Zastosowanie metod zabiegowych w leczeniu cholestaz

Zastosowanie metod zabiegowych w leczeniu
cholestaz wewnątrzwątrobowych
The role of interventional treatment in
intrahepatic cholestasis
Irena Jankowska1, Dorota Gliwicz1, Piotr Czubkowski1, Hor Ismail2,
Piotr Kaliciński2, Józef Ryżko1, Joanna Pawłowska1
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytutu-Pomnika Centrum
Zdrowia Dziecka, Warszawa, Polska
2
Klinika Chirurgii Dziecięcej i Transplantacji Narządów Instytutu-Pomnika Centrum
Zdrowia Dziecka, Warszawa, Polska
1
Summary: Familial cholestasis is the group of disorders with varying clinical course and outcome. Medical treatment is the first step in clinical approach however it is rarely successful
to stop progression of disease and alleviate symptoms of cholestasis. Introduction of surgical interventions: partial external biliary diversion, ileal bypass and liver transplantation shed
the new light on prognosis and quality of life in affected individuals. In this review we present the role of surgery and artificial liver support in treatment of children with PFIC, BRIC and
Allagille syndrome.
Słowa kluczowe: cholestaza wewnątrzwątrobowa • częściowe zewnętrzne
odprowadzenie żółci • przeszczepienie wątroby
Key words: intrahepatic cholestasis • partial external biliary diversion • liver
transplantation
Adres do korespondecji: Irena Jankowska, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii Instytutu –
Pomnika Centrum Zdrowia Dziecka, Al. Dzieci Polskich 20, 04-740 Warszawa, Polska, e-mail: [email protected]
Cholestazy rodzinne należą do grupy cholestaz wewnątrzwątrobowych uwarunkowanych genetycznie, których najczęstszymi przedstawicielami są postępująca rodzinna
cholestaza wewnątrzwątrobowa (progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC) oraz zespół Alagille’a (AGS).
Podstawowymi problemami hepatologicznymi u tych pacjentów jest postępujące uszkodzenie wątroby, niedobory
żywieniowe oraz świąd skóry. Przełomem w poprawie jakości życia oraz rokowania było wprowadzenie do leczenia
metod chirurgicznych: częściowego zewnętrznego odprowadzenia żółci (partial external biliary diversion – PEBD),
zespolenia omijającego końcowe jelito cienkie (ileal bypass – IB) oraz przeszczepienia wątroby (LTx). Znacznie
rzadziej występuje łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa (benign recurrent intrahepatic cholestasis – BRIC). Choroba charakteryzuje się nawracającymi
okresami cholestazy, z towarzyszącym świądem skóry, pomiędzy którymi, w większości, pacjenci są zdrowi i nie wykazują odchyleń od normy w zakresie badań biochemicznych. W cholestazie znacznego stopnia, przy uporczywym,
nie poddającym się leczeniu farmakologicznemu świądzie
-
-
-
-
-
Wstęp
118
skóry, istnieją wskazania do zastosowania powtarzanych zabiegów dializy albuminowej.
Częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci
(PEBD)
PEBD jest preferowaną metodą leczenia u pacjentów z PFIC,
u których nie doszło do marskości wątroby. Zabieg polega
na wytworzeniu krótkiej (10–15-centymetrowej) izolowanej
wstawki jelitowej (z jelita czczego), której część dystalna zostaje wyprowadzana na skórę jako zewnętrzna przetoka żółciowa, a koniec proksymalny jest łączony z pęcherzykiem
żółciowym. W efekcie uzyskuje się częściowe odprowadzenie żółci na zewnątrz z przerwaniem krążenia wątrobowo-jelitowego kwasów żółciowych. Po pierwszym doniesieniu
Whitingtona i wsp. z 1988 roku [1] opublikowano wyniki
licznych badań przemawiające za skutecznością tej metody.
Obserwowano poprawę stanu ogólnego chorych, ustąpienie
świądu skóry oraz cholestazy, jak również korzystny wpływ
na obraz histopatologiczny wątroby [2–5].
