Wpływ suplementacji dydrogesteronu

Copyright © Blackweell Munksgaarg, 2005
AJRI 2005; 53: 166-171
American Journal of Reproductive Immunplogy
Wp∏yw suplementacji dydrogesteronu
na profil hormonalny
i czynnik blokujàcy
indukowany przez progesteron
u kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem
Kalinka J, Szekeres-Bartho J. Wp∏yw suplementacji dydrogesteronu
na profil hormonalny i czynnik blokujàcy indukowany przez progesteron
u kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem.
AJRI 2005; 53: 166-171 © Blackwell Munksgaard, 2005
PROBLEM: WartoÊç terapeutyczna stosowania progestagenów
w przypadku zagra˝ajàcego poronienia lub zagra˝ajàcego porodu
przedwczesnego wcià˝ pozostaje kwestià spornà. Je˝eli w trakcie cià˝y
stwierdza si´ wystarczajàce st´˝enia progesteronu, limfocyty syntetyzujà
mediator [czynnik blokujàcy indukowany przez progesteron (PIBF)],
który wykazuje dzia∏anie przeciwporonne u myszy. Celem badania by∏o
dokonanie oceny wp∏ywu dydrogesteronu na wynik cià˝y u kobiet
z zagra˝ajàcym poronieniem.
METODA BADANIA: DwadzieÊcia siedem kobiet z zagra˝ajàcym
poronieniem leczono przez 10 dni dydrogesteronem
(w dawce 30-40 mg/dob´). SzesnaÊcie zdrowych kobiet w cià˝y z grupy
kontrolnej nie otrzymywa∏o ˝adnych leków. Przeprowadzono oznaczenia
st´˝enia progesteronu i estradiolu w surowicy oraz st´˝enia PIBF
w moczu metodà immunoenzymatycznà (ELISA).
WYNIKI: Wyniki cià˝y w grupie kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem
leczonych dydrogesteronem nie ró˝ni∏y si´ w sposób istotny statystycznie
od wyników uzyskanych u zdrowych pacjentek w grupie kontrolnej.
W odró˝nieniu od kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem, u pacjentek
w grupie kontrolnej dosz∏o do wzrostu st´˝enia progesteronu w surowicy
w przebiegu cià˝y. Po leczeniu dydrogesteronem poczàtkowo niskie
st´˝enie PIBF u kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem uleg∏o istotnemu
statystycznie wzrostowi (P = 0,001), osiàgajàc poziom wyst´pujàcy
u zdrowych kobiet w grupie kontrolnej.
WNIOSKI: Dane te sugerujà, ˝e dzi´ki indukowaniu wytwarzania PIBF,
dydrogesteron mo˝e poprawiaç odsetek ˝ywych narodzin wÊród kobiet
z zagra˝ajàcym poronieniem.
WPROWADZENIE
Samoistne poronienie lub samoistny poród przedwczesny to problem powszechnie spotykany w codziennej praktyce lekarskiej, dotyczàcy 15-20% wszystkich
rozpoznanych cià˝. Od pi´çdziesi´ciu do szeÊçdziesi´ciu procent z tych przypadków jest spowodowanych
aberracjami chromosomalnymi, zaka˝eniami u matki,
nieprawid∏owoÊciami dróg rodnych lub endokrynolo© BLACKWELL MUNKSGAARD, 2005
Jaros∏aw Kalinka1,
Julia Szekeres-Bartho2,3
1
Klinika Perinatologii Instytutu Ginekologii i Po∏o˝nictwa,
1 Akademia Medyczna w ¸odzi, Polska;
2
Zak∏ad Mikrobiologii Medycznej i Immunologii,
Uniwersytet w Pecs, Wydzia∏ Medyczny, W´gry;
3
Zespó∏ Badaƒ nad Immunologià Reprodukcyjnà
i Nowotworowà W´gierskiej Akademii Nauk, W´gry
S∏owa kluczowe: Dydrogesteron, wczesna cià˝a,
progesteron, czynnik blokujàcy indukowany
przez progesteron, zagra˝ajàce poronienie
ProÊby o przedruki nale˝y kierowaç do
dr. med. Jaros∏awa Kalinki,
Klinika Perinatologii Instytutu Ginekologii
i Po∏o˝nictwa, 1 Akademia Medyczna
w ¸odzi, ul. Wileƒska 37, 94-029 ¸ódê, Polska.
E-mail: [email protected]
Przekazano 8 grudnia 2004 r.;
poddano weryfikacji 19 stycznia 2005 r.;
przyj´to 21 stycznia 2005 r.
gicznymi, obecnoÊcià przeciwcia∏ przeciwfosfolipidowych, paleniem papierosów lub czynnikami Êrodowiskowymi.
