Biochemiczne markery niedokrwienia mięśnia

Ewa Stępień1, Maria Śnieżek-Maciejewska2, Marta Szajna-Zych1, 3, Jerzy Sadowski2
1
Centralne Laboratorium Kliniczne i Naukowe, Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II
Klinika Chirurgii Serca, Naczyń i Transplantologii, Instytut Kardiologii Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
3 Zakład i Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
2
Biochemiczne markery
niedokrwienia mięśnia sercowego
w diagnostyce okołooperacyjnego
uszkodzenia serca
Biochemical markers in diagnostics of perioperative cardiac injury
There are several mechanisms responsible for perioperative cardiac injury: operative procedure, insufficient
cardiac protection by cardioplegia, anoxia during
cardiopulmonary bypass perfusion, arterial emboli
and individual case history. These factors may induce
ischemic myocardial damage resulting in irreversible
injury and observed as cell content leakage e.g. cardiac proteins. The specific cardiac proteins released
after myocardial damage are commonly used as biochemical markers of cardiac injury. However, these
markers are not specific to distinguish perioperative
acute myocardial infarction from perioperative cardiac
injury. Given these features, the quantitation of cardiac markers and their correlation with rate and size
of myocardial injury is crucial for postoperative diagnosis. The present study presents clinical requirements
for ideal cardiac markers and their value in the diagnosis of perioperative acute myocardial infarction.
Key words: cardiac markers, perioperative acute
myocardial infarction, troponin I, troponin T,
myoglobin, creatine kinase, lactate dehydrogenase, diagnosis
WSTĘP
Niedokrwienie mięśnia sercowego następuje wtedy, gdy przepływ w naczyniach wieńcowych nie jest
w stanie dostarczyć niezbędnej dla komórek serca ilości tlenu i substratów. Jeżeli niedokrwienie przedłuża
się, wiele kardiomiocytów zostaje nieodwracalnie zniszczonych.
Mechanizmy uszkodzenia mięśnia sercowego
w związku z operacją kardiochirurgiczną mogą być różnorodne i wynikać z samej techniki operacyjnej, niedokrwienia w wyniku niedostatecznej perfuzji, niepełnej
ochrony kardiomiocytów lub anoksji podczas krążenia pozaustrojowego, zatorów do tętnic wieńcowych bądź pomostów oraz zaawansowania procesu chorobowego
u danego pacjenta. Pierwszym następstwem niedokrwienia
mięśnia sercowego są zaburzenia energetyczne. Zmniejszone dostarczanie substratów i tlenu upośledza resyntezę
ATP w mitochondriach, hamując proces oksydatywnej fosforylacji. Uaktywnia to z kolei beztlenową glikolizę, co prowadzi do nagromadzenia protonów (jonów H+) oraz mleczanu, a w następstwie do kwasicy wewnątrzkomórkowej.
Efektem tych zmian są liczne zaburzenia jonowe:
— nagromadzenie sodu, co prowadzi do przechodzenia
wody do wnętrza komórki i jej obrzęku,
— utrata potasu wewnątrzkomórkowego,
— zwiększenie stężenia wapnia w cytozolu i mitochondriach.
Dochodzi również do ostrego odczynu zapalnego,
a także do aktywacji szeregu fosfolipaz, co powoduje
intensywną hydrolizę fosfolipidów błony komórkowej
Adres do korespondencji: dr biologii Ewa Stępień
Centralne Laboratorium Kliniczne i Naukowe, Krakowski Szpital Specjalistyczny im. Jana Pawła II
ul. Prądnicka 80, 31–202 Kraków
Forum Kardiologów 2002, 7, 4, 135–142
Copyright „ 2002 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
135
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 4
i ich peroksydację. Wytwarzają się też substancje, które
mogą miejscowo nasilać proces niedokrwienia, na
przykład tromboksan A2 i czynnik aktywujący płytki
(PAF, platelet activating factor). Powyższe zmiany prowadzą do martwicy kardiomiocytów i uwolnienia elementów subkomórkowych, które przechodząc do
krwioobiegu, stają się markerami uszkodzenia mięśnia
sercowego.
Kluczową rolę w podjęciu właściwej decyzji o leczeniu ostrych stanów serca odgrywa wczesna i precyzyjna
diagnoza uszkodzenia mięśnia sercowego. Dlatego testy laboratoryjne wykonywane u pacjentów z podejrzeniem niedokrwienia lub/i zawału serca powinny spełniać
następujące funkcje:
— różnicować pacjentów z zawałem od pacjentów
z bólami w klatce piersiowej niesercowego pochodzenia,
— odróżniać pacjentów, u których nastąpiła reperfuzja naczynia wieńcowego po podaniu środków trombolitycznych, od pacjentów wymagających innych
sposobów leczenia,
— określać obszar niedokrwienia jako wskaźnik prognostyczny.
Biochemiczne markery niedokrwienia mięśnia sercowego powinny zatem spełniać następujące warunki:
— występować w kardiomiocytach w wysokim stężeniu,
— nie występować w innych tkankach, nawet w śladowych ilościach (umożliwia to diagnostykę uszkodzenia miokardium przy jednoczesnym uszkodzeniu
mięśni szkieletowych, np. zawał śródoperacyjny),
— być uwalniane szybko i całkowicie po uszkodzeniu
miokardium,
— być uwalniane w ilościach proporcjonalnych do
uszkodzenia,
— być specyficznymi wskaźnikami zmian nieodwracalnych,
— pozostawać w surowicy krwi przez taki okres, aby
możliwe było ich ilościowe oznaczenie (diagnostic
time window) reprezentatywne dla narastania zmian
martwiczych w zawale.
