Pdf version

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Białkomocz jako wskaźnik ryzyka powikłań
sercowo-naczyniowych – nowe dane
Proteinuria as a predictor of risk of cardio-vascular disease: a new insight
Beata Sulikowska, Jacek Manitius
Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medium Uniwersytetu Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Streszczenie: Śmiertelność i chorobowość z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego stanowi jeden
z zasadniczych problemów zdrowotnych naszych czasów. Białkomocz jest uznanym powszechnie czynnikiem
progresji przewlekłej choroby nerek i niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań sercowo­
‑naczyniowych. Natomiast w ostatnim czasie wzrosło znaczenie albuminurii jako czynnika rokowniczego
przebiegu chorób sercowo-naczyniowych. Jeszcze do niedawna uważano, że tylko mikroalbuminuria (czyli
albuminy wydalane z moczem w ilości 30–300 mg/d) wskazuje na zwiększone ryzyko powikłań narządowych
w przebiegu takich zespołów chorobowych, jak nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca. Jednak zarówno badania
obserwacyjne, jak i interwencyjne skłaniają nas do zweryfikowania tego poglądu. Okazało się bowiem, że
w ogólnej populacji ilość powikłań sercowo-naczyniowych prowadzących do zgonu wzrasta proporcjonalnie
do ilości albumin wydalanych z moczem. Co więcej, zależność ta ma charakter ciągły – począwszy od wartości
albuminurii poniżej dolnej granicy, przyjmowanej do tej pory jako wartość prawidłowa (30 mg/d, co odpowiada
stężeniu albumin w moczu 20 mg/l). Oznacza to, że nie tylko ilość wydalanych albumin, ale już sama ich
obecność w moczu wskazuje na większe ryzyko zgonu z przyczyn naczyniowo-sercowych, gdyż świadczy
o nieprawidłowym stanie czynnościowym układu krążenia, który jest podłożem dla dalszych niekorzystnych
w skutkach następstw. Stąd też obecność albuminurii należy rozpatrywać w kategoriach zdecydowanie
jakościowych, a nie tylko ilościowych.
Słowa kluczowe: albuminuria, białkomocz, kwas moczowy, ryzyko sercowo-naczyniowe
Abstract: Mortality and morbidity due to cardiovascular disease is one of the fundamental health problems at
present. Proteinuria is not only commonly recognized factor of progression of chronic renal diseases, but is also
independent risk factor for cardiovascular complications. Lately, the value of albuminuria as a prognostic factor
in the course of cardiovascular diseases has increased its significance. Not long ago, there was considered that
only microalbuminuria (quantity of excreted albumins in urine above 30 to 300 mg daily) indicates on increased
risk of complications of such diseases as arterial hypertension or diabetes. However, observational studies, as
well as interventional studies lead us to verify that view. It turned out that in the general population the number
of cardiovascular complications leading to death increases in proportion to the quantity of albumins excreted in
urine. Moreover, it was found that the relationship is continuous in a wide range of albuminuria even at value
below the lower limits accepted now as normal levels, i.e., 30 mg per day corresponding with urinory albumin
concentration 20 mg/L. It means that not only the quantity of excreted albumins but also the presence of
albumin in urine indicate a higher risk of cardiovascular death. It may be assumed therefore that the presence of
albumin in urine gives the evidence of unfavorable functional state of the circulatory system followed by fatal
consequences. Therefore, the presence of albuminuria ought to be considered in quality and quantity aspects.