Zagra˝ajàce poronienie objawia si´ krwawieniem
z dróg rodnych i/lub skurczami macicy przy zamkni´tej
szyjce. Etap ten mo˝e si´ zakoƒczyç poronieniem samoistnym lub cià˝a mo˝e prawid∏owo przebiegaç dalej.
Znaczna cz´Êç niewyjaÊnionych poronieƒ samoistnych mo˝e wynikaç z niekorzystnej reakcji immunolo-
DYDROGESTERONE TREATMENT INCREASES PIBF PRODUCTION / 167
gicznej matki wobec p∏odu. Istnieje coraz wi´cej danych sugerujàcych, ˝e progesteron mo˝e odgrywaç
istotnà rol´ w ustanowieniu w∏aÊciwego Êrodowiska immunologicznego we wczesnych etapach cià˝y.1-3
W obecnoÊci progesteronu limfocyty kobiet ci´˝arnych uwalniajà bia∏ko nazywane czynnikiem blokujàcym, indukowanym przez progesteron (PIBF) 4, które
jest mediatorem immunomodulacyjnych5 i przeciwporonnych6,7 w∏aÊciwoÊci progesteronu. Rozpoznanie cià˝y przez uk∏ad immunologiczny i nast´pujàca po nim
aktywacja matczynego uk∏adu odpornoÊciowego prowadzi do regulacji w gór´ liczby receptorów progesteronowych na aktywowanych limfocytach wÊród komórek ∏o˝yska i komórek CD8+.8,9 W obecnoÊci wystarczajàcych iloÊci progesteronu komórki te syntetyzujà
PIBF.
Podstawowà przyczynà immunologicznà niepowodzeƒ reprodukcyjnych mo˝e byç istotnie zwi´kszona ekspresja cytokin limfocytów T pomocniczych (Th) 1.10,11
U pacjentek nara˝onych na podwy˝szone ryzyko porodu przedwczesnego stwierdza si´ zwi´kszonà ekspresj´
interleukiny (IL) -12 i obni˝onà ekspresj´ PIBF i IL-10
na limfocytach.12 Dane przedstawione przez Sacksa
i wsp.13 wskazujà na to, ˝e krà˝àce monocyty sà „przygotowane” do wytwarzania typowej dla Th1 cytokiny IL-12
w przebiegu prawid∏owej cià˝y, a Chaouat14 zasugerowa∏, ˝e koncepcji, i˝ cià˝a jest zjawiskiem zale˝nym od
Th2, nie mo˝na uogólniaç na funkcjonowanie wszystkich aspektów matczynej odpornoÊci komórkowej.
Immunologiczny ochronny wp∏yw progesteronu na
cià˝´ objawia si´ cz´Êciowo poprzez kontrolowanie
produkcji cytokin.7 PIBF zmienia charakterystyk´ wydzielania cytokin przez aktywowane limfocyty, przesuwajàc równowag´ w kierunku dominacji Th2.15
Jednym z najbardziej obiecujàcych sposobów interwencji terapeutycznej u kobiet z niewyjaÊnionymi utratami cià˝ w wywiadzie jest uzupe∏nienie niewystarczajàcego st´˝enia endogennego progesteronu poprzez podawanie dydrogesteronu (6-dehydroretroprogesteronu).16 Jest to progestagen aktywny po podaniu doustnym, z wysokim powinowactwem do receptorów progesteronowych, podobny do endogennego progesteronu
pod wzgl´dem budowy czàsteczkowej i dzia∏ania farmakologicznego.
Wcià˝ jeszcze istniejà jednak znaczne kontrowersje
dotyczàce stosowania progestagenów w leczeniu zagra˝ajàcego poronienia. Chodzi o to, czy istnieje potrzeba
suplementacji progesteronu u kobiet z klinicznie rozpoznanym zagra˝ajàcym poronieniem oraz czy tego typu interwencja mog∏aby pomóc w uzyskaniu pomyÊlnego rozwiàzania cià˝y u tych pacjentek. Dlatego celem
niniejszego badania prospektywnego by∏o porównanie
kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem z kobietami z prawid∏owym przebiegiem cià˝y pod wzgl´dem st´˝enia
progesteronu (P) i estradiolu (E2) w surowicy oraz st´-
˝enia PIBF w moczu, jak równie˝ ocena wp∏ywu suplementacji dydrogesteronu w pierwszej z tych grup na
wynik cià˝y oraz ocena ewentualnych mechanizmów
odpowiedzialnych za taki wp∏yw.
METODY
Pacjentki
Badanie zosta∏o zaaprobowane przez Komisj´
Etycznà Akademii Medycznej w ¸odzi, Polska (decyzja
nr RNN/30/02/KE). Ka˝da pacjentka przekaza∏a pisemnà zgod´ na udzia∏ w badaniu.