Idealny marker nie powinien być wykrywalny w surowicy krwi osób zdrowych oraz u pacjentów bez uszkodzenia mięśnia sercowego przy jednoczesnym wysokim
stężeniu w kardiomiocytach. Powinien również jak najszybciej po dokonaniu zawału osiągać patologicznie
duże stężenie we krwi, przy wysokiej czułości i swoistości badania, powinien zatem być wczesnym i definitywnym wskaźnikiem uszkodzenia serca.
Obecnie dostępne są metody analityczne pozwalające na oznaczanie enzymatycznych (kinaza fosfokreatynowa) i nieenzymatycznych markerów niedokrwienia
mięśnia sercowego, takich jak: mioglobina i troponiny:
cTnI i cTnT.
136
WSKAŹNIKI ENZYMATYCZNE
We współczesnej praktyce klinicznej oznacza się takie enzymatyczne wskaźniki jak: kinaza fosfokreatynowa (CPK, creatine phosphokinase) i jeden z jej izoenzymów (CK-MB). Innymi enzymami, których aktywność
wzrasta w chorobach serca, są: aminotransferaza asparaginianowa (AST, aspartate aminotransferase), oraz
dehydrogenaza mleczanowa (LDH, lactate dehydrogenase). Nie spełniają one jednak kryterium dobrego markera uszkodzenia mięśnia sercowego; występują także
w innych tkankach poza miokardium, w mięśniach szkieletowych, dlatego nie zaleca się wykonywania oznaczeń
aktywności AST i LDH do oceny uszkodzenia i martwicy
mięśnia sercowego [1]. Obecnie dostępne są testy do
oznaczania zarówno stężenia, jak i aktywności CK-MB,
które wciąż są stosowane w diagnostyce zawału serca.
Pomiar stężenia enzymu jest czulszą metodą niż pomiar
aktywności, stąd paradoksalnie wcześniej obserwowano wzrost ilości enzymu niż wzrost jego aktywności.
Izoenzym MB kinazy
fosfokreatynowej (CK-MB)
N-fosfotransferaza kreatyny, inaczej określana kinazą
fosfokreatynową (CPK lub CK), jest enzymem występującym w cytoplazmie komórkowej, który katalizuje odwracalną reakcje fosforylacji kreatyny przez transfer
wysokoenergetyczny wiązania między ATP a kreatyną.
Produkt reakcji, fosfokreatyna, jest głównym „zapasem”
energii dla komórek mięśniowych w procesach skurczu,
relaksacji i transportu komórkowego [2]. Cząsteczka
enzymu — kinazy fosfokreatynowej — ma masę 86 kD
i jest zbudowana z podjednostek, które występują
w 2 izoformach: CK-M i CK-B. Z tych podjednostek składają się 3 izoenzymy, z których w diagnostyce zawału
serca najważniejszą rolę odgrywa (CK-MB, tak zwana sercowa kinaza kreatynowa. W diagnostyce chorób serca
wykonuje się 2 typy oznaczeń: aktywność CK-MB
(CK-MBakt) lub pomiar całkowitego stężenia (CK-MBmass).
Pomiar aktywności opiera się zazwyczaj na teście hamowania aktywności CK-M, natomiast w przypadku oznaczeń całkowitego stężenia enzymu wykorzystuje się
metody immunochemiluminescencyjne. Słabą stroną
oznaczeń kinazy kreatyny jest to, że enzym ten nie jest
swoisty wyłącznie dla serca, dlatego też, aby odróżnić
pierwotne uszkodzenie mięśnia sercowego od innych
uszkodzeń tkanki mięśniowej, wprowadzono kryterium
dla pomiaru aktywności CK-MB powyżej 6% całkowitej
aktywności CPK [2]. W przypadku pomiaru całkowitego
stężenia sercowej kinazy kreatyny (CK-MBmass) za wartość
odcięcia dla zawału serca (AMI cut off) przyjmuje się
stężenie powyżej 5 ng/ml (tabl. 1).
W przypadku diagnostyki zawału okołooperacyjnego przyjęcie jednoznacznego kryterium jest trudniejsze.
[email protected]
Biochemiczne markery niedokrwienia mięśnia sercowego
Tablica 1. Wartości referencyjne nowych markerów kardiologicznych. Na podstawie materiałów informacyjnych
producentów i obserwacji własnych
Producent
Nazwa
aparatu
Oznaczenie
Wartości
referencyjne
AMI cut off
bez zabiegu
Poziom
po przebytym
zabiegu bez
stwierdzonego
zawału*
Poziom
po przebytym
zabiegu ze
stwierdzonym
zawałem*
cTnI (II generacja)
cTnI (I generacja)
CK-MBmass
Mioglobina
< 0,1 ng/ml
< 0,5 ng/ml
< 0,5 ng/ml
M 19–90 ng/ml
K 12–76 ng/ml
0,6–1,5 ng/ml
2,0–2,1 ng/ml
5,0 ng/ml
90 ng/ml
90 ng/ml
3,2 ± 1,24
6,8 ± 4,25
19,4 ± 39,15
Dade
Behring
Diagnostics
Opus Plus
Sanofi Paster
Diagnostics
Access
cTnI
CK-MBmass
Mioglobina
< 0,1 ng/ml
jw.
jw.
