etiologia objawy pro.. - e
Transkrypt
etiologia objawy pro.. - e
Czujność onkologiczna. Wczesne objawy nowotworów. Metody rozpoznawania nowotworów. Stopniowanie nowotworów. Rola lekarza pierwszego kontaktu w rozpoznaniu nowotworu i opiece nad pacjentem onkologicznym oraz po zakończeniu leczenia onkologicznego. Rola samobadania. Markery nowotworowe, czynniki rokownicze i predykcyjne. Badania przesiewowe. Najważniejsze czynniki etiologiczne nowotworów, nowotwory tytoniozależne i uwarunkowane genetycznie WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH” PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r. Przyczyny powstawania nowotworów Obecnie nie można z całą pewnością określić przyczyny większości nowotworów. Epidemiolodzy uważają, że 3/4 nowotworów u ludzi wywołują czynniki środowiskowe. Narażenie na czynniki rakotwórcze musi trwać przez wiele lat, aby postępująca dysplazja uległa przemianie nowotworowej. Niektóre wyjątki: a) białaczki indukowane promieniowaniem jonizującym - 2 lata b) nowotwory wieku dziecięcego - uwarunkowane genetycznie SCHEMAT ROZWOJU RAKA SZYJKI MACICY Czynniki kancerogenne (np. HPV) Dysplazja (stan przedrakowy) Rak przedinwazyjny szyjki (ograniczony do nabłonka) Rak naciekający szyjki Proces uogólniony z przerzutami Miejscowe działanie nowotworów na organizm • Nowotwory niezłośliwe powodują groźne następstwa tylko wtedy, gdy występują w miejscu o szczególnym znaczeniu dla ustroju, zamykając np. drogi oddechowe, moczowe, przewód pokarmowy, wywierając ucisk na tkankę mózgu lub rdzenia kręgowego • Nowotwory złośliwe obok zaburzeń drożności "przewodów" są przyczyną krwotoków, owrzodzeń, wtórnego zakażenia, bólów nerwowych, itp. Układowe działanie nowotworów na organizm 1. Hematologiczne: a) niedokrwistość- złe wchłanianie żelaza, utrata krwi, erytropoetyna, zmniejszony okres przeżycia krwinek, wyparcie komórek szpiku b) małopłytkowość- hipersplenizm, DIC, białaczkowe nacieczenie szpiku c) leukopenia w ostrych białaczkach (najczęściej) d) nadkrzepliwość w raku trzustki i innych nowotworach wewnątrzbrzusznych 2. Neurologiczne: postępująca demielinizacja OUN przy braku przerzutów do OUN, objawy miopatyczne, dermatomiositis Układowe działanie nowotworów na organizm 3.Hormonalne: Nowotwory mogą wydzielać hormony lub substancje hormonopodobne (np. rak płuca – ACTH, parathormon, wazopresyna) 4. Kostno-stawowe (np. rak płuca) 5. Metaboliczne 6. Utrata masy ciała i wyniszczenie ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE są to wywołane rozwojem nowotworu dysfunkcje tkanek odległych od miejsca, w którym znajduje się nowotwór lub jego przerzuty. często ustępują po wyleczeniu choroby zasadniczej. wiele z tych zespołów może występować bez obecności nowotworu, dlatego bardzo trudno ściśle określić, na ile są one rzeczywistymi markerami chorób nowotworowych. ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE WYWOŁANE NIE BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIEM GUZA , ALE SUBSTANCJAMI PRZEZ NIEGO WYDZIELANYMI (HORMONY, CYTOKINY) NAJCZĘŚCIEJ RAK PŁUCA I RAK NERKI Rak płuca Objawy endokrynologiczne – gonadotropiny (ginekomastia, laktacja), hormon antydiuretyczny (hiponatremia), parathormon (hiperkalcemia), ACTH (zesp. Cushinga) Objawy neurologiczne (zespół miasteniczny, neuropatia obwodowa, podostre zwyrodnienie móżdżku, zwyrodnienie kory mózgowej) Inne (zapalenie wielomięśniowe, wędrujące zapalenie żył – zespół Troussea, niebakteryjne zapalenie wsierdzia, DIC, niedokrwistość, zespół nerczycowy. Objawy ogólne (utrata masy ciała, podwyższona temperatura) SKÓRNE ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE Dermatologiczne objawy nowotworów uwarunkowanych genetycznie Zespół Cowdena: liczne trichilemmoma From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Gardnera: torbiele epidermoidalne From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Peutza-Jeghersa: Perioral Pigmented Macules From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Muir-Torre: nowotwory gruczołów łojowych From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Howela-Evansa: hyperkeratoza stóp i dłoni From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Birt-Hogg-Dube: łagodne guzy mieszków włosowych From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Wrodzony zespół leiomyomatosis/rak nerkowokomórkowy: liczne skórne leiomyoma From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół czerniak/rak trzustki: liczne atypowe znamiona barwnikowe oraz czerniak From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół mnogich nerwiaków śluzówkowych From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Neurofibromatosis Type 1 (choroba von Recklinghausena): plamy cafe-au-Lait i nerwiakowłókniaki From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Louisa-Bara (AtaxiaTelangiectasia): teleangiektazje spojówek From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society SKÓRNE ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE Dermatologiczne objawy nowotworów wydzielających hormony Zespół ektopowego wydzielania ACTH: hiperpigmentacja From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Cassidy’ego (carcinoid): zespół nagłego zaczerwienienia twarzy From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Glucagonoma: rumień wędrujący nekrolityczny From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society SKÓRNE ZESPOŁY PARANOWOTWOROWE Dermatologiczne zespoły zapalne i proliferacyjne jako skórne rewelatory nowotworów narządów wewnętrznych Nabyty zespół hypertrichosis lanuginosa: owłosienie typu lanugo From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Acanthosis Nigricans: hyperpigmentacja From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Lesera-Trelata: wysiew brodawek łojotokowych From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Zespół Bazexa: acroceratosis paraneoplastica From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Bazex Syndrome: zmiany łuszczczycopodobne kończyn From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Pierwotna systemowa amyloidoza: krwotoczne grudki wokół oczu From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Scleromyxedema: liszajopodobne grudki From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Sweet Syndrome (Acute Febrile Neutrophilic Dermatosis): grudki i tarczki z centralnym owrzodzeniem podobne do pyoderma gangrenosum From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Pyoderma gangrenosum (typowy obraz) From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Pyoderma gangrenosum (nietypowa prezentacja): powierzchowne, ropne, owrzodziałe tarczki From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Paraneoplastic Pemphigus: erozje sluzówek jamy ustnej From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Dermatomyositis: grudki Gottrona, telangiektazje przypaznkciowe From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Osteoartropatia przerostowa From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Cutaneous Leukocytoclastic Vasculitis From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Rozsiane wykrzepianie wenątrznaczyniowe From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Erythema Gyratum Repens From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Pozasutkowa choroba Pageta From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Candidiosis From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Półpasiec From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society Nabyta rybia łuska w przebiegu choroby Hodgkina From Thiers, B. H. et al. CA Cancer J Clin 2009;59:73-98. Copyright ©2009 American Cancer Society ROZWÓJ NOWOTWORU A STAN PACJENTA Faza proliferacji bardzo często bezobjawowe początki choroby anemizacja, spadek odporności Guz Naciekanie Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych Rozsiew osłabienie, utrata masy ciała ból,brak łaknienia,objawy niedrożnościowe, toksemia nudności wymioty uogólnione wyniszczenie organizmu, wzrost stężenia produktów przemiany materii i rozpadu-toxemia-cachexia nowotworowa CACHEXIA CANCEROSA - PRZYCZYNY Niedostateczna podaż Anorexia - brak łaknienia, zmiana smaku Uczucie nasycenia - ucisk, zmniejszenie objętości przewodu pokarmowego Ból, infekcje grzybicze,czynniki psychiczne-stres Nieprawidłowe wykorzystanie pokarmu-rywalizacja guz vs gospodarz CACHEXIA CANCEROSA Zwiększone straty - wymioty, biegunki, przetoki, przesięki i wysięki Nieprawidłowy metabolizm - nieprawidłowe wchłanianie (niedrożność, uszkodzenie narządów, przerzuty w wątrobie/ Wzrost ilości toksycznych produktów przemiany materii i toksyn z rozpadu nowotworu Odleżyny Przyczyny zgonów z powodu nowotworów złośliwych rozsiew do mózgu, płuc,wątroby, kości, itp. zaburzenia metaboliczne i toksemia zakażenia i posocznice wyniszczenie powikłania leczenia ucisk na moczowody – bezmocz gwałtowne krwotoki (płuco, białaczki, nowotwory ginekologiczne). DIAGNOSTYKA I STOPNIOWANIE NOWOTWORÓW Rozpoznanie i dokładna ocena rozległości choroby za pomocą dostępnych metod diagnostycznych ZASADY DIAGNOSTYKI USTALIĆ DOKŁADNE ROZPOZNANIE, UMIEJSCOWIENIE, BUDOWĘ HISTOLOGICZNĄ I ZASIĘG NOWOTWORU W ORGANIZMIE. TAK DOBRAĆ METODY BADAŃ, ABY ROZPOZNANIE BYŁO NAJPEŁNIEJSZE I DOTYCZYŁO ZARÓWNO CHOROBY, JAK I STANU CHOREGO Po zakończeniu badań diagnostycznych musimy znać: Punkt wyjścia nowotworu i umiejscowienie zmiany pierwotnej w narządzie Wielkość ogniska pierwotnego Typ histologiczny guza Stan okolicznych węzłów chłonnych Obecność przerzutów odległych i ich umiejscowienie ROZPOZNANIE NOWOTWORÓW WYWIAD BADANIE FIZYKALNE WSTĘPNE ROZPOZNANIE BADANIA LABORATORYJNE LOKALIZACJA NOWOTWORU ROZPOZNANIE MIKROSKOPOWE OCENA STOPNIA ZAAWANSOWANIA I CZYNNIKÓW PROGNOSTYCZNYCH BADANIA ZWIĄZANE Z WYBOREM METODY LECZENIA WYWIAD OBJAWY NARAŻENIE NA CZYNNIKI RAKOTWÓRCZE STANY PREDYSPONUJĄCE DO ROZWOJU NPL 1. IMMUNOSUPRESJA (STAN PO PRZESZCZEPIE NARZĄDÓW, ZAKAŻENIE HIV) 2. PRZEWLEKŁE STANY ZAPALNE (ZAP. WĄTROBY, ZAKAŻENIE SCHISTOSOMĄ, BRODAWCZAKI) 3. CHOROBY Z AUTOAGRESJI (WRZODZIEJĄCE ZAP. OKRĘŻNICY, WOLE HASHIMOTO) WYWIAD: socjalny, rodzinny, narażenia, seksualny, nałogi, przyzwyczajenia, nawyki żywieniowe, ekspozycja na promieniowanie jonizujące, UV UWAGA: Objawy kancerofobii nie wykluczają choroby nowotworowej. Rola lekarza pierwszego kontaktu w rozpoznaniu nowotworu Czujność onkologiczna Znajomość wczesnych objawów Umiejętność dobrania badań diagnostycznych Nakłanianie pacjentów do uczestnictwa w programach badań przesiewowych Wiedza o organizacji walki z rakiem w Polsce Błędy diagnostyczne popełnianie przez lekarza I kontaktu Leczenie uporczywych owrzodzeń, krwawień, upławów bez weryfikacji cytologicznej i patomorfologicznej Bezkrytyczne podchodzenie do uzyskanego wyniku histopatologicznego wycinka (brak procesu npl. w badaniu histologicznym gdy klinicznie obraz przemawia za rakiem) Brak szerokiego wykorzystania badań endoskopowych - procedury weryfikującej nieprawidłowe cytologie lub dysonans stanu klinicznego do uzyskanego wyniku hist-pat. z pobranego wycinka Brak pełnego badania fizykalnego, ginekologicznego (we wziernikach, per vaginam, per rectum, piersi, skóry) – brak dokumentacji Błędy diagnostyczne popełnianie przez lekarza I kontaktu Po uzyskaniu rozpoznania patomorfologicznego często brak skierowania do referencyjnego oddziału Brak znajomości wymaganych badań uzupełniających