Badana grupa obejmowa∏a 57 kobiet pomi´dzy
6 i 12 tygodniem cià˝y, które by∏y stopniowo w∏àczane
do badania w okresie jednego roku. U 36 kobiet
stwierdzano objawy kliniczne zagra˝ajàcego poronienia (krwawienie, plamienie i skurcze macicy), natomiast u 21 z nich cià˝a mia∏a prawid∏owy, zdrowy przebieg (bez obserwowanych objawów klinicznych zagra˝ajàcego poronienia przed w∏àczeniem lub w momencie w∏àczenia do badania) - grupa kontrolna. Do badania kwalifikowano tylko cià˝e pojedyncze. Kryteria wykluczenia by∏y nast´pujàce: choroby przewlek∏e, np.
nadciÊnienie t´tnicze, cukrzyca, choroby nerek lub serca lub schorzenia uk∏adu rozrodczego u matki, wady
genetyczne lub anatomiczne p∏odu oraz stosowanie innych progestagenów przed lub w trakcie badania, nadwra˝liwoÊç na dydrogesteron lub przeciwwskazania
medyczne do jego stosowania. Pi´ç z 57 kobiet, które
zosta∏y zakwalifikowane do badania ankietowego, nie
stawi∏o si´ na trzecie badanie kontrolne lub odmówi∏o
poddania si´ pobraniu krwi lub drugiemu badaniu ultrasonograficznemu. Trzy kobiety stosowa∏y inne preparaty progestagenów w trakcie badania, w zwiàzku
z czym wy∏àczono je z badania ankietowego. W przypadku 6 pacjentek niedost´pna by∏a pe∏na dokumentacja medyczna noworodków. Ostateczna grupa badana
obejmowa∏a 43 kobiety: 27 z zagra˝ajàcym poronieniem i 16 z grupy kontrolnej.
Ka˝da z uczestniczek eksperymentu wype∏ni∏a standardowy kwestionariusz dotyczàcy przebytych chorób
oraz czynników demograficznych, konstytucjonalnych
i Êrodowiskowych, ze szczególnym naciskiem na objawy
kliniczne zagra˝ajàcego poronienia, np. krwawienie, plamienie i skurcze macicy przed leczeniem i po nim.
Kobiety z zagra˝ajàcym poronieniem by∏y leczone
dydrogesteronem w dawce 30-40 mg/dob´ (Duphaston,
Solvay Pharmaceuticals B. V., Weesp, Holandia) przez
10 dni. Krew ˝ylnà pobierano przed rozpocz´ciem i po
10 dniach od rozpocz´cia leczenia. Pacjentki z grupy
kontrolnej nie otrzymywa∏y ˝adnych leków pomi´dzy
wspomnianymi dwoma badaniami.
U wszystkich kobiet wykonano w trakcie pierwszego badania dok∏adne przezpochwowe badanie ultrasonograficzne, aby oceniç wiek cià˝owy p∏odu (na podsta-
AMERICAN JOURNAL OF REPRODUCTIVE IMMUNOLOGY VOL. 53, 2005
168 / KALINKA AND SZEKERES-BARTHO
wie pomiarów wymiaru ciemieniowo-siedzeniowego)
i wykluczyç cià˝´ mnogà lub wady rozwojowe p∏odu.
Badanie to powtarzano podczas drugiego badania pacjentki. Wszystkie uczestniczki próby obserwowano do
rozwiàzania cià˝y. W szpitalnej bazie danych medycznych odnotowywano wiek cià˝owy w momencie porodu,
mas´ urodzeniowà noworodków oraz sposób porodu.
Oznaczenia st´˝enia hormonów
W obu grupach st´˝enie progesteronu i estradiolu
w surowicy by∏y oznaczane metodà immunoenzymatycznà (BioChem Immuno-Systems, Allentown, PA, USA).
Oznaczenia PIBF
Podczas pierwszego i drugiego badania kontrolnego od wszystkich uczestniczek eksperymentu pobrano
próbki moczu i wykonano oznaczenia st´˝enia PIBF
w moczu metodà immunoenzymatycznà (ELISA),
w opisany wczeÊniej sposób.17
W skrócie procedura oznaczeƒ przedstawia∏a si´ nast´pujàco: w trakcie inkubacji przez noc w temperaturze
4oC p∏ytki do mikromiareczkowania z 96 zag∏´bieniami
zosta∏y pokryte albo immunoglobulinà IgG przeciw rekombinowanemu ludzkiemu PIBF (100 µl/do∏ek, 2 µg/ml)
w buforze w´glanowym o st´˝eniu 50 mM, o pH 9,6
(p∏ytka 1) albo rekombinowanym ludzkim PIBF (100 µl,
0,5 µg/ml) w 0,5 M buforze Tris o pH 6,5 (p∏ytka 2).
W celu uzyskania krzywej standardowej, rekombinowany PIBF (1000 - 0,1 ng/ml) w logarytmicznych rozcieƒczeniach 0,5 M buforem fosforanowym (pH 7,3-7,4) inkubowano ze standardowà iloÊcià znakowanej biotynà
Wiek matki (lata; Êrednia ± S.D.)