0,1 ng/ml
jw.
jw.
0,25 ± 0,18
15,4 ± 14,11
3,47 ± 2,92
144,3 ± 82,3
Elecsys 1010
Elecsys 2010
cTnT
CK-MBmass
Mioglobina
NT-proBNP
< 0,08 ng/ml
jw.
jw.
M < 80 pg/ml
K < 153 pg/ml
0,1 ng/ml
jw.
jw.
< 100 pg/ml**
0,30 ± 0,16
13,1 ± 9,9
409,4 ± 179,4
Nie badano
1,11 ± 0,78
104,7 ± 109,8
2113 ± 4359
Nie badano
Boehringer
Mannheim
*Wartości
średnie ± SD, poziomy oznaczone doświadczalnie u pacjentów 12 godzin po zabiegu CABG w laboratorium IK CM UJ; **Na
podstawie Clinical Laboratory Strategies 2000; 5: 7–8. M — mężczyźni; K — kobiety; AMI cut off — wartość odcięcia dla zawału serca;
cTnI — troponina I; CK-MBmass — całkowite stężenie izoenzymu MB kinazy fosfokreatynowej;
NT-proBNP — prekursor natriuretycznego peptydu mózgowego
Doświadczenia autorów niniejszej pracy wykazały, że
sam zabieg kardiochirurgiczny wykonany w krążeniu
pozaustrojowym wiąże się z pewnym uszkodzeniem
serca, mającym odzwierciedlenie w podwyższeniu
wskaźników uszkodzenia mięśnia sercowego. Średnie
stężenie CK-MB oznaczone 12 godzin po pomyślnie
przeprowadzonym zabiegu pomostowania serca wynosi
13,1–15,4 ng/ml (± SD) w zależności od stosowanej
metody oznaczania (tabl. 1) [3] i odpowiada połowie
wartości AMI cut off 28–32 ng/ml wyliczonej dla 16. godziny od zabiegu operacyjnego [4]. W przypadku oznaczenia CK-MBakt jako kryterium przyjęto wartość równą
10% całkowitej aktywności CPK lub oznaczenie kinetyki aktywności CK-MB w pierwszej i drugiej dobie po
zabiegu [2]. Retrospektywna analiza wartości diagnostycznej testu CK-MBakt w przypadku diagnostyki zawału okołooperacyjnego z użyciem krzywej ROC (Receiver
Operating Characteristic) potwierdziła jego stosunkowo wysoką czułość i swoistość (0,77; 0,83). Otrzymana wartość 0,86 pola powierzchni pod krzywą oraz
analiza otrzymanych par czułość/swoistość potwierdza
wybór wartości odcięcia 10% (przy jednoczesnym kryterium podwyższonej aktywności CK-MB > 16 U/l) jako
możliwą optymalną wartość z punktu widzenia użyteczności klinicznej do rozróżnienia pacjentów z zawałem
i bez zawału okołooperacyjnego (tabl. 2). Wartość 4,39
ilorazu wiarygodności (LR, likelihood ratio) dla wartości odcięcia równej 10% jest bliska, ale niewystarczająca (wartość graniczna 5), by wykonanie testu wpłynęło
[email protected]
na zmianę prawdopodobieństwa postanowienia prawidłowej diagnozy a priori i a posteriori. Ze względu na
krótki czas trwania kinazy kreatyny w krwiobiegu (do
30 godzin) oraz specyfikę uwalniania enzymu z uszkodzonych komórek mięśnia sercowego w praktyce klinicznej stosuje się pomiar aktywności CK-MB do oceny,
czy zawał okołooperacyjny dokonał się w przeciągu
pierwszej doby po zabiegu, oraz do oceny perfuzji obszaru objętego zawałem. Często spadek aktywności kinazy kreatynowej w surowicy pacjenta z rozpoznanym
wcześniej zawałem (podwyższonymi wartościami troponiny sercowej) decyduje o kwalifikacji do zabiegu pomostowania po nieudanym interwencyjnym leczeniu
kardiologicznym.
MIOGLOBINA
Mioglobina (17,8 kD), podobnie jak hemoglobina, wiąże tlen, przez co jest jego rezerwuarem w mięśniach szkieletowych, a także w sercu. Jest ona, tak jak kinaza kreatynowa, białkiem cytoplazmatycznym, stanowi około 5–10%
wszystkich białek cytoplazmy. Stężenie mioglobiny w surowicy krwi jest odzwierciedleniem masy mięśniowej
i dlatego wartości referencyjne dla mężczyzn są wyższe
niż dla kobiet i wynoszą odpowiednio: 19–90 ng/ml i 12–
–76 ng/ml (tabl. 1). Z kolei AMI cut off wynosi 90 ng/ml
i może być różny w zależności od metody pomiaru.
