WP|YW ODCZYNU gRODOWISKA NA INTERAKCJ

70|97/$#:9.5g2/$/7)3+!.!).4%2!+#*£#(,/2/7/$/2†
+52!.)49$9.97/"%#./g#)53)%#)/7!.%*+!2"/+39-%49†
,/#%,5,/:9
4(%).&,5%.#%/&4(%%.6)2/.-%.40(/.).4%2!#4)/./&2!.)4)$).%
(9$2/#(,/2)$%).4(%02%3%.#%/&#2/33†,).+%$#!2"/89-%4(9,
#%,,5,/3%3/$)5DR"O˜ENA'RIMLING
0ROFDRHAB*ANUSZ0LUTA
+ATEDRAI:AKŒAD4ECHNOLOGII0OSTACI,EKU!KADEMIA-EDYCZNAIM0IASTÌWgL’SKICH
7ROCŒAW
0ROFDRHAB*ANUSZ0LUTA
Streszczenie
Badano adsorpcję chlorowodorku ranitydyny w obecności kroskarmelozy sodowej. Ocenę adsorpcji przeprowadzono metodą statyczną w warunkach in vitro
z uwzględnieniem odczynu środowiska, oraz stężenia
leku. Otrzymane wyniki badań dowodzą, że lek jest
adsorbowany na polimerze we wszystkich stosowanych zakresach pH, a zdolność wiązania zależy od jego
postaci oraz odczynu środowiska. Termogramy DSC
i widma IR wykazały charakterystyczny pik kompleksu
wskazując, że kompleks różni się od właściwości fizykochemicznych mieszaniny fizycznej lek- polimer.
Słowa kluczowe: chlorowodorek ranitydyny, kroskarmeloza sodowa, interakcja, izoterma adsorpcji Freundlicha
Abstract
The adsorbance of ranitidine hydrochloride was investigated in the presence of croscarmellose sodium. The
evaluation of adsorbance capability was carried out by
means of a statistical method in in vitro conditions, taking into account environmental pH and concentration
of the investigated drug. as well as the properties of the
polymer. Obtained results prove that the analyzed active
agent is adsorbed on polymer at all the investigated pH
ranges and the capability of polymer binding depends
on environmental pH. The DSC heating curves and IR
spectra demonstrated that the characteristic peak of the
complex, indicating that complex is different physicochemical properties from the physical mixture of drug-polymer
Key words: Ranitidine hydrochloride, Croscarmellose
sodium, interaction, Freundlich adsorbance isotherm
‡Ÿ'˜ ւ
Połączenia polimerów i biopolimerów z biologicznie
aktywnymi związkami małocząsteczkowymi stanowią
w ostatnim okresie przedmiot intensywnych badań. Małocząsteczkowa substancja czynna połączona z polimerem
wykazuje w wielu przypadkach zmodyfikowane działanie.
Z drugiej strony zastosowanie nieodpowiednich polimerów może spowodować niezgodności typu lek-polimer.
Szczególnie duże znaczenie mają interakcje polegające
głównie na występowaniu zjawiska adsorpcji oraz na wytwarzaniu się połączeń kompleksowych zmniejszających
działanie leku (1-3). Kroskarmeloza sodowa ze względu
na wybitne właściwości pęczniejące znalazła zastosowa-
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
nie jako substancja pomocnicza o najlepszych właściwościach rozsadzających w technologii stałych postaci leków
(granulaty, tabletki, kapsułki). Jest ona usieciowanym
produktem karboxymetylocelulozy o właściwościach hydrofilowych i wysokoabsorpcyjnych, wykazuje korzystne parametry powierzchniowe. Korzystne parametry powierzchniowe badanego polimeru (adsorpcja) w oraz duża
zdolność jonowymienna (oddziaływania chemiczne) mogą
być przyczyną interakcji z substancjami czynnymi [4-6].
W związku z powyższym podjęto badania nad stwierdzeniem wzajemnych oddziaływań chlorowodorku ranitydyny
z kroskarmelozą, określenia ich charakteru oraz przebadania wpływu odczynu środowiska w warunkach in vitro na
powyższe zjawisko.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
–ŸŸžŸ¤°°U
¤‡Ÿ- R–l-t¬ŸlŸuR |J¬p-Ÿ7-J-Í
Transmitacja [%]
Zjawisko adsorpcji chlorowodorku ranitydyny
cz.d.a. (Farchemia-Włochy) na kroskarmelozie
sodowej cz.d.a. Primelose (Avebe-Holandia) badano metodą statyczną w zakresie stężeń od 0,9
mg/10cm3 do 0,09 mg/10cm3 stosując roztwory
buforowe o pH od 1,5 do pH 7,6 oraz określono szybkość reakcji adsorpcji. Wyniki
pomiarów ilości związanego leku na kroskarmelozie
wykorzystano do wyznaczenia izoterm adsorpcji Freundlicha, co pozwoliło ocenić wielkość
i charakter adsorpcji. Jakościową interpretację
widm adsorpcji w podczerwieni IR próbek chlorowodorku ranitydyny, mieszaniny fizycznej
leku wraz z polimerem oraz osadów lek-polimer
badano w zakresie długości fal od 4000 do 200
cm-1, odpowiadającym podstawowej podczerwieni. Widma IR wykreślono stosując tabletki (300
mg KBr i 2 mg próbki), które były formowane
podciśnieniem w 175 kG/cm2. Badania termochemiczne wykonano wykorzystując kalorymetr
¬Aly-Ÿ ‡Ÿ ®| R–u¬Ÿ -J˜|–‚AolŸ Aiq|–|ª|J|–p¥Ÿ –-yl ¬J¬y¬Ÿ ®Ÿ –|® ª|–}ªŸ
skaningowy Mettler Toledo DSC 25, sterowany
7¥\|–|ª¬AiŸy-Ÿ¥˜lRAl|ª-yRoŸp-–7|p˜¬uR ¬q|ARq¥q|®lRŸ˜|J|ªRoŸ
przy pomocy oprogramowania Star w wersji 6.1.
Pomiary prowadzono w atmosferze i przepływie
argonu 50 ml/min.
Próbki chlorowodorku ranitydyny cz.d.a.,
kroskarmelozy sodowej cz.d.a., mieszaniny fizycznej lek-polimer oraz osadów sorpcji leku na
polimerze w pH 1,5 i 7,6 poddawano ogrzewaniu
z liniowym wzrostem temperatury, w zakresie
temperatur od 30 do 180°C. Za pomocą skaningowej kalorymetrii różnicowej DSC uzyskane termogramy dostarczały szczegółowych informacji
ilościowych i jakościowych osadów polimerów
związanych z lekiem.
¡‡Ÿu}ªlRylRŸª¬ylp}ª
Wyniki badań dowodzą, że chlorowodorek
ranitydyny jest adsorbowany na kroskarmelozie
we wszystkich stosowanych zakresach pH a zdolność wiązania polimeru zależy od jego właściwości pęczniejących, czyli pośrednio od odczynu środowiska. W oparciu o przebieg izoterm
adsorpcji Freundlicha przedstawionych na ryc. 1
zaobserwowano wzrost wielkości sorpcji wraz ze
wzrostem stężenia leku oraz pH w kierunku od- ŸXŸ¥˜lRAl|ª-y-Ÿp-–7|p˜¬uR ¬q|ARq¥q|®-Ÿ˜|J|ªczynu zasadowego, najwyższą wielkość adsorpcji ŸXŸAiq|–|ª|J|–RpŸ–-yl ¬J¬y¬Ÿ
ŸXŸAiq|–|ª|J|–RpŸ–-yl ¬J¬y¬Ÿ‚|Ÿ˜|–‚AolŸªŸ‚ŸG^
zaobserwowano w pH 7,6.
Analiza widm IR przedstawionych na ryc. 2 ŸXŸAiq|–|ª|J|–RpŸ–-yl ¬J¬y¬Ÿ‚|Ÿ˜|–‚AolŸªŸ‚ŸG
badanej próbki chlorowodorku ranitydyny po ŸkŸŸulR˜®-yly-Ÿ]®¬A®y- qRpk‚|qluR–
sorpcji w pH 1,5 wykazuje dodatkowe pasmo
¬Aly-Ÿ¤‡'lJu-ŸŸAiq|–|ª|J|–p¥Ÿ–-yl ¬J¬y¬
C=O charakterystyczne dla kwasów karboksylowych, które pojawia się przy długości fali 1740
po adsorpcji w pH 7,6 (D) oraz 1,5 (E) wskazują na wystęcm-1. W mieszaninie fizycznej pasmo to nie występuje. Na powanie szerokich endotermicznych pików w zakresie temtej podstawie można stwierdzić chemiczny charakter inte- peratur od 65°C do 145°C. Z termogramu osadu po adsorpcji
rakcji ranitydyny z kroskarmelozą sodową utworzony po- w pH 7,6 odczytano pik w temperaturze 93,4°C, a wielkość
przez wiązanie typu jon-dipol oraz wiązanie wodorowe.
efektu cieplnego wynosi ∆H 452,2J/g. Termogram połączenia
Analiza przebiegu termogramów związków powstałych lek-polimer w osadzie po adsorpcji w pH 1,5 przedstawia
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
–ŸŸžŸ¤°°U
¬Aly-Ÿ¡‡Ÿ"R–u|a–-u¬Ÿ ŸAiq|–|ª|J|–p¥Ÿ–-yl ¬J¬y¬
pik w temperaturze 94,7°C, a wyznaczona wielkość efektu
cieplnego wynosi 73,6 J/g. Temperatury topnienia nowych
połączeń powstałych po adsorpcji w pH 1,5 i 7,6 różnią się
znacznie od temperatur topnienia mieszaniny fizycznej ranitydyny i polimeru.
`‡Ÿ'yl|˜pl
1. Przeprowadzone badania udowadniają istnienie interakcji między chlorowodorkiem ranitydyny a usieciowaną
karboksymetylocelulozą sodową. Obserwowana interakcja, polegająca na adsorpcji na polimerze, jest wynikiem
sił fizycznych oraz chemicznych.
2. Widma IR próbek chlorowodorku ranitydyny po adsorpcji na polimerze w pH 1,5 wykazują obecność dodatkowego pasma przy długości fali 1740 cm-1, co odpowiada grupom karboksylowym i świadczy o interakcji
chemicznej pomiędzy lekami a polimerem.
3. Termogramy DSC mieszaniny fizycznej lek-polimer
wskazują na odmienne właściwości fizykochemiczne
niż termogramy próbek osadów leków po sorpcji, na polimerze i mogą świadczyć o chemicznym wiązaniu pomiędzy grupami karboksylowymi polimeru i kationami
słabej zasady.
&ARMACEUTYCZNY
0RZEGL’D.AUKOWY
l²ulRyylA ª|
1. Bolhuis G.K. i wsp.; Improvement of dissolution of poorly soluble drugs by solid deposition on a super disintegrant. II The choise of super disintegrants and effect of
granulation; Eur. J. Pharm. Sci. 1997, 5, 63-65.
2. Rosca C. i wsp.; Interaction of chitosan with natural or
syntethic anionic polyelectrolytes. 1. The chitosan-carboxymethylcellulose complex; Carbohydrate Polymers
2005 62, 35-37.
3. Huang W.X. i wsp.; Elimination of metformin-croscarmellose sodium interaction by competition; Int. J. Pharm.
2006, 33, 311-314.
4. Puttipipatkhachorn S. i wsp.; Molecular interaction in
alginate deads reinforced with sodium starch glycolate
or magnesium aliumninum silicate, and their physical
characteristics; Int. J. Pharm 2005, 51, 293-295.
5. Polcar I. i wsp.; Interactions of quinine with polyacrylic
and poly-L-glutamic acids in aqueous solutions; Eur. Polymer J.2004,40, 819-823.
6. Grimling,B., Pluta.J.:In vitro investigation of ranitidine
hydrochloride in the presence of carboxymethyl cellulose sodium W: Biomaterials in regenerative medicine.2006,6,147.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO
)33.†