aktualności / news

Aktualności / Endocrinology News
Propylotiouracyl a skuteczność leczenia nadczynności tarczycy
radiojodem
!
Propylthiouracil before 131-I Therapy of Hyperthyroid Diseases: Effect on Cure Rate Evaluated
by a Randomized Clinical Trial
S.J. Bonnema, F.N. Bennedbaek, A.Veje, J. Marving, L. Hegedus
AKTUALNOŚCI
J Clin Endocrinol Metab 2004: 89; 4439- 4444
W wielu ośrodkach przed podaniem dawki leczniczej radiojodu u chorych z nadczynnością tarczycy stosowane
są wstępnie tyreostatyki dla uzyskania stanu względnej
eutyreozy i uniknięcia przełomu tyreotoksycznego. Celem
pracy była ocena wpływu wcześniejszego leczenia propylotiouracylem (PTU) na skuteczność terapii radiojodem
u chorych z naczynnością tarczycy. Badania miały charakter
prospektywny i randomizowany. Objęto nimi 80 chorych
z dotychczas nie leczoną nadczynnością tarczycy: w 23
przypadkach rozpoznano chorobę Graves’a- Basedowa a w
57 wole guzowate nadczynne. W sposób losowy badanych
podzielono na 2 grupy terapeutyczne:
(+) PTU, n= 39 – otrzymujących PTU aż do uzyskania
normalizacji stężeń hormonów tarczycy, a następnie po
4-dniowej przerwie dawkę leczniczą 131-I, oraz
(-) PTU, n= 41 – leczonych 131-I bez wcześniejszego przygotowania tyreostatycznego.
Po podaniu radiojodu PTU włączano ponownie w przypadkach istotnego nasilenia nadczynności tarczycy, jednak
nie wcześniej niż po upływie 6 tygodni. Dawkę leczniczą
131-I obliczano w oparciu o objętość i jodochwytność tarczycy, stosując 3,7 MBq (100 µCi) na mililitr objętości tkanki
tarczycowej. Wyniki ocenione po upływie roku wykazały
większe niepowodzenie leczenia radiojodem w grupie chorych z wolem guzowatym nadczynnym leczonych wstępnie
PTU w stosunku do pacjentów z wolem guzowatym nadczynnym nie przygotowanych PTU: 9 przypadków nawrotu nadczynności tarczycy w stosunku do 20 przypadków
wyleczonych w grupie (+) PTU wobec 3/25 w grupie (-)
PTU (p=0,06). Wśród pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa różnice w wynikach leczenia były mniej wyraźne: 4/6
w grupie (+) PTU vs. 4/9 w grupie (-) PTU, p= 0,81. Pacjenci
z grupy (+) PTU, którzy zostali wyleczeni radiojodem z nadczynności tarczycy mieli wyższe stężenie TSH w surowicy
w momencie leczenia 131-I, niż ci, którzy nie zostali wyleczeni. W związku z możliwym wpływem rodzaju choroby
i wartości stężenia TSH na skuteczność leczenia radiojodem
przeprowadzono analizę regresji, która wykazała, że tylko
wcześniejsze stosowanie PTU miało wpływ na efekty terapii
131-I. Autorzy konkludują, że uprzednie leczenie PTU osłabia skuteczność terapii radiojodem nadczynności tarczycy,
chociaż ten niekorzystny wpływ może być osłabiony przez
towarzyszący wzrost stężenia TSH.
Komentarz
Leczenie radiojodem nadczynności tarczycy, mimo wysokiej skuteczności i niskich kosztów ma 2 wady: możliwość
przemijającego zaostrzenia tyreotoksykozy i stosunkowo
odległy efekt terapeutyczny, występujący zwykle po kilku
tygodniach a nawet miesiącach. Celem przeciwdziałania
tym zjawiskom stosuje się tyreostatyki. Około 30% tyreologów amerykańskich zaleca tionamidy przed podaniem
131-I i aż 32-50% po nim. Tyreostatyki mogą z kolei wpły-
604
wać negatywnie na ostateczny efekt leczniczy 131-I poprzez
obecność w ich strukturze grup sulfhydrylowych neutralizujacych działanie wolnych rodników wodorotlenowych.
