Diklofenak, deksametazon czy fototerapia laserowa

Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
Diklofenak, deksametazon
czy fototerapia laserowa
– część I
Diclofenac, dexamethasone or laser phototherapy – part I
Autor_ Jan Tunér
Streszczenie: Niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang. non-steroidal anti-inlammatory drugs, NSAID) to najlepiej sprzedające się farmaceutyki
wszechczasów. Ich krótkoterminowy wpływ na ból i stan zapalny jest oczywisty i wartościowy. Jednak efekty długoterminowe poddawano
w wątpliwość, szczególnie, jeśli weźmie się pod uwagę liczne efekty uboczne NSAID. Miliony pacjentów przyjmują NSAID przewlekle, a nawet
do końca życia. Wiele osób wręcz umiera z powodu przyjmowanych leków. Potrzebne jest więc rozwiązanie alternatywne: fototerapia laserowa
(ang. laser phototherapy – LPT)!
Summary: NSAIDs (non-steroidal anti-inlammatory drugs) are the best sold pharmaceuticals ever. The shortterm effects on pain and inlammation
are obvious and valuable. The long-term effects, however, have been questioned and this is especially valid considering the many side effects
of NSAIDs. Millions of patients are on long-term medication with NSAIDs, and even lifelong. Indeed, many persons die from theirmedication.
So an alternative option is required: laser phototherapy!
Słowa kluczowe: niesteroidowe leki przeciwzapalne, fototerapia laserowa.
Key words: non-steroidal anti-inlammatory drugs, laser phototherapy.
_Przeprowadzona przez Bjordal1 metaanaliza wpływu, jaki wywierają NSAID
na ból związany z chorobą zwyrodnieniową
stawu kolanowego wydaje się być istotna dla
przyszłego rozwoju LPT. Grupa badawcza
podsumowała, że niesteroidowe leki przeciw-
28
laser
2_2014
zapalne (NSAID), w tym inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2), redukują krótkoterminowy ból związany z chorobą zwyrodnieniową
stawu kolanowego niewiele skuteczniej niż
placebo. Należy unikać długoterminowego stosowania tych środków. Analizą objęto
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
23 badania z grupą kontrolną przyjmującą
placebo, obejmujące 10.845 pacjentów, spośród których 7767 przyjmowało NSAID, zaś
3078 placebo. 21 badań dotyczących NSAID
zostało ufundowanych przez przemysł farmaceutyczny. Na wyniki 13 z tych badań wpłynął stronniczy dobór pacjentów, ponieważ wykluczano z udziału w badaniach osoby, które
wcześniej przyjmowały NSAID i nie wykazały pożądanej reakcji na te leki. Takiego kryterium wykluczającego osoby niereagujące na
leczenie nie zastosowano w żadnym badaniu
porównawczym z grupą kontrolną, dotyczącym LPT lub innych, niefarmakologicznych
metod leczenia choroby zwyrodnieniowej
stawów. W pozostałych 10 niestronniczych
badaniach dotyczących NSAID różnica w stosunku do placebo wynosiła zaledwie 5,9 mm
na mierzącej 100 mm skali bólu.
To wartość znacznie mniejsza od określonych danych dotyczących minimalnej odczuwalnej różnicy (9 mm) i kliniczne istotnej
różnicy (12 mm) w przypadku pacjentów
z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Ponadto, w żadnym z tych badań nie
obserwowano żadnych efektów po upływie
13 tygodni. Te dane, niezbyt optymistyczne
w odniesieniu do długoterminowego stosowania NSAID, to doskonałe wsparcie dla
metod niefarmakologicznych, takich jak LPT.
Diklofenak jest jednym z najlepiej sprzedających się NSAID. Przeprowadzono kilka badań, w których porównywano efekt stosowania LPT i diklofenaku.
Celem badania, jakie przeprowadził
Marcos2 była ocena krótkoterminowego
wpływu stosowania LPT lub soli sodowej
diklofenaku na markery biochemiczne i biomechaniczne właściwości ścięgien Achillesa.
Szczurom szczepu Wistar (n = 6/grupę)
wstrzykiwano roztwór soli izjologicznej
(grupa kontrolna) lub kolagenazy w okolicę ścięgna Achillesa. Po godzinie zwierzęta
poddawano działaniu 2 różnych dawek LPT
LPT (810 nm, 1 i 3 J) w miejscu iniekcji albo
podawano domięśniowo sól sodową diklofenaku. Jeśli chodzi o badania biochemiczne,
LPT powoduje znaczące obniżenie ekspresji genów dla COX-2, TNF-alfa, MMP-3,
MMP-9 i MMP-13, jak również zmniejsza
wytwarzanie PGE2 w porównaniu do grupy
otrzymującej kolagenazę. Co ciekawe, leczenie z użyciem diklofenaku obniżało tylko
poziom PGE2. W grupie leczonej z użyciem
lasera obserwowano zachowanie właściwości
biomechanicznych w porównaniu z grupami
otrzymującymi kolagenazę i diklofenak.
Ramos3 badał wpływ LPT (810 nm) na
indukowane nadwyrężenie mięśni szkieletowych u szczurów. Przed naciągnięciem mięśnia znieczulano szczury płci męskiej halotanem. We wcześniejszych badaniach określono,
że siła odpowiadająca 130% ciężaru ciała odpowiada ok. 80% granicznej siły, powodującej
rozerwanie jednostki mięśniowo-ścięgnistej.
Wszystkie zwierzęta doznawały kontrolowanego urazu ścięgna w prawej nodze, podczas
gdy lewa noga służyła jako kontrola. Niewielki
ciężar, odpowiadający 150% całkowitej masy
ciała, przymocowywano do prawej nogi w odpowiednim urządzeniu i pozostawiano 2 razy
na 20 min. z 3 min. przerwy, tak aby wywołać
nadwyrężenie mięśni. Po 6, 12 i 24 godz. od
wywołania urazu oceniano indeks chodzenia, poziom białka C-reaktywnego, kinazy
kreatynowej, wynaczynienie oraz przeprowadzano analizę histologiczną mięśnia piszczelowego. Terapia LPT znacząco lub całkowicie
redukowała indeks chodzenia w stopniu zależnym od energii, poprawiając jakość ruchów.
Wytwarzanie białka C-reaktywnego zostało
całkowicie zahamowane przez zastosowanie
lasera. Efekt ten był nawet silniejszy niż po
podaniu soli sodowej diklofenaku (kontrola
dodatnia). Także aktywność kinazy kreatynowej ulegała znaczącej redukcji pod wpływem
naświetlania laserem. Podsumowując, terapia
LPT z zastosowaniem fal długości 810 nm
znacząco redukowała stan zapalny i uszkodzenie mięśni po eksperymentalnym nadwyrężeniu mięśnia, prowadząc do znacznej poprawy aktywności chodzenia.
Celem badania, przeprowadzonego przez
de Almeida4 była ocena wpływu soli sodowej
diklofenaku (aplikowanej powierzchniowo),
krioterapii i LPT na poziom cytokin prozapalnych po zastosowaniu modelu kontrolowanego uszkodzenia mięśnia. W tym celu
wywoływano jednorazowy uraz mięśnia piszczelowego przedniego u szczurów. Po 1 godz.
stosowano u zwierząt sól sodową diklofenaku
(11,6 mg/g roztworu), krioterapię (20 min.) lub
LPT (904 nm; superimpulsy; 700 Hz; 60 mW
średniej mocy wyjściowej; 1,67 W/cm2; 1, 3, 6
lub 9 J; 17, 50, 100 lub 150 s). Po 6 godzinach
od urazu oceniano poziom interleukiny 1 i 6
(IL-1 i IL-6) oraz czynnika martwicy nowotworów alfa przy użyciu testu immunoenzymosorbcyjnego (ELISA). Terapia LPT w dawce 1 J znacząco obniżała stężenie IL-1, IL-6
laser
2_2014
29
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
i TNF-alfa w porównaniu do grupy, w której
wywoływano uraz i nie stosowano leczenia,
jak również grup, w których stosowano diklofenak i krioterapię. Z drugiej strony, leczenie
z użyciem diklofenaku i krioterapii nie obniżało stężenia cytokin prozapalnych w porównaniu do grupy, u której nie stosowano leczenia. Na tej podstawie autorzy wnioskują, że
terapia LPT o długości fali 904 nm i dawce
1 J wywiera w ostrej fazie zapalnej po urazie
mięśnia lepszy efekt niż aplikacja powierzchniowa diklofenaku lub krioterapia.
Badanie przeprowadzone przez Albertini5
miało na celu ocenę wpływu terapii LPT na
ostry proces zapalny. Użyto szczurów płci męskiej. Wywoływano obrzęk łapy, wstrzykując
podpodeszwowo karagen. Mierzono objętość
łapy przed iniekcją oraz po 1, 2, 3 i 4 godz.
od iniekcji za pomocą hydropletyzmometru.
Chcąc zbadać mechanizm wpływu lasera
GaAlAs na obrzęk zapalny, prowadzono równolegle badania na szczurach po chirurgicznym usunięciu nadnerczy (adrenalektomii)
oraz szczurach leczonych solą sodową diklofenaku. Stosowano różne protokoły naświetlania z użyciem lasera o określonej gęstości
energii (ang. energy density – ED), czasie ekspozycji i częstotliwości powtórzeń. Szczury
naświetlano laserem co godzinę po 80 s. ED
wywierającymi efekt przeciwzapalny były 1
i 2,5 J/cm2, parametry te zmniejszały obrzęk
odpowiednio o 27% i 45,4%. ED równa
2,5 J/cm2 powodowała efekt przeciwzapalny
zbliżony do uzyskiwanego przy zastosowaniu
inhibitora cyklooksygenazy, soli sodowej diklofenaku w dawce 1 mg/kg. U zwierząt poddanych adrenalektomii naświetlanie laserem
nie hamowało obrzęku. Te wyniki sugerują,
że LPT może wywierać działanie przeciwzapalne poprzez stymulację uwalniania hormonów kortykosteroidowych w nadnerczach.
Celem pracy Meneguzzo6 była ocena
wpływu promieniowania podczerwonego
o długości 810 nm na ostry proces zapalny poprzez naświetlanie węzłów chłonnych.
Wykorzystano klasyczny model obrzęku łapy
szczura, wywołanej przez karagen. 30 myszy
podzielono losowo na 5 grup. We wszystkich grupach indukowano reakcję zapalną, wstrzykując podpodeszwowo karagen
(1 mg/łapę). Mierzono objętość łapy przed iniekcją oraz 1, 2, 3, 4 i 6 godz. od iniekcji za
pomocą pletyzmometru. Oceniano aktywność
mieloperoksydazy (MPO) jako swoistego markera gromadzenia neutroilów w miejscu zapa-
30
laser
2_2014
lenia. W grupie kontrolnej (GC) nie stosowano
żadnego leczenia, grupie GD podawano sól sodową diklofenaku (1 mg/kg) na 30 min. przed
wstrzyknięciem karagenu, w grupie GP stosowano bezpośrednie naświetlanie laserem łapy
(1 J, 100 mW, 10 s) po 1 i 2 godz. od iniekcji karagenu. W grupie GLY stosowano naświetlanie
laserem (1 J, 100 mW, 10 s) pachwinowych węzłów chłonnych, w grupie GP+LY stosowano
naświetlanie laserem zarówno łapy, jak i węzłów chłonnych po 1 i 2 godz. od wstrzyknięcia karagenu. Aktywność MPO była podobna
w grupie otrzymującej sól sodową diklofenaku
oraz w grupach GP i GLY, natomiast znacząco
niższa w porównaniu do grup GC oraz GP+LY.
Obrzęk łapy był znacząco zmniejszony w grupach GP i GD w porównaniu do pozostałych
grup. Co ciekawe, największy obrzęk, większy
nawet niż w grupie kontrolnej, stwierdzono
w grupie GP+LY. Terapia LPT wykazywała
działanie przeciwzapalne, kiedy naświetlaniem obejmowano okolicę zmienioną chorobowo lub odpowiednie węzły chłonne. Kiedy
jednak w ostrej fazie zapalenia naświetlano
zarówno łapę, jak i węzły chłonne, wywierała
działanie prozapalne.
Celem badania przeprowadzonego przez
Barretto23 była ocena działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego terapii LPT na
nocyceptywne aspekty behawioralne i histomorfologiczne, wywołane przez wstrzyknięcie formaliny i karagenu do stawu skroniowo-żuchwowego szczurów. Wstrzyknięcie 2,5%
roztworu formaliny (grupa FRG) wywołuje
reakcję behawioralną, charakteryzującą się
pocieraniem okolicy ustno-twarzowej oraz
szybkim potrząsaniem głową. Reakcje te
oceniano przez 45 min. Premedykacja w postaci ogólnoustrojowego podawania soli sodowej diklofenaku – grupa DFN (10 mg/
kg i.p.) – lub naświetlenia LPT w zakresie
podczerwieni (grupa LST, 780 nm, 70 mW,
30 s, 2,1 J, 52,5 J/cm2), znacząco zmniejszała
reakcje nocyceptywne wywołane przez formalinę. Wstrzyknięcie 1% karagenu (grupa
CRG) indukowało reakcję zapalną, utrzymującą się przez czas trwania badania (ocena po
24 godz., po 3 i 7 dniach), charakteryzującą
się obecnością intensywnego nacieku zapalnego, bogatego w neutroile, nielicznymi obszarami martwicy rozpływnej oraz intensywnym
obrzękiem śródmiąższowym, rozległymi obszarami krwotocznymi i powiększeniem przestrzeni stawowych w tej okolicy. Intensywność
reakcji zapalnej w grupach DFN i LST była
znacząco mniejsza niż w grupie CRG przez
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
cały czas trwania badania. Dotyczyło to
szczególnie grupy LST, w której obserwowano obitą tkankę ziarninową o bogatym unaczynieniu oraz odkładanie nowopowstałych
włókien kolagenowych (po 3 i 7 dniach).
Celem badania przeprowadzonego przez
de Almeida7 była analiza wpływu soli sodowej diklofenaku (aplikowanej powierzchniowo) i PDT na aspekty morfologiczne oraz
ekspresję genów dla biochemicznych markerów zapalenia. Badacze wywoływali jednorazowy uraz mięśnia piszczelowego przedniego
u szczurów. Po 1 godz. stosowano u zwierząt
sól sodową diklofenaku (11,6 mg/g roztworu)
lub LPT (810 nm; tryb ciągły; 100 mW; 1, 3
lub 9 J; 10, 30 lub 90 s). Analizę histologiczną
i badanie ilościowe ekspresji genów (reakcja
łańcuchowa polimerazy czasu rzeczywistego
– RT-PCR) dla cyklooksygenazy 1 i 2 (COX-1
i COX-2) oraz czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) przeprowadzano po 6, 12
i 24 godz. od urazu. Terapia LPT we wszystkich dawkach pozytywnie wpływała na morfologię tkanki mięśniowej, wywołując lepsze
efekty w porównaniu do grupy urazowej i grupy otrzymującej diklofenak. Ponadto, wszystkie dawki LPT obniżały COX-2 po 24 godz.
od urazu, w porównaniu do grupy urazowej
i grupy otrzymującej diklofenak. Terapia LPT
obniżała także TNF-alfa, zarówno w porównaniu do grupy urazowej, jak i przyjmującej
diklofenak. Terapia LPT, szczególnie w daw-
ce 9 J, jest korzystniejsza niż powierzchowna
aplikacja diklofenaku w ostrej fazie reakcji
zapalnej po urazie mięśni.
W innym badaniu, przeprowadzonym
przez Marcos8 oceniano, czy bezpieczniejsze
metody terapeutyczne, takie jak LPT, mogą
łagodzić zapalenie ścięgna, a także, czy możliwą drogą działania może być hamowanie
którejś z 2 izopostaci cyklooksygenazy (COX)
w przebiegu zapalenia. Szczurom szczepu Wistar (po 6 zwierząt w każdej grupie)
wstrzykiwano sól izjologiczną (grupa kontrolna) lub kolagenazę do ścięgna Achillesa.
Następnie poddawano je działaniu 3 różnych
dawek IR LPT (810 nm; 100 mW; 10 s, 30 s
i 60 s; 3,57 W/cm2; 1 J, 3 J, 6 J) w okolicy iniekcji albo wykonywano zastrzyk domięśniowy z diklofenaku – nieselektywnego inhibitora COX/NSAID. Stwierdzono, że terapia
LPT w dawce 3 J znacząco redukowała stan
zapalny poprzez słabszą ekspresję genową związaną z COX-2 i mniejszą produkcję
laser
2_2014
31
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
w których doszło do urazu, pozostawiano albo
bez leczenia, albo jednorazowo stosowano
powierzchniowo lub domięśniowo diklofenak
(TD i ID), albo stosowano terapię LPT (3 J,
810 nm, 100 mW) po 1 godz. od urazu. Ocenę
czynnościową stanowiła analiza toru chodzenia, natomiast analizy biochemiczne obejmowały ekspresję mRNA dla COX-1 i COX-2
oraz stężenie prostaglandyny E2 (PGE2) we
krwi. Wszystkie metody terapii powodowały
znaczące obniżenie ekspresji genowej COX1 i COX-2 w porównaniu do grupy urazowej.
Terapia LPT wykazywała natomiast lepszy
efekt w porównaniu do TD i ID, jeśli chodzi
o stężenie PGE2 i analizę toru chodzenia.
Autor wysunął wniosek, że terapia LPT wykazuje większą niż diklofenak, aplikowany powierzchniowo lub domięśniowo, skuteczność
w leczeniu ostrej fazy nadwyrężenia mięśni.
PGE2, a także mniejszy obrzęk w porównaniu
do grupy kontrolnej, w której nie stosowano
naświetlania. W grupie kontrolnej, otrzymującej diklofenak, stężenie cytokiny PGE2 po
6 godz. było znacznie niższe niż w grupie
kontrolnej, która otrzymała kolagenazę, jednak leczenie nie wpływało na ekspresję genową związaną z izoformą COX-1 ani na poziom
PGE2. Wydaje się, że terapia LPT wpływa na
stan zapalny w przebiegu zapalenie ścięgien
indukowanego kolagenazą poprzez wybiórcze
hamowanie izoformy COX-2. LPT może stać
się nową i bezpieczniejszą, niefarmakologiczną alternatywą dla inhibitorów COX.
Badanie przeprowadzone przez de Paiva
Carvalho9 miało na celu ocenę wpływu monoterapii oraz terapii łączonej (LPT, powierzchniowa aplikacja diklofenaku oraz domięśniowe podanie diklofenaku) na aspekty
czynnościowe i biochemiczne w eksperymentalnym modelu kontrolowanego nadwyrężenia mięśni u szczurów. Nadwyrężenie mięśnia uzyskiwano poprzez przeciążenie mięśni
piszczelowych przednich u szczurów. Grupy,
_kontakt
Jan Tunér
Spjutvagen 11
772 32 Grängesberg
Szwecja
E-mail: [email protected]
Krystalopatie to patologiczne procesy zapalne, wywołane przez reakcje komórkowe,
prowadzące do odkładania się kryształów
w stawach. Badano efekt przeciwzapalny,
wywierany przez laser HeNe oraz przez niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID):
diklofenak, meloksykam, celekoksyb i rofekoksyb w ostrym i przewlekłym zapaleniu stawów u szczurów, spowodowanym
przez hydroksyapatyt i pirofosforan wapnia.
Określano obecność markerów: ibrynogenu, L-cytruliny, tlenku azotu i nitrotyrozyny.
W badaniu przeprowadzonym przez Rubio10
wstrzykiwano kryształy do stawów kończyn
tylnych szczurów. W poszczególnych grupach
aplikowano dawkę energii lasera HeNe o wysokości 8 J/cm2 przez 3 albo 5 dni. Stężenie
wybranych biomarkerów określano metodą
spektrofotometrii, natomiast poziom nitrotyrozyny metodą ELISA. U szczurów dotkniętych zapaleniem stawów stężenie ibrynogenu,
L-cytruliny, tlenku azotu i nitrotyrozyny było
wyższe w porównaniu do grupy kontrolnej
oraz do grupy z zapaleniem stawów leczonej laserem. Kiedy porównywano poziom
ibrynogenu u szczurów z zapaleniem stawów, u których chorobę wywołało podanie
hydroksyapatytu, ze szczurami zdrowymi
oraz szczurami z zapaleniem stawów leczonymi NSAID, laser HeNe obniżał jego poziom
do wartości zbliżonych do obserwowanych
w grupie kontrolnej. Markery stanu zapalnego
i stresu oksydacyjnego w eksperymentalnej
krystalopatii ulegają pozytywnej modyikacji
na skutek stosowania fotobiostymulacji._
Piśmiennictwo dostępne u autora.
32
laser
2_2014