Skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu, analogu

Nagłe
leczenie/Technologie
P R A C A
P R A C A
O R Y G I N A L N A
O R Y G I N A L N A
ISSN 1733–5671
Skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu,
analogu ludzkiego glukagonopodobnego
peptydu 1 stosowanego w połączeniu
z metforminą i tiazolidynodionem u chorych
na cukrzycę typu 2 (badanie LEAD-4 Met+TZD)
Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with
metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD-4 Met+TZD)
Przedrukowano za zgodą z: Diabetes Care 2009; 32: 1224–1230
BERNARD ZINMAN1
JOHN GERICH2
JOHN B. BUSE3
ANDREW LEWIN4
SHERWYN SCHWARTZ5
PHILIP RASKIN6
PAULA H. HALE7
MILAN ZDRAVKOVIC7
LAWRENCE BLONDE8
BADACZE LEAD-4*
WSTĘP. Celem pracy była ocena skuteczności i bezpieczeństwa liraglutydu (agonisty receptora glukagonopodobnego peptydu 1)
dołączonego do metforminy i rozyglitazonu w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2.
MATERIAŁ I METODY. Trwające 26 tygodni badanie, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w układzie równoległym z grupą kontrolną przyjmującą placebo, objęło 533 pacjentów przydzielonych losowo do trzech grup (1:1:1): osoby przyjmujące liraglutyd (1,2 lub 1,8 mg) raz dziennie lub placebo liraglutydu w połączeniu z metforminą (1 g 2 × d.) i rozyglitazonem (4 mg 2 × d.).
Badanie obejmowało chorych na cukrzycę typu 2, z wartościami HbA1c 7–11% (osoby stosujące wcześniej doustne leki przeciwcukrzycowe w monoterapii przez ≥ 3 miesięcy) i 7–10% (osoby stosujące wcześniej terapię skojarzoną lekami przeciwcukrzycowymi
przez ≥ 3 miesięcy) oraz BMI ≥ 45 kg/m2.
WYNIKI. U osób stosujących liraglutyd średnie wartości HbA1c uległy znaczniejszemu zmniejszeniu w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo [średnia ± odchylenie standardowe (SE) –1,5 ± 0,1% dla obu dawek liraglutydu 1,2 mg i 1,8 mg v. –0,5 ± 0,1% dla placebo].
Stężenie glukozy na czczo zmniejszyło się o odpowiednio o 40, 44 i 8 mg/dl w grupach przyjmujących liraglutyd w dawce 1,2 mg, 1,8 mg
i placebo; stężenie glukozy 90 minut po posiłku zmalało odpowiednio o 47, 49 i 14 mg/dl (p < 0,001 dla obu grup przyjmujących liraglutyd
w porównaniu z grupą stosującą placebo). Utratę masy ciała zależną od dawki obserwowano w grupach przyjmujących liraglutyd w dawce
1,2 mg i 1,8 mg (odpowiednio: 1,0 ± 0,3 i 2,0 ± 0,3 kg) (p < 0,0001) w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała w grupie przyjmującej placebo
(0,6 ± 0,3 kg). Skurczowe ciśnienie tętnicze zmniejszyło się o odpowiednio 6,7, 5,6 i 1,1 mm Hg w grupach przyjmujących liraglutyd w dawce
1,2 mg i 1,8 mg oraz w grupie stosującej placebo. W grupach leczonych liraglutydem, w porównaniu z grupą przyjmującą placebo,
obserwowano istotne zwiększenie stężenia peptydu C i poprawę czynności komórek b ocenianą w modelu homeostazy oraz istotne
zmniejszenie stosunku stężeń proinsuliny do insuliny. Umiarkowana hipoglikemia występowała częściej w grupach przyjmujących liraglutyd, nie obserwowano jednak incydentów ciężkiej hipoglikemii. Objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego obserwowano częściej
wśród pacjentów stosujących liraglutyd, jednak większość z nich występowała na wczesnym etapie leczenia i miała charakter przejściowy.
WNIOSKI. Terapia liraglutydem w połączeniu z metforminą i tiazolidynodionami jest dobrze tolerowana przez chorych na
cukrzycę typu 2 oraz zapewnia istotną poprawę kontroli glikemii.
Diabetes Care PL 2009, tom 6, nr 3, s. 99–107
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
1
Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Kanada;
2
Department of Medicine, University of Rochester, Rochester, New York, Stany Zjednoczone;
3
University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina, Stany Zjednoczone; 4National Research Institute, Los Angeles, California, Stany Zjednoczone; 5Diabetes and Glandular Disease
Center, San Antonio, Texas, Stany Zjednoczone; 6Department of Medicine, University of Texas, Dallas, Texas, Stany Zjednoczone; 7Novo Nordisk, Copenhagen, Dania; 8Ochsner Institute,
New Orleans, Louisiana, Stany Zjednoczone
Adres do korespondencji: Bernard Zinman, [email protected]
Opublikowano przed wydrukowaniem na: http://care.diabetesjournals.org 16 marca 2009 roku;
DOI: 10.2337/dc08-2124; nr NCT00333151 (clinicaltrials.gov).
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
Copyright © 2009 by the American Diabetes Association
American Diabetes Association nie odpowiada za jakość tłumaczenia
Diabetes Care PL 2009, tom 6, nr 3, s. 99–107
Tłumaczenie: lek. Magdalena Sildatke-Bauer
Wydanie polskie: „Via Medica sp. z o.o.” sp.k.
www.dc.viamedica.pl
○
○
○
○
○
C
ukrzyca typu 2 charakteryzuje
się opornością na insulinę i postępującą niewydolnością komórek b. Leczenie cukrzycy typu 2 często
musi być intensyfikowane w trakcie
trwania choroby, zwykle poprzez połączenie leków działających zarówno
na insulinooporność, jak i wypływających na dysfunkcję komórek b [1, 2].
Niestety, niektóre dostępne sposoby
leczenia zwiększają ryzyko wystąpienia hipoglikemii oraz przyrostu masy
ciała, co może negatywnie wpływać
na stosowanie się do zaleceń lekar-
99
Skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu, analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1
skich i prowadzić do złej kontroli glikemii [3].
Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1,
glukagon-like peptide-1) stymuluje wydzielanie insuliny oraz hamuje wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy, opóźnia
opróżnianie żołądka i zmniejsza łaknienie [4]. Jest on szybko rozkładany
przez peptydazę dipeptylową 4 [4].