Liczba przebytych cià˝
(Êrednia ± S.D.)
Wiek cià˝owy podczas pierwszego
pobrania próbki
Wiek cià˝owy podczas drugiego
pobrania próbki
(tygodnie; Êrednia ± S.D.)
Odst´p czasowy pomi´dzy pierwszym
i drugim pobraniem próbki
(dni; Êrednia ± S.D.)
Palenie tytoniu (%)
Poziom wykszta∏cenia [n (%)]
z wykszta∏ceniem podstawowym
© BLACKWELL MUNKSGAARD, 2005
immunoglobuliny IgG przeciw rekombinowanemu
PIBF (400 ng) przez 60 min w temperaturze 37oC.
Próbki moczu rozcieƒczono w stosunkach 1/2,5 i 1/5,
a nast´pnie inkubowano z 400 ng znakowanej biotynà
immunoglobuliny IgG przeciw rekombinowanemu
PIBF w 0,5 M roztworze soli fizjologicznej buforowanej
fosforanem (PBS) przez 60 min w temperaturze 37oC,
przed dodaniem do p∏ytki 1 przeznaczonej do testu
ELISA. W trakcie jednogodzinnej inkubacji w temperaturze 37oC nieswoiste miejsca wiàzania na p∏ytce 2 (pokrytej ludzkim rekombinowanym PIBF) zosta∏y zablokowane poprzez dodanie 200 µl 0,1% albuminy z surowicy wo∏owej (BSA) i 0,5% ˝elatyny w roztworze
PBSTween. Po tym etapie inkubacji 100 µl standardowych roztworów lub próbki moczu przeniesiono z p∏ytki 1 na p∏ytk´ 2 i inkubowano przez 1 godz. w temperaturze 37oC. Po trzykrotnym przemyciu p∏ytek roztworem PBS-Tween dodano 100 µl streptawidyny sprz´˝onej z peroksydazà chrzanowà, rozcieƒczonej w stosunku 1:1000 (AP Hungary Ltd, Budapeszt, W´gry)
w 0,1% roztworze BSA PBS-Tween, a nast´pnie inkubowano p∏ytki przez 30 min w temperaturze 37oC. Reakcj´ wywo∏ano przez dodanie substratu ortofenylenodiaminy (OPD; Sigma, Budapeszt, W´gry) i zmierzono
w d∏ugoÊci fali 495 nm.
Analiza statystyczna
Do porównania wartoÊci Êrednich wykorzystano
test t-Studenta. Rozk∏ad zmiennych jakoÊciowych porównano z u˝yciem testu chi-kwadrat lub dok∏adnego
testu Fishera.
Zagra˝ajàce
poronienie
(n = 27)
Zdrowe kobiety
z grupy
kontrolnej
(n = 16)
Poziom
istotnoÊci
27,07 ± 4,20
26,13 ± 3,50
NS
1,63 ± 0,84
1,75 ± 1,29
NS
7,94 ± 2,82
8,79 ± 2,47
NS
9,48 ± 2,76
10,36 ± 2,37
NS
10,04 ± 3,60
n = 6 (22,2)
10,25 ± 2,46
n = 4 (25,0)
NS
NS
n=0
NS
n = 3 (11,1 (%))
TABELA I.
Porównanie
wybranych cech
matki u kobiet
z zagra˝ajàcym
poronieniem
i zdrowych kobiet
w cià˝y w grupie
kontrolnej
DYDROGESTERONE TREATMENT INCREASES PIBF PRODUCTION / 169
TABELA II.
Wp∏yw leczenia
dydrogesteronem na
st´˝enie PIBF w moczu
zdrowych kobiet
ci´˝arnych i pacjentek
z zagra˝ajàcym
poronieniem
PIBF (pg/ml)
Pomiar I
Pomiar II
(Êrednia ± S.D.) (Êrednia ± S.D.)
Zagra˝ajàce poronienie (n = 27)
Grupa kontrolna (n = 16)
Poziom istotnoÊci
453,3 ± 496,3
1057,9 ± 930,8
0,001
1291,6 ± 1132,9
1831,6 ± 1979,2
NS
Zagra˝ajàce
poronienie
(n = 27)
Zdrowe kobiety
z grupy kontrolnej
(n = 16)
TABELA III.
Wp∏yw leczenia
dydrogesteronem
na wynik cià˝y
Poronienie zatrzymane
3/27
1/16
Poród przedwczesny
2/27
0/16
Wiek cià˝owy w momencie porodu
(tygodnie; Êrednia ± S.D.)
39,2 ± 2,25
39,5 ± 1,12
Masa urodzeniowa noworodków
(g; Êrednia ± S.D.)
3373,57 ± 789,64 3436,67 ± 343,11
TABELA IV.
