docNARZĘDZIE QbD, JAKOŚĆ PRODUKTU NA ETAPIE ROZWOJU
download 
Reklamacja Transkrypt
NARZĘDZIE QbD, JAKOŚĆ PRODUKTU NA ETAPIE ROZWOJU
Preformulacja – narzędzie QbD, jakość produktu na etapie rozwoju Dr n. farm. Rafał Łunio Szef Działu Preformulacji R&D Polpharma 07.10.2013 Preformulacjia – etap rozwoju Jeden z pierwszych etapów rozwoju Etap rozwoju technologii (formulacji) obejmujący charakterystykę właściwości chemicznych, fizycznych i mechanicznych w celu zoptymalizowania procesu rozwoju stabilnego, bezpiecznego i efektywnego produktu leczniczego. Charakterystyka substancji czynnej (API) Charakterystyka produktu referencyjnego Polpharma R&D Rozwój produktu farmaceutycznego R&D Formulacja IP BIO Pref Analityka RA Rozwój produktu generycznego Substancja czynna Produkt oryginalny Produkt referencyjny Produkt generyczny Substancje pomocnicze Badania Preformulacyjne Charakterystyka API • • • • • • • • Rozpuszczalność/ kinetyka rozpuszczania Charakterystyka sorpcji par Badania rentgenograficzne - morfizm/forma polimorficzna; amfory Wielkość cząstek Badania termiczne Niezgodności z substancjami pomocniczymi Stabilność (…) pozostałe Badania Preformulacyjne Charakterystyka produktu referencyjnego • Skład (jakościowy i ilościowy) • Wielkość cząstek w produkcie • Charakterystyka procesu technologicznego Badania Preformulacyjne Charakterystyka produktu referencyjnego c.d. • Forma polimorficzna API w produkcie referencyjnym • Mechanizm uwalniania API z formy leku Quality by Design Quality by Design – „jakość przez projekt” • Koncepcja rozwoju produktu farmaceutycznego - zoptymalizowaniu kroków rozwojowych, w których każda podjęta decyzja jest trafna i racjonalnie uzasadniona • Design of Experiments (DoE) - projektowanie doświadczeń, w celu optymalnego doboru składników produktu oraz parametrów procesu • Parametry objęte badaniem określają tzw. przestrzeń projektową (Design Space) o granicach wytyczonych przez ekstrema zmiennych niezależnych Quality by Design Quality by Design – „jakość przez projekt” • Ocena ryzyka – identyfikacja elementów krytycznych procesu, które mogą mieć wpływ na jakość produktu lub/i proces wytwarzania • Technologia Analizy Procesu (PAT) – zrozumienie procesu wytwarzania. Jakość „wbudowana w produkt” lub zagwarantowana przez projekt. Do oceny jakości nie wystarczy tylko ocena/badanie produktu • Zdefiniowanie docelowej jakości produktu TPQP • Identyfikacja cech postaci leku krytycznych dla jakości produktu (krytyczne atrybuty jakości - Critical Quality Attributes (CQA)); • Wytypowanie krytycznych parametrów wytwarzania postaci leku (CriticalProcess Parameters (CPP)); Quality by Design Quality by Design – podstawy, wytyczne FDA (U.S. Food and Drug Administration) – cGMPs (Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices for the 21st century) - bieżące zasady dobrej praktyki wytwórczej dla 21 wieku. Nowa interpretacja GMP – zapewnienie jakości produktów w oparciu o szeroko pojętą analizę ryzyka, której celem jest identyfikacja tych elementów systemów wytwarzania, które mogą istotnie wpływać na jakość produkowanego leku. Jakość nie może być oceniana przez badanie produktu, a powinna być „wbudowana w produkt” lub zagwarantowana przez projekt procesu (quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design). Quality by Design Quality by Design – podstawy, wytyczne (c.d.) FDA zaleca się przeprowadzenie usystematyzowanych, prospektywnych badań w oparciu o naukowo uzasadnioną metodologię, uwzględniających holistyczną naturę przedmiotu i zorientowanych na ocenę ryzyka. Z uwagi na olbrzymią ilość cech produktu, parametrów oraz zmiennych procesu niezbędna jest metoda (statystyczna) umożliwiająca dokonanie wiarygodnej oceny. Quality by Design Quality by Design – „jakość przez projekt” Quality by Design Wspólne prace