Liraglutyd jest ludzkim analogiem
GLP-1 w 97% homologicznym z naturalnym GLP-1 [5]. Czas półtrwania
naturalnego GLP-1 wynosi 1–2 minuty, a czas półtrwania liraglutydu podanego człowiekowi — 13 godzin,
dzięki czemu lek ten można stosować
raz dziennie [6].
W publikowanych wcześniej badaniach klinicznych III fazy (LEAD, Liraglutide Effect and Action In Diabetes) stosowanie liraglutydu skutkowało znaczącym i klinicznie istotnym zmniejszeniem odsetka HbA1c oraz stężenia
glukozy na czczo i po posiłku (PPG,
postprandial glucose), przy czym stwierdzono niewielkie ryzyko wystąpienia
hipoglikemii oraz umiarkowaną utratę masy ciała [7–10]. Wykazano, że podawanie liraglutydu w monoterapii
lub w połączeniu z doustnymi lekami
przeciwcukrzycowymi (OAD, oral antidiabetes drugs) powoduje istotnie
większe obniżenie wartości HbA1c
w porównaniu ze stosowaniem glimepirydu w monoterapii [7], rozyglitazonu
(w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika) [8] oraz glarginy (w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi
sulfonylomocznika) [10]. Liraglutyd
stosowany w monoterapii w podgrupie wcześniej nieleczonych chorych
na cukrzycę typu 2 powodował średnie zmniejszenie odsetka HbA1c wynoszące 1,6%, a średnie wartości HbA1c
utrzymywały się poniżej 7,0% przez
52 tygodnie [7]. Liraglutyd w połączeniu z metforminą powodował zmniejszenie masy ciała o 2–3 kg; większość
utraconej masy stanowiła tkanka
tłuszczowa [11]. Wykazano również
obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP, systolic blood pressure)
[7–10]. W czasie trwania badań randomizowanych z liraglutydem w monoterapii lub w połączeniu z metforminą
nie obserwowano incydentów ciężkiej
hipoglikemii [7, 9]. W przedstawionym badaniu, będącym częścią programu LEAD, analizowano zastosowanie liraglutydu w połączeniu z metforminą i tiazolidynodionami (TZD,
thiazolidinedione) (rozyglitazon). Wymienione 3 leki przeciwcukrzycowe
100
cieszą się szczególnym zainteresowaniem ze względu na fakt, że ich działania wzajemnie się uzupełniająi, a ich
stosowanie wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii.
Materiał i metody
Chorych na cukrzycę typu 2 poddano badaniu przesiewowemu, a następnie włączono do analizy, jeżeli
spełniali następujące kryteria: wiek
18–80 lat, odsetek HbA1c 7–11% (monoterapia OAD ≥ 3 miesięcy przed
rozpoczęciem badania) lub 7–10% (terapia łączona ≥ 3 miesiące przed rozpoczęciem badania) i wskaźnik masy
ciała (BMI, body mass index) ≥ 45 kg/m2.
Osoby przyjmujące insulinę w ciągu
3 miesięcy przed rozpoczęciem badania były z niego wykluczone (oprócz
przypadków krótkotrwałej terapii).
Protokół badania zaaprobowała lokalna komisja bioetyczna, a osoby uczestniczące w próbie wyraziły świadomą
zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej [12].
Trwające 26 tygodni randomizowane wieloośrodkowe (96 ośrodków) badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w układzie równoległym, z grupą kontrolną przyjmującej placebo, z grupami równoległymi, na terenie dwóch państw (Stany
Zjednoczone i Kanada). Pacjentów
przypisano (1:1:1) do grup przyjmujących liraglutyd w dawce 1,2 mg i 1,8
mg (NovoNordisk, Bagsvaerd, Dania)
lub placebo liraglutydu (NovoNordisk) podawanych podskórnie. We
wszystkich 3 grupach stosowano równocześnie metforminę i rozyglitazon.
Randomizację przeprowadzono z zastosowaniem systemu telefonicznego
lub internetowego. Przed randomizacją
osoby spełniające kryteria włączenia
poddano wstępnemu 6–9-tygodniowej terapii metforminą i rozyglitazonem w celu dostosowania dawek leków. Chorym zalecono odstawienie
innych OAD niż metformina i rozyglitazon. U osób leczonych wcześniej
pioglitazonem dostosowano dawkę
rozyglitazonu lub podawano od razu
jego maksymalną dawkę, jeżeli przyjmowały one największą możliwą dawkę pioglitazonu. Dawkowanie metforminy rozpoczynano od 500 mg rano
i zwiększano co tydzień o 500 mg do
osiągnięcia ostatecznej dawki 2000
mg/d. (1000 mg rano i 1000 mg przy
www.dc.viamedica.pl
posiłku wieczornym). Dawkowanie
rozyglitazonu rozpoczynano od 4 mg
rano i zwiększano do 8 mg/d. (4 mg
rano i wieczorem, najwyższa dawka
zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie). Osoby, które dobrze
tolerowały końcową dawkę OAD,
i u których po 6-tygodniowym okresie
dostosowywania dawki stężenie glukozy na czczo wynosiło 135–230 mg/dl
(7,5–12,8 mmol/l), poddawano randomizacji. Przydzielano je losowo do
grup, w których rozpoczęto stosowanie liraglutydu lub placebo w iniekcjach 100 µl odpowiadających dawce
0,6 mg, którą po tygodniu zwiększano
do 1,2 mg/d. (iniekcje 200 µl), a grupie
przyjmującej większą dawkę — do 1,8
mg/d. (iniekcje 300 µl) po kolejnym
tygodniu. Liraglutyd (aktywny lub
placebo) podawano podskórnie raz
dziennie o dowolnej porze dnia, w ramię, brzuch lub udo z zastosowaniem
fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. Zalecano chorym, by zawsze
przyjmowali liraglutyd o tej samej porze dnia. Po okresie dostosowania
dawki przez kolejne 24 tygodnie nie
zmieniano dawek leków.
Głównym punktem końcowym
była zmiana odsetka HbA1c od momentu randomizacji do zakończenia
badania. Drugorzędowymi punktami
końcowymi były masa ciała, glikemia
na czczo (FPG, fasting plasma glucose),
7-punktowy profil glikemii; ocena
czynności komórek b na podstawie
stężenia insuliny na czczo, stężenia
C peptydu na czczo, stosunku stężenia proinsuliny do insuliny na czczo,
analizy modelu homeostazy (HOMA,
homeostasis model assessment) komórek b
(HOMA-B) i insulinooporności (HOMA-IR) [13] oraz stężenia lipidów. Analizy
laboratoryjne przeprowadzano w centralnym laboratorium (MDS Pharma
Services w Kanadzie i Szwajcarii). Odsetek HbA1c oceniano metodą zatwierdzoną przez Narodowy Program Standaryzacji Hemoglobiny Glikowanej.
