj
zaburzenia odporności :
• w zaburzeniach odporności humoralnej zmiany pojawiają
się po szóstym miesiącu życia w okresie braku protekcyjnego działania immunoglobulin przekazanych przez
matkę w życiu płodowym
• w zaburzeniach odporności komórkowej zmiany pojawiają się bardzo wcześnie, bywa że tuż po porodzie.
Również etiologia zakażeń może sugerować typ upośledzonej odporności :
• w zaburzeniach odporności humoralnej dominują zakażenia bakteriami otoczkowymi, ropotwórczymi
• w dysfunkcji limfocytów T przeważają zakażenia wirusowe i drobnoustrojami oportunistycznymi.
Pierwotne niedobory odporności.
Pierwotne / wrodzone / niedobory odporności występują rzadko. Stanowią grupę genetycznie uwarunkowanych
zaburzeń czynności i struktury układu odpornościowego.
Do badań w kierunku niedoborów immunologicznych skła-
D I A G N O S T Y K A
niają nawracające i przewlekające się, zwykle o bardzo
ciężkim przebiegu zakażenia, często bakteriami oportunistycznymi, powikłania po przebytych infekcjach. Niedobory
odporności predysponują również do chorób nowotworowych i schorzeń o podłożu autoimmunologicznym.
Zaburzenia odporności humoralnej.
Zwykle pierwsze objawy występują po 6-tym miesiącu
życia.
W tym czasie immunoglobuliny G od matki ulegają rozpadowi, a własne wytwarzane są w niewystarczającej ilości.
Do drobnoustrojów, które najczęściej są przyczyną przewlekających się ropnych zakażeń należą bakterie posiadające otoczkę polisacharydową : pneumokoki, Haemophilus
influenzae, meningokoki, paciorkowce grupy B. Otoczka
wielocukrowa uznawana jest za pierwszy czynnik zjadliwości bakterii, rola jej jest szczególnie istotna w zabezpieczeniu bakterii przed mechanizmami obronnymi gospodarza.
Otoczka hamuje klasyczną drogę aktywacji dopełniacza,
osłabia fagocytozę, ogranicza powstawanie opsonin, nie
dopuszcza przeciwciał i białek dopełniacza do zewnętrznej
warstwy błony komórkowej bakterii. Wywołuje odpowiedź
immunologiczną niezależną od limfocytów T. Węglowodany,
z których zbudowane są antygeny otoczkowe, należą
do antygenów grasiczniezależnych, które stymulują dojrzałe
komórki B do produkcji przeciwciał klasy IgM. Małe dzieci
poniżej 2 roku życia wykazują niewielką odpowiedź immunologiczną na antygen otoczkowy. Mechanizm odpowiedzi
grasiczoniezależnej dojrzewa u nich dopiero po ukończeniu
drugiego roku życia ( 14 ). Dodatkowo niektóre z bakterii
otoczkowych posiadają proteazę IgA inaktywującą przeciwciała IgA. Reasumując, u dzieci z zaburzeniami odporności
humoralnej obserwowana jest duża skłonność do zakażeń
bakteriami otoczkowymi.
Niedobór IgA
Jest najczęstszym typem wrodzonego upośledzenia odporności występującym z częstością 1: 700 w populacji europejskiej. Izolowany niedobór IgA w surowicy krwi współistnieje
z niedoborem wydzielniczej IgA. Niedobór IgA wydzielniczej
może ułatwić penetrację alergenów w układzie oddechowym
i pokarmowym, stymulację biosyntezy IgE i wyzwalanie objawów alergii. Objawy te występują u 20-30 % chorych, głównie
pod postacią astmy i/lub alergii pokarmowej. Niedobór IgA
współistnieje również z chorobami autoimmunizacyjnymi (15).
U dzieci z nawracającymi zapaleniami płuc niedobór IgA jest
najczęściej wykrywanym zaburzeniem odporności (16). Zwykle
jednak izolowany niedobór IgA przebiega bezobjawowo.
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X
/choroba Brutona/ .
