Modeling of molecular processes and oncogenic signaling

Opiekunowie:
•
•
Prof. dr hab. Bogdan Lesyng, Zakład Biofizyki IFD oraz Centrum Doskonało ci
BioExploratorium, Wydział Fizyki, Uniwersytet Warszawski
kontakt: (22) 554 08 09, [email protected].
Prof. dr hab. Piotr Zielenkiewicz, Wydział Biologii oraz Centrum Doskonało ci,
Uniwersytet Warszawski oraz Instytut Biochemii i Biofizyki Polskiej Akademii Nauk
kontakt: (22) 658 47 24, [email protected]
Oferta tematyki bada dla MISDoMP
Post p bada molekularnej medycyny pozwolił na zlokalizowanie szeregu komórkowych szlaków
sygnałowych, których wadliwe funkcjonowanie (np. nadekspresja czynników transkrypcyjnych)
prowadzi do procesów nowotworowych. Typowym przykładem s szlaki JAK3/STAT5 oraz
JAK2/STAT3 kontrolowane przez kinazy białkowe JAK. Przegl d stanu wiedzy dotycz cej tych
układów zawarty jest m.in. w pracy przegl dowej [1]. Istniej równie inne dobrze
udokumentowane onkogenne szlaki sygnałowe, w których udział bior takie kinazy jak LCK oraz
Aurora, m.in. inhibowane pochodnymi genisteiny, jak równie szlaki zwi zane z procesami
metylacji DNA, patrz m.in. [2,3] oraz procesami glikolizy [4]. Zespoły badawcze opiekunów
naukowych uczestnicz m.in. w du ym zamawianym projekcie badawczym PBZ-MIN014/P05/2004 p.t.: Inhibitory kinaz białkowych jako potencjalne leki przeciwnowotworowe i
przeciwwirusowe. Proponowany temat pracy doktorskiej stanowi rozszerzenie tego kierunku
bada w celu uzyskania pogł bionej wiedzy dotycz cej procesów nowotworowych na poziomie
molekularnym i szczególnie z punktu widzenia naruszenia mechanizmów regulacyjnych komórki.
Realizowane badania referowane s m.in. na organizowanych w Warszawie co dwa lata
mi dzynarodowych konferencjach „Inhibitors of Protein Kinases”, [5].
Podstawowym celem projektu jest stworzenie wieloskalowego
modelu procesów
regulacyjnych wybranych, onkogennych szlaków sygnałowych od poziomu molekularnego do
poziomu kinetyki biochemicznej, komputerowa implementacja tego modelu oraz jego
eksperymentalna weryfikacja z wykorzystaniem odpowiednio zaprojektowanych eksperymentów
mikromacierzowych. Eksperymenty tego typu pozwalaj na pomiary kinetyki ekspresji genów
zwi zanych z badanymi szlakami zarówno w komórkach zdrowych jak i w komórkach
nowotworowych.
Badania b d wykonane w ramach prac badawczych Centrum Doskonało ci BioExploratorium.
Centrum uzyskało dwa du e granty inwestycyjne z europejskich funduszy strukturalnych na
ł czna kwot przekraczaj ca 5 mln złotych i zako czyło wła nie budow dwóch laboratoriów:
Projektowania Molekularnego oraz Zastosowa Genomiki i Proteomiki, w skład których wchodz
najbardziej zaawansowane pod wzgl dem technologicznym w Polsce, odpowiednio:
• komputerowy system wirtualnej rzeczywisto ci do projektowania molekularnego oraz
• eksperymentalna pracownia mikromacierzowa, patrz: hppt://www.microarrays.pl/.
Doktorant(ka) b dzie mogł(a) korzysta w pełni z wy ej wspomnianej infrastruktury badawczej.
W drugim etapie realizacji projektu stworzony model matematyczny i wyniki symulacji
zostan zweryfikowane danymi z eksperymentów mikromacierzowych. Zweryfikowany i
zoptymalizowany model zostanie wykorzystany do zaprojektowania specyficznych inhibitorów
wadliwie funkcjonuj cych kinaz i/lub czynników transkrypcyjnych i/lub innych molekularnych
targetów odpowiedzialnych w najwi kszym stopniu za molekularne procesy nowotworzenia.
Przegl d metodologii bada zwi zanych dotycz cych wielkoskalowych metod molekularnego
modelowania zawarty jest w [6], a z projektowaniem leków w [7].
Wybór nowotworowych linii komórkowych dla których zostan wykonane badania, uzale niony
b dzie m.in. od rozwoju istniej cych i przyszłych grantów badawczych opiekunów naukowych,
bowiem eksperymenty mikromacierzowe s stosunkowo drogie. Rozwa a si badania na liniach
glejaka i/lub białaczki.
Projekt realizowany b dzie we współpracy z Centrum Onkologii w Warszawie oraz w Gliwicach,
jak równie z najwi kszym europejskim Superkomputerowym Centrum J. v Neumanna w Juelich
(patrz np. http://www.fz-juelich.de/nic-series/volume36/volume36.html).
Literatura
1. Yu H& Jove R, The STATS of Cancer — New Molecular Targets Come of Age, Nature
Reviews, Cancer, 4, 97-105(2004)
2. P. Siedlecki, R.G. Boy, T. Musch, B. Brueckner, S. Suhai, F. Lyko, P. Zielenkiewicz,
Discovery of two Novel, Small-molecule Inhibitors of DNA Methylation, J Med Chem., 49,
678-83 (2006)
3. B. Brueckner, R.G. Boy, P. Siedlecki, T. Musch, H.C. Kliem, P. Zielenkiewicz, S. Suhai,
M. Wiessler, F. Lyko, Epigenetic Reactivation of Tumor Suppressor Genes by a Novel
Small-molecule Inhibitor of Human DNA Methyltransferases., Cancer Res., 65, 6305-11
(2005).
4. T. J. Lampidis, C. M. Kurtoglu, J. C. Maher, H. Liu, A. Krishan, V. Sheft, S. Szymanski,
I. Fokt, W. R. Rudnicki, K. Ginalski, B. Lesyng, W. Priebe, Efficacy of 2-halogen
Substituted D-glucose Analogs in Blocking Glycolysis and Killing "hypoxic tumor cells",
Cancer Chemother. Pharmacol., 58, 725-734 (2006)
5. K. Swiatek-Machado, A.Adach, A. Ellert-Miklaszewska, W.Szeja, W.Priebe, B.Lesyng,
B. Kaminska, Synthesis and Evaluation of Novel Inhibitors of JAK2/STAT3 Pathaway in
Glioma Cells, (5th International Conference: Inhibitors of Protein Kinases, Warsaw,
Poland, June 23-27, 2007), Acta Biochim. Polon., 54, 38-38 (2007)
6. M.Gruziel, P.Kmiec, J.Trylska, B.Lesyng, Selected Microscopic and Mezoscopic
Modeling Tools and Models, "Molecular Materials with Specific Interactions - Modeling
and Design", ed. W.A.Sokalski (vol. 4, "Challenges and Advances in Computational
Chemistry and Physics", series editor J.Leszczynski) Springer, Dordrecht, pp. 203-224,
2007
7.
B. Lesyng & W. Rudnicki, Molecular Modelling in Drug Design, in “Optimization of
Aerosol Drug Delivery“, Kluwer, Dordrecht, pp.23-48, 2003