Pacjentów wyposażono w glukometry
MediSense Precision Xtra.Medisense
Optimum (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), skalibrowane do oceny
glikemii w osoczu, w celu samodzielnego pomiaru stężenia glukozy
(SMPG, self-measured plasma glucose),
i poproszono o zapisywanie uzyskanych wyników w dzienniczkach. Siedmiopunktowy profil SMPG obejmował pomiary przed posiłkami i 90 minut po posiłkach oraz w nocy, w ciągu
2 następujących po sobie dni w 0. (randomizacja), 12. i 26. tygodniu trwania
Bernard Zinman i wsp.
badania. Stężenie insuliny i peptydu
C w surowicy oceniano metodą immunologicznej chemiluminescencji, a stężenie proinsuliny — metodą enzymatyczną.
Zmienne dotyczące bezpieczeństwa obejmowały analizę działań niepożądanych, parametrów życiowych,
wyników elektrokardiogramu, pomiarów biochemicznych i parametrów
krwi oraz epizodów hipoglikemii zgłaszanych przez pacjentów [stężenie
glukozy < 56 mg/dl (< 3,1 mmol/l)].
Poważne działania niepożądane zdefiniowano jako incydenty powodujące: zgon, hospitalizację, niepełnosprawność lub wadę płodu, zagrażające życiu bądź wymagające medycznej
albo chirurgicznej interwencji, aby zapobiec ich skutkom. Łagodne epizody
hipoglikemii były zdefiniowane jako
możliwe do opanowania przez samego chorego, a ciężkie epizody — jako
wymagające pomocy osoby trzeciej
lub interwencji medycznej. Nudności
były zgłaszane przez pacjentów.
Analiza statystyczna
Analizę punktów końcowych dotyczących skuteczności przeprowadzono w grupie zgodnej z intencją leczenia, określonej jako osoby, które
przyjęły przynajmniej 1 dawkę leku
i u których wykonano przynajmniej
1 pomiar oprócz wyjściowego. Wszystkie punkty końcowe analizowano
z zastosowaniem modelu ANCOVA
dla sposobu leczenia, kraju, poprzedniej terapii jako parametrami stałymi
i wartościami wyjściowymi jako zmiennymi zależnymi. Brakujące dane uzupełniano wartościami z ostatniej przeprowadzonej obserwacji. Wielkości
grupy obliczono w taki sposób, aby
umożliwić wykazanie różnicy w wartości HbA1c i masie ciała odpowiednio
o 0,5% i 3%. Połączona moc badania
(obliczona jako iloczyn mocy badania
dla HbA1c i masy ciała) wynosiła > 95%.
Uznawano, że terapia z zastosowaniem liraglutydu była skuteczniejsza w
odniesieniu do kontroli glikemii niż leczenie, jakiemu poddano osoby z grupy kontrolnej, jeżeli górna granica
dwustronnego 95-procentowego przedziału ufności (CI, confidence interval)
dla zależnej od terapii różnicy w zmianach wartości HbA1c wynosiła < 0%;
przeprowadzono również analizę pod
kątem równorzędności zastosowanych sposobów leczenia. Odsetek
osób osiągających docelowe wartości
HbA1c [według kryteriów American
Diabetes Association (ADA) < 7%; Ame-
rican Association of Clinical Endocrinologists (AACe/International Diabetes Federation) ≥ 6,5%] porównano między
grupami, wykorzystując model regresji logistycznej ze sposobem leczenia
i wyjściowym stężeniem HbA1c jako
zmiennymi zależnymi. Przedział ufności dla drugorzędowych punktów
końcowych skorygowano przy zastosowaniu testu Dunnetta. Epizody hipoglikemii analizowano, stosując ogólny model liniowy ze sposobem leczenia jako stałym efektem. Poziom istotności ustalono jako wartość p < 0,05.
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 821
osób; 533 z nich zostało losowo przypisanych do leczenia liraglutydem lub
stosowania placebo po okresie wstępnego leczenia metforminą i rozyglitazonem [288 osób nie spełniało kryteriów FPG założonych dla okresu
wstępnego (135–230 mg/dl; 7,5–12,8
mmol/l) lub nie zostało poddanych
randomizacji z innych powodów].
Trzy osoby poddane randomizacji wycofano z badania przed podaniem testowanego leku. Wyjściowa charakterystyka pacjentów była podobna we
wszystkich grupach (tab. 1). Większość
(83%) osób poddanych randomizacji
leczono co najmniej 2 OAD przed rozpoczęciem badania.
Skuteczność
Pod koniec badania średni odsetek
HbA1c w całej badanej populacji
zmniejszył się o 1,5 ± 0,1% (średnia ±
± SE) w obu grupach stosujących liraglutyd i o 0,5 ± 0,1% w grupie przyjmującej placebo. U osób leczonych liraglutydem kontrola glikemii była lepsza w porównaniu z grupą placebo
[liraglutyd 1,2 mg/d v. placebo: –0,9%
(95% CI: –1,1 do 0,8); liraglutyd 1,8 mg/d.
v. placebo –1,1% (–1,1 do –0,8)]. W ciągu pierwszych 12 tygodni badania
średnie wartości HbA1c zmniejszyły się
w porównaniu z wartościami wyjściowymi w grupach leczonych liraglutydem i pozostały stabilne przez dalszy
okres badania (ryc. 1A).
Analiza regresji logistycznej wykazała, że u istotnie większego odsetka
pacjentów w obu grupach leczonych
liraglutydem osiągnięto wartości HbA1c
spełniające kryteria ADA i AACE/IDF
w porównaniu z grupą przyjmującą
placebo (p< 0,0001 dla wszystkich porównań grup przyjmujących liraglutyd i placebo, dla obu wartości stężenia HbA1c) (ryc. 1B). Przy zakończe-
www.dc.viamedica.pl
niu badania odpowiednio 57,5% i 53,7%
osób w grupach przyjmujących liraglutyd w dawce 1,2 i 1,8 mg/d. osiągnęło
wartości HbA1c < 7%, w porównaniu
z 28,1% w grupie placebo, a u odpowiednio 37,3% i 36,2% pacjentów z tej
grupy odsetek HbA1c wynosił ≥ 6,5%,
w porównaniu z 14,4% u osób przyjmujących placebo.
Wartości FPG zmniejszyły się w ciągu 2 tygodni od włączenia liraglutydu, a następnie pozostawały stabilne.
W grupie placebo obserwowano mniejsze obniżenie stężenia FPG (ryc. 1).
Wartości FPG pod koniec badania wynosiły 139 ± 49 mg/dl (7,7 ± 2,7
mmol/l), 137 ± 41 mg/dl (7,6 ± 2,3
mmol/l) i 171 ± 54 mg/dl (9,5 ± 3,0
mmol/l) w grupach przyjmujących liraglutyd w dawce 1,2 mg i 1,8 mg/d.
oraz placebo. Zmniejszenie stężeń
FPG w porównaniu z momentem rozpoczęcia badania w grupach leczonych liraglutydem [odpowiednio
–40 mg/dl (–2,2 mmol/l) i –44 mg/dl
(–2,4 mmol/l) dla dawek 1,2 mg i 1,8 mg]
było istotnie większe niż w grupie
przyjmującej placebo [–8 mg/dl
(–0,4 mmol/l); p < 0,0001].
Średnia wartość glikemii poposiłkowej (PPG, postprandial plasma glucose) po 90 minutach (średnia wartości
po 3 posiłkach) uzyskana z samodzielnych 7-punktowych profili glikemii pod koniec badania zmniejszyła
się w stosunku do wartości wyjściowych we wszystkich grupach: o –47
mg/dl (2,6 mmol/l) w grupie przyjmującej liraglutyd w dawce 1,2 mg/d, o –
49 mg/dl (2,7 mmol/l) w grupie stosującej liraglutyd w dawce 1,8 mg/d
i o –14 mg/dl (0,8 mmol/l) u osób
przyjmujących placebo (p < 0,0001
dla porównań obu grup przyjmujących liraglutyd z grupą placebo). Poposiłkowy przyrost glikemii (różnica
między wartością po posiłku i przed
posiłkiem) był istotnie zmniejszony
po śniadaniu w grupach leczonych liraglutydem [–16, –14 i –5 mg/dl (–0,9,
–0,8, –0,3 mmol/l); p < 0,05 dla obu
grup leczonych liraglutydem w porównaniu z grupą placebo]; nie obserwowano redukcji przyrostu glikemii po obiedzie i kolacji.
Średnie zmiany masy ciała w trakcie badania przedstawiono na rycinie
1D. W grupach leczonych liraglutydem stwierdzono utratę masy ciała
(średnia ± SE 1,0 ± 0,3 i 2,0 ± 0,3 kg
od momentu rozpoczęcia badania dla
grup przyjmujących odpowiednio 1,2
i 1,8 mg liraglutydu), która istotnie różniła się od zmiany tego parametru
101
Skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu, analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1
Tabela 1. Charakterystyka populacji poddanej randomizacji w poszczególnych grupach
Liraglutyd 1,2 mg
Płeć (%) (mężczyźni/kobiety)
Liraglutyd 1,8 mg
Placebo
57/43
51/49
62/38
55±10
55 ±11
55±10
81/15/1/1/2
83/10/3/1/3
84/10/2/1/3
13/87
16/84
16/84
Wskaźnik masy ciała [kg/m ]
33,2±5,4
33,5 ±5,1
33,9±5,2
Czas trwania cukrzycy (lata)
9±6
9±6
9±6
Wiek (lata)
Rasa (%) (A/B/C/I/O)
Pochodzenie etniczne
(pochodzenie hiszpańskie lub latynoskie/nie)
2
Leczenie przeciwcukrzycowe przed badaniem
Monoterapia
29 (16)
29 (16)
32 (18)
Terapia łączona
149 (84)
149 (84)
145 (82)
8,6±1,2
8,4±1,2
HbA1c (%)
Glikemia na czczo [mg/dl (mmol/l)]
Skurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg]
8,5±1,2
182 ± 43 (10,1 ± 2,4)
185 ± 43 (10,3 ± 2,4) 180 ± 47 (10,0 ± 2,6)
129±14,8
126±14,2
128±14,5
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg]
75,8±9,0
75,2 ±8,4
76,2±9,2
Cholesterol całkowity [mmol/l]
5,01±1,33
5,17 ±1,43
4,99±1,34
Cholesterol frakcji LDL [mmol/l]
2,82±0,95
2,96 ±1,08
2,77±0,95
Cholesterol frakcji VLDL [mmol/l]
0,74±0,38
0,76 ±0,38
0,71±0,36
Cholesterol frakcji HDL [mmol/l]
1,26±0,32
1,27 ±0,31
1,25±0,28
Triglicerydy [mmol/l]
2,41±2,24
2,39 ±1,88
2,74±2,80
Wolne kwasy tłuszczowe [mmol/l]
0,51±0,22
0,55 ±0,27
0,52±0,34
178
178
177
Osoby, które ukończyły badanie
153 (86)
133 (75)
121 (68)
Osoby wycofane z badania
25 (14)
45 (25)
56 (32)
Działania niepożądane*
11 (6)
27 (15)
6 (3)
5 (3)
19 (11)
0
Nieskuteczność terapii
3 (2)
3 (2)
29 (16)
Niestosowanie się do zaleceń
4 (2)
4 (2)
5 (3)
Inne
7 (4)
11 (6)
16 (9)
Randomizacja
Nudności/wymioty/biegunka
Dane przedstawiono jako średnie
±
odchylenie standardowe (SD, standard deviation), chyba że wskazano inaczej; *dotyczy:
nudności, wymiotów, biegunki; A — Azjaci; B — osoby rasy czarnej; C — osoby rasy białej; I — Indianie; O — inni
(p < 0,0001) w grupie przyjmującej
placebo (0,6 ± 0,3 kg). Utrata masy ciała w grupie stosującej 1,8 mg liraglutydu była istotnie większa niż w grupie
przyjmującej liraglutyd w dawce 1,2
mg (p = 0,011).
W grupach przyjmujących 1,2 i 1,8
mg liraglutydu wykazano istotne
zmniejszenie średniego SBP w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (tab. 2) (ryc. 1E) (różnica skorygowana względem placebo: 1,2 mg
liraglutydu: –5,6 mm Hg; p < 0,0001;
1,8 mg liraglutydu: –4,5 mm Hg; p =
= 0,0009). Nie obserwowano istotnych
różnic między grupami pod względem wartości ciśnienia rozkurczowego (DBP, diastolic blood pressure).