Pierwsze objawy ujawniają się w okresie niemowlęcym,
między 6 a 12 miesiacem życia, zwykle jednak ostateczne
rozpoznanie ustalane jest około 3 roku życia lub nawet później. Z wyjątkiem grupy pacjentów / około 20 % /, u których
przebieg choroby jest bardzo ciężki z nawracającymi trudno
leczącymi się zakażeniami uogólnionymi. Głównym patogenem, podobnie jak w innych niedoborach odporności humoralnej, są bakterie otoczkowe, gronkowce, paciorkowce,
meningokoki i Haemophilus influenzae. Zakażenie wirusowe
przebiegają bez wzmożonego nasilenia.
Nie obserwuje się skłonności do grzybic, natomiast duży
kłopot sprawiają przewlekłe zakażenia lambliami.
Pospolity zmienny niedobór odporności
Należy do niego grupa schorzeń charakteryzujących się
zaburzeniem wytwarzania immunoglobulin. Niedobór immunoglobulin może ujawnić się w okresie od niemowlęcego
do późnego dzieciństwa. Niedobory przejawiają się w postaci nawracających, uporczywych zakażeń bakteryjnych, głównie układu oddechowego często prowadzących do rozstrzeni oskrzeli. Skłonność do limfoproliferacji powoduje rozwój
limfoadenopatii. Często dochodzi do rozwoju chłoniaków,
nowotworów szczególnie przewodu pokarmowego i chorób
autoimmunizacyjnych (18).
Niedobory podklas IgG
Mimo prawidłowych stężeń IgG w surowicy krwi obserwuje się często niedobory podklas, szczególnie IgG2 i IgG3.
Przeciwciała skierowane przeciwko antygenom białkowym
mieszczą się głównie w podklasach IgG1 i IgG3, natomiast
skierowane przeciwko antygenom cukrowym w IgG2 i IgG4,
u dzieci także IgG1 (19). Niedobór podklas IgG występuje
stosunkowo często, bo u około 20 % populacji. Przebieg
zwykle bywa bezobjawowy (20). Najczęstszą manifestacją
są nawracające zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych. Z niedoborem podklas IgG współistnieje często
niedobór IgA.
Zaburzenia odporności komórkowej i złożone niedobory odporności
W przeciwieństwie do niedoborów odporności humoralnej, w której objawy występują dopiero po 6 miesiącu życia,
niedobory odporności komórkowej charakteryzuje wczesny początek zakażeń, zwykle o ciężkim przebiegu, często
drobnoustrojami oportunistycznymi : Pneumocystis carini,
Candida, Aspergillus.
Zespół Di Georga / hipoplazja, aplazja grasicy /.
Zespołowi temu towarzyszy niedorozwój przytarczyc,
ujawniający się w okresie noworodkowym pod postacią
tężyczki noworodków. Wada skojarzona jest z przełożeniem
dużych naczyń, rozszczepem podniebienia, mikrognacją.
Dzieci te chorują na nawracające zakażenia dróg oddechowych i przewodu pokarmowego spowodowane zakażeniami
wirusowymi i grzybiczymi. W niepełnej postaci zespołu Di
Georga /występującej u około 80 % dzieci/ obserwowane
zaburzenia dotyczące defektu limfocytów T ulegają korekcji
w pierwszym roku życia.
Zespół Wiskotta-Aldricha.
Ujawnia się już w okresie noworodkowym objawami
trombocytopenii. Nieco później występują nawracające
zakażenia dróg oddechowych, ośrodkowego układu nerwowego, ucha środkowego. Do typowego obrazu klinicznego należą również zmiany skórne typu wyprysku atopowego. Często współistnieje astma. Defekt immunologiczny
w zespole Wiskotta-Aldricha jest złożony i polega miedzy
3/2006 ALERGIA
29
D I A G N O S T Y K A
innymi na upośledzeniu wytwarzania IgM / stąd skłonność
do zakażeń bakteriami otoczkowymi / i limfopenii z niskim
odsetkiem limfocytów T o słabej aktywności proliferacyjnej.