W związku z koniecznością stosowania większych dawek
pochodnych tiouracylu niż tiamazolu, efekt radioprotekcyjny tych pierwszych wydaje się być większy. Obserwacje
kliniczne dotyczące mniejszej skuteczności leczenia nadczynności tarczycy radiojodem podawanym po wcześniejszym przygotowaniu tyreostatykami publikowane są już od
lat 60-tych, natomiast z lat 90-ych pochodzą 3 opracowania
dokumentujące negatywny wpływ PTU odstawianego na
4-7 dni przed terapią 131-I [1, 2, 3]. Streszczana praca Bonnemy i wsp. posiada tę przewagę nad wcześniejszymi badaniami, że ma charakter prospektywny i randomizowany.
Ewentualne zastrzeżenia mogą dotyczyć stosowania przez
autorów glikokortykoidów (25 mg dz przez 28 dni) jako
protekcji zmian ocznych u niektórych pacjentów z chorobą
Gravesa- Basedowa, co również mogło osłabiać działanie radiojodu. W grupie (+) PTU dawka lecznicza 131-I była wyższa niż w grupie (-) PTU: 283 MBq vs. 332 MBg, co wynikało
z różnic w jodochwytności tarczycy, a więc analizowane
grupy nie były w pełni porównywalne. Niezależnie od tych
drobnych uwag należy odnotować, że publikacja Bonnemy
i wsp. jest kolejną pracą dokumentującą negatywny wpływ
stosowanego wcześniej propylotiouracylu na skuteczność
leczenia nadczynności tarczycy radiojodem. Fakt ten nakazuje podawanie wyższych dawek 131-I w tej grupie chorych
niż to wynika z obliczeń matematycznych lub przestrzeganie dłuższej przerwy pomiędzy odstawieniem leku a radiojodoterapią. Jak długa miałaby być ta przerwa? - odpowiedź
na to pytanie jak również czy PTU podawany po leczeniu
131-I ma także wpływ radioprotekcyjny wymaga dalszych
badań. Natomiast obserwacje Kliniki Endokrynologii
CMKP [4] i wielu innych autorów odnośnie działania tiamazolu stosowanego po terapii 131-I wskazują, że włączenie
tego preparatu po upływie 7 dni od leczenia 131-I nie ma
niekorzystnego wpływu na wyniki leczenia.
Dr Małgorzata Gietka-Czernel
Klinika Endokrynologii CMKP
1.
2.
3.
4.
Tuttle R et al. Treatment with propylthiouracil before radioactive
iodine therapy is associated with higher treatment failure rate than
therapy with radioactive iodine alone in Graves’ disease. Thyroid
1995; 5: 243-247
Hancock L et al. The effect of propylthiouracil on subsequent
radioactive iodine therapy in Graves’ disease. Clin Endocrinol 1997;
47: 425- 430.
Ismeis R et al. Pretreatment with propylthiouracil but not
methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine-131 in
hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 685-687.
Gietka-Czernel M, H. Jastrzębska i wsp. Porównanie wpływu
uzupełniajacego leczenia tiamazolem i węglanem litu na
skuteczność terapii nadczynności tarczycy radiojodem. Endokrynol
Pol 2002;53: 517-524
Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 5 (55)
Bezpieczeństwo i skuteczność anastrozolu w leczeniu ginekomastii
wieku dojrzewania: badanie z randomizacją, podwójnie ślepą próbą,
kontrolowane placebo
!
Safety and Efficacy of Anastrozole for the Treatment of Pubertal Gynecomastia: A Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled Trail.
P.V. Ploudre, E.O. Reiter, H.-C. Jou, P.E. Desrochers, S.D. Rubin, B.B. Beercu, F.B. Diamond, P.F. Backeljauw and
members of the AstraZeneca Gynecomastia Study.