W przypadku zawału serca spośród wszystkich znanych markerów uszkodzenia serca najszybciej wzrasta
stężenie mioglobiny (już w pierwszych 30 min) i trwa około
137
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 4
Tablica 2. Parametry opisujące wartość diagnostyczną testu, policzone dla całkowitych wartości aktywności CK-MB [U/l]
wyrażonych jako % CK dla CK-MBakt > 16 U/l
AMI cut-off
Czułość
Swoistość
PV
NPV
LR
16
0,06
0,99
0,67
0,99
4,39
15
0,06
0,97
0,50
0,97
2,19
14
0,13
0,97
0,67
0,97
4,39
13
0,19
0,97
0,75
0,97
6,58
12
0,45
0,96
0,82
0,96
10,24
11
0,58
0,94
0,82
0,94
9,87
10
0,77
0,82
0,67
0,82
4,39
9
0,77
0,78
0,62
0,78
3,51
8
0,87
0,72
0,59
0,72
3,12
7
0,94
0,51
0,47
0,51
1,93
6
0,97
0,38
0,42
0,38
1,57
5
0,97
0,34
0,40
0,34
1,46
4
1,00
0,21
0,36
0,21
1,26
3
1,00
0,10
0,34
0,10
1,11
2
1,00
0,01
0,32
0,01
1,01
AMI cut-off — wartość odcięcia dla zawału serca; PV (predictive value) — wartość predykcyjna; NPV (negative predictive value)
— wartość predykcyjna ujemna; LR (likelihood ratio) — iloraz wiarygodności
3 godziny, po 10–12 godzinach następuje powrót do
wartości prawidłowych [5]. Mioglobina jest zatem wczesnym wskaźnikiem uszkodzenia serca. Zaletą mioglobiny jako markera niedokrwienia mięśnia sercowego jest jej
bardzo szybki wzrost w surowicy krwi. Wartość predykcyjna ujemna (NPV, negative predictive value — odsetek
zdrowych osób z ujemnym testem) dla mioglobiny oznaczanej w pierwszych 4 godzinach zawału jest bardzo wysoka i wynosi 0,89 [6]. Porównywalny poziom NPV dla
oznaczenia CK-MBmass uzyskuje się po 7–8 godzinach.
Wadą oznaczeń mioglobiny jest to, że nie jest specyficzna dla serca i powinna być oznaczana wraz z innymi wskaźnikami [6], tak zwanymi definitywnymi wskaźnikami
uszkodzenia serca, które wykazują wyższą swoistość diagnostyczną (troponiny sercowe, CK-MBmass). Mankamentem jest też krótki przedział czasu, w którym stwierdza się
podwyższone stężenie mioglobiny, co powoduje często
fałszywie negatywne wyniki u pacjentów zgłaszających się
późno do szpitala [7].
Mioglobina jako białko cytoplazmatyczne może być
też dobrym wskaźnikiem reperfuzji naczynia wieńcowego u pacjentów po leczeniu trombolitycznym i przezskórnej angioplastyce wieńcowej [5, 8]. Po skutecznym udrożnieniu istotny wzrost stężenia mioglobiny w surowicy
krwi występuje już po 15 min. Niestety, znane są też pewne ograniczenia w stosowaniu mioglobiny jako wskaźnika reperfuzji:
— fałszywie pozytywne wyniki mogą być obserwowane u pacjentów z uszkodzeniem mięśni szkieletowych oraz otrzymujących iniekcje domięśniowe,
138
— fałszywie pozytywne wyniki obserwowano także
u pacjentów z niewydolnością nerek, ze względu na
wolniejsze usuwanie mioglobiny z krążenia,
— fałszywie negatywne wyniki uzyskano w przypadku zawału serca, w którym doszło do spontanicznej
reperfuzji naczynia wieńcowego, jeszcze przed rozpoczęciem leczenia trombolitycznego. Brak istotnego wzrostu stężenia mioglobiny może być w takich
przypadkach interpretowany jako nieefektywne leczenie trombolityczne.
Analiza przydatności diagnostycznej testu do diagnostyki zawału okołooperacyjnego za pomocą krzywej ROC
wykazała, że uzyskane parametry testu, takie jak pole pod
krzywą (0,70), czułość i specyficzność (0,85; 0,70), wykluczają ten marker jako jedyny optymalny wskaźnik
oceny uszkodzenia serca [4]. Potwierdzają to także obserwacje kliniczne, które pokazują, że na stężenie mioglobiny wpływa także rodzaj wykonanego zabiegu kardiochirurgicznego [9].
TROPONINY
Bardziej swoiste dla mięśnia sercowego niż mioglobina są troponiny (Tn).
Kompeks troponin wraz z tropomiozyną i aktyną
tworzy strukturę filamentu cienkiego mięśni i jest zaangażowany w zależną od jonów Ca2+ regulację interakcji
aktyna-miozyna.
Troponina T — (37 kD) wiąże się z tropomiozyną,
jest najbardziej zasadowym składnikiem kompleksu troponiny.
[email protected]
Biochemiczne markery niedokrwienia mięśnia sercowego
Troponina I — (23 kD) hamuje interakcję aktyny
z miozyną, jest białkiem zasadowym.
Troponina C — (18,3 kD) wiąże jony wapnia w czterech miejscach aktywnych, jest kwaśnym składnikiem
kompleksu troponin.
W czasie skurczu mięśnia, na skutek wiązania jonów
Ca2+ do TnC, następują zmiany konformacyjne kompleksu: wzmocnienie wiązania TnC-TnI i zerwanie wiązania
pomiędzy TnI a kompleksem tropomiozyna-aktyna. W wyniku tego dochodzi do odsłonięcia miejsc aktywnych
w aktynie i przyłączenia główek miozyny. Odwrotny cykl
przemian, który prowadzi do rozkurczu mięśnia, jest zapoczątkowany przez spadek stężenia jonów Ca2+ [10].
W komórkach mięśnia sercowego występują izomeryczne formy troponin. Troponina C, specyficzna dla serca
(cTnC), ma tylko 3 miejsca wiązania dla jonów Ca2+ i ulega ekspresji także w mięśniach szkieletowych. Tak więc
spośród białek regulatorowych kandydatami na specyficzne markery sercowe pozostają jedynie cTnI i cTnT.
Wykazano obecność 3 różniących się strukturą i kodowanych przez różne geny izoform troponin I i T:
— występujących we włóknach wolnych mięśni szkieletowych,
— występujących we włóknach szybkich,
— występujących w sercu — cTnI i cTnT.
Sercowa troponina I na N-końcu łańcucha peptydowego posiada unikalną sekwencję 31 reszt aminokwasowych, wykazującą 40-procentowy polimorfizm z pozostałymi dwiema izoformami. Sekwencja ta służy jako
epitop dla specyficznych przeciwciał, wykorzystywanych
w testach immunodiagnostycznych do wykrywania cTnI.
Nie stwierdzono ekspresji cTnI w komórkach mięśni szkieletowych osób dorosłych [11].
Specyficzna dla komórek serca troponina T (cTnT) różni
się jedynie 6–11 resztami aminokwasowymi od izoform
występujących w mięśniach szkieletowych. Sercowa i mięśniowa TnT podlega jej koekspresji (są jednocześnie syntetyzowane) w sercu płodu, jednak synteza mięśniowej TnT
w sercu zostaje zahamowana (ulega supresji) w późniejszym okresie życia płodowego [12]. Stwierdzono także,
że u pacjentów poddawanych dializoterapii wzrastało
stężenie sercowej TnT, co tłumaczono indukowaną przez
dializę ekspresją cTnT w mięśniach szkieletowych [13].
Stwarzało to do tej pory istotne trudności w uzyskaniu
odpowiednio czułych i specyficznych testów diagnostycznych wykorzystujących specyficzne przeciwciała antycTnT. Obecnie opracowane testy drugiej i trzeciej generacji
niewykazujące wiązania krzyżowego z obecnymi w mięśniach szkieletowych izoformami troponiny T [14] i charakteryzujące się wysoką czułością [15] dają gwarancję dużej przydatności w diagnostyce chorób serca.
Lokalizacja wewnątrzkomórkowa troponin sercowych oraz ich specyficzność wskazują na to, że troponi-
[email protected]
ny (zarówno cTnT, jak i cTnI) spełniają warunki definitywnych markerów uszkodzenia serca [16]. Badania różnicowe przeprowadzone na populacji pacjentów z uszkodzeniem tkanki mięśniowej (trauma, rabdomioliza), chroniczną miopatią i po intensywnym wysiłku fizycznym
dowiodły wysokiej swoistości oznaczenia cTnI [17, 18].
Podwyższone stężenie cTnI zaobserwowano w takich
schorzeniach związanych z uszkodzeniem serca jak: zapalenie mięśnia sercowego [19], ostre zespoły wieńcowe z niestabilną dławicą piersiową [20], zawałem bez
załamka Q, a także z zawałem pełnościennym [21, 22].
Nie ulega zatem wątpliwości, że oznaczenie troponiny
sercowej (cTnI i cTnT) przedstawia dużą wartość w diagnostyce zawału serca, bez względu na to, którą z troponin przyjmie się za marker diagnostyczny [23]. Obserwowany wzrost stężenia troponiny przypada na 3.–6. godzinę od wystąpienia objawów, osiągając maksimum
w 14.–20. godzinie (tabl. 3), dlatego też najwyższą czułość
testu (0,98) uzyskuje się 12 godzin od pierwszych symptomów zawału [5, 15]. Duża stabilność troponin we krwi
powoduje, że wysokie stężenia tych markerów mogą się
utrzymywać 5–15 dni po rozpoznanym zawale [5], utrudniając tym samym rozpoznanie fazy dokonanego zawału, tworzenia się blizny pozawałowej, jak też dorzutu
zawału.
Troponiny sercowe charakteryzują się również dużą
przydatnością w diagnostyce okołooperacyjnego uszkodzenia serca [17, 24]. Na szczególną uwagę zasługuje
jednak zastosowanie oznaczeń troponin sercowych
w kardiochirurgii. Niemal 100-procentowa swoistość
i wysoka czułość oznaczenia cTn kwalifikuje to badanie
jako dobre narzędzie do oceny stopnia uszkodzenia okołooperacyjnego [25] lub efektywności protekcji serca
podczas zabiegu [26, 27]. Obserwacje autorów (tabl. 1)
[3] poparte danymi z piśmiennictwa pokazały, że operacje kardiochirurgiczne przeprowadzone w krążeniu pozaustrojowym wiążą się z kilkukrotnym wzrostem stężenia cTnI i cTnT ponad wartość referencyjną dla rozpoznania zawału serca w kardiologii nieinterwencyjnej [9, 28].