Key words: albuminuria, proteinuria, risk of cardio-vascular disease, uric acid
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Jacek Manitius, Katedra i Klinika Nefrologii, Nadciśnienia Tętniczego
i Chorób Wewnętrznych, Collegium Medium im. Ludwika Rydygiera, ul. M. Skłodowskiej­
‑Curie 9, 85-094 Bydgoszcz, tel./fax: 052-585-40-30, e-mail [email protected]
Praca wpłynęła: 14.05.2007. Przyjęta do druku: 04.09.2007
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; (9): XXX-XXX
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Śmiertelność i chorobowość z powodu chorób układu ser­
cowo-naczyniowego stanowi jeden z zasadniczych problemów
zdrowotnych naszych czasów. W badaniach populacyjnych wy­
kazano zasadniczy udział tak zwanych „tradycyjnych czynni­
ków ryzyka” w chorobach układu sercowo-naczyniowego [1] –
są to między innymi zaburzenia lipidowe, przerost lewej komory
Białkomocz jako wskaźnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych – nowe dane
5
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
i płeć męska. Stwierdzono również, że niezależnym czynnikiem
ryzyka chorobowości i śmiertelności z przyczyn naczyniowo-ser­
cowych jest przewlekła choroba nerek [2,3], czyli uszkodzenie
nerek utrzymujące się ≥3 miesiące, definiowane jako obecność
strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, z
prawidłową lub zmniejszoną filtracją kłębuszkową (glomerular
filtrate rate – GFR), co objawia się nieprawidłowościami morfo­
logicznymi lub markerami uszkodzenia nerek, w tym niepra­
widłowościami w składzie krwi lub moczu, lub nieprawidło­
wymi wynikami badań obrazowych. Innym czynnikiem, na
który wskazuje się przy definicji przewlekłej choroby nerek, jest
GFR <60 ml/min/1,73 m2 przez ≥3 miesiące, z uszkodzeniem
nerek lub bez uszkodzenia nerek [4]. Dodatkowo wykazano,
że każdemu zmniejszeniu GFR o 5 ml/min/1,73 m2 towarzyszy
zwiększenie śmiertelności z przyczyn naczyniowo-sercowych
o 26% [5]. Stąd też wydawało się uzasadnione założenie, że
zwiększona śmiertelność u chorych z przewlekłą chorobą nerek
jest spowodowana działaniem wspomnianych „tradycyjnych
czynników ryzyka”. Istotnie, kolejne badania o charakterze
przekrojowym pozwoliły ustalić związek pomiędzy wielko­
ścią GFR oraz białkomoczem a występowaniem „tradycyj­
nych czynników ryzyka” chorób naczyniowo-sercowych [6,7].
W badaniach tych stwierdzono między innymi ujemną korela­
cję pomiędzy wielkością GFR a wysokością ciśnienia tętniczego
skurczowego i stężeniem triglicerydów oraz dodatnią korelację
pomiędzy GFR a stężeniem lipoprotein o dużej gęstości (high­
‑density lipoproteins – HDL). Podobne zależności wykazano po­
między wielkością białkomoczu a stężeniem lipidów w osoczu
i wysokością ciśnienia tętniczego krwi [6]. Jednak przy głębszej
analizie uzyskanych wyników okazało się, że zależność pomię­
dzy wspomnianymi czynnikami ryzyka a powikłaniami naczy­
niowo-sercowymi u chorych na przewlekłe choroby nerek nie
jest tak oczywista. Dzięki metodzie oceny ryzyka wystąpienia
chorób serca, jaką zastosowano w badaniach Framingham
(coronary point score), okazało się, że „tradycyjne czynniki ryzy­
ka” tylko w nieznacznym stopniu są odpowiedzialne za śmier­
telność u chorych na przewlekłe choroby nerek [6]. W związ­
ku z tym wysunięto przypuszczenie, że niewspółmiernie duża
śmiertelność u chorych na przewlekłe choroby nerek w porów­
naniu z normalną populacją wynika również z udziału innych
czynników ryzyka śmiertelności niż „tradycyjne” [8].
Przypuszcza się, że tak zwane „nietradycyjne” czynniki
ryzyka, określane również mianem „związanych z niewydol­
nością nerek”, stanowią zasadniczą przyczynę zwiększonej cho­
robowości i śmiertelności z przyczyn naczyniowo-sercowych
u chorych na przewlekłe choroby nerek. Spośród czynników
tych wymienia się między innymi: niedokrwistość, obecność
przewlekłego stanu zapalnego, hiperhomocysteinemię, zabu­
rzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej czy też niedożywie­
nie [8]. W chwili obecnej trwa badanie prospektywne CRIC,
które ma na celu określenie udziału tradycyjnych i nietrady­
cyjnych czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych
u chorych na przewlekłe choroby nerek [9].
Niezależnie od przytoczonych powyżej badań i poglądów,
na pierwszy plan wysuwa się następujący wniosek: zmniejsze­
nie częstości występowania powikłań naczyniowo-sercowych
6
u chorych na przewlekłe choroby nerek można osiągnąć po­
przez przeciwdziałanie lub hamowanie progresji tych chorób
[10]. Jednym z istotniejszych, poza nadciśnieniem tętniczym,
czynników wpływających niekorzystnie na przebieg chorób
nerek jest białkomocz [10,11]. Jest to również niezależny czyn­
nik ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych – ich
częstość wzrasta proporcjonalnie do ilości wydalonego z mo­
czem białka [12]. Szczególny związek pomiędzy wielkością
białkomoczu a postępem przewlekłej choroby nerek i powi­
kłań sercowo-naczyniowych wykazano w badaniu RENAAL.
Udowodniono w nim, że zmniejszeniu wydalania albumin
z moczem po leczeniu losartanem towarzyszyło zmniejszenie
częstości powikłań sercowo-naczyniowych [12].
W ostatnim czasie wzrosło znaczenie albuminurii jako
czynnika rokowniczego przebiegu chorób naczyniowo-serco­
wych. Jeszcze do niedawna uważano, że tylko mikroalbumi­
nuria (czyli albuminy wydalane z moczem w ilości 30–300
mg/d) wskazuje na zwiększone ryzyko powikłań narządowych
w przebiegu takich zespołów chorobowych, jak nadciśnienie
tętnicze czy cukrzyca [13,14]. Jednak zarówno badania obser­
wacyjne, jak i interwencyjne skłaniają nas do zweryfikowania
tego poglądu. W prospektywnym badaniu Hillege i wsp. [15]
uzyskano bowiem wyniki wskazujące na to, że w ogólnej po­
pulacji ilość powikłań sercowo-naczyniowych prowadzących
do zgonu wzrasta proporcjonalnie do ilości albumin wydala­
nych z moczem. Co więcej, zależność ta ma charakter ciągły
– począwszy od wartości albuminurii poniżej dolnej granicy,
przyjmowanej do tej pory jako wartość prawidłowa (30 mg/d,
co odpowiada stężeniu albumin w moczu 20 mg/l). Oznacza
to, że nie tylko ilość wydalanych albumin, ale już sama ich
obecność w moczu wskazuje na większe ryzyko zgonu z przy­
czyn naczyniowo-sercowych, gdyż świadczy o niekorzystnym
stanie czynnościowym układu krążenia [15]. Kolejne badanie
prospektywne również podważyło granicę albuminurii przyj­
mowaną dotychczas za prawidłową – wykazano w nim, że ilość
powikłań sercowo-naczyniowych zwiększa się znacząco, jeżeli
ilość wydalanych z moczem albumin przekracza 4,8 µg/min
(co odpowiada ∼6 mg/l) [16,17]. Do podobnych wniosków do­
szli na podstawie badań przekrojowych wiele lat temu badacze
australijscy [18]. W przebadanej przez siebie populacji ludzi
zdrowych z albuminurią >5,3 mg/l stwierdzili oni wyższe
ciśnienie skurczowe krwi i mniejsze stężenie HDL w osoczu.
Należy przy tym zaznaczyć, że w pracy tej statystycznie zna­
mienne różnice w ciśnieniu tętniczym skurczowym dotyczyły
wartości uważanych obecnie za prawidłowe, czyli 113,1 mm Hg
przy albuminurii <5,3 mg/l oraz 115,2 mm Hg przy albumi­
nurii >5,3 mg/l [18]. Podobne do opisanych zależności pomię­
dzy wielkością albuminurii a zmianami w budowie ściany na­
czyń stwierdzano w różnych zespołach chorobowych, w tym
również w nadciśnieniu tętniczym [19].
Dodatkowy argument wskazujący na znaczenie albuminu­
rii w prognozowaniu rozwoju powikłań naczyniowo-sercowych
wnoszą badania interwencyjne. W jednym z nich stwierdzono,
że terapia fosinoprilem powodowała zmniejszenie o 40% powi­
kłań naczyniowo-sercowych przy równoczesnym zmniejszeniu
wydalania albumin z moczem o 26% [20]. O ile korzystne
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (9)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
działanie tej grupy leków na układ krążenia jest powszechnie
znane, o tyle w omawianym badaniu zasługuje na podkreśle­
nie fakt, że leczeniu poddani byli chorzy, u których wydalanie
albumin przed terapią pozostawało w granicach 15,8–41,3
mg/d. Stąd nasuwa się wniosek, że wymierne korzyści z terapii
lekami wpływającymi na czynność układu renina-angiotensy­
na-aldosteron mogą osiągać pacjenci nawet z bardzo nieznacz­
ną albuminurią [20]. Ponadto w badaniu, w którym oceniany
był wpływ losartanu na albuminurię w połączeniu z ryzykiem
występowania powikłań naczyniowo-sercowych, stwierdzo­
no, że zmniejszeniu albuminurii o 50% towarzyszyło o 27%
mniejsze ryzyko wystąpienia niewydolności serca [12].
Albuminuria pojawia się w następstwie zaburzeń czynno­
ściowych śródbłonka [21-23], które z kolei są podłożem dla
rozwoju zmian miażdżycowych w całym układzie krążenia
[24]. Jest więc wysoce prawdopodobne, że procesy patologicz­
ne prowadzące do rozwoju miażdżycy w obrębie układu serco­
wo-naczyniowego mają miejsce jeszcze przed pojawieniem się
albuminurii [25]. Można zatem stwierdzić, że osoby z niewiel­
ką nawet albuminurią są obarczone większym ryzykiem powi­
kłań naczyniowo-sercowych. Wśród czynników wpływających
niekorzystnie na czynność śródbłonka wymienia się ostatnio
przewlekły stan zapalny, którego podłożem są najprawdopo­
dobniej zaburzenia metaboliczne występujące w nadciśnieniu
tętniczym czy cukrzycy [25-27]. Podkreślić należy, że stan za­
palny jest procesem niezwykle dynamicznym, nasilającym się
w trakcie trwania choroby i prowadzącym z czasem do coraz
bardziej zaawansowanych, niekorzystnych zmian w obrębie
naczyń [25]. Zmiany w aktywności procesu zapalnego mogą
więc tłumaczyć zwiększenie częstości powikłań naczyniowo­
‑sercowych – proporcjonalne do długości trwania danej cho­
roby. Uważa się również, że bardzo istotną rolę w procesie
rozwoju miażdżycy pełnią czynniki prozakrzepowe, których
aktywność wzrasta w przebiegu toczącego się procesu zapal­
nego [25,28].
Co ciekawe, mikroalbuminuria występuje u ∼3% popu­
lacji uznawanej za zdrową, czyli z prawidłowym ciśnieniem
tętniczym i glikemią. Towarzyszy jej jednak stan zapalny
i zwiększona oporność na insulinę, w związku z czym nie
można wykluczyć, że część mechanizmów odpowiedzialnych
za powstanie mikroalbuminurii jest wspólna zarówno dla ludzi
z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, jak i dla hipertoników
czy chorych na cukrzycę typu 2 [29].
Spośród licznych zaburzeń metabolicznych towarzyszących
nadciśnieniu lub cukrzycy coraz większą uwagę poświęca się
hiperurikemii jako czynnikowi sprzyjającemu rozwojowi prze­
wlekłego stanu zapalnego, a w jego następstwie – upośledze­
niu czynności śródbłonka. Stwierdzono bowiem, że stężenie
kwasu moczowego jest czynnikiem modyfikującym reakcję
śródbłonka na farmakologiczne czynniki naczyniorozszerza­
jące, na przykład acetylocholinę. W badaniu Butlera i wsp.
[30] zmniejszenie stężenia kwasu moczowego pod wpływem
allopurinolu prowadziło do większego rozszerzania się naczy­
nia pod wpływem acetylocholiny, niż to obserwowano przed
podaniem inhibitora oksydazy ksantynowej. Można więc przy­
puszczać, że kwas moczowy jest jednym z czynników, które
mogą odgrywać znaczącą rolę w procesie uszkodzenia śród­
błonka i ostatecznie – prowadzić do miażdżycy. Dlatego też
w świetle obecnych poglądów coraz większą wagę przywiązuje
się do zaburzeń purynowych i ich leczenia w zapobieganiu po­
wikłaniom ze strony układu sercowo-naczyniowego oraz nerek
[30].
Zagadnieniu temu należy poświęcić nieco więcej uwagi
ze względu na możliwości leczenia hiperurikemii przy pomo­
cy leków innych niż inhibitory oksydazy ksantynowej. Nale­
ży tu zwrócić uwagę na korzystne cechy losartanu. Lek ten
ma uznaną pozycję w leczeniu nadciśnienia tętniczego, nefro­
patii cukrzycowej w przebiegu cukrzycy typu 2 oraz chorób
układu sercowo-naczyniowego – ze względu na właściwości
hamujące aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron
[31]. Losartan posiada również istotne właściwości urikozu­
ryczne, powodujące zmniejszenie stężenia kwasu moczowego
w osoczu u chorych na nadciśnienie oraz u osób przyjmujących
tiazydy [32,33]. Należy także zaakcentować fakt, że lek ten,
zwiększając ilość kwasu moczowego wydalanego z moczem,
zmniejsza tym samym ryzyko wytrącania się jego złogów, po­
nieważ pod jego wpływem dochodzi do alkalizacji moczu.
Jak podkreślano wcześniej, mikroalbuminurię uważa się
za wykładnik upośledzonej funkcji śródbłonka. Należy jednak
mieć na uwadze, że stanowi ona jedynie namiastkę wskaźni­
ka określającego stan czynnościowy i uszkodzenie śródbłonka.
Wynika to z kilku powodów. Po pierwsze, albuminuria zale­
ży nie tylko od zmian ciśnienia wewnątrz pętli naczyniowej
kłębuszka towarzyszących nadciśnieniu tętniczemu – wpływa
na nią także wiele czynników miejscowych działających w ob­
rębie nefronu [34,35]. Ponadto na wielkość wydalanych z mo­
czem albumin ma również wpływ stan cewek nerkowych, któ­
rych czynność może być zaburzona w następstwie nadciśnie­
nia tętniczego lub wtórnie do zmian naczyniowych w obrębie
tkanki cewkowo-śródmiąższowej [36]. Nawet jeśli przyjmie
się daleko idące uproszczenie, że albuminuria jest wyłącznie
wyrazem zaburzeń czynności śródbłonka w obrębie kłębusz­
ka nerkowego, nie oznacza to, że pod względem jakościowym
i ilościowym takie same zmiany mają miejsce w innych czę­
ściach układu sercowo-naczyniowego [24,37]. Codzienne ob­
serwacje kliniczne wskazują w sposób przekonujący, że nawet
u chorych dotkniętych tą samą chorobą przebieg i rodzaj po­
wikłań naczyniowych jest różny.
Przy wszystkich przedstawionych zastrzeżeniach wynika­
jących z mechanizmów prowadzących do rozwoju albuminu­
rii, nadal pozostaje ona bardzo cennym z punktu widzenia kli­
nicznego wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia powikłań
naczyniowo-sercowych.
PIŚMIENNICTWO
1. Brand RJ, Rosenman RH, Sholtz RI, et al. Multivariate prediction of coronary heart
disease in the Western Collaborative Group Study compared to findings of the
Framingham Study. Circulation. 1976; 53: 348-355.
2. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and risk of death, cardiovascular events and hospitalization. N Engl J Med. 2004; 351: 1296-1305.
Białkomocz jako wskaźnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych – nowe dane
7
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
3. Muntner P, He J, Hamm L, et al. Renal insufficiency and subsequent death resulting
from cardiovascular disease in the United States. J Am Soc Nephrol. 2002; 13:
745-753.
4. Postępowanie w przewlekłej chorobie nerek. Med Prakt. Wyd specj. 2004; 7: 8.
5. Henry RM, Kostense PJ, Bos G, et al. Mild renal insufficiency is associated with
increased cardiovascular mortality: the Horn Study. Kidney Int. 2002; 62: 14021407.
6. Sarnak MJ, Coronado BE, Greene T, et al. Cardiovascular disease risk factors in
chronic renal insufficiency. Clin Nephrol. 2002; 57: 327-335.
7. Verhaven JC, Hillege HL, Burgerhof JGM, et al. The association between atherosclerotic risk factors and renal function in general population. Kidney Int. 2005; 67:
1967-1973.
8. Sarnak MJ, Levey AS. Cardiovascular disease and chronic renal disease. Am
J Kidney Dis. 2000; 35 (Suppl 1): S117-S131.
9. Feldman HL, Appel LJ, Chertow GM, et al. The Chronic Renal Insufficiency Cohort
(CRIC). J Am Soc Nephrol. 2003; 14: S148-S153.
10. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification and
stratification. Am J Kidney Dis. 2002; 39 (Suppl 1): S1-S266.
11. Hebert LA, Wilmer WA, Falkenhain ME, et al. Renoprotection: one or many therapies. Kidney Int. 2001; 59: 1211-1226.
12. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving H-H, Keane WF. Albuminuria, a therapeutic target
for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy.
Circulation. 2004; 110:921.
13. Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in noninsulin-dependent diabetes mellitus: a systemic overview of the literature. Arch
Intern Med. 1997; 157: 1413-1418.
14. Yudkin JS, Forrest RD, Jackson CA. Microalbuminuria as a predictor of vascular
disease in non-diabetic subjects: Islington Diabetes Survey. Lancet. 1988; 2: 530533.
15. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease
(PREVEND) Study Group, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular
and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002;106: 17771782.
16. Klausen K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, et al. Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death
independently of renal function, hypertension and diabetes. Circulation. 2004; 110:
32-35.
17. Redon J. Microalbuminuria and risk in hypertension. Hypertension. 2005; 46:1920.
18. Dimmitt SB, Lindquist TL, Mamotte CD, et al. Urine albumin excretion in healthy
subjects. J Human Hypert. 1993; 7: 239-243.
19. Campese VM, Bianchi S, Bigazzi R. Association between hyperlipidemia and microalbuminuria in essential hypertension. Kidney Int. 1999; 56 (Suppl): S10-S13.
20. Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, Prevention of Renal and Vascular Endstage
Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators, et al. Effects of fosinopril and
pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Circulation.
2004; 110: 2809-2816.
21. Deckert T, Feld-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, et al. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetologia. 1989; 32: 219-226.
22. Clausen P, Jensen JS, Jensen G, et al. Endothelial haemostatic factors are associated with progression of urinary albumin excretion in clinically healthy subjects:
a 4-year prospective study. Clin Sci. 1999; 97: 37-43.
23. Stehouwer CD, Fischer HR, van Kuijk AW, et al. Endothelial dysfunction precedes
the development of microalbuminuria in insulin-dependent diabetes mellitus.
Diabetes. 1995; 44: 561-564.
24. Brunner H, Cockroft JR, Deanfield J, et al. Endothelial function and dysfunction. Part
II: Association with cardiovascular risk factors and disease. A statement by the
Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of
Hypertension. J Hypertens. 2005; 23: 233-246.
25. Stehouwer CD, Gall MA, Twisk JW, et al. Increased urinary albumin excretion, endothelial dysfunction, and chronic low-grade inflammation in type 2 diabetes.
Progressive, interrelated, and independently associated with risk of death. Diabetes.
2002; 51: 1157-1165.
26. Pannacciulli N, Cantatore FP, Minenna A, et al. Urinary albumin excretion is independently associated with C-reactive protein levels in overweight and obese nondiabetic premenopausal women. J Intern Med. 2001; 250: 502-507.
27. Tsioufis C, Dimitriadis K, Antoniadis D, et al. Inter-relationships of microalbuminuria
with other surrogates of the atherosclerotic cardiovascular disease in hypertensive
subjects. Am J Hypertens. 2004; 17: 470-476.
28. Pedrinelli R, Giampierto O, Carmassi F et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essentials hypertension. Lancet. 1994; 344: 14-18.
29. Choi HS, Sung KC. The prevalence and risk factors of microalbuminuria in normoglycemic normotensive adults. Clin Nephrol. 2006; 65: 256-261.
30. Butler R, Morens AD, Belch JJ, et al. Allopurinol normalizes endothelial dysfunction
in type 2 diabetics with mild hypertension. Hypertension. 2000; 35: 746-751.
31. Pellicano R, Kerr PG,Atkins RC. What have learned from clinical trials on prevention? Kidney Int. 2005; 67 (Suppl 94): S101-S106.
32. Shahinfar S, Simpson RL, Carides AD, et al. Safety of losartan in hypertensive patients with thiazide-induced hyperuricemia. Kidney Int. 1999; 56: 1879-1885.
33. Dang A, Zhang Y, Liu G, et al. Effects of losartan and irbesartan on serum uric acid
in hypertensive patients with hyperuricaemia in Chinese population. J Hum
Hypertens. 2006; 20: 45-50.
8
34. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VW. Microalbuminuria in essential hypertension:
significance, pathophysiology, and therapeutic implications. Am J Kidney Dis.
1999; 34: 973-995.
35. Palatini P, Mormino P, Mos L, HARVEST Study Group, et al. Microalbuminuria, renal
function and development of sustained hypertension: a longitudinal study in the
early stage of hypertension. J Hypertens. 2005; 23: 175-182.
36. Cerasola S, Cottone S, Mule G, et al. Microalbuminuria, renal dysfunction and cardiovascular complications in essential hypertension. J Hypertens. 1966; 14: 915920.
37. Cohn JN. Arteries, myocardium, blood pressure and cardiovascular risk: towards
a revisited definition of hypertension. J Hypertens. 1998; 16: 2117-2124.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (9)