Wp∏yw leczenia
dydrogesteronem
na st´˝enie
progesteronu
i estradiolu w surowicy
u zdrowych kobiet
ci´˝arnych
i u pacjentek
z zagra˝ajàcym
poronieniem
Pomiar I
Pomiar II
(Êrednia ± S.D.) (Êrednia ± S.D.)
Progesteron (ng/ml)
Zagra˝ajàce poronienie (n = 27)
Grupa kontrolna (n = 16)
Poziom istotnoÊci
24,26 ± 11,5
21,95 ± 9,5
NS
Estradiol (pg/ml)
Zagra˝ajàce poronienie (n = 27) 603,21 ± 532,6
Grupa kontrolna (n = 16)
694,5 ± 627,3
Poziom istotnoÊci
NS
WYNIKI
Nie stwierdzono ró˝nicy pomi´dzy kobietami z zagra˝ajàcym poronieniem i kobietami z grupy kontrolnej
pod wzgl´dem wieku matki lub wieku cià˝owego w momencie w∏àczenia do badania. Âredni odst´p czasowy
pomi´dzy pierwszym i drugim badaniem kontrolnym
by∏ równie˝ podobny: 10,04 dni w grupie pacjentek
z zagra˝ajàcym poronieniem i 10,25 dni w grupie zdrowych pacjentek stanowiàcych grup´ kontrolnà. Czynne
palenie tytoniu zosta∏o zadeklarowane przez prawie
25% kobiet w obu grupach. Kobiety z grupy z zagra˝ajàcym poronieniem by∏y mniej wykszta∏cone (Tabela I).
Wp∏yw dydrogesteronu na st´˝enie PIBF
Poczàtkowo st´˝enie PIBF w próbkach moczu u pacjentek wykazujàcych objawy kliniczne zagra˝ajàcego
Poziom
istotnoÊci
0,008
0,26
Poziom
istotnoÊci
NS
NS
NS
NS
I/II
22,13 ± 10,4
28,18 ± 9,56
0,06
1,12
0,91
1042,11 ± 907,7
1092,52 ± 757,1
NS
0,87
0,65
poronienia by∏o istotnie mniejsze ni˝ u zdrowych kobiet ci´˝arnych (453,3 pg/ml wobec 1057,94 pg/ml;
P = 0,008). Po leczeniu dydrogesteronem kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem st´˝enie PIBF istotnie wzros∏o (P = 0,001) do 1291,59 pg/ml. Nie ró˝ni∏y si´ istotnie od odpowiednich wartoÊci u zdrowych kobiet ci´˝arnych w próbkach pobranych w drugiej kolejnoÊci
(1291 pg/ml wobec 1831 pg/ml) (Tabela II).
Wp∏yw leczenia dydrogesteronem na wyniki cià˝y
Nie stwierdzono istotnej ró˝nicy pomi´dzy wynikami cià˝y pomi´dzy kobietami z zagra˝ajàcym poronieniem i prawid∏owà cià˝à. Czas trwania cià˝y i masa
urodzeniowa noworodków by∏y podobne w obu grupach.
Trzy cià˝e z rozpoznaniem zagra˝ajàcego poronienia i jedna z klinicznie prawid∏owym przebiegiem za-
AMERICAN JOURNAL OF REPRODUCTIVE IMMUNOLOGY VOL. 53, 2005
170 / KALINKA AND SZEKERES-BARTHO
koƒczy∏y si´ poronieniem zatrzymanym. Dwie z grupy
kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem urodzi∏y dziecko
przed 37 tygodniem cià˝y, podczas gdy w grupie kontrolnej nie dosz∏o do ˝adnego porodu przedwczesnego
(Tabela III).
Wp∏yw dydrogesteronu na st´˝enie hormonów p∏ciowych
w surowicy
St´˝enie progesteronu i estradiolu w pierwszej pobranej próbce by∏o podobne u zdrowych kobiet ci´˝arnych i u kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem. W trakcie
prawid∏owej cià˝y dosz∏o do wzrostu st´˝enia zarówno
progesteronu, jak i estradiolu do chwili pobrania drugiej próbki i nie stwierdzono wzrostu st´˝enia progesteronu w surowicy pacjentek z zagra˝ajàcym poronieniem pomimo leczenia dydrogesteronem. St´˝enie
progesteronu oznaczone w drugich próbkach pobranych w tej ostatniej grupie by∏o istotnie ni˝sze ni˝
u zdrowych kobiet ci´˝arnych (Tabela IV).