W diagnostyce zawału okołooperacyjnego problemem
zatem pozostaje fakt przyjęcia odpowiednich wartości
decyzyjnych (AMI cut off). Do wyboru odpowiedniego
poziomu referencyjnego przydatna jest analiza ROC, która pozwala na określenie optymalnych wartości stężenia
cTnI i cTnT przy najwyższej czułości i specyficzności testu. Wyznaczone wcześniej wartości odcięcia cTnI i cTnT
dla chorych z niepowikłanym przebiegiem okołooperacyjnym [4] są niższe od średnich wartości stężenia troponin sercowych u chorych w 12. godzinie po zabiegu
pomostowania tętnic wieńcowych (CABG, coronary artery
bypass grafting) z rozpoznanym zawałem okołooperacyjnym (tabl. 1) i wynoszą odpowiednio: 0,6–1,52 ng/ml
i 0,1 ng/ml, przy czułości i swoistości równej: 0,71
139
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 4
Tablica 3. Charakterystyka laboratoryjnych parametrów diagnostyki niedokrwienia mięśnia sercowego
Okres użyteczności diagnostycznej
Nazwa
Wzrost
Czas osiągnięcia
maksimum
Zastosowanie kliniczne
Spadek
Późna diagnostyka zawału, definitywny
wskaźnik uszkodzenia serca
cTnI
cTnT
3–6 godzin
3–6 godzin
14–20 godzin
10–24 godzin
5–7 dni
Zawał okołooperacyjny
10–15 dni
Ocena zmian niedokrwiennych po
zabiegach interwencyjnych
Ocena ryzyka w niestabilnej chorobie
wieńcowej
Wczesna diagnostyka zawału łącznie
z wczesnym wskaźnikiem zawału (mioglobina)
CK-MBakt
3–8 godzin
9–30 godzin
48–72 godzin
Zawał okołooperacyjny łącznie
z definitywnymi wskaźnikami uszkodzenia serca
Monitorowanie reperfuzji
Kwalifikacja po pomostowania po nieudanym
leczeniu trombolitycznym/angioplastyce wieńcowej
CK-MBmass
3–8 godzin
9–30 godzin
48–72 godzin
Wczesna diagnostyka zawału łącznie
z wczesnym wskaźnikiem zawału (mioglobina)
Późna diagnostyka zawału (definitywny
wskaźnik uszkodzenia serca)
Wczesna diagnostyka zawału
Mioglobina
0,5–2 godzin
5–12 godzin
18–30 godzin
Monitorowanie reperfuzji po leczeniu
trombolitycznym
Monitorowanie leczenia u pacjentów
z niestabilną dusznicą bolesną
cTnI — troponina I; cTnT — troponina T; CK–MBakt — aktywność izoenzymu MB kinazy fosfokreatynowej; CK–MBmass — całkowite
stężenie izoenzymu MB kinazy fosfokreatynowej
i 0,906. Zatem w diagnozie zawału okołooperacyjnego
za wartość referencyjną należy przyjmować wyliczoną dla
danej procedury diagnostycznej wartość cut off, która
może różnić się w zależności od:
— metody oznaczenia (producent testu),
— czasu wykonania pomiaru (czas, jaki upłynął od zakończenia zabiegu i rozwinięcia zawału okołooperacyjnego),
— rodzaju i procedury wykonywanego zabiegu. Średnie
wartości troponin sercowych są niższe w przypadku
zabiegów CABG wykonywanych bez krążenia pozaustrojowego (off-pump), natomiast wymiana zastawki aortalnej i mitralnej wiąże się ze znacznie większym
wzrostem markerów uszkodzenia serca [9, 29].
W ostatnich latach — wraz z wprowadzeniem oznaczeń troponiny sercowej — pojawiły się nowe definicje:
mikrozawału — niewielkiego uszkodzenia mięśnia sercowego (MMD, minimal myocardial damage) oraz nieischemicznego uszkodzenia mięśnia sercowego
(NMD, nonischaemic myocardial damage). Pojęcie niewielkiego uszkodzenia mięśnia sercowego (MMD) obejmuje stany z podwyższeniem stężenia troponiny bez
140
istotnego wzrostu innych markerów i bez cech niedokrwienia w zapisie EKG [30]. W przyszłości konieczne
zatem będzie ustalenie precyzyjnych zakresów wartości
stężenia troponin dla MMD i NMD i analiza przydatności diagnostycznej tych testów [30].
PODSUMOWANIE
Jak do tej pory, żaden z omówionych powyżej markerów biochemicznych nie spełnia wszystkich warunków
idealnego markera uszkodzenia serca. Co więcej, żaden
z markerów biochemicznych nie pozwala na odróżnienie uszkodzenia spowodowanego ostrym zawałem od
uszkodzenia — zwykle niewielkiej liczby kardiomiocytów
— związanego z samym zabiegiem operacyjnym. Samo
stwierdzenie wzrostu stężenia markerów uszkodzenia
mięśnia sercowego nie pozwala zatem na rozpoznanie
zawału [31]. Jednak im wyższe stężenie markera sercowego po zabiegu, tym większy obszar uszkodzonego
miokardium niezależnie od mechanizmu [30].