W IP CZD zabieg PEBD wykonano u 29 dzieci z PFIC. U 27
pacjentów okres obserwacji po operacji wynosił co najmniej
6 miesięcy. U 18 (66,7%) spośród tych chorych całkowicie
ustąpił świąd skóry i żółtaczka, a wielkość wątroby uległa
zmniejszeniu lub normalizacji. U dzieci tych zaobserwowaliśmy także pełną normalizację wyników badań biochemicznych oceniających funkcję wątroby. U 3 pacjentów wystąpiła częściowa poprawa (zmniejszenie świądu skóry), chociaż
nadal występują u nich odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych. Wśród 24 pacjentów, obserwowanych pod kątem wpływu PEBD na wzrost, korzystny efekt zabiegu stwierdzono po 2 latach u 9, a po 5 latach obserwacji u kolejnych
2 dzieci (łącznie u 11 (45,8%) chorych).
U 29,6% chorych nie obserwowano poprawy. Nie ulegały normalizacji stężenia bilirubiny ani kwasów żółciowych. U dzieci
tych w wycinkach wątroby pobranych podczas zabiegu operacyjnego stwierdzono masywne włóknienie, a u jednego nawet marskość wątroby (zmian tych nie opisywano w badaniu
histopatologicznym wątroby wykonanym przed zabiegiem).
W zespole Alagille’a PEBD nie jest postępowaniem rutynowym. Pierwsze doniesienia na temat skuteczności tej metody pojawiły się w 1988 roku [1]. Wśród pacjentów z przewlekłą cholestazą, przedstawiono tam dwóch z AGS, u których
wykonano PEBD z dość dobrym rezultatem w zakresie świądu (jednak gorszym niż u pacjentów z PFIC), ale bez wpływu na czynność biochemiczną wątroby. Objętość odprowadzanej na zewnątrz żółci była znacząco mniejsza u tych
pacjentów w porównaniu z dziećmi z PFIC. W szerszej pracy [6] autorzy opisali bardzo pozytywny wpływ PEBD na jakość życia dziewięciu pacjentów z AGS – u wszystkich zanotowano znaczącą redukcję świądu i zniknięcie żółtaków. Co
więcej, efekt ten utrzymywał się przez cały okres obserwacji (0,5–16 lat, w tym u 7 pacjentów ponad 5 lat). Podobnie
jak poprzednio, nie stwierdzono wpływu PEBD na poprawę
czynności wątroby, jednak nie obserwowano także postępu
choroby u żadnego z pacjentów. W pracy przeanalizowano
także wpływ PEBD na niskorosłość, będącą jednym z objawów AGS, nie stwierdzając poprawy u większości dzieci.
Również w pracy Matei i wsp. (2006 r.), u trojga pacjentów
z AGS po wykonaniu PEBD stwierdzono natychmiastowe
zmniejszenie świądu [7]. Autorzy zwrócili uwagę na technikę przeprowadzania zabiegu, zwłaszcza miejsce wyłonienia
stomii i długość wykorzystanego fragmentu jelita.
Podsumowując, nie należy oczekiwać aby PEBD odgrywał
w terapii AGS taką sama rolę jak w PFIC, gdzie zarówno poprawia jakość życia pacjentów jak i hamuje postęp choroby wątroby. Okazuje się jednak potencjalną alternatywą dla
LTx w grupie pacjentów z nasilonym świądem skóry, u których nie rozwinęły się jeszcze objawy marskości wątroby.
Alternatywą PEBD jest zespolenie omijające końcowe 15%
jelita cienkiego połączone z wykonaniem z zespolenia krętniczo-kątniczego (ileal bypass, IB) [5,8,9]. Operacja wyłącza jelito końcowe gdzie zachodzi większość wchłaniania zwrotnego kwasów żółciowych wydalonych z żółcią do
przewodu pokarmowego. Zabieg przeprowadza się głównie
u pacjentów, którzy mieli wcześniej usunięty pęcherzyk żółciowy z powodu kamicy i niemożliwe jest przeprowadzenie
u nich zabiegu PEBD. Innym wskazaniem są powikłania zabiegu PEBD związane ze stomią (zaburzenia elektrolitowe,
brak akceptacji stomii szczególnie u nastolatków). Choć
W IP CZD zabieg zespolenia omijającego krętniczo-kątniczego wykonano u 9 dzieci z PFIC, w tym u jednego chorego
po wcześniejszej cholecytectomii (uniemożliwiło to wykonanie PEBD), u dwóch pacjentów (w tym jednego chorego po
skutecznym zabiegu częściowego odprowadzenia żółci), ze
względu na zaburzenia elektrolitowe związane z wydalaniem
bardzo dużych ilości żółci; u trójki pacjentów, których rodzice odmówili zgody ze względów estetycznych na wykonanie
PEBD oraz u 3 młodocianych pacjentów, 8, 10 i 11,6 lat po
skutecznym zabiegu częściowego odprowadzenia żółci,) z powodu złej jakości życia ze stomią żólciową. Niestety, pomimo dobrego efektu w kilkumiesięcznym okresie po operacji, ze względu na progresję choroby u 1 dziecka konieczne
było wykonanie PEBD, u kolejnego przeszczepienia wątroby. Z grupy 3 młodocianych (16,6, 17,6 i 22 lat), u których
zabieg zespolenia omijającego krętniczo-kątniczego wykonany był po wcześniejszym efektywnym zabiegu PEBD w obserwacji dwuletniej utrzymuje się korzystny efekt kliniczny
i biochemiczny. U pozostałych pacjentów utrzymuje się niewielki świąd skóry oraz stopniowe podwyższanie się stężenia
kwasów żółciowych, prawdopodobnie związane z adaptacją
pozostawionej części jelita krętego do wchłaniania kwasów
żółciowych. Warto zauważyć, że u chorych leczonych w IP
CZD za pomocą IB, dotychczas nie obserwowano biegunki
jako powikłania po zabiegu.