FDA i EMA • Marzec 2011 - program FDA-EMA Parallel Assessment of Quality-By-Design Elements of Marketing Applications • QbD jest naukowym i opartym na ocenie ryzyka podejściem do rozwoju i wytwarzanie produktów farmaceutycznych 20 sierpnia 2013 - pytania i odpowiedzi… • What are the Agencies’ expectations in a regulatory submission for Quality Target Product Profile (QTPP)? • What are the Agencies’ expectations in a regulatory submission for Critical Quality Attributes (CQAs)? • Would the Agencies accept a three-tier classification of criticality for process parameters? Źródło - www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2013/08/WC500148215.pdf Badania Preformulacyjne - QbD Produkt referencyjny • • • • • • • • • Charakterystyka produktu Masa Wygląd (otoczka, kreska dzieląca itp.) Wymiary Objętość Twardość Czas rozpadu Charakterystyka rozpadu * Dane analityczne (zawartość, czystość) Preformulacja - QbD Produkt referencyjny - CQAs – krytyczne atrybuty jakości Atrybut jakości produktu cel Atrybut krytyczny? Uzasadnienie Kolor i kształt akceptowalny przez pacjęta. Brak przebarwień i uszkodzeń N (…) Zapach NA N (…) Rozmiar Podobny do RLD N (…) Kreska dzieląca Brak N (…) ścieralność NMT 1,0% N (…) Tożsamość Potwierdzenie T (…) Zawartość 100 % deklarowanej (95-105%) T (…) Jednolitość zawartości Wg norm farmakopealnych T (…) Dostępność farmaceutyczna NLT 80% w 30’ w 900ml 0.1 M HCl; ap. 2, 75 rpm T (…) Degradanty ACE12345: NMT 0.5%, Any unknown impurity: NMT 0.2%, Total impurities: NMT 1.0% T Pozostałości rozpuszczalników Wg USP ,476. op 1 T (…) Zwartość wody (KF) NMT 4% T (…) Czystość mikrobiologiczna Wg farmakopei T (…) Parametry fizyczne Wygląd (…) Preformulacja - QbD Produkt referencyjny - QTPP – profil jakościowy produktu Parametr Opis Uzasadnienie Postać leku Tabletka Wymagana równoważność farmaceutyczna Opis postaci leku O natychmiastowym uwalnianiu, bez kreski dzielącej Wymagana równoważność farmaceutyczna Droga podania Doustna Wymagana równoważność farmaceutyczna Dawka (moc) 20 mg Wymagana równoważność farmaceutyczna Farmakokinetyka Natychmiastowe uwalnianie umożliwia osiągnięcie Tmax do 2.5 h; Biorównoważna z RLD Wymagana biorównoważność, niezbędna do osiągnięcia szybkiej FK i efektywności Stabilność Stabilna w okresie nie krótszym niż 24 miesiące w temp. pokojowej Równoważna lub lepsza stabilność względem RLD Parametry fizyczne Tożsamość Zawartość Atrybuty jakości produktu Jednolitość zawartości Dostępność farmaceutyczna Wymagana równoważność farmaceutyczna; wymagane spełnienie kryteriów równoważności oraz innych mogących mieć zastosowanie (jakościowych) wzorców Produkty degradacji Pozostałości rozpuszczalników Zawartość wody Czystość mikrobiologiczna Opakowanie Opakowanie odpowiednie dla produktu Odpowiednie by zapewnić odpowiednią stabilność Preformulacja - QbD Wstępna ocena ryzyka substancji czynnej API vs CQAs Krytyczne atrybuty jakości produktu (CQAs) Atrybuty substancji Zawartość Jednolitość zawartości Dostępność farmaceutyczna Profil zanieczyszczeń Forma polimorficzna Niskie Niskie Średnie Niskie Rozkład wielkości cząstek (PSD) Niskie Wysokie Niskie Niskie Higroskopijność Niskie Niskie Niskie Wysokie Rozpuszczalność Niskie Niskie Wysokie Niskie Zawartość wody Niskie Niskie Niskie Średnie Pozostałości rozpuszczalników Niskie Niskie Niskie Niskie Zanieczyszczenia Niskie Niskie Niskie Wysokie Stabilność chemiczna Niskie Niskie Niskie Wysokie Właściwości in bulk Niskie Wysokie Niskie Niskie Dział Preformulacji Wnioski Raportu Preformulacji podstawa prac rozwojowych w koncepcji QbD wsparcie w ocenie ryzyka identyfikacja krytycznych atrybutów produktu podstawa pracy technologa – formulatora wsparcie w opracowaniu metod analitycznych projektowanie badań biorównoważności sugerowany skład i technologia Dziękuję za uwagę