W porównaniu z grupą przyjmującą
placebo, w grupach leczonych liraglutydem obserwowano nieznaczne,
102
ale istotne statystycznie przyspieszenia rytmu serca [2 i 3 uderzenia na
minutę dla 1,2 mg liraglutydu (p =
= 0,0071) i 1,8 mg liraglutydu (p =
= 0,0001)]. Zmiany w stężeniu lipidów przedstawiono w tabeli 2. Stężenia wolnych kwasów tłuszczowych uległy zmniejszeniu w grupach leczonych liraglutydem, natomiast w grupie stosującej placebo
— wzrosły. Stężenie cholesterolu
frakcji LDL i triglicerydów zmniejszyło się bardziej w grupie przyjmującej 1,2 mg liraglutydu, w porównaniu z grupą placebo.
Zmniejszenie stosunku proinsuliny
do insuliny w zestawieniu z wartościami wyjściowymi (0,4 we wszystkich
grupach) było istotne w grupach leczonych liraglutydem (p < 0,05),
w porównaniu z grupą przyjmującą
www.dc.viamedica.pl
placebo, w której wartości te zwiększyły się w okresie badania (tab. 2).
Wzrost stężenia peptydu C był
istotnie większy w grupach leczonych liraglutydem (odpowiednio:
131 i 144 pmol/l dla grup przyjmujących liraglutyd w dawce 1,2 mg/d.
i 1,8 mg/d.), w porównaniu ze zwiększeniem o 51 pmol/l w grupie placebo (p < 0,05 dla porównania obu
grup
przyjmujących
liraglutyd
z grupą placebo). W obu grupach leczonych liraglutydem wykazano
istotną poprawę (zwiększenie o 27
absolutnych punktów procentowych)
dla HOMA-B w obu grupach, w porównaniu z wartościami wyjściowymi odpowiednio — 34% i 37%, podczas gdy w grupie przyjmującej placebo poprawa wynosiła 6 absolutnych punktów procentowych, w ze-
Bernard Zinman i wsp.
Rycina 1. A. Zmiana HbA1c w badanej populacji; B. odsetek osób osiągających zalecenia ADA i AACE/IDF w momencie
zakończenia badania; C. glikemia na czczo; D. zmiana masy ciała; E. zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego; F. odsetek osób,
u których wystąpiły nudności (na tydzień). Dane podane dla populacji analizowanej zgodnie z intencją leczenia; brakujące dane
uzupełniano, wprowadzając wyniki poprzednich pomiarów dla wszystkich wartości poza wyjściowymi, oprócz wykresu F, gdzie
przedstawiono dane z analizy dotyczącej bezpieczeństwa leczenia. Granice błędu przedstawione w wykresach A, C, D i E
oznaczają 2 × SE; **p = 0,0009; ***p < 0,0001
stawieniu z wartością wyjściową
40% (p < 0,0001 dla obu grup v. placebo). We wszystkich 3 grupach
stwierdzono zmniejszenie insulinooporności (mierzonej jako HOMA-IR);
nie wykazano istotnych różnic między grupami. Nie odnotowano istotnej zmiany w zakresie HOMA-IR
i stężenia insuliny i glukagonu na
czczo (tab. 1).
Bezpieczeństwo
W grupach leczonych liraglutydem
najczęściej zgłaszanymi działaniami
niepożądanymi były zaburzenia ze
strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka). Występowały one u odpowiednio: 45%, 56%
i 19% osób w grupach leczonych liraglutydem w dawce 1,2 mg i 1,8 mg
oraz w grupie otrzymującej placebo.
www.dc.viamedica.pl
Co najmniej 1 epizod nudności wystąpił u 29% i 40% pacjentów leczonych
odpowiednio 1,2 mg i 1,8 mg liraglutydu, natomiast wymioty wystąpiły
u 7% i 17% pacjentów. W większości
przypadków nudności miały charakter przejściowy i występowały w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia
(216 zdarzeń w tygodniach 1–4 v. 65
zdarzeń w tygodniach 4–26) (ryc. 1F).
103
Skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu, analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1
Tabela 2. Zmiana innych punktów końcowych/parametrów metabolicznych w ciągu badania
Liraglutyd 1,2 mg
Liraglutyd 1,8 mg
Placebo
Skurczowe
–6,7±1,1*
–5,6±1,1*
–1,1±1,2
Rozkurczowe
–2,3±0,7
–1,9±0,7
–0,8±0,7
6,0±5,8
5,6±5,5
6,8±6,0
Ciśnienie tętnicze [mm Hg]
Czynność komórek B
Insulina [pmol/l]
Peptyd C [pmol/l]
Stosunek proinsuliny do insuliny
Czynność komórek B (%) (HOMA-B)
144±31*
51±34
–0,085±0,26*
0,036±0,029
27±4,4*
Oporność na insulinę (HOMA-IR)
Stosunek stężenia proinsuliny do stężenia peptydu C
Stężenie glukagonu na czczo [pg/ml]
131±32*
–0,029±0,026*
27±4,2*
6±4,5
–0,6±0,3
–0,7±0,3
–0,3±0,3
–0,007±0,001*
–0,008±0,001*
–0,002±0,001
–5,9±2,9
–6,7±2,8
–0,4±3,0
Lipidy
Cholesterol całkowity [mmol/l]
–0,21±0,9
–0,20±0,09
–0,02±0,10
Cholesterol frakcji LDL [mmol/l]
–0,28±0,07*
–0,23±0,07
–0,10±0,07
0,12±0,03
0,10±0,03
0,11±0,03
Cholesterol frakcji VLDL [mmol/l]
Cholesterol frakcji HDL [mmol/l]
–0,03±0,02
–0,04±0,02
–0,03±0,02
Triglicerydy [mmol/l]
–0,38±0,10*
–0,32±0,10
–0,13±0,11
Wolne kwasy tłuszczowe [mmol/l]
–0,03±0,02*
–0,05±0,02*
0,02±0,02
Dane przedstawione jako średnia ± SE, jeżeli nie wskazano inaczej; * p < 0,05 v. placebo
Podczas pierwszych 8 tygodni terapii
71–84% osób w grupach przyjmujących liraglutyd i 98% osób w grupie
otrzymującej placebo odczuwało nudności w ciągu ≥ 7 dni. Obrzęki obwodowe wystąpiły u 5,1, 1,7 i 8,0% osób
w grupach 1,2 mg liraglutydu, 1,8 mg
liraglutydu i w grupie przyjmującej
placebo. Odsetek osób, które musiały
się wycofać z badania z powodu działań niepożądanych, był wyższy w grupach leczonych liraglutydem niż w grupie przyjmującej placebo (tab. 1). Nudności, wymioty i/lub biegunka były objawami ze strony przewodu pokarmowego, które doprowadziły do wycofania się 5 osób z grupy leczonej 1,2 mg
liraglutydu: w grupie przyjmującej
1,8 mg liraglutydu zrezygnowało z tego
powodu 19 osób (tab. 1). Większość
działań niepożądanych powodujących wycofanie z badania występowało w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Nie obserwowano epizodów zapalenia trzustki ani zgonów. Poważne
działania niepożądane występowały
rzadko [8 pacjentów (8 zdarzeń) w grupie leczonej 1,2 mg liraglutydu, 7 pacjentów (10 zdarzeń) w grupie leczonej
1,8 mg liraglutydu i 12 pacjentów (13 zdarzeń) w grupie przyjmującej placebo].