PorównaliÊmy równie˝ Êrednie st´˝enie progesteronu
w surowicy i Êrednie st´˝enie PIBF w moczu pomi´dzy
kobietami, u których dosz∏o do poronienia (n = 4) i kobietami z póêniejszym pozytywnym wynikiem cià˝y. U kobiet, u których póêniej dosz∏o do poronienia, stwierdzono
podobne st´˝enie progesteronu w pierwszej pobranej
próbce, jak u pozosta∏ych kobiet (19,15 ng/ml wobec
24,42 ng/ml, P = 0,3). W próbkach pobranych w drugiej
kolejnoÊci Êrednie st´˝enie P w surowicy by∏o istotnie
ni˝sze wÊród pacjentek z tej pierwszej grupy ni˝ u pacjentek, które urodzi∏y póêniej ˝ywe dziecko (13,22 ng/ml
wobec 26,98 ng/ml, P = 0,01). W próbkach pobranych jako pierwsze Êrednie st´˝enie PIBF w moczu by∏o ni˝sze
u kobiet, u których dosz∏o do poronienia, ni˝ u pozosta∏ych (326,25 pg/ml wobec 728,18 pg/ml, P = 0, 3) i pozosta∏o ni˝sze równie˝ w przypadku próbek pobranych
w drugiej kolejnoÊci (656,25 pg/ml wobec 1616,53 pg/ml,
P = 0,2).
OMÓWIENIE WYNIKÓW
W tym badaniu wykazaliÊmy po raz pierwszy, ˝e leczenie dydrogesteronem kobiet z objawami klinicznymi zagra˝ajàcego poronienia wià˝e si´ ze wzrostem wytwarzania PIBF. U kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem
poddanych takiej terapii czas trwania cià˝y nie ró˝ni∏
si´ istotnie od stwierdzanego u zdrowych kobiet ci´˝arnych, podobnie jak Êrednia masa urodzeniowa noworodków. Cz´stoÊç wyst´powania porodów przedwczesnych by∏a tak czy inaczej wy˝sza w grupie pacjentek
z zagra˝ajàcym poronieniem, jednak ró˝nica pomi´dzy
obiema grupami nie osiàgn´∏a znamiennoÊci statystycznej. Z przyczyn etycznych nie mogliÊmy w∏àczyç
do badania grupy kontrolnej nieleczonych pacjentek
z zagra˝ajàcym poronieniem. Jednak z naszych doÊwiadczeƒ wynika, ˝e u kobiet z zagra˝ajàcym poronie© BLACKWELL MUNKSGAARD, 2005
niem leczonych chlorowodorkiem drotaweryny, prometazynà i le˝eniem w ∏ó˝ku, cz´stoÊç poronieƒ wynosi oko∏o 25%, co poÊrednio sugeruje korzystny wp∏yw
leczenia dydrogesteronem.
WczeÊniej Polgar i wsp.17 wykazali, ˝e st´˝enie PIBF
ulega sta∏emu wzrostowi w trakcie prawid∏owej cià˝y,
w przeciwieƒstwie do cià˝y patologicznej. Wykazana
niniejszym indukcja PIBF u kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem leczonych dydrogesteronem sugeruje, ˝e
przywrócenie prawid∏owego st´˝enia PIBF mo˝e byç
mechanizmem odpowiedzialnym za popraw´ odsetka
˝ywych narodzin w wyniku suplementacji tej substancji. Ten sam mechanizm by∏ ju˝ sugerowany przez
Joachima i wsp.18 na modelu mysim.
WartoÊç terapeutyczna suplementacji progesteronu
u pacjentek z zagra˝ajàcym poronieniem nie zosta∏a
jeszcze w sposób wystarczajàcy ustalona. Minimalna
wielkoÊç koniecznej suplementacji progesteronowej
wymagana do utrzymania cià˝y u myszy jest bardzo
zmienna na ró˝nych etapach cià˝y i jest cz´Êciowo zale˝na od estradiolu.19 St´˝enia hormonów we wczesnej
cià˝y mogà mieç wartoÊç rokowniczà, je˝eli chodzi o jej
wynik.20 St´˝enie estradiolu, progesteronu i ca∏kowite
st´˝enie testosteronu w surowicy u pacjentek z poronieniem zatrzymanym lub z cià˝à bez zarodka jest
znacznie ni˝sze ni˝ w grupie kobiet z prawid∏owym
przebiegiem cià˝y. Stwierdzono, ˝e st´˝enie progesteronu powy˝ej 12,3 ng/ml jest czu∏à i swoistà metodà
wykrycia prawid∏owej cià˝y.20 Progesteron mo˝e byç
dobrym markerem identyfikujàcym przypuszczalne zagro˝enie poronieniem u ludzi, a terapia progesteronozast´pcza mo˝e wyeliminowaç to zagro˝enie dzi´ki indukcji odpowiedzi immunologicznej ze strony doczesnej, z udzia∏em limfocytów Th2.21
W najnowszym przeglàdzie klinicznym prac na temat oceny i leczenia zagra˝ajàcego poronienia22 stwierdzono, ˝e brak jest przekonujàcych danych na temat
wp∏ywu suplementacji progesteronu na zagra˝ajàce
poronienie, g∏ównie ze wzgl´du na s∏abà struktur´
przeprowadzonych do tej pory badaƒ. Ostatnio dokonano oceny przydatnoÊci suplementacji progesteronowej na odsetek poronieƒ w ró˝nych sytuacjach klinicznych w ramach metaanalizy; nie przedstawiono jednak
oddzielnej analizy wp∏ywu progesteronu na poronienia
zagra˝ajàce.23 Co wi´cej, dalej pozostaje otwarta kwestia, czy suplementacja progesteronu mo˝e byç korzystna u kobiet z prawid∏owym st´˝eniem progesteronu.
Joachim i wsp.18 wykazali, ˝e u zwierzàt w sytuacji
stresowej dochodzi do obni˝enia st´˝enia progesteronu i PIBF w osoczu oraz zmniejszenia intensywnoÊci
zabarwienia receptorów progesteronowych w miejscu
kontaktu tkanek p∏odowych z matczynymi, ∏àcznie
z podwy˝szonà cz´stoÊcià poronieƒ. Wstrzykni´cie dydrogesteronu eliminowa∏o wp∏yw stresu na cz´stoÊç
poronieƒ. Co wi´cej, podawanie tej substancji prowa-
DYDROGESTERONE TREATMENT INCREASES PIBF PRODUCTION / 171
Podzi´kowania
Niniejsza praca powsta∏a przy wsparciu stypendiów
w´gierskiego Narodowego Funduszu Nauki (OTKA
T031737), W´gierskiego Ministerstwa Zdrowia (ETT
347/2000) oraz W´gierskiej Akademii Nauk.
PIÂMIENNICTWO
1. Stites DP, Bugbee S, Siiteri PK: Differential actions of
progesterone and cortisol on lymphocyte and monocyte
interaction during lymphocyte activation - relevance to
immunosuppression in pregnancy. J Reprod Immunol
1983; 5: 215-228.
2. Piccinni MP, Giudizi MG, Biagiotti R, Beloni L,
Giannarini L, Sampognaro S, Parronchi P, Manetti R,
Annunziato F, Livi C, Romagnani S, Maggi E: Progesterone favors the development of human T helper cells
producing Th2-type cytokines and promotes both IL-4
production and membrane CD30 expression in established T cell clones. J Immunol 1995; 155: 128-133.
3. Choi BC, Polgar K, Xiao L, Hill JA: Progesterone inhibits
in vitro embryotoxic Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss. Hum
Reprod 2000; 15 (Suppl. 1): 46-59.
4. Szekeres-Bartho J, Kilar F, Falkay G, Csernus V, Torok A,
Pacsa AS: Progesterone-treated lymphocytes of healthy
pregnant women release a factor inhibiting cytotoxicity
and prostaglandin synthesis. Am J Reprod Immunol
Microbiol 1985; 9: 15-19.
5. Szekeres-Bartho J, Autran B, Debre P, Andreu G, Denver
L, Chaouat G: Immunoregulatory effects of a suppressor
factor from healthy pregnant women s lymphocytes after
progesterone induction. Cell Immunol 1989; 122: 281-294.
6. Szekeres-Bartho J, Par G, Dombay GY, Smart YC,
Volgyi Z: The anti-abortive effect of PIBF in mice is
manifested by modulating NK activity. Cell Immunol
1997; 177: 194-199.
7. Szekeres-Bartho J, Par G, Szereday L, Smart CY, Achacz I:
Progesterone and non-specific immunological mechanisms
in pregnancy. Am J Reprod Immunol 1997; 38: 176-182.
8. Szekeres-Bartho J, Szekeres GY, Debre P, Autran B,
Chaouat G: Reactivity of lymphocytes to a progesterone
receptor-specific monoclonal antibody. Cell Immunol
990; 125: 273-283.
9. Faust Z, Laskarin G, Rukavina D, Szekeres-Bartho J:
Progesterone induced blocking factor inhibits degranulation of NK cells. Am J Reprod Immunol 1999; 42: 71-75.
10. Ng SC, Gilman-Sachs A, Thaker P, Beaman KD,
Beer AE, Kwak-Kim J: Expression of intracellular
Th1 and Th2 cytokines in women with recurrent
spontaneous abortion, implantation failures after
IVF/ET or normal pregnancy. Am J Reprod Immunol
2002; 48: 77-86.
11. Makhseed M, Raghupathy R, Azizieh F, Farhat R,
Hassan N, Bandar A: Circulating cytokines and CD30
in normal human pregnancy and recurrent spontaneus
abortions. Hum Reprod 2000; 15: 2011-2017.
12. Szereday L, Varga P, Szekeres-Bartho J: Cytokine
production in pregnancy. Am J Reprod Immunol 1997;
38: 418-422.
13. Sacks GP, Redman CW, Sargent IL: Monocytes are
primed to produce the TH1 type cytokine IL-12 in normal
human pregnancy: an intracellular flow cytometric analysis
of peripheral blood mononuclear cell. Clin Exp Immunol
2003; 131: 490-497.
14. Chaouat G: Innately moving away from the TH1/Th2
paradigm in pregnancy. Clin Exp Immunol 2003; 131:
393-395.
15. Szekeres-Bartho J, Wegmann TG: A progesteronedependent immunomodulatory protein alters the
Th1/Th2 balance. J Reprod Immunol 1996; 31: 81-95.
16. El-Zibdeh MY: Randomised clinical trial comparing
the efficacy of dydrogesterone, human chorionic gonadothropin or no treatment in the reduction of spontaneous
abortion. Gynecol Endocrinol 2001; 15: 44.
17. Polgár B, Nagy E, Mikó É, Varga P, Szekeres-Barthó J:
Urinary Progesterone-Induced Blocking Factor concentration is related to pregnancy outcome. Biol Reprod
2004; 71: 1699-1705.
18. Joachim R, Zenclussen AC, Polgar B, Douglas AJ, Fest
S, Knackstedt M, Klapp BF, Arck PC: The progesterone
derivative dydrogesterone abrogates murine stresstriggered abortion by inducing a Th2 biased local immune response. Steroids 2003; 68: 931-940.
^
dzi∏o do podwy˝szenia st´˝enia PIBF u myszy w stanie
stresu, jednak nie wp∏ywa∏o na st´˝enie progesteronu.
Blois i wsp.24 stwierdzili, ˝e substytucja progesteronowa
przy u˝yciu dydrogesteronu koryguje poronny wp∏yw
nara˝enia na stres poprzez zmniejszenie cz´stoÊci indukowania cytokin Th1 za poÊrednictwem szlaku zale˝nego od CD8.
St´˝enie progesteronu u ludzi wykazuje jedynie
niewielkà zmiennoÊç w pierwszym trymestrze. Chocia˝
w tym badaniu st´˝enie progesteronu w pierwszych
próbkach u kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem nie by∏o szczególnie niskie, stres zwiàzany z objawami zagra˝ajàcego poronienia móg∏ obni˝yç st´˝enie progesteronu do chwili wykonywania ponownego pobrania próbek, w zwiàzku z czym suplementacja progesteronem
mog∏a mieç korzystny wp∏yw. Pomimo leczenia preparatem Duphaston st´˝enie progesteronu w surowicy
w momencie drugiego pobrania próbek u kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem by∏o istotnie statystycznie
ni˝sze ni˝ w grupie kontrolnej. RównoczeÊnie dosz∏o
do wzrostu st´˝enia PIBF po leczeniu. To pozornie paradoksalne odkrycie wynika z faktu, ˝e dydrogesteron
nie jest wykrywany przy u˝yciu przeciwcia∏ antyprogesteronowych, jednak po zwiàzaniu si´ z receptorem
progesteronowym mo˝e indukowaç PIBF w tym samym stopniu, co endogenny progesteron.25
Dane te sugerujà, ˝e podawanie dydrogesteronu
mo˝e prowadziç do poprawy odsetka ˝ywych narodzin
wÊród kobiet z zagra˝ajàcym poronieniem w wyniku indukcji wytwarzania PIBF.
AMERICAN JOURNAL OF REPRODUCTIVE IMMUNOLOGY VOL. 53, 2005
172 / KALINKA AND SZEKERES-BARTHO
19. Milligan SR, Finn CA: Minimal progesterone support required for the maintenance of pregnancy in mice. Hum
Reprod 1997; 12: 602-607.
20. Aksoy S, Celikkanat H, Senoz S, Gokmen P: The prognostic value of serum estradiol, progesterone, testosterone, and free testosterone levels in detecting early abortions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 67: 5-8.
21. Arck P: Stress and embryo implantation. J Gynecol
Obstet Biol Reprod 2004; 33: S40-S42.
22. Sotiriadis A, Papatheodorou S, Makrydimas G:
Threatened miscarriage: evaluation and management. Br
Med J 2004; 329: 152-155.
23. Oates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JA: Progestogen for preventing miscarriage. Cochrane Database Syst
Rev 2003; CD003511.
© BLACKWELL MUNKSGAARD, 2005
24. Blois SM, Joachim R, Kandil J, Margni R, Tometten M,
Klapp BF, Arck PC: Depletion of CD8+ cells abolishes
the pregnancy protective effect of progesteron substitution with dydrogesterone in mice by altering the Th1/Th2
cytokine profile. J Immunol 2004; 172: 5893-5899.
25. Raghupathy R, Mutawa E, Makhseed M, Azizieh F,
Szekeres-Bartho J: Modulation of cytokine production
by dydrogesterone in lymphocytes from women with
recurrent abortion. BJOG published online 1 March
2005; doi: 10.1111/j. 1471-0528.2005.00633. x