Najbliższe ideału są sercowe troponiny [23], dlatego
też zgodnie z zaleceniami NACB (National Academy of
Clinical Biochemistry) i IFCC (International Federation of
[email protected]
Biochemiczne markery niedokrwienia mięśnia sercowego
Clinical Chemistry) diagnostyka ostrych stanów sercowych powinna opierać się na oznaczaniu wczesnego i definitywnego wskaźnika zawału serca (w tym troponin
sercowych) [32]. Nowe, zmodyfikowane przez European Society of Cardiology oraz American College of Cardiology, kryteria rozpoznawania zawału podkreślają
obok roli biomarkerów także znaczenie klinicznych i/lub
elektrokardiograficznych wskaźników niedokrwienia
oraz interwencji obejmujących tętnice wieńcowe [30].
Rutynowe oznaczanie stężenia wczesnych i definitywnych markerów uszkodzenia serca jest również konieczne w diagnostyce śródoperacyjnego zawału serca w celu
optymalizacji dalszego leczenia pooperacyjnego. Dla rozpoznania PMI po zabiegach kardiochirurgicznych konieczne jest stworzenie precyzyjnych punktów odcięcia dla
danej grupy chorych (AMI cut off) z uwzględnieniem rodzaju oraz stosowanej procedury zabiegu [29]. Ostateczna diagnoza winna uwzględniać całość obrazu klinicznego oraz dynamikę zmian w seryjnych zapisach EKG.
Mechanizmy uszkodzenia mięśnia sercowego
w związku z operacją kardiochirurgiczną mogą być
różnorodne i wynikać z samej techniki operacyjnej,
niepełnej ochrony kardiomiocytów lub anoksji podczas krążenia pozaustrojowego, zatorów do tętnic
wieńcowych i pomostów oraz zaawansowania procesu chorobowego pacjenta. Następstwem tych zjawisk jest uszkodzenie kardiomiocytów, co przejawia
się uwolnieniem z komórek ich zawartości, w tym także białek będących markerami niedokrwienia mięśnia
sercowego. Żaden z markerów biochemicznych nie
pozwala na jednoznaczne odróżnienie uszkodzenia
spowodowanego ostrym zawałem od uszkodzenia
związanego z samym zabiegiem operacyjnym. Jednak poznana zależność miedzy większym stężeniem
markera sercowego a obszarem uszkodzonego miokardium pozwala na ocenę stopnia uszkodzenia, niezależnie od jego mechanizmów. W pracy omówiono
przydatność biochemicznych markerów uszkodzenia
serca w diagnostyce zawału okołooperacyjnego
z podkreśleniem cech, jakimi powinien się charakteryzować idealny marker. Omówiono aktualne piśmiennictwo w tej dziedzinie oraz odwołano się do
własnych doświadczeń.
Słowa kluczowe: markery uszkodzenia mięśnia
sercowego, okołooperacyjny zawał serca,
troponina I, troponina T, mioglobina, kinaza
kreatyny, dehydrogenaza mleczanowa, diagnostyka
PIŚMIENNICTWO
1. Valdes R., Jortani S. Standardizing utilization of biomarkers
in diagnosis and menagement of acute cardiac syndromes.
Clin. Chim. Acta 1999; 284: 135.
[email protected]
2. Lang H. W: Creatine kinase isoenzymes. Pathophysiology and
clinical application. H. Lang (red.). Springer-Verlag Berlin
Heilderberg 1981: 1–3.
3. Andres J., Drwiła R., Kapelak B. i wsp. Cardiac troponin T, CK-MBmass and myoglobin blood levels for diagnosis of postoperative myocardial infarction after coronary artery bypass
graft surgery. Abstract Book P06 8. The European Association of Cardiothoracic Anaesthesiologists. Aarhus-Denmark 21–24 June 2000.
4. Andres J., Stępień E., Szajna-Zych M. i wsp. Poziomy troponiny I, troponiny T, izoenzymu MB kinazy kreatyny oraz mioglobiny w surowicy krwi w diagnostyce okołooperacyjnego
zawału mięśnia sercowego u chorych po operacjach naczyń
wieńcowych z użyciem krążenia pozaustrojowego. Folia
Med. Cracoviensia 2001; XLII: 263.
5. Hegner N., Baum H., Eller T. i wsp. Multicenter evaluation of
OPUS troponin I compared to myoglobin and CK-MB concentrations in cardiac diseases. Clin. Lab. 1997; 43: 501.
6. De Winter R.J., Lijmer J.G., Koster R.W. i wsp. Diagnostic
accuracy of myoglobin concentration for the early diagnosis of acute myocardial infarction. Ann. Emerg. Med. 2000;
35: 113.
7. De Winter R.J., Koster R.W., Sturk A., Sanders G.T. Value of
myoglobin, troponin T, and CK-MBmass in ruling out an acute myocardial infarction in the emergency room. Circulation
1995; 92: 3401.
8. Laperche T., Steg G., Dehoux M. i wsp. Circulation. A study
of biochemical markers of reperfusion early after thrombolysis for acute myocardial infarction 1995; 92: 2079.