Łagodna hipoglikemia występowała rzadko (odpowiednio: 9,0%, 7,9%
104
i 5,1% pacjentów), dlatego roczny
wskaźnik zgłaszanych incydentów
tego typu był niewielki (0,4, 0,6 i 0,2
zdarzeń na rok) w grupach 1,2 mg liraglutydu, 1,8 mg liraglutydu i placebo. Częstość łagodnej hipoglikemii był
istotnie wyższa w grupie przyjmującej 1,8 mg liraglutydu, w porównaniu
z placebo (p = 0,004). Nie obserwowano epizodów ciężkiej hipoglikemii.
Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w badaniu fizykalnym, wynikach badań laboratoryjnych (hematologia, biochemia), EKG i w badaniu
okulistycznym. Nie zaobserwowano
istotnego wpływu leczenia 1,8 mg liraglutydu w porównaniu z placebo na
stężenie kalcytoniny. Analiza powtarzanych pomiarów, oszacowanych na
podstawie średniej geometrycznej,
wykazała stężenia kalcytoniny 0,89,
0,83 i 0,75 ng/l dla grup 1,2 mg, 1,8 mg
i placebo pod koniec badania (wszystkie wartości w zakresie normy). W grupie przyjmującej 1,2 mg liraglutydu obserwowano istotny wzrost stężenia
kalcytoniny w porównaniu z placebo
(p = 0,022); obserwacji tej nie potwierdzono dla grupy przyjmującej
1,8 mg liraglutydu. Nie wykazano różnic w występowaniu incydentów sercowo-naczyniowych [5 zdarzeń (5 pacjentów) w grupie leczonej 1,2 mg li-
www.dc.viamedica.pl
raglutydu, 3 zdarzenia (3 pacjentów)
w grupie leczonej 1,8 mg liraglutydu
i 4 zdarzenia (4 pacjentów) w grupie
placebo]. U 4,1% osób w grupie leczonej 1,2 mg liraglutydu i 6,7% w grupie
leczonej 1,8 mg liraglutydu stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko liraglutydowi w momencie zakończenia badania (przeciwciał tych
nie stwierdzano w grupie placebo).
U osób z przeciwciałami nie stwierdzono wyższych wartości HbA1c.
Wnioski
Liraglutyd w połączeniu z metforminą i TZD zapewniał istotną redakcję odsetka HbA1c, FPG i PPG, czemu
towarzyszyło zmniejszenie masy ciała, obniżenie SBP i niska częstość
łagodnej hipoglikemii. Dodatkowo
wykazano poprawę czynności komórek b w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Poprawa czynności komórek b mogła być konsekwencją lepszej kontroli glikemii, mogła też jednak być bezpośrednio spowodowana
działaniem liraglutydu, który stymuluje zależną od glukozy endogenną
sekrecję insuliny. Objawy uboczne ze
strony przewodu pokarmowego zgłaszano częściej w grupach leczonych liraglutydem, większość zdarzeń wystę-
Bernard Zinman i wsp.
powała we wczesnych etapach leczenia. Stopień obniżenia glikemii był podobny w obu grupach leczonych liraglutydem, przy czym częstość objawów ubocznych ze strony przewodu
pokarmowego była istotnie większa
w grupie leczonej wyższa dawką.
Można jednak przypuszczać, że istnieje duże, indywidualne zróżnicowanie
pod względem skłonności do odczuwania nudności i skuteczności leku
w obniżeniu stężenia glukozy.
Patofizjologia cukrzycy typu 2 jest
złożona i obejmuje 3 główne czynniki:
względny niedobór wydzielania insuliny przez komóki b, zwiększoną produkcję glukozy przez wątrobę, która
jest przynajmniej częściowo stymulowana przez podwyższone stężenie
glukagonu, oraz zmniejszony pobór
glukozy przez mięśnie. Potrójna terapia składająca się z metforminy, TZD
i agonistów receptora GLP-1 może
wpływać na 3 rodzaje zaburzeń, poprawiając kontrolę glikemii, obniżając
masę ciała i polepszając czynność komórek b przy niewielkim ryzyku hipoglikemii. W badaniu LEAD wykazano największe obniżenie odsetka
HbA1c i SBP w grupach stosujących terapię trójlekową. Należy zauważyć, że
u około 50% pacjentów podczas wstępnego okresu badania rozpoczynano leczenie TZD oraz że w tym okresie dawki metforminy i TZD zwiększano do
maksymalnych, co mogło wpływać na
poprawę obserwowaną w grupach
przyjmujących placebo.
Eksenatyd, dostępny na rynku agonista receptora GLP-1, jest syntetyczną
wersją eksendyny 4. W przeciwieństwie do liraglutydu, który jest dawkowany raz dziennie, niezależnie od
posiłków, eksenatyd stosuje sie 2 × d.
w ciągu 60 minut od śniadania i obiadu [14]. Wyniki przedstawione w niniejszym badaniu potwierdzają rezultaty poprzednich badań [15], w których 233 pacjentów z niedostateczną
kontrolą glikemii, ze stabilną dawką
TZD (rozyglitazon ≥ 4 mg/d lub pioglitazon ≥ 30 mg/d) z dodatkowym leczeniem metforminą lub bez takiej terapii (79% było leczonych metforminą)
było randomizowanych do grupy
przyjmującej eksenatyd (n = 121) albo
placebo (n = 112) przez 16 tygodni.
W momencie zakończenia badania
wartości HbA1c uległy zmniejszeniu
o 0,89%, w porównaniu z nieznacznym
wzrostem o 0,09% w grupie placebo
(p < 0,001). Masa ciała zmniejszyła się
o 1,75 kg (v. 0,24 kg w grupie placebo;
p < 0,001), a inne parametry kontroli
glikemii (FPG, średnie SMPG i średnie
poposiłkowe wartości SMPG) uległy
istotnej poprawie podczas leczenia
eksenatydem. Badania te potwierdzają
skuteczność takiego sposób leczenia,
które powoduje korzystne efekty,
głównie dzięki umiarkowanemu obniżeniu masy ciała przy małym ryzyku
hipoglikemii.