Sprzyja to zakażeniom wirusowym, szczególnie z grupy herpes, jak również zakażeniom Pneumocystis carini.
Ciężka złożona postać niedoboru odpowiedzi /severe
combined immunodeficiency SCID/
Jest to zespół objawów klinicznych wynikających z upośledzenia mechanizmów obronnych komórkowych i humoralnych. Charakteryzuje go duża różnorodność zmian w zakresie obrazu klinicznego i przebiegu choroby. Niejednolity
jest również typ dziedziczenia: autosomalny, recesywny jak
i sprzężony z chromosomem X. Pierwsze objawy zwykle
występują już w okresie noworodkowym pod postacią biegunek, pleśniawek, później zakażeń o bardzo ciężkim przebiegu o etiologii bakteryjnej, wirusowej, Pneumocystis carini.
Występują również wielopostaciowe wysypki. Grasica jest
niewidoczna w badaniu radiologicznym, w badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę niskie stężenie immunoglobulin,
limfopenia, zmniejszona aktywność limfocytów na stymulację antygenową.
Zaburzenia liczby i funkcji komórek żernych.
Manifestuje się wzmożoną zapadalnością na zakażenia
bakteryjne i grzybice przede wszystkim układu oddechowego, skóry i tkanki podskórnej, a także zakażeń uogólnionych
z tendencją do tworzenia głębokich ropni narządowych i ziarniniaków w narządach wewnętrznych. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym jest Staphylococcus aureus i Aspergillus sp. Defekty komórek żernych występują w przewlekłej
chorobie ziarniniakowej, zespole Chediak-Higashi, zespole
Griscelli, w defekcie adhezji krwinek białych, wrodzonej neutropenii (21).
Niedobory składników układu dopełniacza.
Należą do rzadkiej grupy pierwotnych zaburzeń odporności z tendencją do nawracających zakażeń układu oddechowego, szczególnie zapaleń płuc spowodowanych często
zakażeniem bakteriami otoczkowymi i skłonnością do rozwo-
ju chorób autoimmunizacyjnych (21). Do niedoborów składników układu dopełniacza charakterystyczne są zakażenia
spowodowane przez bakterie rodzaju Naisseria.
Wtórne niedobory odporności
Mogą dotyczyć odporności humoralnej i/lub komórkowej. Zwykle są następstwem (22) :
• przebytych zakażeń
• występują w czasie leczenia immunosupresyjnego
• w chorobach krwi i w chorobach z towarzyszącym naciekiem komórkowym /białaczki, szpiczak, ziarnica złośliwa/
• w chorobach przewodu pokarmowego /enteropatie,
celiakia, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita
grubego/
• w chorobach metabolicznych /cukrzyca/
• w chorobach antoimmunizacyjnych
• w chorobach nerek / mocznica, nerczyca /
• w chorobach wątroby /przewlekłe zapalenie/
• w niedoborach białkowych, witaminowych i mikroelementów
• po urazach i po zabiegach chirurgicznych.
Wydawałoby się, że w dobie coraz nowszych antybiotyków oraz doskonalszych szczepionek przeciwbakteryjnych
i przeciwwirusowych problem dzieci z nawracającymi zakażeniami układu oddechowego powinien być dawno rozwiązany. Nadal jednak spotykamy się z dość dużą grupą małych
dzieci z tendencją do zakażeń, których nie można wyjaśnić
jedynie ekspozycją na dużą ilość patogenów, jakie istnieją
w skupiskach dziecięcych typu żłobki i przedszkola, jak również niekorzystnymi warunkami środowiskowymi. W takich
przypadkach należy rozważać inne przyczyny nawracających infekcji, biorąc pod uwagę predyspozycje genetyczne,
czas wystąpienia pierwszych objawów, rodzaj zakażającego
drobnoustroju, współistniejące objawy z innych narządów.