9. Zembala M., Bartnikowa W., Zakliczyński M. i wsp. Troponina T i mioglobina w diagnostyce śródoperacyjnego uszkodzenia niedokrwiennego mięśnia sercowego. Kardiol. Pol.
1999; 51: 108.
10. Dąbrowska W. Komórka — jej budowa i ruch. W. Michajłowa i E. Hałonia (red.) Najnowsze Osiągnięcia Nauki. Warszawa 1987: 93–132.
11. Bodor G.S., Porterfield D., Voss E.M. i wsp. Cardiac troponin I is not expressed in fetal and healthy and diseased adult
human and skeletal muscle tissue. Clin. Chem. 1995; 41:
1710.
12. Anderson P.A.W., Malouf N.N., Oakeley A.E. i wsp. Troponin T isoform expression in human. A comparison among
normal and failing adult heart, fetal heart, and adult and
fetal skeletal muscle. Circ. Res. 1991; 69: 1226.
13. McLaurin M.D., Apple F.S., Voss E.M. i wsp. Cardiac troponin I, cardiac troponin T, and Creatine kinase MB in dialysis
patients without ischemic heart disease: evidence of cardiac
troponin T expression in skeletal muscle. Clin. Chem. 1997;
43: 976.
14. Ricchiuti V., Voss E.M., Ney A. i wsp. Cardiac troponin T isoforms expressed in renal diseased skeletal muscle will not
cause false-positive results by the second generation cardiac troponin T assay by Boehringer Mannheim. Clin. Chem.
1998; 44: 1919.
15. Wu A. H.B., Lane P.L. Metaanalysis in clinical chemistry: validation of cardiac troponin T as a marker for ischemic heart diseases. Clin. Chem. 1995; 92: 3401.
16. Goldmann B.U., Christenson R.H., Hamm C.W. i wsp. Implications of troponin testing in clinical medicine. Curr. Control Trials Cardiovasc. Med. 2001; 2: 75.
17. Adams J.E. III, Bodor G.S., Davila-Roman V.G. i wsp. Cardiac
troponin I. A marker with high specificity for cardiac injury.
Circulation. 1993; 88: 101.
18. Bertinchant J-P., Arue C., Pernel I. i wsp. Release kinetics of
serum cardiac troponin I in ischemic myocardial injury. Clin.
Biochem. 1996; 29: 587.
19. Smith S.C., Landerson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevation
of cardiac troponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates. Circulation 1997; 95: 163.
141
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 4
20. Hamm C.W., Goldmann B.U., Heeschen C. i wsp. Emergency
room triage of patients with acute chest pain by means of
rapid testing for cardiac troponing for cardiac troponin T or
troponin I. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 1648.
21. Apple F.S., Maturen A.J., Mullins R.V. i wsp. Multicenter clinical and analytical evaluation of the AxSYM troponin I immunoassay to assist in the diagnosis of myocardial infarction.
Clin. Chem. 1999; 45: 206.
22. Falahti A., Sharkey S.W., Christiansen D. i wsp. Murakami
M.A., Apple F.S. Implementation of serum cardiac troponin
I as a marker for detection of acute myocardial infarction. Am.
Heart J. 1999; 137: 332.
23. Piatkowski R., Filipiak K.J., Zieliński A. i wsp. Troponiny
w diagnostyce martwicy mięśnia sercowego. Terapia 2001;
111: 53.
24. Ayyed S.B., Godet G., Foglietti M.J., Brenard M. Specifity
of cardiac markers troponin I and T in excluding postoperative myocardial infarction. Ann. Clin. Biochem. 1997; 34:
559.
25. Sadony V., Körber M., Albes G. i wsp. Cardiac troponin I plasma levels for diagnosis and quantitation of perioperative
myocardial damage in patients undergoing coronary artery
bypass surgery. Eur. J. Cardio-thoracic. Surg. 1998; 13: 57.
142
26. Chocron S., Alwan K., Toubin G. i wsp. Crystalloid cardioplegia route of delivery and cardiac troponin I release. Ann.
Thorac. Surg. 1996; 62: 481.
27. Pichon H., Chocron S., Alwan K. i wsp. Crystalloid versus cold
blood cardioplegia and cardiac troponin I release. Circulation 1997; 96: 316.
28. Ossendorf M., Eberle B., Ehrenthal W. i wsp. Analytical and
clinical evaluation of the access troponin I immunoassay.
Clin. Lab. 1997; 43: 627.
29. Swaanenburg J.C.J.M., Loef B.G., Volmer M. i wsp. Creatine
kinase MB, troponin I, and troponin T release patterns after
coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass and after aortic and mitral valve surgery.
Clin. Chem. 2001; 47: 584.
30. Alpert J.S., Thygesen K., Antman E. i wsp. Myocardial infarction redefined — a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction.
JACC 2000; 36: 382.
31. Jaffe A.S., Ravkilde J., Roberts R. i wsp. It’s time for a change to a troponin standard. Circulation. 2000; 102: 1216.
32. Solnica B. Nowa strategia diagnostyki biochemicznej ostrych
zespołów wieńcowych. Badanie i Diagnoza. 2000; 6: 1.
[email protected]