Ginekomastia jest to wyczuwalne badaniem palpacyjnym powiększenie sutków u mężczyzn, spowodowane
rozrostem tkanki gruczołowej. Pojawia się u 30 do 60%
chłopców w wieku dojrzewania. Powszechnie uważa się,
że jest spowodowana zaburzeniami równowagi stężeń
estrogenów i androgenów. W większości przypadków
dochodzi do samoistnej remisji, ale aż u 25% chłopców
czas trwania może wydłużyć się powyżej 2 lat. Często
stanowi poważny problem psychologiczny, istotny defekt
kosmetyczny i daje dolegliwości bólowe. Z tego względu
poszukiwane są metody skutecznego farmakologicznego
leczenia ginekomastii.
Dotychczas nie ma powszechnie przyjętego sposobu
postępowania w ginekomastii zaaprobowanego przez
Food and Drug Administration (FDA).
Oceniano kilka leków z grup antyestrogenów, androgenów i słabych inhibitorów aromatazy lecz w badaniach
o małej liczebności pacjentów, zwykle bez kontroli placebo.
Celem prezentowanego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia ginekomastii wieku
dojrzewania inhibitorem aromatazy trzeciej generacji
– anastrozolem.
Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane,
kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą.
Objęło ono 80 chłopców w wieku od 11 do 18 lat z ginekomastią, która pojawiła się podczas dojrzewania. Kryteriami kwalifikującymi były: średnica gruczołu ≥3 cm,
czas trwania minimum 3 miesiące, prawidłowa czynność
nerek, wątroby i tarczycy, brak udokumentowanego guza
hormonalnie czynnego, hipogonadyzmu lub oporności na
androgeny. Wykluczało z badania przyjmowanie leków
powodujących ginekomastię w ciągu 6 poprzedzających
miesięcy. 43 badanych otrzymywało anastrozol (1 mg raz
dziennie) a 37 placebo przez 6 miesięcy.
Badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych, klinicznych i stężeń hormonów płciowych w surowicy oznaczonych na początku
badania.
Jako skuteczne leczenie określono ponad 50% zmniejszenie objętości obu gruczołów piersiowych oceniane badaniem ultrasonograficznym. Porównano również w obu
grupach zmiany objętości gruczołów, odsetek pacjentów,
u których ustąpiła ginekomastia, zmniejszenie tkliwości i
bólu sutków, zmiany stężeń testosteronu (T), estradiolu
(E), gonadotropin (LH, FSH) w surowicy i stosunku T/E
po 6 miesiącach leczenia.
Nie obserwowano statystycznie istotnej różnicy między grupami badanymi w odsetku pacjentów z ponad
50% redukcją objętości gruczołów piersiowych po 6 mie-
siącach leczenia (anastrozol: 38,5% (95% CI, 23,4-55,4%);
placebo: 31,4% (95% CI, 16,9-49,3%); p=0,47).
Procentowe zmiany w objętości gruczołów piersiowych w grupie leczonej anastrozolem wynosiły -23,5%
±66,1 a w grupie otrzymującej placebo -5,9% ±118,3. Tylko jeden pacjent miał całkowitą regresję ginekomastii, był
on w grupie przyjmującej anastrozol. Liczba pacjentów
zgłaszających bolesność sutków zmniejszyła się z 11 do
1 w grupie leczonej anastrozolem i z 9 do 0 w grupie
kontrolnej. Średnie procentowe zmiany stężeń estradiolu,
testosteronu i FSH wynosiły odpowiednio – w grupie
leczonej anastrozolem: -20%, 87% i 34%, a w grupie kontrolnej: 0%, 4% i -8%.
W grupie leczonej anastrozolem z 36% do 51% wzrósł
odsetek badanych, u których poziom estradiolu był poniżej wartości wykrywanych, zaś w grupie kontrolnej spadł
z 34 do 20%. Zmiana stosunku T/E wynosząca 166% dla
anastrozolu i 39% dla placebo potwierdzała aktywność
biologiczną anastrozolu.
Nie było korelacji między BMI, czasem trwania ginekomastii, objętością gruczołów piersiowych, stężeniami
T, E, FSH, LH, SHBG) i obserwowanymi zmianami objętości gruczołów piersiowych.