W przedstawionym badaniu uzyskano znaczne obniżenie SBP. Było
ono większe niż wartości obserwowane w innych częściach badaniach
LEAD. Leczenie TZD wiąże się z umiarkowanym obniżeniem ciśnienia tętniczego, ale towarzyszy mu również
retencja płynów w organizmie. Można się spodziewać interakcji między
działaniem liraglutydu i TZD na
układ sercowo-naczyniowy. Należałoby przeprowadzić dodatkowe badania, zwłaszcza w celu oceny potencjalnych odległych korzyści ze
strony układu krążenia.
Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia mechanizmu/mechanizmów działania liraglutydu na SBP
i zwiększenie częstości rytmu. Na
podstawie danych dotyczących naturalnego GLP-1 można domniemać, że
działanie na SBP wiąże się ze zmniejszonym wychwytem zwrotnym sodu w
nerkach [16, 17]. Wykazano, że naturalny GLP-1 poprawia czynność śródbłonka u pacjentów z cukrzycą typu 2
i chorobą wieńcową [18] oraz w hodowlach komórek śródbłonka in vitro [19].
Również w przypadku liraglutydu
uzyskano dowody korzystnego oddziaływania na śródbłonek w badaniach in vitro [20]. Możliwe, że nieznaczne
przyspieszenie częstości rytmu serca jest
efektem kompensującym obniżenie SBP.
Podsumowując, w przedstawionym badaniu wykazano, że połączenie 3 leków: liraglutydu, metforminy
i TZD jest skutecznym oraz bezpiecznym sposobem leczenia chorych na cukrzycę typu 2. Taka terapia powoduje poprawę kontroli glikemii i innych parametrów skuteczności leczenia oraz prowadzi do obniżenia masy ciała i normalizacji ciśnienia tętniczego.
Podziękowania
B.Z. był członkiem zespołu doradców firm Amylin, Eli Lilly, GSK,
Merck, Sanofi-Aventis i Servier oraz
otrzymywał fundusze na badania naukowe od GlaxoSmithKline, Merck,
Novartis i Novo Nordisk. J.B.B. prowadził badania naukowe oraz konsul-
www.dc.viamedica.pl
tacje firm Novo Nordisk, Amylin Pharmaceuticals i Eli Lilly w ramach kontraktu i nie otrzymywał z tego tytułu
korzyści finansowych. A.L. otrzymał
granty naukowe od 7TM Pharma, Abbott Laboratories, ActivX Biosciences,
Amylin Pharmaceuticals, AstraZeneca,
Aura Laboratories, Aventis Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb,
Calpis, Conjuchem, Daiichi Sankyo,
DepoMed, Eli Lilly&Company, Elixir
Pharmaceuticals, Essentialis, Forest
Laboratories/Forest Research Institute,
Generex Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Hollis-Eden, Hoffmann-La
Roche, Incyte, InteKrin Therapeutics,
Johnson & Johnson, King Pharmaceuticals, Kowa Research Institute, Lilly
ICOS, Merck & Company, Metabasis,
Metabolic Solutions, Microbia, Novartis Pharmaceuticals, Novo Nordisk,
Pfizer, Pharmacopeia, Regeneron
Pharmaceuticals, Reliant Pharmaceuticals, Sankyo Pharma Development/
/Sankyo USA, sanofiaventis, ScheringPlough, Sepracor, Takeda Pharmaceuticals America, TAP Holdings, Transition Therapeutics, Tularik, VIVUS
i Wyeth-Ayerst. P.R. był członkiem zespołu doradców firmy Novo Nordisk.
P.H. i M.Z. są pracownikami firmy
Novo Nordisk. L.B. prowadził badania na zlecenie Amylin Pharmaceuticals, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim Pharmaceutical, Bristol-Myers
Squibb, Eli Lilly and Company, MannKind Corporation, Merck & Company,
Novo Nordisk, Novartis, Pfizer i sanofiaventis; występował jako wykładowca w ramach współpracy z firmami Abbott, Amylin Pharmaceuticals, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi
Sankyo, Eli Lilly & Company, GlaxoSmithKline, LifeScan, Merck&Company, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer i sanofiaventis; a ponadto był konsultantem Boehringer-Ingelheim Pharmaceutical i Hazlozyme. Nie zgłaszano innych konfliktów interesów związanych
z niniejszym artykułem. Autorzy dziękują zespołowi LEAD-4 Met+TZD Study Group, wszystkim lekarzom, personelowi medycznemu i pacjentom za
udział w badaniu. Wszyscy badacze
programu LEAD-4 zostali wymienieni
w dodatku 1 dostępnym on-line. Ponadto autorzy pragną podziękować
C.T. Chang za pomoc w przeprowadzeniu analiz statystycznych i Angeli
M. Campbell oraz Jennifer M. Faleska
za pomoc w napisaniu manuskryptu
(wszyscy są pracownikami firmy
Novo Nordisk).
105
Skuteczność i bezpieczeństwo liraglutydu, analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu 1
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
106
Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A.
i wsp. the ADOPT Study Group: Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy.
N. Engl. J. Med. 2006; 355: 2427–2443.
UKPDS Group: Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin
compared with conventional treatment
and risk of complications in patients
with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Group. Lancet 1998; 352: 837–853.
Green J., Feinglos M.: Update on type 2
diabetes mellitus: understanding changes in the diabetes treatment paradigm. Int.
J. Clin. Pract. 2007; 61 (supl. 154): 3–11.
Holst J.J.: The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol. Rev. 2007; 87:
1409–1439.
Knudsen L.B., Nielsen P.F., Huusfeldt
P.O. i wsp.: Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily
administration. J. Med. Chem. 2000; 43:
1664–1669.
Agerso H., Jensen L.B., Elbrond B., Rolan P., Zdravkovic M.: The pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and
tolerability of NN2211, a new long-acting GLP-1 derivative, in healthy men.
Diabetologia 2002; 45: 195–202.
Garber A., Henry R., Ratner R. i wsp.,
the LEAD-3 (Mono) Study Group: Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3Mono):
a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2008; 373: 473–481.
8.
Marre M., Shaw J., Brändle M. i wsp.
the LEAD-1 SU Study Group: Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over
26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control
compared with adding rosiglitazone or
placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet. Med. 2008; 26:
268–278.