Prawidłowo zaplanowane badania diagnostyczne łącznie
z obrazem klinicznym choroby umożliwią ustalenie ostatecznego rozpoznania i podjęcia właściwego, zgodnego z rozpoznaniem leczenia.

Piśmiennictwo.
1.Zeman K.; Nieswoista aktywacja układu odpornościowego w leczeniu i profilaktyce nawracających zakażeń dróg oddechowych u dzieci. W : Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu przewlekłych zapaleń układu oddechowego.Medipress,Warszawa 1999. 2.Zeman K., Pokoca L.;Dojrzewanie układu odpornościowego
dziecka. W: Zaburzenia odporności u dzieci .Wyd.Lek.PZWL Warszawa 2002,50-52. 3.Jones CA.;Intrauterine environment and fetal allergic sensitization.
Clin Exp Allergy;1998,28:655-659. 4.Weinberger M.Respiratory infections and asthma: current treatment strategies.Drug Discor Today 2004;9:831-837. 5.Tan
W.C.,Viruses and asthma exacerbations.Curr Opin Pulm Med 2005;11:21-26. 6.Lemanske R F Jr. Is asthma on infection disease? Chest 2003; 123(suppl.3):385S-390S.m 7.Papi A.,Johnston S.L.;Rhinovirus infection induced intracellular adhesion molecule 1 ( ICAM-1) via-increased NF /Kappa β-mediated transcription.J
Biol Chem 1999;274:9707-9720. 8.Dakhama A,Park JW,Taube C i wsp.The role of virus – specific immunoglobulin E In airway hyperresponsiveness.Am J Respir
Crit Care Med 2004;170:952-959 9.Gern J.E.;Mechanisms of virus-induced asthma.J Pediatr 2003;142/supl.2/:9S-13S. 10.Papadopoulus NG, Stanciu LA, Papi
A i wsp. Rhinovirus induced alterations on peripherial blood mononuclear cell phenotype and costimulatory molecule expression in normal and atopic asthmatic
subjects. Clin Exp Allergy 2002;32:537-542. 11.Papadopoulus NG, Stanciu LA, Papai A i wsp. A defective type 1 response to rhinovirus in atopic astma.Thorax
2002;57:328-332. 12.Bianco A, Whiteman SC, Sethi SK i wsp.Expression of intercellular adhesion molecule-1 / ICAM-1/ in nasal epithelial cells of atopic subjects:
a mechanism for increased rhinovirus infections.Clin Exp Immunol. 2000;121:339-345. 13.Droste JH, Wieringa MH, Weyler JJ i wsp. Does the use of antibiotics
in early childhood increase the risk of asthma and allergic disease? Clin Exp Allergy 2000;30:1547-1553. 14.Czajka M. Profilaktyka zakażeń pneumokokowych.
Essentia Medica 2006;2:71-75. 15.Arkwright PD, Abinun M, Cant AJ. Autoimmunity in human primary immunodeficiency diseases.Blood 2002;99:2694-2702.
16.Quezada N, Norambuena X, Bravo A i wsp . Reccurent pneumonia as warning manifestation for suspecting primary immunodeficiencies in children.J
Investig Allergol Clin Immunol 2001;11:295-299. 17.Kainulainen L, Nikoskelainen J, Vuorinen T i wsp. Viruses and bacteria in bronchial samples from patients
with primary hypogammaglobulinemia .Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1199-1204. 18.Cunnigham-Rundles C, Bodian C. Common variable deficiency:
Clinical and immunological featuries of 248 patients. Clin Immunol 1999;92:34-48. 19.Zeman K.Pierwotne niedobory odporności w: Immunologia Kliniczna.
Mediton 2000,85-122. 20.Sorensen RV, Moore C. Primary immune deficiencies: presentation, diagnosis and management. Pediat Clin N Am 2000;47:1-27.
21.Buckley RH. Pulmonary complications of primary immunodeficiencies.Pediatric Resp Rev 2004;5;235-233. 22.Simon K. Wtórne niedobory immunologiczne
w: Immunologia Kliniczna. Mediton 2000;123-135.
30
ALERGIA 3/2006