powoduje, że mimo skierowania od razu do ośrodka onkologicznego ścieżka diagnostyczna pacjentki się wydłuża (brak RTG klatki piersiowej, USG jamy brzusznej, konsultacji internistycznej dotyczącej leczenia chorób współistniejących, podstawowych badań laboratoryjnych) Opóźnienie wdrożenia właściwego leczenia w raku – kto winien? wg badań Pawlickiego: z winy lekarza podstawowej opieki: ok. 6 miesięcy z powodu przedłużonej diagnostyki w szpitalu rejonowym: ok. 6 tygodni z powodu oczekiwania na leczenie w ośrodku onkologicznym: 3 - 6 tygodni „czas stracony” to czas od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia; u ok. 20% chorych ponad 3 miesiące Np.u chorych na raka szyjki macicy opóźnienie leczenia o 1-2 mies. ma istotny wpływ na ryzyko nawrotu (Wyatt et al. Gynecol Oncol 1999) Gdzie leczyć chorych na nowotwory? Podstawowa diagnostyka w „rejonie” Leczenie w ośrodkach referencyjnych dysponujących specjalistami w zakresie chirurgii, radioterapii i chemioterapii oraz odpowiednim wyposażeniem aparaturowym i możliwością prowadzenia badań kontrolnych (oraz badań naukowych) DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW Badanie fizykalne: badać należy całego chorego, m.in. •węzły chłonne obwodowe •badanie per rectum •badanie piersi •badanie ginekologiczne •ocena skóry •stan neurologiczny (guz OUN, zespoły paranowotworowe) CZUJNOŚĆ ONKOLOGICZNA guz lub zgrubienie tkanek powiększenie węzłów chłonnych niegojące się owrzodzenie krwawienia z otworów naturalnych (np. krwawienia pomenopauzalne) niefizjologiczny wyciek zmiany w obrębie znamion i innych wykwitów skórnych zaburzenia czynności narządów, nieprawidłowe wydalanie i wydzielanie (zaparcia, upławy, chrypka, krwiomocz) niedokrwistość, osłabienie i kacheksja podwyższona temperatura ból uporczywy kaszel lub chrypka BADANIA LABORATORYJNE TESTY UZASADNIAJĄCE ROZPOZNANIE, MAJĄCE ZNACZENIE PROGNOSTYCZNE, WPŁYWAJĄCE NA DECYZJE TERAPEUTYCZNE, UŁATWIAJĄ BADANIA KONTROLNE. Badania hematologiczne Badania szpiku Enzymy Proteinogram Markery nowotworowe (większość markerów nie jest specyficzna, wzrost może towarzyszyć zmianom niezłośliwym) Testy komórkowe (cytofotometria przepływowa, onkobiogramy) Lokalizacja guza pierwotnego Poszukiwanie ogniska pierwotnego oparte jest na podstawie hipotetycznego rozpoznania postawionego w oparciu o wywiad, badanie fizykalne i laboratoryjne Bezpośrednie uwidocznienie guza z możliwością pobrania materiału do badania mikroskopowego Bronchoskopia Kolonoskopia/rektoskopia (z możliwością endosonografii) Cystoskopia Ezofagogastroduodenoskopia Histeroskopia Laparoskopia (ocena zaawansowania i operacyjności) Mediastinoskopia (ocena zmian w śródpiersiu) Torakoskopia (ocena opłucnej i zmian niedostępnych w mediastinoskopii, zabiegi chirurgiczne) DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW 3. Badania RTG: RTG warstwowe, kontrastowe, z podwójnym kontrastem, mammografia, angiografia (embolizacja), angiografia subtrakcyjna, flebografia, limfografia DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW Mammografia przesiewowa i diagnostyczna DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW 4. USG 5. TK 6. NMR 7. PET biopsje celowane pod USG, NMR, TK PET liczne przerzuty do: pachy, ściany klatki piersiowej, kręgosłupa Th i L, powłok brzucha, węzłów biodrowych, obu kości udowych, prawej kości biodrowej, lewego nadnercza Materiały The University of Cansas Medical Center DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW 8. Badania endoskopowe: cysto, gastrofibero, kolono, artro, mediastino, laryngo, sigmoido, rekto, ano, laparo- skopia, wsteczna pankreatografia ECPW DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW DIAGNOSTYKA NOWOTWORÓW 9. Badania izotopowe: scyntygrafia np. kości, wątroby, tarczycy radioimmunoscyntygrafia (przeciwciała znakowane radionuklidem przeciwko antygenom nowotworowym) 10. Cytologia: złuszczeniowa, zeskrobiny 11. Biopsja: chirurgiczna, cienkoigłowa, gruboigłowa, wspomagana podciośnieniem, wycinki 12. Markery, receptory, hormony, enzymy, OB, morfologia, rozmaz, badanie szpiku Markery nowotworowe Szereg antygenów nowotworowych możemy wykryć metodami biochemicznymi w surowicy krwi i innych płynach ustrojowych. Są one wykorzystywane do •Wykrywania niektórych nowotworów w grupach wysokiego ryzyka (np. PSA w raku stercza) •Monitorowania wyników leczenia operacyjnego (np. w raku jądra) •Monitorowania nawrotów (np. CEA w raku jelita grubego) •Monitorowaniu odpowiedzi na chemioterapię (np. CA-125 w raku jajnika) •W ocenie rokowania •W ocenia stopnia zaawansowania choroby nowotworowej Szczególne znaczenie ma narastanie poziomu markera w czasie kilkakrotnego badania w pewnych odstępach czasu Markery nowotworowe CEA - tzw. uniwersalny, głównie w nowotworach jelita grubego AFP – pierwotne guzy wątroby, nienasieniaki jądra, n. germinalne jajnika BHCG - nabłoniak kosmówkowy, n. jądra, n. germinalne jajnika fosfataza zasadowa - choroby wątroby, przerzuty do kości PAP - fosfataza sterczowa Markery nowotworowe PSA - specyficzny antygen sterczowy CA 125 - jajnik CA 19.9 - przewód pokarmowy (trzustka, żołądek,jelito grube, drogi żółciowe) SCC - rak płaskonabłonkowy (szyjka macicy, płuco, uszy, nos, gardło) CA 15.3, MCA, TPA, CA 27-29 - rak sutka LDH – (monitorowanie leczenia) rak jądra, mięsak Ewinga, chłoniaki nieziarnicze, białaczki NSE – neuroblastoma, drobnokomórkowy rak płuca, guz Wilmsa, czerniak Markery nowotworowe Jajnik CA 125, CA 72-4, TPA, AFP, hCG Piersi CA 15-3, CEA, TPA, TK, p53, uPA Trzustka, drogi żółciowe CA 19-9, CEA, TPA Jelito grube TPA, CEA, CA 19-9, p53 Żołądek CEA, CA 72-4, CA 19-9 Wątroba TPA, AFP Jądra AFP, hCG, TPA Prostata PSA, fPSA, TPA, PAP Pęcherz moczowy TPA Płuco TPA, NSE, CEA, TK, p53 Mózg, czerniak S100 Neuroblastoma HVA, VMA, NSE Chłoniak, białaczka TK, b-2 mikroglobulina Rola biomarkerów - prognostyczna i predykcyjna Czynniki prognostyczne i predykcyjne Ekspresja receptora estrogenowego w raku piersi POSZUKIWANIE PRZERZUTÓW narząd kości szpik mózg wątroba płuco węzły chłonne badanie całego ciała wskazania metoda npl dający często rozsiew do scyntygrafia kości, lub kliniczne kośćca, rtg podejrzenie przerzutów kości, TK ocena stopnia zaawansowania, wskazania kliniczne biopsja szpiku ocena stopnia zaawansowania, wskazania kliniczne TK, NMR ocena stopnia zaawansowania, wskazania kliniczne, ocena możliwości resekcji meta ocena stopnia zaawansowania najczęstszy guz pierwotny pierś, płuco, szpiczak, prostata, tarczyca, mięsaki, chłoniaki chłoniaki, pierś, płuco drobnokomórkowy, płuco drobnokomórkowy, inne usg, TK, TK z angiografią, śródoperacyjne jelito grube, żołądek, usg trzustka, pierś, płuco RTG, TK płuco, inne nowotwory układowe, każde inne podejrzenie kliniczne usg, TK, limfografia chłoniaki i inne obecność rozsiewu scyntygrafia, PET/CT rak tarczcy, inne ROZPOZNANIE MIKROSKOPOWE TYP NOWOTWORU STOPIEŃ ZŁOŚLIWOŚCI ZAAWANSOWANIE (pTNM) MARKERY MOLEKULARNE– jako czynniki predykcyjne i prognostyczne (np. rak piersi – receptory estrogenowe i progesteronowe i ekspresja HER2) ZASADY KLASYFIKACJI NOWOTWORÓW 1929 LIGA NARODÓW- konieczność ujednolicenia 1938 Organizacja Zdrowia Ligi Narodów opublikowała Atlas Illustrating the Division of the Uterine Cervix into four stages (Heymann) 1946 – Denoix zaproponował system TNM, od tego czasu system systematycznie ulepszany 1987 czwarta wersja UICC (Union Internationale Contre le Cancer) klasyfikacji TNM - zgodna z klasyfikacją FIGO (Federation Internationale de Gynecologie et d’Obstetrique), SIOP (Societe Internationale d’Oncologie Pediatrique), AJCC (American Joint Committee on Cancer) Stale unowocześniane: ostatnia, 6 edycja - 2002 rok Po ustaleniu rozpoznania nowotworu należy ocenić rozległość choroby- staging (podział na stopnie zaawansowania klinicznego) 0 rak in situ I wczesne i ograniczone miejscowo naciekanie II ograniczone szerzenie się miejscowe i/albo mała ilość zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych III znaczne zaawansowanie miejscowe i/lub większa ilość przerzutowo zmienionych węzłów chłonnych IV znaczne zaawansowanie miejscowe i/lub obecność przerzutów odległych Stopniowanie nowotworów TNM FIGO – nowotwory narządu rodnego Czerniak skóry – skale Clarka i Breslowa Rak okrężnicy - stopniowanie DLACZEGO NALEŻY STOSOWAĆ SYSTEM TNM Porównywanie stopni zaawansowania i wyników leczenia osiąganych w różnych ośrodkach i krajach Ocena przypuszczalnego przebiegu choroby Właściwy dobór metody leczenia, zwłaszcza uzupełniającego (optymalne kojarzenie podstawowych metod onkologicznych – chirurgia, radioterapia, chemioterapia) Prawidłowa organizacja rejestrów nowotworów Planowanie i organizacja działań walki z rakiem – rozlokowanie środków (np. profilaktyka czynna – badania skryningowe), ocena i usprawnienie działań Prowadzenie wieloośrodkowych badań klinicznych SYSTEM TNM Odzwierciedla naturalną historię rozwoju nowotworów od wzrostu tylko miejscowego – T przez przerzuty do węzłów chłonnych – N do przerzutów odległych – M Umożliwia opis każdej sytuacji klinicznej przed rozpoczęciem leczenia cTNM W trakcie zabiegu operacyjnego sTNM Zaawansowania patologicznego pTNM Na podstawie autopsji aTNM Ponowna ocena wznowy rTNM Ocena zaawansowania w trakcie lub po zastosowanym leczeniu radioterapią lub chemioterapią yTNM (ycTNM lub ypTNM) SYSTEM TNM Podstawowe znaczenie ma cTNM i pTNM Ocena cTNM oparta na badaniu fizykalnym, badaniach obrazowych, endoskopowych pozwala na początkową decyzję o leczeniu i rokowaniu. Migracja stopni zaawansowania wraz z postępem badań diagnostycznych Ocena pTNM - informacje uzyskane przed leczeniem są uzupełniane lub modyfikowane danymi uzyskanymi po zabiegu chirurgicznym i badaniu mikroskopowym SYSTEM TNM Jeśli diagnoza została postawiona u pacjenta, który nie kwalifikuje się do leczenia, można ustalić stopień TxNxMx – pomijając jakiekolwiek badania w celu ustalenia stopnia zaawansowania SYSTEM KLASYFIKACJI TNM T- tumor N- nodulus M- metastases CECHA T – WIELKOŚĆ OGNISKA PIERWOTNEGO Tis- rak przedinwazyjny T0-nie stwierdza się guza pierwotnego T1-T4 rozmiary guza, zaawansowanie miejscowe Tx-brak danych o ognisku pierwotnym CECHA N REGIONALNE WĘZŁY CHŁONNE N0- nie stwierdza się zajęcia regionalnych węzłów chłonnych N1-N3- określenie coraz większego zajęcia węzłów chłonnych Nx- brak możliwości oceny węzłów chłonnych CECHA M – PRZERZUTY ODLEGŁE M0- nie stwierdza się przerzutów odległych M1- stwierdza się przerzuty odległe Mx- brak możliwości oceny przerzutów odległych PODZIAŁ NOWOTWORÓW ZE WZGLĘDU NA ZŁOŚLIWOŚĆ HISTOLOGICZNĄ - GRADING Nowotwory anaplastyczne - nie zróżnicowanekomórki przypominają prymitywne rozwojowo komórki Nowotwory nisko zróżnicowane - komórki zbliżone są budową do komórek wczesnego stadium rozwoju tkanki z której się wywodzą Nowotwory o średnim stopniu zróżnicowania Nowotwory wysoko zróżnicowane, dojrzałe komórki przypominają prawidłowe komórki tkanki TERAPIA NOWOTWORÓW GŁÓWNY CEL - WYLECZENIE CHOREGO DEFINICJA RUSSELA: • • • • WYLECZENIE - W GRUPIE CHORYCH, KTÓRZY PRZEŻYLI 10-20 LAT BEZ OBJAWÓW CHOROBY ODSETEK ZGONÓW JEST TAKI SAM ZE WSZYSTKICH POWODÓW JAK DLA RESZTY POPULACJI JEŚLI WYLECZENIE JEST NIEMOŻLIWE NALEŻY DĄŻYĆ DO SZYBKIEJ REMISJI I JAK NAJDŁUŻEJ JĄ UTRZYMAĆ PRZEDŁUŻENIE ŻYCIA ZACHOWANIE SPRAWNOŚCI PACJENTA Zasady leczenia onkologicznego 1. Ustalenie rozpoznania hist. - pat. 2. Określenie stopnia zaawansowania klinicznego. 3. Ocena stanu ogólnego chorego. 4. Znajomość przebiegu naturalnego choroby. 5. Ustalenie strategii postępowania. Zasady leczenia onkologicznego 6. Ocena technicznych możliwości przeprowa- dzenia leczenia (chirurgia, RTH, CHTH). 7. Uzyskanie zgody chorego na leczenie. 8. Ocena odpowiedzi na leczenie. 9. Rehabilitacja i protezowanie. Taktyka leczenia onkologicznego zależy od: histologicznego typu nowotworu jego złośliwości G właściwości biologicznych umiejscowienia i od zaawansowania procesu stanu ogólnego pacjenta i jego zgody na leczenie możliwości terapeutycznych Leczenie onkologiczne Konieczne jest: ustalenie dokładnego planu leczenia (strategii postępowania) wdrożenie tego leczenia jego modyfikowanie w zależności od efektów leczenia i ewentualnych powikłań WSPÓŁCZESNE METODY TERAPII NOWOTWORÓW 1. 2. 3. 4. 5. 6. CHIRURGIA RADIOTERAPIA CHEMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA IMMUNOTERAPIA TERAPIA GENOWA OCENA STANU PACJENTA WHO (Zubrod) / KARNOFSKY skale stopnia wydolności ECOG /WHO / Zubrod Karnofsky 0 100 1 80 - 90 2 60 - 70 3 40 - 50 4 20 - 30 WHO (Zubrod) Stopień sprawności Definicja 0 sprawność prawidłowa, zdolność do wykonywania samodzielnego wykonywania codziennych czynności 1 obecność objawów choroby, możliwość chodzenia i wykonywania lekkiej pracy 2 zdolność do wykonywania czynności osobistych, niezdolność do pracy, spędza w łóżku około połowy dnia 3 ograniczona zdolność wykonywania czynności osobistych, spędza w łóżku ponad połowę dnia 4 konieczność opieki osoby drugiej, spędza w łóżku cały dzień 5 zgon Skala Aktywności Ogólnej Karnofsky’ego 100% - stan prawidłowy, bez skarg, bez zmian chorobowych 90% - zdolny do normalnej aktywności, bez większych objawów lub symptomów choroby 80% - normalna aktywność, jakieś objawy i symptomy choroby 70% - obsługuje się sam, niezdolny do prowadzenia normalnej aktywności lub aktywnej pracy 60% - potrzebuje okresowo osoby towarzyszącej, ale zdolny obsłużyć większość swoich potrzeb Skala Aktywności Ogólnej Karnofsky’ego 50% - potrzebuje udziału osoby towarzyszącej i często pomocy medycznej 40% - obezwładniony, potrzebuje specjalnej troski i osoby towarzyszącej 30% - ciężko obezwładniony, wskazana hospitalizacja jakkolwiek śmierć nie zagraża 20% bardzo chory, konieczna hospitalizacja, konieczne leczenie podtrzymujące 10% - umierający, gwałtowana progresja. Chemioterapia Leczenie systemowe obejmuje stosowanie leków: • cytostatycznych • hormonalnych • biologicznych modulatorów odpowiedzi • immunoterapii które oddziaływają na komórki nowotworowe rozprzestrzenione w różnych miejscach organizmu Wilhelm Conrad Röntgen 1845-1923 Nagroda Nobla w 1901 r. Radioterapia Polega na stosowaniu promieniowania jonizującego w leczeniu nowotworów złośliwych. Metoda ta rozwinęła się na początku lat trzydziestych XX wieku i obecnie należy do podstawowych metod leczenia onkologicznego. Metoda leczenia neoadjuwantowego jak również uzupełniającego W wybranych przypadkach może stanowić podstawę leczenia radykalnego Bardzo ważna metoda leczenia paliatywnego Chirurgia onkologiczna od operacji możliwie rozległej ale jeszcze tolerowanej do minimalnej ale efektywnej marginesy resekcji Alternatywne metody leczenia nowotworów: o nieudowodnionej skuteczności czy o udowodnionym braku skuteczności Alternatywne metody leczenia Przegląd badań klinicznych na temat alternatywnych metod leczenia, które wykazały ich nieskuteczność Metoda Livingston-Wheeler (dieta, czyszczące wlewy doodbytnicze i szczepionki) Terapia wielolekowa Di Belli (melatonina, bromokryptyna, oktreotyd, retinoidy i cyklofosfamid) Metoda Revici (glicerol, alkohol n-butylowy, sirkowany olej roslinny) Alternatywne metody leczenia Chaparral (pustynny krzew używany przez Indian do leczenia wszystkich chorób) Siarczan hydralazyny Laetrile (naturalny glikozyd występujący m. in. w pestkach moreli) Chrząstka rekina dostępna w drogeriach i internecie (nie mylić z antyangiogennym preparatem Neovastat, który jest w trakcie badań klinicznych) Terapia metobliczna Gersona (wlewy dookrężnicze z kawy naturalnej, specjalna dieta, surowe soki, enzymy, suplementy) Alternatywne metody leczenia Antyneoplastony Burzyńskiego (mieszanina peptydów, aminokwasów oraz innych prostych substancji organicznych) Witamina C w wysokich dawkach Psychoterapia (zaobserwowano korzystny wpływ w zakresie bólu i nastroju bez różnic pod względem czasu przeżycia) Rola lekarza pierwszego kontaktu w opiece nad pacjentem onkologicznym Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Możliwość nawrotu choroby nowotworowej Prawdopodobieństwo wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu Powikłania przebytego leczenia Trudności psychospołeczne Profilaktyka I, II, i III rzędu Ocena genetycznych predyspozycji do zachorowania na nowotwór u pacjent i jego rodziny Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego 1.„Czekaj i obserwuj” lub 2.Postępowanie aktywne: okresowe badania kontrolne Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Większość pacjentów z chorobą nowotworową oczekuje na badania kontrolne, mimo dyskomfortu psychicznego związanego z samym badaniem Często wykonuje się badania o niepotwierdzonym wpływie na wykrycie nawrotu choroby W większości przypadków największe znaczenie ma wywiad i badanie fizykalne Znaczącą część nawrotów wykrywają sami pacjenci w okresie pomiędzy wyznaczonymi terminami badań kontrolnych Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Rak piersi coroczna mammografia po leczeniu oszczędzającym - mammografia co 6 miesięcy badanie fizykalne co 3 do 6 miesięcy (raz w roku po 5 latach) coroczne badanie ginekologiczne (m. in. wpływ kancerogenny tamoksyfenu) Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Rak jelita grubego CEA co 3-4 miesiące Badania endoskopowe Badanie fizykalne i wywiad Badania obrazowe wątroby (TK) RTG klatki piersiowej Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Rak gruczołu krokowego PSA Badanie per rektum Szczególne znaczenie ma postępowanie w przypadku stwierdzenia zaburzeń fizjologicznych nabytych w wyniku leczenia Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Rak jądra Markery: bHCG, AFP Badanie fizykalne RTG klatki piersiowej Nawroty często nawet po 10 latach od leczenia Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Ziarnica złośliwa Ocena miejsc pierwotnej lokalizacji nowotworu za pomocą badań obrazowych (TK, PET) Duże ryzyko wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu (rak piersi, płuca, przewodu pokarmowego, białaczki, chłoniaki nieziarnicze) Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Białaczki i chłoniaki nieziarnicze Ocena miejsc pierwotnej lokalizacji nowotworu za pomocą badań obrazowych (TK, PET) Duże ryzyko wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu (czerniaki, raki pęcherza moczowego, nerki, wargi, języka, tarczycy, mięsaki tkanek miękkich, guzy OUN, zairnica złośliwa i ostre białaczki) Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Rak płuca – dwa schematy (śmiertelność w obu grupach taka sama) Badanie pacjentów tylko w przypadku wystąpienia niepokojących objawów Częste badanie przedmiotowe, RTG i TK klatki piersiowej Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Nowotwory narządu rodnego: szyjki macicy, trzonu macicy i jajników Uzasadniona jest rutynowa kontrola ale nie ma potrzeby, żeby była intensywna Konieczne badanie pacjentów w przypadku wystąpienia niepokojących objawów Wykrycie wznowy dzięki wykonywaniu intensywnych badań nie wpływa znacząco na poprawę przeżycia Postępowanie z chorym po zakończeniu leczenia onkologicznego Nowotwory układu moczowego: pęcherza moczowego i nerki Niepotwierdzona hipoteza sugerująca, że wczesne usunięcie izolowanego przerzutu raka nerki do płuc może spowodować wyleczenie Częste cystoskopie u chorych po miejscowym leczeniu raka pęcherza moczowego Dotychczas nie ma przekonujących danych aby w innych przypadkach wykrycie wznowy dzięki wykonywaniu intensywnych badań wpływało znacząco na poprawę przeżycia Molekularne i genetyczne uwarunkowania zachorowań na nowotwory Nowotwory jako wynik serii germinalnych (wrodzonych) i/lub somatycznych mutacji Mutacja to zmiana molekularna, której towarzyszą anomalie chromosomowe (marker procesu nowotworowego) Pierwsza specyficzna zmiana chromosomowa odkryto 40 lat temu w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej (CML)- chromosom Filadelfia Postęp technik cytogenetycznych i hodowli komórkowych umożliwia identyfikację wielu aberracji chromosomowych w nowotworach - zidentyfikowano ponad 200 powtarzających się translokacji, które odgrywają rolę w transformacji i/lub progresji nowotworów specyficznych dla poszczególnych typów nowotworów, mających znaczenie rokownicze GENY Scharakteryzowano ok. 200 genów, które kodują głównie białka pozytywnie i negatywnie regulujące: proliferację różnicowanie programowaną śmierć komórki (apoptoza) stabilizację genomu angiogenezę inwazyjność i zdolność do tworzenia przerzutów Rodzaje mutacji Mutacje powstają w wyniku: rearanżacji chromosomowe (translokacje, inwersje, delecje) amplifikacje genowe molekularne zmiany DNA pojedynczych nukleotydów Kliniczne znaczenie mutacji Obecnie wykrycie aberracji genetycznej metodami badań genetycznych i/lub molekularnych ma zastosowanie w: rozpoznawaniu nowotworu ich klasyfikacji określeniu ryzyka progresji rokowaniu monitorowaniu przebiegu leczenia ocenie choroby przetrwałej wybór metody leczenia (mutacje genów kodujących mogących polegać na leczeniu inhibitorami kinaz tyrozynowych) Rodzaje uszkodzeń genetycznych w komórkach nowotworowych Zmiany liczby chromosomów (aneuploidia, poliploidia) Zmiany strukturalne chromosomów Zmiany liczby chromosomów aneuploidia: utrata (monosomia) i delecje, niewzajemne translokacje - utrata jednego z dwóch alleli; sprzyja nagromadzeniu dalszych mutacji genomowych i transformacji nowotworowej poliploidia : np trisomia – obecność dodatkowego chromosomu: efekt dawki – zwiększenie ekspresji genów Zmiany strukturalne chromosomów Złamania i błędne połączenia DNA- translokacje, inwersje, insercje, delecje, duplikacje Najczęstsze- translokacje: deregulacja (głównie nadekspresja) onkogenów zlokalizowanych w miejscach złamań chromosomów poprzez przemieszczenie ich w region elementów regulatorowych; dominuje w chorobach rozrostowych układu limfatycznego Fuzja fragmentów dwóch genów leżących w miejscu złamania dotkniętych chromosomów - tworzy się nowy gen (transkrypt mozaikowy); rzadszy w białaczkach i chłoniakach, częstszy w rozrostach szpikowych i guzach litych Mutacje molekularne Mutacje DNA - submikroskopowe Mutacje punktowe (zmiana poj. nukleotydu„missense”, „nonsense”)- efekt: zmiana poj. aminokwasu, lub „stop kodon”- wytworzenie uszkodzonego białka; „missense” wykrywa się zarówno w onkogenach (aktywacja genu, efekty dominującyobecny nawet przy zachowaniu funkcji prawidłowego drugiego allelu) jak i genach supresorowych (unieczynnienie kodowanych przez nie białek, genetycznie i funkcjonalnie recesywne) Mutacja powodująca zmianę odczytu kodu genetycznego („frame shift mutations”)- utrata lub wstawienie kilku nukleotydów- zakłócenie kodu genetycznego i synteza nieprawidłowego białka Geny karcinogenezy Onkogeny Geny supresorowe Geny mutatorowe Onkogeny Geny komórkowe strukturalnie zmienione (protoonkogeny) zaangażowane w podstawowe funkcje komórkowe – cykl podziałowy, różnicowanie, apoptoza Obecnie znamy ok. 100 onkogenów Kontrola wzrostu i różnicowania- cytokiny i czynniki wzrostu + ich receptory powierzchniowe- uruchomienie kaskady wewnątrzkomórkowych sygnałów biochemicznych aktywacja i represja różnych genów docelowych Protoonkogeny- pełnią rolę na każdym stopniu kaskady poprzez białka (produkty onkogenów) spełniające rolę: zewnątrzkomórkowych stymulatorów wzrostu, cytoplazmatyczne czynniki transmitujące sygnały biochemiczne do jądra komórkowego, czynniki regulujące transkrypcję i replikację DNA nieprawidłowa aktywacja tych genów zakłóca podstawowe funkcje komórki i indukuje ich transformację nowotworową Onkogeny również onkogeny zaangażowane w proces starzenia komórek i apoptozę- przedłużają cykl życiowy komórki i zwiększają ich przeżywalność, co sprzyja dalszej kumulacji uszkodzeń genomowych transformacji nowotworowej grupa onkogenów, która redukuje zapotrzebowanie komórki na czynniki wzrostu (niekontrolowane podziały) Aktywacja onkogenów zachodzi poprzez mutacje DNA (np. mutacje punktowa onkogenu RAS w raku jelita i płuc) lub w w wyniku translokacji chromosomowych (np. t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej i translokacja t(8;14)(q24;q32)/IGH-CMYC w chłoniaku Burkita) Amplifikacja genomowa (np. amplifikacja CMYC i ERBB2 w rakach sutka, NMYC w neuroblastoma i MDM2 i CDK4 w mięsakach Są to uszkodzenia dominujące, tzn. efekt uwidacznia się również w obecności prawidłowego białka Geny supresorowe (antyonkogeny) Kontrolują wejście komórki w cykl komórkowy (gatekeepers)- regulują wzrost i różnicowanie, dziedziczy się recesywnie Brak supresorowego działania - niekontrolowane namnażanie się i rozrost nowotworowy Przykład – retionblastoma; hipoteza dwóch uderzeń (dwie mutacje unieczynniające oba allele: mutacja germinalna i somatyczna) rozwój dziedzicznej formy siatkówczaka Geny supresorowe (antyonkogeny) Mutacje unieczynniające geny supresorowe korelują często z zaawansowanym stadium choroby i wysoką złośliwością Zidentyfikowano ok. 30 genów supresorowych oraz istnieją przesłanki wynikające z danych cytogenetycznych i molekularnych wskazujące na częstsze istnienie powtarzających się w nowotworach delecji określonych regionów chromosomów i utratę heterozygotyczności (loss of hetereozygosity - LOH) W ostatnich latach zidentyfikowano niekodujące sekwencje RNA (microRNA) regulujące transkrypcję szeregu genów i wpływające na procesy komórkowe- proliferację i apoptozę zmiany w ich sekwencji wykryto w kilku rodzajach nowotworów np. przewlekłej białaczce szpikowej Geny mutatorowe Geny biorące udział w procesach naprawczych błędnie sparowanych zasad DNA - odpowiedzialne za utrzymanie integracji DNA i korekcję błędów w trakcie replikacji lub w wyniku innych czynników (np. chemicznych i fizycznych) Znany fenotyp mutatora w sporadycznym lub dziedzicznym raku jelita grubego - to niestabilne mikrosatelity (powtarzająca się sekwencja kilku nukeotydów, stały element genomu człowieka). Jako wynik uszkodzenia genów odpowiedzialnych za procesy naprawcze DNA nie są odpowiedzialne za transformacje nowotworową, ale przyczyniają się do stanu nierównowagi genetycznej i lawinowego wzrostu tempa mutacji innych genów Mutacje germinalne szeregu genów mutatorowych (np. hMLH1, hMSH2, hPMS1 i hPMS2) powodują dziedziczną predyspozycję do rozwoju raka jelita grubego i innych nowotworów Diagnostyka zmian genetycznych Wykrywanie zmian kariotypowych Molekularne metody wykrywania translokacji chromosomowych Badanie rearanżacji limfocytarnych genów receptorowych Wykrywanie mutacji Wykrywanie zmian kariotypowych klasyczna cytogenetyka - analiza chromosomów przeprowadzana po krótkotrwałej hodowli komórek nowotworowych in vitro z ew. udziałem czynników wzrostowych i mitogennych, po prążkowym wybarwieniu chromosomów metafazalnych umożliwia wykrywanie swoistych zmian chromosomowych w komórkach nowotworowych istotnych dla diagnostyki różnicowej, rozróżnienie proliferacji klonalnej od nieklonalnej, również wykrycie więcej niż jednego klonu w nowotworach złożonych ograniczenia: trudność w uzyskaniu płytek metafazalnych, zła jakość chromosomów, ograniczona zdolność rozdzielcza prążków chromosomowych Wykrywanie zmian kariotypowychfluorescencyjna hybrydyzacja in situ Są to nowoczesne metody obejmujące: metodę M-FISH (multiplex FISH) i SKY (spectral karyotyping) oraz metoda porównawczej hybrydyzacji genomowej przy użyciu micromacierzy (CGH- array comperative genomic hybridization) Istota - poddanie hybrydyzacji, detekcji i lokalizacji specyficznych, komplementarnych sekwencji nukeotydów (sondy DNA znakowane różnymi fluorochromami) na chromosomach lub jądrach komórkowych; najczęściej używane sondy to sondy centromerowe (ocena zmiany liczby chromosomów), sondy „malujące” indywidualne chromosomy oraz sondy specyficzne dla określonych genów lub sekwencji nukeotydowych (wykrywanie aberracji strukturalnych chromosomów) Metoda M-FISH i SKY - stosowanie 24 kolorów do jednoczesnej identyfikacji wszystkich chromosomów nie tylko na płytkach metafazalnych, również w jądrach komórkowych, rozmazach szpiku i krwi, czy preparatach odbitkowych, skrawkach mrożonych czy parafinowych; duża czułość, szybkość i specyficzność Metoda porównawczej hybrydyzacji genomowej przy użyciu micromacierzy (CGH- array comperative genomic hybridization) umożliwia globalną analizę genomu i wykrycie zmian liczby kopii DNA (niezbalansowane delecje, duplikacje i amplifikacje; nie wykrywa translokacji); całkowite DNA wyizolowane z komórek badanych (np. nowotworowych) i referencyjnych (np. limfocyty dawcy) jest znakowane za pomocą zielonego i czerwonego fluorochromu, hybrydyzuje się z szeregiem mikrosond DNA – poddanie analizie relatywnej intensywność fluorescencji próbki badanej i kontrolnej Wskazuje na zrównoważony lub niezrównoważony (utrata lub zysk) stan poszczególnych sekwencji, dane są normalizowane i ostatecznie prezentowane w formie wykresu Wysoka rozdzielczość metody pozwala ustalić precyzyjną mapę zmienionego regionu DNA (nawet poj. genów)- j.t. molekularne kariotypowanie Techniki molekularne Wymagają znajomości genów lub sekwencji DNA. Metody: „blottingu” Southerna (ang. Southern blotting) reakcja łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction; PCR FISH technika mikrosiatek (macierzy) oligonukleotydów (DNA chip technology)- Techniki molekularne Southern blotting - enzymatyczna fragmentaryzacja badanego DNA, rozdział elektroforetyczny, następnie przeniesiony na filtr nylonowy, poddanie hybrydyzacji z wyznakowaną sondą komplementarną do badanych sekwencji nukleotydów; ocena porównawcza pozycji znakowanych fragmentów z komórek nowotworowych i komórek prawidłowych; przydatna metoda do wykrywania translokacji nawet gdy miejsca złamań DNA skupiają się na stosunkowo niewielkiej przestrzeni (zmiany w kom. chłoniaka, białaczek), badanie wymaga dużej ilości DNA, granica wykrywalności na poziomie ok. 5% Techniki molekularne PCR (polymerase chain reaction)- metoda bardziej nowoczesna analizy DNA, enzymatyczna amplifikacja fragmentu DNA, ograniczonego dwoma oligonukleotydami starterami (ang. primers), zachodząca w trakcie powtarzających się cykli replikacji i separacji nici DNA; metoda o wysokiej czułości (możliwość wykrycia 1 komórki neo na 103- 107 prawidłowych komórek), wymaga niewielkiej ilości DNA z każdego rodzaju materiału, krótki czas badania; wykorzystywany w diagnostyce nowotworów jak również w monitorowaniu leczenia białaczek, chłoniaków i nowotworów litych Techniki molekularne Technika mikrosiatek (macierzy) oligonukleotydów (DNA chip technology)metoda o istotnym znaczeniu diagnostycznym w przyszłości, umożliwia badanie ekspresji tysięcy genów w czasie jednego badania lub sekwencjonowanie DNA; Techniki te doprowadziły do wyodrębnienia nowych molekularnych podtypów nowotworów oraz identyfikację nowych markerów diagnostycznych, rokowniczych i terapeutycznych Molekularne markery nowotworowe Rearanżacje limfocytarnych genów receptorowych antygenów limfocytów B i T (geny immunoglobulinowe IG i geny receptorów komórek T TCR) - rearanżowane geny są swoistymi markerami, ich monoklonalny wzór świadczy o złośliwym charakterze rozrostu i jego rodowodzie; Przydatne do monitorowania leczenia i identyfikacji ew. wznowy Do oznaczenia struktury genów receptorowych stosuje się metody immunohistochemiczne, wzbogacone o analizy w cytometrze przepływowym, do badania molekularnego stosuje się techniki oparte o PCR oraz blotting Southerna Wykrywanie mutacji Wrodzone mutacje predysponujące do rozwoju nowotworów i mutacje sporadyczne można wykazać w badaniach molekularnych opartych na bezpośrednim i pośrednim badaniu struktury DNA W praktyce wykorzystuje się obecnie ok. 10-12 metod; standardową metodą jest bezpośrednie sekwencjonowanie DNA stosowane do wykrywania nowych mutacji, ale jest to metoda kosztowna i czasochłonna Metody skanowania DNA pozwalają na szybkie wykrycie mutacji, ale są one kosztowne i wymagają dużego doświadczenia; Metody diagnostyczne polegają na wykrywaniu znanych mutacji (ASA, ASO, OLA i in.); wykorzystują m.in. różnice w migracji elektroforetycznej sekwencji DNA, chemiczna lub enzymatyczna fragmentaryzacja DNA i analiza strukturalnie zmienionych przez mutacje duplexów DNA, inne wykorzystują zmiany mutacyjne odzwierciedlone na poziomie białka Mutacje warunkujące dziedziczne predyspozycje do rozwoju nowotworów Dwie grupy zespołów silnych predyspozycji do rozwoju nowotworów: rodzinne przekazywanie mutacji genów supresorowych, dziedziczne defekty reperacji uszkodzeń DNA prowadzące do wysokiej wrażliwości na działanie czynników karcinogennych W obu grupach obserwuje się wzmożoną transformację nowotworową - obecność inicjujących zmian germinalnych we wszystkich komórkach Ryzyko ujawnienia się nowotworów jest bardzo duże 60-100%- a więc identyfikacja osób obciążonych stwarza szansę odpowiedniej profilaktyki wtórnej Zespoły wrodzonej mutacji genów supresorowych Genetyczna predyspozycja do zachorowania na raka piersi - wrodzona lub nabyta mutacja genów BRCA1(40-50%) i BRCA2 (30-40%); 10-20% chorych na raka piersi jest obciążona rodzinnie, ryzyko zachorowania u nosicielek - 80% mutacja dziedziczna dominująca związana jest również ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka jajnika (szczeg. BRCA1), także powodują wzrost zachorowania na rak piersi u mężczyzn mutacja BRCA1 wpływa na zakłócenie cyklu i rozwoju komórkowego Zespół Li-Fraumeni Rzadka autosomalnie dominująca rodzinna predyspozycja do rozwoju rozmaitych typów nowotworów pochodzenia mezenchymalnego i nabłonkowego (najczęściej mięsaki tkanek miękkich i kości, rak piersi przed menopauzą, rzadziej guz mózgu, rak kory nadnerczy, białaczki)- ujawnia się u dzieci i dorosłych. Mutacja genu supresorowego p53 (TP53), gen najczęściej mutowany w nowotworach człowieka Koduje jądrową fosfoproteinę, która pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego regulującego ekspresję szeregu innych genów regulatorowych, bierze udział w negatywnej kontroli kilku krytycznych etapów cyku komórkowego, ma wpływ na apoptozę i regulację procesów naprawczych DNA, uszkodzonego przez promieniowanie jonizujące i niektóre leki cytotoksycvzne Germinalny i somatyczny defekt p53 jest mutacją typu „missense” Prawdopodobieństwo wystąpienia nowotworu u tych osób sięga 50% w wieku 30 lat i 90% w wieku 70 lat Dziedziczne defekty naprawy uszkodzeń DNA Dziedziczna podatność do rozwoju niepolipowatego raka jelita grubego (zespół Lynch I i II)- jest stosunkowo częsty (1/200- 1000 osób) Zwiększona zapadalność na raka jelita grubego, narządów rodnych, żołądka, dróg żółciowych i trzustki Indywidualne ryzyko choroby nowotworowej wynosi 80% Autosomalnie dominująca cecha jest uwarunkowana zarodkową mutacją w jednym z genów mutatorowych: hMSH2 (2p15), hMLH1 (3p21), hPMS2 (7p22) i hPMS1 (2q31) Dziedziczne defekty naprawy uszkodzeń DNA Zespół nadwrażliwości na promieniowanie jonizujące (ang. Ataxia- teleangiectasia; AT) związany z niedoborem immunologicznym i wzrostem zachorowań na nowotwory, głównie pochodzenia limfoidalnego, częstość występowania ok. 1/40 000 osób Częste występowanie zmian chromosomowych dotyczących genów receptorów antygenowych limfocytów T i B Gen zmutowany u chorych z zespołem AT (ATM/11q.23) koduje białko o cechach kinazy, które prawdopodobnie współdziała z p53 w przekazywaniu sygnałów wewnątrzkomórkowych- powstaje niepełne uszkodzone białko Mutacje te wykryto również w sporadycznych rozrostach nowotworowych ukł. chłonnego Inne mutacje genów mutatorowych Xeroderma pigmentosum- wybitnie zwiększona zapadalność na raka skóry, uwarunkowana nadwrażliwością na promieniowanie jonizujące, Niedokrwistość aplastyczna Fanconiego; chorobie towarzyszy zwiększona łamliwość chromosomów Zespół Blooma – zwiększona częstość wymian chromatyn siostrzanych Zespół Cockaine’a- dziedzicznie uwarunkowana pęcherzowe złuszczanie naskórka W w/w zespołach podstawą zaburzeń jest upośledzona naprawa uszkodzonego DNA, rozpoznawana zazwyczaj u homozygot (mutacja dziedzicząca się recesywnie) Silna predyspozycja do rozwoju nowotworów złośliwych przejawia się już w wieku dziecięcym zwiększoną zachorowalnością na białaczki, chłoniaki i nowotwory centralnego układu nerwowego Swoiste zmiany genetyczne w nowotworach hematologicznych Translokacje prowadzące do deregulacji protoonkogenów: typowa cytogenetyczna cecha rozrostów nowotworowych komórek limfatycznych to translokacje chromosomowych genów receptorów antygenowych limfocytów B (IG) lub T (TCR) Klasyczna translokacja t(8;14)(q24;q32) występuje w chłoniaku Burkitta; translokacja przemieszcza onkogen CMYC (8q24) do rejonu genów immunoglobulinowych kodujących łańcuchy ciężkie lub lekkie immunoglobulin, w efekcie nadekspresja onkogenu; produkt CMYC jest zaangażowany w kontrolę transkrypcji genów regulujących proliferację komórek i ich różnicowanie Swoiste zmiany genetyczne w nowotworach hematologicznych Podobne translokacje w innych podtypach chłoniakównajczęściej t(14;18)(q32,q21) występująca w przeszło 90% przypadkach chłoniaka grudkowego (marker), 30% chorych na chłoniaka z dużych komorek typu B. Prowadzi do deregulacji genu BCL2, inhibitora apoptozy Swoista translokacja t(11;14) w komórkach agresywnego chłoniaka typu B z komórek płaszcza; deregulacja i nadekspresja genu kodującego cyklinę D1 (CCND1, BCL1, PRAD1) kontrolującą przejście z fazy spoczynku G1 do fazy S cyklu komórkowego- występuje w 50-60% przypadków Swoiste zmiany genetyczne w nowotworach hematologicznych Translokacja genu BCL6 t(3q27) funkcjonującego jako czynnik transkrypcyjny biorący udział w regulacji różnicowania komórek B, niezbędny dla rozwoju ośrodków zarodkowych limfocytów- w 40% chłoniaków z dużych komórek typu B i 10% chłoniaków grudkowych Translokacje prowadzące do fuzji genów: t(2;5)(p23;q35)- obecne w 50% przypadków chłoniaków anaplastycznych typu T występujących głównie u dzieci; dotyczy genów ALK i NPM, tworzy się chimeryczny transkrypt NPM-ALK o cechach kinazy tyrozynowej, jest pomyślnym czynnikiem rokowniczym, istotnym w wyborze postępowania terapeutycznego; w badaniu immunohistochemicznym gen ALK nie ulega ekspresji w prawidłowych komórkach- jest najbardziej efektywną metodą diagnostyczną w chłoniakach anaplastycznych Swoiste zmiany genetyczne w nowotworach hematologicznych t(9;22)(q34;q11) zwana translokacją Filadelfia występuje prawie we wszystkich przypadkach przewlekłej białaczki szpikowej (CML), w 1725% przypadków ALL u dorosłych i 2-3% de novo AML; polega na fuzji genu ABL1 z fragmentem BCR - chimeryczny transkrypt BCR-ABL1, którego produkt ma właściwości kinazy tyrozynowej i posiada właściwości transformujące; wysoce niekorzystny czynnik rokowniczy, chorzy mają szanse na skuteczne leczenie imatynibem (blokowanie białka BCR-ABL1). Przydatny marker monitorowania leczenia t(15;17) itp. to ważne translokacje chromosomowe w AML dotyczy genu kodującego receptor kwasu retinowego (retinoic acid receptor alpha; RARA)- w 100% przypadków ostrej białaczki promielocytarnej, RARA odpowiada za represję lub aktywację genów biorących udział w rozwoju komórek szpikowych i blokadę ich różnicowania - blok można ominąć poprzez stosowanie wysokich dawek kwasu retinowego, co spowodowało znaczne wydłużenie przeżycia Mutacje w nowotworach litych Stanowią 95% wszystkich chorób rozrostowych - ale wiedza na temat swoistych zmian cytogenetycznych oraz klinicznego znaczenia w tych nowotworach jest bardzo ograniczona; to wynik trudności metodologicznych, rozmaitością i złożonością zmian cytogenetycznych w komórkach nowotworów litych Większość nowotworów wykazuje pochodzenie monoklonalne, nowotwory nabłonkowe wieloklonalność Zidentyfikowano ponad 200 powtarzających się aberracji chromosomowych. Najczęstsze: translokacje, delecje i inwersje, zwiększona liczba kopii sekwencji DNA (dmin i hsr) Translokacje chromosomów w mięsakach W kilku podtypach mięsaka (maziówczak złośliwy, tłuszczokomięsak śluzowy, mięsak Ewinga i mięsak poprzecznie prążkowany- typ pęcherzykowy) występują specyficzne translokacje mające znacznie diagnostyczne t(X;18)(p11,2;q11,2)- cytogenetyczny marker w maziówczaku złośliwym, niekorzystny czynnik rokowniczy występuje w podtypie dwufazowym o szybszym tempie proliferacji t(11;22)(q24;q12) specyficzna dla mięsaka Ewinga, trudnego do odróżnienia od innych mięsaków z drobnych komórek, pomocnicza w różnicowaniu homologiczny gen FUS wynik t(12;16)(q13;p11)typowy dla tłuszczakomięsaka śluzowego, wynik fuzji z genem CHOP, kodującym najprawdopodobniej negatywny regulator transkrypcji Amplifikacje genów w nowotworach litych Zwiastunami amplifikacji genów są pozachromosomowe (dmin) lub wewnątrzchromosomowe struktury (hsr) zawierające wielokrotnie powielone kopie genów; najczęściej amplifikacji ulegają znane protoonkogeny (MYC, RAS, receptory czynników wzrostu ERBB-1 i -2, FGFR-1 i -2) jak i geny zaangażowane w regulację cyklu komórkowego (CCND1, CCNE, MDM2, CDK4) Amplifikacje obserwuje się w 50-80% przypadków neuroblastoma, raka piersi i jajnika, drobnokomórkowego raku płuca i raka płasnonabłonkowego głowy i szyi Amplifikacje genów w nowotworach litych Są niekorzystnym czynnikiem rokowniczym (wysokie ryzyko naciekania i przerzutów) Ostatnie badania wykazały, że nowotwory z amplifikacją genów kodujących kinazy tyrozynowe (CKIT, PDGFR, VEGFR, EGFR) są wrażliwe na leczenie niskocząsteczkowymi inhibitorami tych białek Sposoby wykrywania: analiza cytogenetyczna FISH, CGH, blotting Southerna, techniki PCR Cytogenetyka neuroblastoma Ok. 25% przypadków wykazuje amplifikację genu NMYC (2p24) wykrywalna już w pierwszym okresie choroby, jest niekorzystna rokowniczo, leczenie konwencjonalne nieskuteczne Inne markery: index DNA, delecje chromosomu 1p i 14q oraz ekspresja genów kodujących receptory czynników neurotroficznych Wyróżniono 3 podtypy neuroblastoma 1. brak amplifikacji NMYC, z hiperploidią lub okołotriploidią, nadekspresja genu TRK-A- nowotwór w zaawansowaniu lokalnym, u dzieci poniżej 12 m-cy, przeżycia powyżej 95% 2. okołodiploidalny kariotyp, delecja 1p lub 14q, niska ekspresja TRK-A- chorzy starsi, w bardziej zaawansowanym stadium i wolnym wzrostem, rokowanie gorsze – 25% przeżyć 3. obecna amplifikacja NMYC z delecją 1p i diploidalny kariotyp, brak lub niska ekspresja TRK-A- chorzy w starszym wieku, zaawans. choroba, szybka progersja, przeżycia poniżej 5% Mutacje aktywujące onkogeny Liczne mutacje genów zaangażowanych w kluczowe funkcje komórki- rosnący potencjał terapii celowanej (inhibitory kinazy tyrozynowej- CKIT, PDGFRA, EGFR) Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors GIST)nadekspresja i mutacja CKIT, rzadziej PDGFRA, odpowiedź na leczenie celowane 85% Mutacje CKIT i PDGFRA obecne również w maziówczakach i innych mięsakach Mutacje EGFR obecna w komórkach raka niedrobnokomórkowego płuc DZIEDZICZNY RAK PIERSI LUB JAJNIKA (KRYTERIUM RODOWODOWO KLINICZNE) A. Diagnoza definitywna – przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika w dowolnym wieku B. Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem - 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I°(lub II°przez mężczyznę) - 1 rak piersi i 1 rak jajnika wśród krewnych I°(lub II°przez mężczyznę) DZIEDZICZNY RAK PIERSI LUB JAJNIKA (KRYTERIUM RODOWODOWO KLINICZNE) C. Diagnoza z dużym prawdopodobieństwem: - rak piersi poniżej 40 rż. - obustronny rak piersi (jeden w wieku <50rż) - rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty - rak piersi i jajnika u tej samej osoby - rak piersi u mężczyzny - rak jajnika w wieku 46-50 lat, w stopniu G3 i/lub III lub IV ° klinicznym - rak jajnika w wieku 51-60 lat, w stopniu G1/2 i/lub I lub II ° klinicznym Genetyczne uwarunkowanie raka piersi Najczęstsze są mutacje genów BRCA1 i BRCA2 U nosicielek genu BRCA1 istnieje 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i 40% ryzyko rozwoju raka jajnika, i około 10% ryzyko raka jajowodu i otrzewnej. Średni wiek zdiagnozowania raka piersi to 42-45 lat, a raka jajnika - 54 lata. Guzy cechują się szybkim rozwojem i w 90% rak piersi jest w stopniu G3, ER -, a rak jajnika w III/IV st. FIGO U nosicielek genu BRCA2 istnieje 31- 56% ryzyko rozwoju raka piersi i 11-27% ryzyko rozwoju raka jajnika. Średni wiek zdiagnozowania raka piersi u kobiet 52 lata, u mężczyzn 53 lata, oraz raka jajnika 62 lata. Genetyczne uwarunkowanie raka piersi Diagnostyka genetyczna w kierunku mutacji BRCA2 w Polsce tylko u rodzin gdzie wystąpił rak piersi u mężczyzny, lub niezależnie od płci gdy wystąpił co najmniej jeden rak jajnika i jeden rak żołądka, jelita grubego lub trzustki u krewnych w I ° lub II ° pokrewieństwa BRCA X – u 30% rodzin z rozpoznanymi definitywnie zespołami HBC, HBOC, oraz u 40% z zespołem HOC nie wykrywa się mutacji genów BRCA1 i BRCA2. W pojedynczych przypadkach można rozpoznać zespół LiFraumeni (p53), chorobę Cowdena (PTEN), HNPCC (MSH2, MLH1), heterozygotyczne nosicielstwo mutacji genu ATM (ataksja teleangiektazja) Genetyczne uwarunkowanie raka piersi - postępowanie Profilaktyka doustna antykoncepcja – BRCA1 do 25rż. przeciwwskazana (stosowanie przez 5 lat zwiększa ryzyko r. piersi o 35%) , ale o 50% zmniejszają ryzyko r. jajnika – stosowanie w późniejszym wieku. Gdy nie ma mutacji BRCA1 – doniesienia o zwiększeniu ryzyka r. piersi. hormonalna terapia zastępcza – w rodzinach z obciążonym wywiadem w kierunku r. piersi 3 krotny wzrost zachorowania. karmienie piersią – u nosicielek BRCA1 karmienie przez 18 m-cy redukuje ryzyko r.p. o 50% czyli z 50-80% do 25-40% chemoprewencja – Tamoxifen redukuje ryzyko o 50%, selen Genetyczne uwarunkowanie raka piersi - postępowanie Badania kontrolne Usg od 25 rż, Mammografia od 35 rż, Usg dopochwowe i Ca125 od 30-35 rż. generalnie 5 lat wcześniej niż najwcześniejsze zachorowanie w rodzinie. Nawet w prawidłowo prowadzonych badaniach tylko u 10% rozpoznaje się raka piersi lub raka jajnika w I° zaawansowania. DZIEDZICZNY RAK JELITA GRUBEGO 10-20% raków jelita grubego ma podłoże genetyczne Dziedziczny niezwiązany z polipowatością rak jelita grubego (HNPCC, zespół Lyncha) Polipowatość rodzinna w tym zespoły Gardnera, Zankasa, Turcota, Peutz- Jeghersa i polipowatość młodzieńcza HNPCC – Zespół Lyncha 5% przypadków raka jelita grubego spowodowanych jest mutacjami genów MSH2, MLH1, MSH6, PMS1, PMS2 Cechy kliniczne Wczesny wiek zachorowania <45rż. Częstsza prawostronna lokalizacja 2 i więcej przypadków r.j.g. wśród krewnych I ° Wiele synchronicznych i metachronicznych ognisk r.j.g. Występowanie choroby w kolejnych pokoleniach (transmisja pionowa) Zwiększona częstość w rodzinie raków trzonu macicy, jelita cienkiego i dróg moczowych Rozpoznanie HNPCC Na podstawie mutacji genów lub na podstawie danych rodowodowo-klinicznych U co najmniej 3 członków rodziny wykryto r.j.g. Lub raka trzonu macicy, jelita cienkego, lub dróg moczowych; jeden jest krewnym I° dwóch pozostałych wykluczono polipowatość rodzinną, występowanie mnogich polipów j.grubego Co najmniej 2 z tych osób to krewni I°w dwóch różnych pokoleniach Przynajmniej u 1 spośród tych osób raka zdiagnozowano przed 50 rż. Postępowanie w HNPCC Dieta ubogotłuszczowa, ograniczenie mięsa czerwonego, dodatki otrębów pszennych i błonnika Aspiryna, piroxicam, wapń, witamina C Kolonoskopia co 1-2 lata od 20-25 rż. Co najmniej 5 lat wcześniej niż najwcześniejsze zachorowanie w rodzinie Kobiety – coroczne badania ginekologiczne z usg dopochwowym i badaniem histopatologicznym wyskrobin z macicy. Inne badania w zależności od lokalizacji innych npl w rodzinie FAP – Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego Objawy FAP występują wcześniej niż HNPCC, już w 2 dekadzie życia. W około 60-85% FAP wykrywane są mutacje w genie supresorowym APC (adenomatous polyposis coli) Klinicznie: liczne (setki) polipów w śluzówce jelita grubego. Transformacja w nowotwór złośliwy występuje przed 40 rż. Profilaktyka = kolektomia Oprócz polipów w jelicie obserwuje się jeden lub kilka ob. jawów pozajelitowych – zmiany w wyższych odcinkach przewodu pokarmowego (gruczolaki), zmiany w siatkówce oka, nowotwory poza j.g. (wątrobiaki, raki brodawkowe tarczycy, npl. nadnerczy), zmiany w kośćcu i skórne INNE FORMY FAP Zespół Garnera ( torbiele gruczołów łojowych skóry, kostniaki i włókniakowatość naciekowa (desmiod tumor), zmiany w uzębieniu) Zespół Turcota – współwystępowanie npl przewodu pokarmowego i OUN. 2 formy: dziedziczona autosomalnie dominująco z występowaniem rdzeniaka (mutacja w APC) i dziedziczona autosomalnie recesywnie z występowaniem glejaka wielopostaciowego (mutacja w genach naprawy DNA). INNE FORMY FAP Zespół Peutz-Jeghersa – nie związany z APC, liczne hamartomatyczne polipy błon śluzowych, oraz obecność przebarwień wokół warg, w jamie ustnej, na twarzy i w okolicy narządów płciowych. Polipy nie ulegają zezłośliwieniu, ale większe ryzyko npl trzustki, piersi, płuc, jajnika i macicy. FJP – familial juvenile polyposis - dziedziczy się autosomalnie dominująco. Liczne polipy przewodu pokarmowego. Mają podwyższone ryzyko transformacji npl. p. pokarmowego. Polipy same zanikają w 75% przypadków do 10 rż. Epidemiologia FAP uwarunkowania gentyczne Rodzinna polipowatość gruczolakowa (FAP) >100 polipów, zwykle po lewej str. przyczyna 1% raków j. grubego Dziedziczenie autosomalne dominujące – mutacja genu APC 1/10 000 urodzeń, ale w 20% – spontaniczna mutacja U wszystkich dotkniętych FAP rak rozwinie się przed 35 r.ż inne objawy – wtórne nowotwory trzustki, wątroby, dróg żółciowych, żołądka, tarczycy, a także kostniaki, zębiaki FAP FAP - profilaktyka Dodatni wywiad rodzinny? – badania genetyczne, w celu rozpoznania choroby przed wystąpieniem objawów Sigmoidoskopia co 6-12 m-cy od 10 r.ż. Dodatni wynik badań – regularne kolonoskopie, NSLPZ Całkowita kolektomia: po rozpoznaniu FAP – przed 20 r.ż (5% przypadków raka na tle FAP pojawia się właśnie przed 20 r.ż) Proktokolektomia odtwórcza z wytworzeniem zbiornika jelitowego z jelita krętego (TPC-IPAA) TPC-IPAA- total proctocolectomy with ileal pouch- anal anastomosis) – usunięcie całego jelita grubego z odbytnicą, zespolenie kanału odbytu ze zbiornikiem jelitowym (z j. krętego), z wytworzeniem odbarczającej ileostomii (do zamknięcia po 3 m-cach) AFAP AFAP- attenuated FAP - postać poronna, >100 poplipów, z prawej str.; inne niż w FAP miejsce mutacji w obrębie APC dziedziczny zespół płaskich gruczolaków Ryzyko rozwoju raka zwiększone Objawy później, ok. 50 r.ż. Leczenie mniej agresywne Zespół Turcota BTP- brain tumors-polyposis- guzy mózgu i polipy jelita grubego Turcot I - glejaki i gruczolaki okrężnicy Tutcot II - medulloblastoma+FAP Glejak/nabłoniak u młodej osoby=wskazanie do kolonoskopii Leczenie jak w przypadku FAP INNE NOWOTWORY DZIEDZICZNE Nerka Guz Wilmsa (nephroblastoma) – geny WT1, WT2, FWT1, FWT2 Rak jasnokomórkowy zespół VHL i rodzinny rak jasnokomórkowy nerki (F-CCRC) –kryterium kliniczne – CCRC poniżej 55 rż lub rak żołądka lub rak płuca u krewnych I° pacjenta z CCRC, zalecenia usg nerek co 23 lata od 30 rż Rak gruczołu krokowego Rodzinne występowanie raka prostaty jest najistotniejszym czynnikiem ryzyka r.p. Skryning od 45 rż PSA i per rectum Kryteria kliniczne: Rozpoznanie definitywne gdy co najmniej jedna z cech 1. r.p. u 3 lub więcej krewnych I° 2. r.p. w 3 kolejnych pokoleniach 3. r.p. w wieku poniżej 56 rż u co najmniej 2 krewnych Rozpoznanie z wysokim prawdopodobieństwem gdy co najmniej jedna z cech 1. r.p. u co najmniej 3 lub więcej krewnych bez spełnienia warunków 1 i/lub 2 dla diagnozy definitywnej 2. r.p. u 2 krewnych, z których co najmniej jeden rozpoznano poniżej 60 rż i/lub transmisja pionowa, bez spełnienia warunku 3 dla diagnozy definitywnej 3. Co najmniej 1 r.p. rozpoznany poniżej 50 rż bez spełnienia kryteriów dla diagnozy definitywnej. PROFILAKTYKA ukierunkowane działanie prewencyjne, zmniejsza ryzyko zachorowania na chorobę nowotworową, redukuje liczbę nowych przypadków, wymaga zaangażowania pacjenta, podstawowe zadanie współczesnej medycyny. PROFILAKTYKA NOWOTWORÓW pierwotna, wtórna, trzeciorzędowa. Profilaktyka pierwotna nowotworów różnice w częstości występowania nowotworów na różnych obszarach geograficznych i badania wpływu migracji populacji na zapadalność sugerują, że nowotworom można zapobiegać poprzez modyfikację osobniczych nawyków oraz czynników środowiskowych. Jednak w przypadku wielu czynników ryzyka ich wyeliminowanie lub modyfikacja nie są możliwe strategia postępowania w profilaktyce nowotworów obejmuje: -unikanie karcynogenów (najważniejsze- dym tytoniowy) -modyfikacja metabolizmu i efektów działania karcynogenów -leczenie zmian przednowotworowych. -zmianę nawyków żywieniowych i zdrowy tryb życia - ocenę predyspozycji genetycznych - szczepienia ponad 60% nowotworów wywołanych jest paleniem tytoniu i dietą, a znaczna część z pozostałych 40% -innymi czynnikami środowiskowymi. Rola lekarza pierwszego kontaktu w profilaktyce nowotworów Tytoń Nadwaga i otyłość Żywienie Nakłanianie uczestnictwa w badaniach przesiewowych PALENIE TYTONIU najważniejszym zadaniem w profilaktyce pierwotnej nowotworów jest bez wątpienia redukcja ekspozycji na dym tytoniowy (dotyczy to zarówno aktywnego palenia jak i biernego narażenia) około 40% dorosłych mężczyzn i 25% kobiet codziennie pali tytoń 60% nowotworów u mężczyzn w wieku 39-69 lat jest następstwem narażenia na dym tytoniowy (rak płuca, krtani, jamy ustnej, przełyku, pęcherza moczowego, moczowodów i miedniczki nerkowej oraz trzustki). udowodniono, że palenie tytoniu jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka płuca, a zaprzestanie palenia (we wszystkich grupach wiekowych) przynosi korzyść w postaci zmniejszenia współczynnika zachorowalności i umieralności PALENIE TYTONIU szacuje się, że paleniem tytoniu spowodowanych jest 90% przypadków raka płuc u mężczyzn i 78% u kobiet. do czynników ryzyka zalicza się również niezamierzone narażenie na dym tytoniowy (second hand smoking). palenie tytoniu zwiększa ryzyko raka pęcherza moczowego 1,5-7-krotnie, a połowa przypadków tego nowotworu jest wykrywana właśnie u palaczy. tytoń (papierosy, fajka, cygara, tytoń do żucia) jest odpowiedzialny za około 90 % raków jamy ustnej u mężczyzn i około 60% u kobiet - ryzyko zachorowania wzrasta proporcjonalnie do ilości zużywanego dziennie tytoniu. Alkohol spożywanie alkoholu (zwłaszcza wysokoprocentowego i piwa) jest drugim głównym czynnikiem ryzyka raka jamy ustnej ryzyko wzrasta proporcjonalnie do ilości konsumowanego alkoholu- wykazano, że równoczesne używanie alkoholu i tytoniu jest związane ze znacznie większym zagrożeniem niż wynikałoby to z prostego zsumowania ich działania biologicznego Promieniowanie UV najlepszą metodą redukcji ekspozycji na ultrafiolet jest unikanie promieniowania słonecznego w godzinach jego największej aktywności (pomiędzy 11 i 15) oraz noszenie odpowiednich ubrań (długie rękawy i kapelusz) w momencie narażenia skuteczność filtrów pochłaniających promieniowanie UV jest wciąż dyskutowana i pozostawia sporo wątpliwości, szczególnie w aspekcie profilaktyki czerniaka skóry ochrona warg przy pomocy kolorowej pomadki do ust lub filtra przeciwsłonecznego i spędzanie mniejszej ilości czasu w miejscach nasłonecznionych zmniejszają ryzyko zachorowania na raka wargi dolnej. w celu redukcji zachorowań na raka i czerniaka skóry wskazane jest unikanie oparzeń słonecznych (szczególnie w dzieciństwie i u nastolatków) oraz minimalizacja całkowitej skumulowanej dawki pochłoniętego promieniowania UV Procent młodzieży w wieku 12-17 lat używającej regularnie tytoniu w USA Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389 Palenie tytoniu w Polsce przez osoby dorosłe STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Palenie tytoniu w Polsce przez osoby dorosłe •Szczególnie często nałóg palenia występuje wśród czterdziestolatków. W tej grupie wieku pali prawie połowa mężczyzn i więcej niż co trzecia kobieta. •Osoby mocno uzależnione, tj. palące co najmniej 20 papierosów dziennie stanowią 60% ogółu palących mężczyzn; •Natomiast wśród palących kobiet mocno uzależniona jest co trzecia. •Od co najmniej 10 lat pali 2/3 ogółu kobiet z tym nałogiem, a wśród mężczyzn – blisko 70%. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Palenie tytoniu w Polsce przez osoby dorosłe Najliczniej palą tytoń •czterdziestolatkowie, •osoby z wykształceniem zasadniczym zawodowym •oraz osoby rozwiedzione. Blisko 5,8 mln osób dorosłych rzuciło palenie, z tego ponad 1/3 w ciągu ostatnich 4 lat. Uwzględniając cechy demograficzne dawnych palaczy można zauważyć, że decyzje takie najczęściej podejmowały: •osoby najlepiej wykształcone, •a także osoby żyjące w związkach małżeńskich. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Umieralność na raka płuca w rejonach o różnym odsetku osób nałogowo używających tytoniu i wpływu profilaktyki pierwotnej (USA) Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389 Umieralność na raka płuca w USA w latach 1950 - 2005 (USA) Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389 Umieralność na raka płuca w USA w latach 1865 1970 (USA) Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389 Zapadalność i umieralność z powodu raka płuca w latach 1975 - 2005 w USA Jemal, A. et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008 100:1672-1694; doi:10.1093/jnci/djn389 Spożycie alkoholu w Polsce •Spożycie przekracza 10 litrów 100% alkoholu per capita rocznie. •Mężczyźni w Polsce piją dokładnie 4,5 raza więcej niż kobiety. •Kobiety, w porównaniu z mężczyznami, są dwa razy częściej abstynentkami. •Około jedna trzecia z nich deklaruje niepicie w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie, a ich odsetek wśród pijących duże ilości alkoholu (powyżej 12 litrów rocznie) jest dziesięciokrotnie niższy. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Spożycie alkoholu w Polsce STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Spożycie alkoholu w Polsce STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Spożycie alkoholu w Polsce Strukturę konsumpcji wyznaczają mężczyźni wypijając ponad 80% alkoholu w Polsce. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Spożycie alkoholu w Polsce Zgodnie z oczekiwaniami, wino „odpowiada” za mniej więcej jedną czwartą konsumpcji alkoholu wśród kobiet. Wbrew jednak utartym stereotypom, ulubionym napojem kobiet staje się piwo, a tuż za nim wódka, oba trunki z udziałami blisko 40% STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Spożycie alkoholu w Polsce STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Spożycie alkoholu w Polsce Blisko jedna trzecia mężczyzn wypija przy przeciętnej okazji powyżej 100 ml 100% alkoholu, co odpowiada co najmniej „ćwiartce” wódki. Tylko 6% pije zwykle mniej niż 25 ml 100% alkoholu, co można uznać za granicę, poniżej której korzyści zdrowotne płynące z picia przeważają nad zagrożeniami zdrowia. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Spożycie alkoholu w Polsce Od lat przyjmuje się za Brytyjskim Królewskim Towarzystwem Psychiatrycznych, że roczna konsumpcja powyżej 10 litrów 100% alkoholu dla mężczyzn i powyżej 7,5 litra dla kobiet niesie za sobą podwyższone ryzyko wystąpienia chronicznych problemów zdrowotnych. Na ryzyko takich problemów narażonych jest •14% mężczyzn i •3% kobiet w Polsce. Większe od przeciętnego ryzyko mają mężczyźni w szerokim przedziale wieku 30-59 lat i kobiety 20-39 lat. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. Dieta i czynniki zakaźne z rozwojem raka żołądka związane są spożywanie dużej ilości soli, a także wędzonych, solonych i marynowanych mięs, ryb i warzyw oraz pokarmów źle przechowywanych w większości populacji od wielu lat obserwuje się spadek liczby zachorowań na raka żołądka związany z unikaniem ww. czynników etiologicznych (głównie poprawa warunków przechowywania i transportu żywności) czynniki ryzyka raka jelita grubego w większości związane są z dietą bogatą w tłuszcz, białko, kalorie, alkohol i mięso w połączeniu z siedzącym trybem życia. Dieta i czynniki zakaźne polipy jelita grubego są bezpośrednimi prekursorami raka i ich usuwanie zmniejsza zachorowalność i śmiertelność nim spowodowaną dieta bogata w tłuszcze, w wzrostem ryzyka zachorowania szczególności pochodzenia zwierzęcego, związane jest ze na raka prostaty- nadal jednak nie ustalono, czy dieta oparta na produktach pochodzenia roślinnego i o niewielkiej zawartości tłuszczu będzie miała działanie ochronne. Dieta i czynniki zakaźne profilaktyka pierwotna raka szyjki macicy polega na zapobieganiu zakażeniom chorobami przenoszonymi drogą płciową skutecznym zabezpieczeniem jest stosowanie prezerwatyw w połączeniu z plemnikobójczymi środkami antykoncepcyjnymi (działanie przeciwwirusowe) unikanie czynników ryzyka raka szyjki macicy: wczesny początek aktywności seksualnej, liczni partnerzy seksualni, liczne porody, długotrwałe stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych, palenie papierosów. Dieta Wysokotłuszczowa Używanie środków konserwujących Dieta Wysokotłuszczowa Obecnie w Polsce 20% dzieci ma nadwagę Nadwaga i otyłość w Polsce w 2004 r. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. NADWAGA I OTYŁOŚĆ Co trzeci dorosły Polak waży zbyt dużo, a co ósmy jest otyły. Obserwowana od lat większa dbałość o wagę ciała spowodowała, że częstość występowania zbyt dużej wagi ciała wśród kobiet jest obecnie niższa niż wśród mężczyzn (27% ogółu kobiet i blisko 33% ogółu mężczyzn), a równocześnie kobiety dużo częściej mają niedobór masy ciała (niedowagę), w tym zwłaszcza kobiety młode (do 30 roku życia). STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. NADWAGA I OTYŁOŚĆ najczęściej występują one wśród osób 50-letnich lub starszych, posiadających wykształcenie co najwyżej zasadnicze zawodowe, mających długotrwałe problemy zdrowotne, osób niepełnosprawnych oraz osób oceniających swoje zdrowie jako złe lub bardzo złe. STAN ZDROWIA LUDNOŚCI POLSKI W 2004 R., GUS 2006 r. HPV NISKI POTENCJAŁ ONKOGENNY ŚREDNI POTENCJAŁ ONKOGENNY WYSOKI POTENCJAŁ ONKOGENNY HPV 6, 11 HPV 31, 33, 35 HPV 16, 18 CIN I i częściowo CIN II, kłykciny kończyste rzadko rak inwazyjny rak inwazyjny płaskonabłonkowy i gruczołowy transformacja nowotworowa nabłonka wielowarstwowego płaskiego szyjki Szacowane światowe skutki kliniczne zakażeń wirusem HPV Rak szyjki macicy: 493 000 w 20021 Zmiany przedrakowe wysokiego stopnia : 10 milionów Zmiany niskiego stopnia w szyjce macicy: 30 milionów2 Kłykciny kończyste: 30 milionów3 Infekcja wirusem HPV bez zauważalnych nieprawidłowości: 300 millionów2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1–6. Profilaktyka wtórna nowotworów Skrining, przesiew: działania wśród osób bez objawów choroby w celu wykrycia choroby w okresie bezobjawowym lub przedklinicznym W badaniach przesiewowych przeprowadza się w populacji jeden lub kilka testów, których celem jest znalezienie ukrytego raka Najważniejszym dowodem na skuteczność badania jest obniżenie umieralności na nowotwór poddany badaniu przesiewowemu Niestety, dotyczy tylko kilku chorób - rak sutka, szyjki macicy, jelita grubego, czerniak złośliwy; Warunki dla badań przesiewowych: •istotny problem zdrowotny i społeczny •długa faza rozwoju przednowotworowego i przedinwazyjnego •znane skuteczne leczenie •akceptowane metody diagnostyczne •aspekt ekonomiczny BADANIE PRZESIEWOWE powszechne (populacyjne) aktywne wiarygodne (test) tanie BADANIA PRZESIEWOWE – CECHY NARZĘDZIA (TESTU) WYSOKA CZUŁOŚĆ DUŻA SWOISTOŚĆ TANIE BEZPIECZNE PROSTE ŁATWE DO ZASTOSOWANIA MOŻLIWE DO ZASTOSOWANIA W SKALI MASOWEJ BADANIA PRZESIEWOWE – CECHY NARZĘDZIA (TESTU) Ocena badań przesiewowych wartość testu (validity) zależy od jego wydolności w odróżnianiu osób chorych od zdrowych czułość (sensitivity) to prawdopodobieństwo uzyskania testu dodatniego u osób chorych. Wraz ze wzrostem czułości spada ilość wyników fałszywie ujemnych. BADANIA PRZESIEWOWE – CECHY NARZĘDZIA (TESTU) specyficzność (specificity) określa prawdopodobieństwo uzyskania testu ujemnego u osób zdrowych – jest ona tym większa im mniej jest wyników fałszywie dodatnich wartość przepowiadająca wynik testu dodatniego (positive predictive value – PV+) jest to procent osób z dodatnim wynikiem testu, które są chore w stosunku do wszystkich wyników dodatnich BADANIA PRZESIEWOWE – CECHY NARZĘDZIA (TESTU) natomiast wartość przepowiadająca wynik testu ujemnego (negative predictive value – PV-) to procent osób z ujemnym wynikiem testu, które są zdrowe w stosunku do wszystkich wyników ujemnych dokładność (accuracy) to procent wszystkich wyników prawdziwych, zarówno ujemnych jak i dodatnich w stosunku do wszystkich wykonanych testów. BADANIA PRZESIEWOWE KORZYŚCI SPADEK UMIERALNOŚCI DŁUŻSZE PRZEŻYCIA MNIEJ OBCIĄŻAJĄCE LECZENIE LEPSZA JAKOŚĆ ŻYCIA NIŻSZY KOSZT LECZENIA POPRAWA SAMOPOCZUCIA U LUDZI Z UJEMNYM WYNIKIEM BADANIA Badania przesiewowe- wady negatywne efekty badań przesiewowych- osoby z wynikiem fałszywie dodatnim i fałszywie ujemny, wykrywanie i leczenie zmian, które nie przekształciłyby się w raka inwazyjnego i bez skryningu nie byłyby leczone (overtreatment) testy używane w badaniach przesiewowych nie są wolne od powikłań (np. kolonoskopia) i mogą posiadać potencjał karcynogenny (mammografia) Analizując wyniki badań przesiewowych należy zawsze rozważyć czy ewentualne korzyści z nich wynikające nie są spowodowane następującymi błędami błąd czasu wyprzedzenia (lead-time bias) – pozorne przedłużenie życia wynika nie z opóźnienia zgonu w wyniku leczenia, lecz z wcześniejszego wykrycia choroby i przez to dłuższego czasu obserwacji chorych length bias – pozornie mniejsza śmiertelność i dłuższe przeżycie wynikać może z wykrywania wolno rosnących guzów o lepszym rokowaniu, z których część nie ujawniłaby się nawet klinicznie (over-diagnosis) efekt selekcji (selection bias, healthy volunteer effect) – badania adresowane są do zdrowych ochotników, którzy mogą być zdrowsi lub bardziej świadomi zdrowotnie, a tym samym różnią się od przeciętnej populacji. Rak piersi – profilaktyka pierwotna Tamoksyfen u osób z podwyższonym ryzykiem zachorowania Obustronna profilaktyczna mastektomia Usunięcie jajników Donoszona ciąża (szczególnie przed 20 rokiem życia), Ćwiczenia fizyczne, ciężka praca fizyczna Unikanie: - alkoholu, diety bogatej w tłuszcze, otyłości, insektycydów - ekspozycji piersi na promieniowanie jonizujące - doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej Chemioprofilaktyka raka piersi tamoksyfenem McPherson, K et al. BMJ 2000;321:624-628 Copyright ©2000 BMJ Publishing Group Ltd. ROZWÓJ NOWOTWORU STAN ZDROWIA A WYLECZENIE LUB ZGON NOWOTWÓR B C FAZA PRZEDKLINICZNA NIEWYKRYWALNA FAZA PRZEDKLINICZNA WYKRYWALNA D FAZA KLINICZNA Punktem uchwytu wczesnego wykrywania jest czas między C i D czyli czas wyprzedzenia objawów klinicznych LEAD TIME CZAS WYPRZEDZENIA ZALEŻY OD: •BIOLOGII NOWOTWORU •CZUŁOŚCI TESTU DIAGNOSTYCZNEGO CZAS WYPRZEDZENIA DLA RAKA PIERSI W MAMMOGRAFII WYNOSI OK. 3 LAT Wronkowski Z, Wczesne wykrywanie nowotworów, Warszawa, 2000 SCREENING OPORTUNISTYCZNY = OKAZJONALNY BEZ SPECJALNEGO PROGRAMU BEZ WYRAŹNEGO ROZGRANICZENIA DZIAŁAŃ PRZESIEWOWYCH OD DIAGNOSTYCZNYCH BEZ ŚCIŚLE SPRECYZOWANYCH ZALECEŃ PRZY OKAZJI INNYCH DZIAŁAŃ SŁUŻBY ZDROWIA DUŻY KOSZT MAŁA EFEKTYWNOŚĆ ORGANIZOWANY AKTYWNY ZAPLANOWANY ZORGANIZOWANY WDROŻONY SYSTEM DZIAŁAŃ KONKRETNA POPULACJA CECHY BADANIA PRZESIEWOWEGO SCREENING - CELE 1. PRZESIANIE POPULACJI BEZOBJAWOWEJ Z DOKONANIEM PODZIAŁU NA DWIE GRUPY: Z TESTEM PRAWIDŁOWYM /UJEMNYM/ I NIEPRAWIDŁOWYM /DODATNIM/ 2. WYKRYCIE CHOROBY WE WCZESNEJ FAZIE 3. POPRAWA WYLECZALNOŚCI 4. ZMNIEJSZENIE SKUTKÓW ZDROWOTNYCH, SPOŁECZNYCH I FINANSOWYCH CHOROBY 5. OBNIŻENIE UMIERALNOŚCI BEZWZGLĘDNE OBNIŻENIE UMIERALNOŚCI W PORÓWNANIU Z TAKĄ SAMĄ GRUPĄ WIEKOWĄ NIEOBJĘTĄ SCREENINGIEM /ELIMINACJA LEAD TIME BIAS/ DŁUŻSZE PRZEŻYCIE NIE WYNIKA Z WCZESNEGO WYKRYCIA NOWOTWORU I PRZEZ TO POZORNEGO ODDALENIA CZASOWEGO ZGONU OD MOMENTU ROZPOZNANIA SCREENING TEST TESTEM O UDOWODNIONEJ WARTOŚCI DLA RAKA PIERSI JEST MAMMOGRAFIA Stanowisko Brukselskie, II Europejska Konferencja Raka Piersi, Bruksela 2000 CZUŁOŚĆ 86,6% SPECYFICZNOŚĆ 96,8% Cancer Research U.K., Medical Research Concil, NHS Breast Screening Programme B M J 2004, 329:477-479 Rak piersi Samobadanie Czujność onkologiczna Badania przesiewowe SAMOBADANIE PIERSI RAK PIERSI Badania przesiewowe przy użyciu mammografii redukują umieralność z powodu raka piersi u kobiet w wieku 50-69 lat Nie ma wciąż pewności co do efektywności takiego postępowania u młodszych kobiet (40-49 lat) czułość mammografii jest u nich niższa, a badanie trudniejsze do interpretacji. Nie ma również jasności, co do roli skryningu u kobiet po 70 roku życia Obecnie większość ekspertów zaleca wykonywanie mammografii po 50 roku życia. Dodatkową korzyść w postaci zmniejszenia umieralności o 5-20% można osiągnąć, uzupełniając ją o profesjonalnie wykonywane kliniczne badanie piersi. WIEK 40 35 30 25 20 Liczność Rekomendacje obejmują dodatkowo kliniczne badanie piersi co 3 lata u kobiet w wieku 20-39 lat i corocznie po 40 roku życia oraz samobadanie piersi raz w miesiącu od 20 roku życia. 15 10 5 0 -5 20 < x <= 30 40 < x <= 50 60 < x <= 70 80 < x <= 90 30 < x <= 40 50 < x <= 60 70 < x <= 80 BD Rak piersi – profilaktyka pierwotna Tamoksyfen u osób z podwyższonym ryzykiem zachorowania Obustronna profilaktyczna mastektomia Usunięcie jajników Donoszona ciąża (szczególnie przed 20 rokiem życia), Ćwiczenia fizyczne, ciężka praca fizyczna Unikanie: - alkoholu, diety bogatej w tłuszcze, otyłości, insektycydów - ekspozycji piersi na promieniowanie jonizujące - doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej Rak szyjki macicy Regularne badania ginekologiczne i cytologiczne (PAP) zmniejszają umieralność i zachorowalność na raka szyjki macicy. Badania te umożliwiają wczesne wykrycie chorób szyjki macicy a chirurgiczne ich leczenie zmniejsza ryzyko rozwoju raka. Większość ekspertów zaleca coroczne badanie, a po uzyskaniu trzech kolejnych prawidłowych wyników – nie rzadziej, niż co 3 lata. Korzystny wpływ przesiewowych badań cytologicznych (PAP) Rak szyjki macicy 80 WYLECZALNOŚĆ I CZYNNIKI RYZYKA RAKA SZYJKI MACICY 69,6 70 65,2 63,6 63,5 57,1 60 48,2 50 40 30 20 10 0 Szwecja - Czechy Austria Niemcy liczne porody liczni partnerzy seksualni długotrwałe stosowanie doustnych leków antykoncepcyjnych palenie papierosów choroby przenoszone drogą płciową Słowacja Polska Rak szyjki macicy Współczynniki zachorowalności Szwecja 4.1 na 100 000 Finlandia 4.0 na 100 000 Dolny Śląsk 15.8 na 100 000 Kraków 19.6 na 100 000 Czynniki, które zwiększają ryzyko zachorowania na czerniaka skóry częste i krótkotrwałe, ale intensywne ekspozycje na słońce (np. cotygodniowe pobyty na działce rekreacyjnej) oparzenia słoneczne (efekt ten wiąże się z promieniowaniem ultrafioletowym B, obecnym w promieniowaniu słonecznym) fenotyp wrażliwości na słońce (osoby o blond włosach, niebieskich oczach, jasnej karnacji skóry i skłonności do łatwych oparzeń słonecznych) rodzinny zespół znamion atypowych (ang. familiar atypical mole syndrom; FAMS) uprzednie zachorowanie na czerniaka i predyspozycje genetyczne Czynniki, które zwiększają ryzyko zachorowania na raka skóry Ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe Największe ryzyka zachorowania występuje u ludzi narażonych na promieniowanie słoneczne (rolnicy, żeglarze, drwale), albinosów, ludzi o jasnej karnacji, jasnych oczach , jasnorudych lub blond włosach. Promieniowanie jonizujące. Produkty smoły pogazowej, związki arsenu, Blizny po urazach, oparzeniach, wrzodach tropikalnych. Rak i czerniak skóry – profilaktyka pierwotna W celu redukcji zachorowań na czerniaka i raka skóry wskazane jest unikanie oparzeń słonecznych oraz minimalizacja całkowitej skumulowanej dawki pochłoniętego promieniowania UV. Najlepszą metodą redukcji ekspozycji na ultrafiolet jest unikanie promieniowania słonecznego w godzinach jego największej aktywności oraz ubieranie ubrań ochronnych – długie rękawy i kapelusz - w momencie narażenia. Rak i czerniak skóry – badania przesiewowe American Cancer Society zaleca dokładne badanie skóry co 3 lata u osób w wieku od 20 do 40 lat oraz coroczne powyżej 40 roku życia. Polski Komitet Zwalczania Raka: coroczne fizykalne badanie lekarskie u osób po 14 roku życia oraz propagowanie samobadania skóry. Doświadczenia innych krajów W USA współczynnik umieralności w czerniaku skóry: po wieloletnim (1973 – 1990) wzroście (o 1,7% rocznie), zaczął spadać o 0,4% rocznie Ocenia się, że ten spadek może być spowodowany wprowadzeniem różnych programów wczesnego wykrywania czerniaka lub jego profilaktyki pierwotnej Doświadczenia innych krajów Największe osiągnięcia w tej dziedzinie dokonały się w Australii, gdzie przy najwyższych na świecie współczynnikach zachorowania na raka i czerniaka skóry osiągnięto najwyższe współczynniki wyleczalności. Bez wątpienia jest to efekt programów profilaktyki i wczesnego wykrywania Edukacja onkologiczna! A – asymetria B – brzegi zmiany nieregularne C – ciemny kolor D – duża średnica E – elewacja zmiany F – fenomeny czuciowe Rak jelita grubego – badania przesiewowe Przekształcenie się gruczolaka w raka trwa ponad 10 lat. Szacuje się, że optymalnym sposobem prowadzenia badań przesiewowych jest wykonanie kolonoskopii co 10 lat (i usunięcie wykrytych polipów) co może prowadzić do zmniejszenia o 75% ilości przypadków raka. Udowodniono, że test na krew utajoną w stolcu, wykonywany u osób po 50 roku życia zmniejsza śmiertelność spowodowaną rakiem jelita grubego (coroczny o 33%, natomiast wykonywany co dwa lata o 21%). Profilaktyka pierwotna raka jelita grubego - kolonoskopia połączona z usunięciem polipów - stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, błonnika, wapnia, witaminy E, D, kwasu foliowego - unikanie diety bogatej w tłuszcz i wysokokalorycznej Rak żołądka Rak żołądka jest drugim, co do częstości występowania nowotworem na świecie, pomimo że liczba zachorowań od lat maleje. Rak żołądka 40 37,4 35 30,2 30 25 19,3 20 16,1 15,2 15 12,6 10 5 0 Austria Niemcy Szwecja Słowacja Czechy Polska W Japonii, gdzie w latach 60-tych rozpoczęto program masowych badań przesiewowych, obserwuje się znaczny spadek umieralności wśród pacjentów z rakiem żołądka. W większości krajów poza Japonią rak żołądka rozpoznawany jest w stadium zaawansowanym. Doświadczenia amerykańskie nie wykazały, aby skryning populacji USA spowodował spadek umieralności z powodu raka żołądka i nie zaleca się jego stosowania. Rak żołądka jest drugim, co do częstości występowania nowotworem na świecie, pomimo że liczba zachorowań od lat maleje. Z rozwojem raka żołądka związane są: spożywanie dużej ilości soli, wędzonych, solonych i marynowanych mięs, ryb i warzyw - spożywanie pokarmów źle przechowywanych Działanie ochronne: - spożywanie świeżych owoców i warzyw - beta-karoten, witaminy C, E i selen Rak płuca Rak płuca jest na 1 miejscu u mężczyzn i 2 u kobiet, jeżeli chodzi o zgony na nowotwory złośliwe. Palenie tytoniu jest najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju raka płuca, a zaprzestanie palenia (we wszystkich grupach wiekowych) przynosi korzyść. Do czynników ryzyka zalicza się również narażenie na dym tytoniowy (second hand smoking). Szacuje się, że paleniem tytoniu spowodowanych jest 90% przypadków raka płuc u mężczyzn i 78% u kobiet. Dotychczas przeprowadzone badania nie wykazały wpływu badań przesiewowych przy użyciu RTG klatki piersiowej i badania cytologicznego plwociny na umieralność i nie rekomenduje się ich stosowania. Największy wysiłek powinien być położony na profilaktykę pierwotną, tj. unikanie narażenia na dym tytoniowy Rak płuca 18 16 16 14 12 12 11,5 10,5 10 8,2 8 6,8 6 4 2 0 Austria Słowacja Szwecja Niemcy Czechy Polska Nie zaleca się stosowania badań przesiewowych raka trzonu macicy. American Cancer Society rekomenduje informowanie kobiet po menopauzie o czynnikach ryzyka i objawach raka endometrium oraz zachęcanie ich do niezwłocznego zgłaszania się do lekarza w przypadku krwawienia lub plamienia. Rak trzonu macicy - otyłość i dieta bogata w tłuszcze - hormonalna terapia zastępcza estrogenami - stosowanie tamoksyfenu Rak prostaty Skryning raka prostaty jest kontrowersyjny: jak dotychczas nie udowodniono, aby przynosił korzyść w postaci obniżenia śmiertelności brak jest konsensusu dotyczącego optymalnego postępowania w chorobie w stadium zaawansowania lokalnego (leczenie vs. obserwacja) Diagnostyka i leczenie wykrytych w badaniach masowych przypadków raka prostaty związane są z możliwością wystąpienia licznych powikłań w tym śmiertelnych. Rak pęcherza moczowego Dotychczas przeprowadzone badania nie wykazały, aby skryning zmniejszał umieralność z powodu raka pęcherza moczowego i większość ekspertów nie zaleca jego stosowania. Największy nacisk należy położyć na profilaktykę pierwotną tego nowotworu – palenie tytoniu zwiększa ryzyko raka pęcherza moczowego 1,5 do 7-krotnie, a połowa przypadków tego nowotworu jest wykrywana właśnie u palaczy. Rak jamy ustnej Tytoń (papierosy, fajki, cygara, tytoń do żucia) jest odpowiedzialny za około 90 % raków jamy ustnej u mężczyzn i około 60 % u kobiet. Spożywanie alkoholu (zwłaszcza wysokoprocentowego i piwa) jest drugim głównym czynnikiem ryzyka raka jamy ustnej. Badania przesiewowe prowadzą wprawdzie do wykrycia zmian przednowotworowych jak i raka we wcześniejszych postaciach zaawansowania, jednak nie udowodniono, aby badania przesiewowe zmniejszały umieralność. Należy jednak zwrócić uwagę na niską zgłaszalność osób z grup wysokiego ryzyka. Rak jajnika Nie udowodniono, aby badania przesiewowe przy użyciu markera Ca 125, ultrasonografii dopochwowej i badania ginekologicznego prowadziły do obniżenia umieralności spowodowanej rakiem jajnika i nie są one powszechnie zalecane. Czynniki podwyższające ryzyko zachorowania na raka jajnika: •Hormonalna terapia zastępcza •Stosowanie leków leczących bezpłodność •Dieta bogata w tłuszcze nasycone, uboga w błonnik •Stosowanie talku w pudrze w okolicy krocza •Predyspozycje rodzinne i genetyczne Neuroblastoma Stanowi ok. 7% nowotworów u dzieci poniżej 15 roku życia i jest najczęściej diagnozowanym nowotworem u niemowląt (25 %). Japonia jest jedynym krajem, gdzie wprowadzono w 1985r. narodowy program wykrywania neuroblastoma. Stwierdzono, że guzy wykryte badaniami przesiewowymi charakteryzują się korzystnym przebiegiem klinicznym i są to te przypadki, które uległyby samoistnej, spontanicznej regresji bez żadnej interwencji terapeutycznej. Okazuje się, że skryning neuroblastoma nie zmniejsza umieralności z powodu tej choroby i nie jest celowe jego szerokie wprowadzanie. Podsumowując: W przypadku raka piersi, jelita grubego i szyjki macicy udowodniono, że badania przesiewowe prowadzą do obniżenia umieralności, a nawet zachorowalności. Obserwuje się, że również w przypadku czerniaka skóry profilaktyka wtórna przynosi dobre efekty. W przypadku pozostałych nowotworów złośliwych nie wykazano jednoznacznych korzyści płynących ze skryningu. Należy propagować unikanie czynników ryzyka i zwiększać czujność onkologiczną pacjentów i lekarzy. Ogromne znaczenie w etiologii nowotworów ma narażenie na dym tytoniowy. Zgłaszalność na badania przesiewowe w Polsce nie przekracza 30% Wielkość populacji objętej badaniami przesiewowymi w USA w 2000 i 2001 r. 100 Gruczoł krokowy 56,7 100 Szyjka macicy 89 100 Pierś 65,3 100 Jelito grube 60,8 0 20 40 60 80 100 120 Profilaktyka trzeciej fazy Profilaktyka trzeciej fazy polega na przeciwdziałaniu nasilania się inwalidztwa, będącego następstwem choroby przez działania rehabilitacyjne. Działania te obejmują postępowanie medyczne jak i poradnictwo i opiekę psychospołeczną. W onkologii szczególne istotne są: opieka nad pacjentami ze stomią, prawidłowe protezowanie, zabiegi odtwórcze i rekonstrukcyjne, przeciwdziałanie obrzękom u pacjentów po radioterapii, limfadenektomiach i rozległych zabiegach operacyjnych oraz opieka psychologiczna.