Leczenie było dobrze tolerowane. Nie obserwowano
żadnych poważnych działań niepożądanych. W grupie
leczonej anastrozolem i grupie placebo najczęściej występowały bóle głowy (26% vs 22%), zapalenie gardła
(19% vs 30%), katar (14% vs 14%), trądzik (12% vs 11%)
i zapalenie zatok (9% vs 11%). Częstsze w grupie leczonej
anastrozolem były wysypka (9,3% vs 0%) i objawy grypopodobne (7,0% vs 0%) podczas gdy w grupie placebo kaszel (0% vs 8,1%), krwawienie z nosa (0% vs 5,4%). Tylko
jeden pacjent przerwał leczenie anastrozolem z powodu
powiększenia jąder.
Komentarz
Znamy liczne fizjologiczne i patologiczne mechanizmy
mogące wywoływać ginekomastię poprzez zachwianie
równowagi między estrogenami i androgenami. Jedną
z przyczyn może być pozagruczołowa aromatyzacja
odbywająca się między innymi w tkance tłuszczowej,
mięśniach, skórze. Wyniki kilku opublikowanych badań
wskazują na rolę zwiększonej aktywności aromatazy.
Prowadzić do tego może mutacja genu aromatazy opisana ostatnio w pracy Shozu, Sebastian et al. Estrogen excess
associated with novel gain-of-function mutations affecting the
aromatase gene. (N Engl J Med. 2003; 348: 1855-65). Z tego
względu inhibitory aromatazy wydają się potencjalnie
skutecznymi lekami dla pewnych grup pacjentów z ginekomastią.
605
AKTUALNOŚCI
J Clin Endocrinol Metab, September 2004, 89(9):4428-4433
Aktualności / Endocrinology News
AKTUALNOŚCI
Prezentowane badanie nie potwierdza skuteczności
anastrozolu. Jedyna istotna różnica pomiędzy grupami
to zmiana w stosunku T/E potwierdzająca biologiczną
aktywność anastrozolu.
Obniżenie stężenia estradiolu może być niewystarczające, jeśli istnieje nadwrażliwość tkanki gruczołowej sutków np. poprzez zwiększoną wrażliwość receptorów estrogenowych. Uprzednio prowadzone badania z użyciem
tamoksyfenu – selektywnego modulatora receptorów
estrogenowych- w leczeniu ginekomastii u dorosłych,
wskazują na jego dużą skuteczność i dobrą tolerancję.
Czas trwania ginekomastii do momentu wdrożenia
leczenia wpływa na jego wyniki. Leczenie farmakologiczne jest najbardziej skuteczne w aktywnej fazie choroby,
czyli podczas pierwszych 6 miesięcy. Dlatego kryteria
kwalifikacji pacjentów do badań powinny uwzględniać tą
zależność. W prezentowanej pracy ginekomastia trwała
ponad rok u 91% badanych.
Oceniając negatywny wynik leczenia anastrozolem
opisywanej grupy należy zwrócić uwagę w przyszłych badaniach na kryteria kwalifikacji pacjentów do leczenia. Inhibitory aromatazy mogą być szczególnie skuteczne u osób
z genetycznymi uwarunkowaniami doprowadzającymi do
zwiększonej aromatyzacji, która zaburza jedynie miejscowe stężenia hormonów w obrębie sutków i nie znajduje
odzwierciedlenia w stężeniach hormonów w surowicy.
Konieczne są dalsze badania oceniające skuteczność
leczenia ginekomastii inhibitorami aromatazy trzeciej
generacji.
Lekarz Izabella Czajka
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Wzrost liczby przypadków hyperkalemii po opublikowaniu wyników
badania RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
!
Rates of Hyperkalemia after Publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study
David N.Juurlink, Ph.D., Muhammad M. Mamdani, Pharm.D., M. P. H., Douglas S.Lee, M.D., Alexander Kopp i wsp.
N Engl J Med 2004; 351:543-551, Aug 5, 2004.