9. Nauck M., Frid A., Hermansen K. i wsp.,
the LEAD-2 Study Group: Efficacy and
safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination
with metformin, in type 2 diabetes: the
LEAD (liraglutide effect and action in
diabetes)-2 study. Diabetes Care 2009; 32:
84–90.
10. Russell-Jones D., Vaag A., Schmitz O.
i wsp.: Significantly better glycaemic
control and weight reduction with liraglutide, a once-daily human GLP-1 analog, compared with insulin glargine:
all as add-on to metformin and a sulphonylurea in type 2 diabetes (streszczenie). Diabetes 2008; 57 (supl. 1): A159.
11. Jendle J., Nauck M.A., Matthews D.R.
i wsp.: Liraglutide, a once-daily human
GLP-1 analog, reduces fat percentage,
visceral and subcutaneous adipose tissue and hepatic steatosis compared
with glimepiride when added to metformin in subjects with type 2 diabetes
(streszczenie). Diabetes 2008; 57 (supl. 1):
A32.
12. World Medical Association: Declaration
of Helsinki: recommendations guiding
physicians in biomedical research involving human subjects. JAMA 1997;
277: 925–926.
www.dc.viamedica.pl
13. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski
A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C.: Homeostasis model assessment:
insulin resistance and beta-cell function
from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia
1985; 28: 412–419.
14. Byetta (exenatide) [package insert].
Dostęp: http://pi.lilly.com/us/byettapi.pdf. (pobrano: 27 października 2008 r.).
15. Zinman B., Hoogwerf B.J., Durán G.S.
i wsp.: The effect of adding exenatide
to a thiazolidinedione in suboptimally
controlled type 2 diabetes. Ann. Intern.
Med. 2007; 146: 477–485.
16. Gutzwiller J.P., Tschopp S., Bock A.
i wsp.: Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in
insulin-resistant obese men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 3055–3061.
17. Gutzwiller J.P., Hruz P., Huber A.R.
i wsp.: Glucagonlike peptide-1 is involved
in sodium and water homeostasis in humans. Digestion 2006; 73: 142–150.
18. Nyström T., Gutniak M.K., Zhang Q.
i wsp.: Effects of glucagon-like peptide1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. 2004; 287: 1209–1215.
19. Liu H., Hu Y., Simpson R.W., Dear A.E.:
Glucagon-like peptide-1 attenuates tumour necrosis factor-alpha-mediated
induction of plasmogen activator inhibitor-1 expression. J. Endocrinol. 2008; 196:
57–65.
20. Liu H., Dear A., Knudsen L., Simpson R.:
A long-acting GLP-1 analogue attenuates
induction of PAI-1 and vascular adhesion
molecules. J. Endocrinol. 2009; 201: 59–66.
Bernard Zinman i wsp.
Komentarz
W ciągu ostatniej dekady do diabetologicznej praktyki
klinicznej wprowadzono dwie duże grupy leków: inkretynomimetyki oraz inhibitory DPP-IV. Znalazły one zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2. Nowszym lekiem
z pierwszej grupy jest liraglutyd, analog GLP-1, który
został wprowadzony na polski rynek jesienią 2009 roku.
W fazie III badań nad lekiem przeprowadzono 6 odrębnych projektów badawczych — wszystkie opublikowano w znaczących pismach medycznych — związanych
z oceną jego działania u pacjentów z cukrzycą typu 2.
Badania te dotyczyły różnych etapów rozwoju cukrzycy typu 2 oraz różnych modeli terapeutycznych — od
monoterapii do terapii skojarzonej z jednym lub dwoma
lekami. Najnowszym i jednocześnie ostatnim z serii artykułów jest badanie LEAD-4 opublikowane w lipcowym numerze Diabetes Care. Projekt dotyczył oceny
efektywności działania i bezpieczeństwa liraglutydu
skojarzonego z dwoma innymi lekami: metforminą
i rozyglitazonem.
Przedstawione wieloośrodkowe randomizowane badanie
kliniczne, kontrolowane za pomocą placebo, trwało 6 miesięcy. Pacjentów ze źle kontrolowaną uprzednio cukrzycą
typu 2, za pomocą metforminy i rozyglitazonu, przydzielono do jednej z trzech grup: dwie otrzymywały aktywną cząsteczkę liraglutydu (odpowiednio w dawce
1,2 i 1,8 mg), a trzecia — placebo. Głównym punktem końcowym była zmiana wartości HbA1c. W grupach leczonych liraglutydem uzyskano znamiennie większą redukcję HbA1c (średnio 1,5% w obu grupach) niż u otrzymujących placebo (0,5%). Około połowa leczonych inkrety-
nomimetykiem osiągnęła cel terapeutyczny HbA1c na poziomie 7,0%. Lek wykazał wiele korzystnych właściwości, które były znane już z poprzednich badań LEAD.
Były to: brak ciężkich hipoglikemii, redukcja masy ciała,
obniżenie ciśnienia tętniczego oraz poprawa parametrów
funkcjonowania komórki beta. Główne działania niepożądane dotyczyły przewodu pokarmowego (nudności),
występowały one na początku leczenia i miały charakter
przejściowy.
W badaniu LEAD-4 potwierdzono potencjalnie dużą rolę
liraglutydu w terapii cukrzycy typu 2 jako leku skutecznego i bezpiecznego. Wykazano, że może on być stosowany w skojarzeniu z dwoma lekami doustnymi. Na tym
etapie rozwoju cukrzycy typu 2 może stanowić alternatywę dla wprowadzenia insuliny. W tym kontekście korzystny wpływ na masę ciała jest szczególnie warty pokreślenia. Możliwość przyjmowania raz na dobę czyni go
wygodniejszym w stosowaniu niż wprowadzony wcześniej na rynek eksenatyd. Można nieco żałować, że jako
komparator w badaniu LEAD-4 wybrano placebo, a nie
aktywną cząsteczkę terapeutyczną. Trzeba jednak zaznaczyć, że we wszystkich poprzednich badaniach LEAD
komparatorem były aktywne preparaty lecznicze terapeutyczne, na tle których liraglutyd wykazał swoją przewagę terapeutyczną. W zaleceniach Polskiego Towarzystwa
Diabetologicznego na 2009 rok w drugim etapie leczenia
cukrzycy typu 2 jedną z opcje terapeutycznych jest zastosowanie inkretynomimetyków w terapii skojarzonej.
Obecnie ich stosowanie w Polsce ograniczają wysoka cena
i brak refundacji.
prof. dr hab. n. med. Maciej T. Małecki
lek. Julita Stancel-Możwiłło
www.dc.viamedica.pl
107