Opierając się o dane z literatury wiadomo, że na całym
świecie liczba chorych, u których wykonano zabieg zespolenia omijającego krętniczo-kątniczego jest bardzo
mała. Dlatego trudno jest wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu zabiegu na rokowanie u chorych
z PFIC, a kwalifikacja do IB powinna mieć zawsze charakter indywidualny.
Leczenie wątrobowo wspomagające
Dializa albuminowa w systemie MARS (molecular adsorbent
recirculating system) stosowana jest u pacjentów z cholestazą wewnątrzwątrobową w celu skrócenia epizodów żółtaczki
i świądu (BRIC), poprawy stanu klinicznego (PFIC, AGS)
lub jako leczenie wspomagające przed transplantacją wątroby [10–12]. Dane dotyczące leczenia innymi metodami
usuwania substancji zarówno rozpuszczalnych w wodzie jak
i związanych z albuminami, takimi jak system FPSA – Prometeusz (fractionated plasma separation and adsorption)
and SPAD (single pass albumin dialysis) są ograniczone,
szczególnie u pacjentów z pediatrycznych.
Zastosowanie systemu MARS w leczeniu pacjentów z BRIC
łagodzi świąd oraz obniża parametry cholestazy, jednak długofalowa ocena skuteczności oraz częstotliwości powtarzania zabiegów wymaga dalszych obserwacji [13–16]. Ostatnio
ukazała się praca wieloośrodkowa, przedstawiająca łącznie
zastosowanie dializy albuminowej typu MARS u 21 pacjentów. Autorzy uzyskali poprawę kliniczną, niezależnie od rodzaju cholestazy [17]. Innym wskazaniem do zastosowania dializy wątrobowej może być zaostrzenie przewlekłego
uszkodzenia wątroby (ACLF – acute-on-chronic liver failure). Wówczas leczenie takie może być traktowane jako „pomost” do transplantacji wątroby [18].
-
-
-
-
-
Krętniczo-kątnicze zespolenie omijające
efekty tej operacji często są zadowalające, to jednak IB nie
powinien być proponowany jako leczenie pierwszego rzutu z uwagi na częste powikłania biegunkowe oraz niepewny
efekt długofalowy [2,9].
119
Transplantacja wątroby
U dzieci z PFIC przeszczepienie wątroby jest wykonywane w razie
niepowodzenia PEBD/IB lub w przypadkach, w których stwierdzono marskość wątroby w momencie rozpoznania choroby.
W IPCZD LTx wykonano u 14 dzieci z PFIC. U 6 dzieci LTx
przeprowadzono po nieskutecznym PEBD. Czas od wykonania PEBD do wykonania LTx wynosił od 9 miesięcy do 4,7
lat. U jednego dziecka z powodu zaburzeń elektrolitowych,
będących powikłaniem PEBD, najpierw zamknięto stomię
odprowadzającą żółć i wykonano IB, a 2 lata później z powodu cech niewydolności wątroby wykonano transplantację
tego narządu. Dwoje dzieci zmarło bezpośrednio po przeszczepieniu wątroby: u jednego chorego przyczyną było zakażenie wirusem cytomegalii z rozwinięciem się ciężkiego
zapalenia płuc, u drugiego pacjenta przyczyną zgonu były
ciężkie komorowe zaburzenia rytmu serca nie poddające się
leczeniu. U trzeciej pacjentki, która wymagała dwukrotnej
retransplantacji z powodu autoimmunizacyjnego zaplenia
wątroby de novo w przeszczepionej wątrobie zgon nastąpił
po 14 latach od pierwszego przeszczepienia wątroby. U większości dzieci, u których przeszczepienie narządu zostało przeprowadzone wcześnie, obserwuje się stopniowy, systematyczny przyrost wzrostu. Żyje 11 dzieci po LTx, a czas obserwacji
po transplantacji wynosi 3 lata i 10 miesięcy do 19,5 lat.
Ostatnio poruszonym problemem po transplantacji jest nawrót choroby podstawowej w przeszczepionym narządzie,
wiązany z pojawieniem się autoprzeciwciał przeciw transporterowi kwasów żółciowych, którego defekt jest odpowiedzialny za postęp PFIC [19].
U pacjentów z AGS przeszczepienie wątroby jest konieczne
w ok. 20–30% przypadków [20]. Mimo to, LTx w AGS jest
wciąż tematem budzącym wiele dyskusji, problematycznych
jest bowiem kilka kwestii – (1) trudności z ustaleniem kryteriów kwalifikacyjnych do LTx, (2) bezpieczeństwo LTx, (3)
transplantacja od dawcy rodzinnego.
Wskazania do LTx w tej grupie pacjentów są zdecydowanie
różne od występujących u dzieci z cholestazą o innej etiologii. U pacjentów z AGS rzadziej dochodzi do syntetycznej
niewydolności wątroby bądź nadciśnienia wrotnego. Do
LTx częściej kwalifikuje się pacjentów z obniżoną jakością
życia z powodu świądu skóry oraz z niedoborem masy ciała
i wzrostu. Świąd skóry, hipercholesterolemia i żółtaki ustępują szybko po wykonaniu transplantacji, natomiast wpływ
LTx na rozwój fizyczny nie jest już tak jednoznaczny. Mimo
że w części prac wskazuje się na przyspieszenie tempa wzrastania, to jednak większość autorów jest zgodna, że nie należy
się spodziewać pełnej normalizacji centylowej po LTx [20–
22]. Obserwowaną niskorosłość u pacjentów z AGS należy
więc wiązać nie tylko z zaburzeniami wchłaniania wtórnymi
do cholestazy, ale także z innymi, pozawątrobowymi czynnikami tj. predyspozycją genetyczną, niewydolnością trzustki
czy wadą serca. Moment podjęcia decyzji o kwalifikacji do
LTx jest trudny z powodu bardzo zmiennego naturalnego
przebiegu choroby. Dotychczas nie udało się ustalić czynników prognostycznych, które ułatwiłyby ostateczną decyzję,
jednak istotnym wskazaniem jest tutaj postępująca cholestazy
i świąd skóry, nie poddające się leczeniu innymi metodami.
Wobec wielonarządowego charakteru choroby, dzieci z AGS
wymagają dokładnej diagnostyki przed LTx, przede wszystkim w zakresie serca, nerek i układu naczyniowego.
Przeszczep od dawcy rodzinnego w zespole Alagille’a budzi
kontrowersje z powodu dziedzicznego charakteru objawów
i obawy przed pobraniem narządu ze skąpością dróg żółciowych. Wydaje się jednak, że jeśli zachowane zostaną środki
ostrożności przy doborze dawcy, takie jak wykluczenie cech
klinicznych AGS i mutacji w genie JAG1, wyniki rodzinnej
transplantacji powinny być porównywalne z wynikami przeszczepienia narządu od dawcy niespokrewnionego [23].
Podsumowując, zastosowanie metod zabiegowych w rodzinnych cholestazach przyczyniło się zdecydowanie do poprawy rokowania, a przede wszystkim jakości życia pacjentów.
Zasadnicze znaczenie ma opieka wielozespołowa oraz odpowiedni moment kwalifikacji do kolejnych interwencji.
1. Whitington PF, Whitington GL: Partial external diversion of bile for the treatment of intractable pruritus associated with intrahepatic cholestasis.
Gastroenterology, 1988; 95(1): 130–36
2. Emond JC, Whitington PF: Selective surgical management of progressive familial intrahepatic cholestasis (Byler’s disease). J Pediatr Surgery,
1995; 30: 1635–41
3.Felberbauer FX, Amann G, Rebhandl W, Huber WD: Follw-up after partial external biliary diversion in familal cholestasis of infancy. J Pediatr
Gastroenterl Nutr, 2000; 3: 322–26
4. Ismail H, Kaliciński P, Markiewicz M i wsp.: Treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: liver transplantation or partial external
biliary diversion. Pediatr Transplant, 1999; 3: 219–24
5. Kaliciński PJ, Ismail H, Jankowska I i wsp.: Surgical treatment of progressive familial intrahepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversion and ileal bypass. Eur J Pediatr Surg, 2003; 13: 307–17
6.Emerick KM, Whitington PF: Partial external biliary diversion for intractable pruritus and xanthomas in Alagille syndrome. Hepatology, 2002;
35(6): 1501–6
7.Mattei P, von Allmen D, Piccoli D, Rand E: Relief of intractable pruritus
in Allagille syndrome by partial external biliary diversion. Journal of Pediatric Surgery, 2006; 41: 104–7
-
-
-
-
-
Piśmiennictwo:
120
8.Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R i wsp.: Ileal exclusion for Byler’s disease: an alternative surgical approach with promising
early results for pruritus. J Pediatr Surg, 1998: 33: 220–24
9.Whitington PF, Freese DK, Alonso EM i wsp.: Clinical and biochemical
findings in progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1994; 18: 134–42
10.Jalan R, Sen S: Temporary liver support: current concepts. Medicine
Update, 2005: 46–68
11.Sen S, Williams R, Jalan R: Emerging indications for albumin dialysis.
Am J Gastroenterol, 2005; 100: 468–75
12. Nakad A, Geubel AP, Lejeune D i wsp.: Plasmaferesis: an effective therapy for cholestatic episodes related to benign recurrent intrahepatic
cholestasis ? Ann Med Interne, 1988; 139: 128–30
13.Sturm E, Franssen CMF, Gouw A i wsp.: Extracorporal albumin dialysis
(MARS) improves cholestasis and normalizes low apo A-I levels in patient
with benign recurrent intrahepatic cholestasis. Liver, 2002: 22(Suppl.2):
72–75
14. Huster D, Schubert C, Achenbach H i wsp.: Successful clinical application of extracorporal albumin dialysis in a patient with benign recurrent
intrahepatic cholestasis (BRIC). J Gastroenterol, 2001; 39: 13–14
15. Saich R, Collins P, Ala A i wsp.: Benign recurrent intrahepatic cholestasis with secondary renal impairment treated with extracorporeal albumin dialysis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005; 17: 585–88
20.Kamath BM, Schwarz KB, Hadzić N: Alagille syndrome and liver transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2010; 50(1): 11–15
21. Englert C, Grabhorn E, Burdelski M, Ganschow R: Liver transplantation
in children with Alagille syndrome: indications and outcome. Pediatr
Transplant, 2006; 10(2): 154–58
22.Quiros-Tejeira RE, Ament ME, Heyman MB i wsp.: Variable morbidity in
Alagille syndrome: a review of 43 cases. J Pediatr Gastroenterol Nutr,
1999; 29: 431–37
23. Kasahara M, Kiuchi T, Inomata Y i wsp.: Living-related liver transplantation for Alagille syndrome,. Transplantation. 2003; 75(12): 2147–50
-
-
-
-
-
16. Pawłowska J, Jankowska I, Ołdakowska-Jedynak U i wsp.: Treatment of
bening recurrent intrahepatic cholestasis with extracorporeal liver support therapy (MARS and Prometheus). Clinical experiences with two cases. E&C Hepatology, 2010; 6: 16
17. Parés A, Herrera M, Avilés J, Sanz M, Mas A: Treatment of resistant pruritus from cholestasis with albumin dialysis: combined analysis of patients from three centers. J Hepatol, 2010; 53(2): 307–12
18.Hassanein TI, Schade RR, Hepburn IS: Acute-on-chronic liver failure:
extracorporeal liver assist devices. Curr Opin Crit Care, 2011; 17(2):
195–203
19. Keitel V, Burdelski M, Vojnisek Z i wsp.: De novo bile salt transporter antibodies as a possible cause of recurrent graft failure after liver transplantation: A novel mechanism of cholestasis. Hepatology, 2009; 50:
510–17
121