Opublikowane we wrześniu 1999 roku badanie RALES
oceniające leczenie aldactonem wykazało, iż dodanie
do standardowej terapii stosowanej w niewydolności
serca (zawierającej antagonistę enzymu konwertującego
angiotensynę), małej dawki spironolaktonu znamiennie
redukowało ryzyko zgonu u pacjentów z ciężką niewydolnością serca.
Celem prezentowanej pracy była ocena stosunku
liczby recept wypisanych na spironolakton, do liczby
hospitalizacji związanych z hyperkalemią oraz śmiertelności, przed i po publikacji wyników RALES. Badaniem objęto 66-letnich i starszych mieszkańców Ontario,
w Kanadzie z rozpoznaną niewydolnością serca, przyjmujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Wyniki analizowano w poszczególnych 4- miesięcznych przedziałach czasowych (1994-2001), w oparciu
o bazy danych Systemu Opieki Zdrowotnej w Ontario.
Dane uzyskane z rejestru recept powiązano z historiami
przyjęć szpitalnych zawierających diagnozę hyperkalemii
lub niewydolności serca, ze szczególnym uwzględnieniem hospitalizacji w trakcie których następował zgon.
Autorzy obserwowali stopniowy wzrost liczby pacjentów
leczonych inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę z powodu niewydolności serca. Wśród nich odsetek osób poddanych terapii spironolaktonem pozostał
relatywnie stały między 1994 a początkiem 1999 roku.
Natomiast po publikacji wyników RALES, liczba wypisanych recept uległa 5-krotnemu wzrostowi. Liczba przyjęć do szpitala z powodu hyperkalemii, zwiększyła się
3-krotnie. Podobna korelacja dotyczyła liczby wewnątrzszpitalnych zgonów związanych z hyperkalemią, gdzie
odnotowano 3-krotny wzrost wartości. W tym samym
czasie liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca
oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny malała stopniowo bez istotnej różnicy po publikacji.
W podsumowaniu autorzy stwierdzili, iż po publikacji wyników RALES w Ontario, w Kanadzie odnotowano
606
nagły wzrost liczby recept na spironolakton oraz znamienny wzrost chorobowości i śmiertelności powiązanej
z hyperkalemią. Analizując możliwe przyczyny tego
zjawiska, zwrócili także uwagę, iż dokładniejsza kontrola
laboratoryjna i bardziej rozsądne użycie spironolaktonu
może zredukować częstość występowania tego działania
niepożądanego.
Komentarz
Prezentowane badanie wyraźnie pokazuje, że wnioski
płynące z dużych prób klinicznych mogą w sposób
znamienny wpływać na sposób leczenia pacjentów
w codziennej praktyce lekarskiej. Jest to zjawisko generalnie korzystne i powinno być razem z doświadczeniem
klinicznym podstawą nowoczesnej praktyki medycznej.
Badanie to zwraca jednak naszą uwagę także na konieczność dokładniejszej analizy wyników, a szczególnie
warunków prowadzonej obserwacji i dosyć wybiórczego
doboru pacjentów. Ilość powikłań po stosowaniu spironolaktonu wynikała z zastosowania tego leku u pacjentów
którzy nie zostaliby włączeni do RALES np. ze względu
na wyjściowo zbyt wysoki poziom kreatyniny. Zalecane
w terapii niewydolności serca ACE-inhibitory, jak i spironolakton mogą prowadzić do wystąpienia istotnej hyperkalemii, szczególnie jeśli są stosowane razem.
Należy jednak pamiętać o niewątpliwych korzyściach
płynących z zastosowania tych leków. Potwierdzono
je wieloośrodkowymi randomizowanymi badaniami.
Ryzyko jatrogennej hyperkalemii można zminimalizować
przez właściwy dobór kandydatów do terapii spironolaktonem, stosowanie odpowiednich dawek leku oraz rozważenie innych czynników ryzyka zaburzeń elektrolitowych .Podczas leczenia spironolaktonem należy, oprócz
kontroli poziomu potasu, obserwować funkcję nerek.
Klaudia Załęcka
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa