Ocena węzła wartownika w raku okrężnicy - Nowotwory

NOWOTWORY Journal of Oncology • 2009 • volume 59
Number 4 • 253–255
Artykuł na zaproszenie Redakcji • Invited article
Ocena węzła wartowniczego w raku okrężnicy
Bruno Andreoni1,2, Cristiano Crosta1, Antonio Chiappa1,2, Paolo Pietro Bianchi1,
Angelica Sonzogni1, Pasquale Misitano1,2, Carlo Corbellini1,2,
Carlo Senore3, Umberto Veronesi1
Istnieją różne sposoby postępowania po endoskopowym usunięciu złośliwych polipów okrężnicy. Chorzy mogą zostać poddani
resekcji jelita i limfadenektomii, po czym w ostatecznym badaniu rozpoznanie nie zostaje potwierdzone (leczenie nadmierne)
lub zaleca się jedynie obserwację i kolejne badania endoskopowe, z możliwością odroczonego ujawnienia się choroby
(niedoleczenie). Wybór pomiędzy radykalizacją chirurgiczną a samą obserwacją nie jest oparty na wiarygodnych przesłankach
naukowych. Celem tej publikacji jest przedstawienie schematu dwóch badań: jednego opartego na dokonywaniu wyboru
postępowania po całkowitej polipektomii (SEC-GISCoR) i drugiego, wykorzystującego predykcyjną wartość badania węzła
wartowniczego w stopniowaniu wczesnego raka. Jeżeli wyniki tych badań potwierdzą znamienną i powtarzalną wartość
badania węzła wartowniczego, pozwoli to na stworzenie nowego schematu postępowania.
Sentinel node in colon cancer
Treatment after “complete” endoscopic polypectomy of a malignant polyp varies. The patient may undergo colon resection
and lymphadenectomy with no evidence of disease at the final diagnosis (overtreatment?) or be offered the possibility of
endoscopic surveillance only with a diagnosis of disease persistence after some time, which entails an apparent therapeutic
“delay” (undertreatment?). The choice between surgical radicalization and endoscopic follow-up after complete polypectomy
of a malignant polyp is not based on scientifically-validated clinico-pathological proofs. The aim of this paper is to present
the outlines of two studies: one on the choice between intensive surveillance or surgery after complete polypectomy of a
malignant colorectal polyp (SEC-GISCoR) and one on the predictive value of sentinel node in staging early colorectal
cancer. Should the studies prove the good predictive value of sentinel nodes in colon cancer and a satisfactory reproducibility
of the technique, new management perspectives would open for patients with colon cancer.
Słowa kluczowe: rak jelita grubego, węzeł wartowniczy, biopsja węzła wartowniczego, polipektomia
Key words: colorectal cancer, sentinel node, sentinel node biopsy, polypectomy
Wprowadzenie
W najnowszej wersji Europejskiego Kodeksu Walki
z Rakiem (European Code Against Cancer) pojawiło się
następujące nowe zalecenie: „Mężczyznom i kobietom
w wieku 50 lat i starszym powinno się proponować badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego. Badania
te powinny stanowić część zorganizowanych programów
badań przesiewowych, obejmujących wewnętrzne procedury kontroli jakości” [1].
W wieloośrodkowych badaniach randomizowanych
S.Co.Re I, II i III wykryto dużą liczbę polipów złośliwych
(które usunięto endoskopowo) oraz przypadków raka
okrężnicy we wczesnym stadium zaawansowania (cN0).
Dalsze leczenie po „całkowitym” endoskopowym
usunięciu polipa złośliwego różni się w zależności od
1
2
3
Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italy
Università degli Studi di Milano, Italy
Centro Prevenzione Oncologica, Torino, Italy
ośrodka. Pacjent może być poddany usunięciu okrężnicy
i węzłów chłonnych, po czym w rozpoznaniu ostatecznym
nie stwierdza się objawów choroby (nadmierne leczenie
– overtreatment?) lub też proponuje się jedynie powtarzanie badań endoskopowych (obserwację), po czym
po pewnym czasie okazuje się, że choroba pozostała,
a zatem nastąpiło opóźnienie leczenia (niedostateczne
leczenie?).
Wybór pomiędzy radykalizacją leczenia chirurgicznego a obserwacją endoskopową po całkowitym usunięciu
złośliwego polipa nie jest dokonywany w oparciu o naukowo udowodnione przesłanki kliniczne i patologiczne.
Problem właściwego leczenia nabiera szczególnej
wagi po wprowadzeniu programów badań przesiewowych
w kilku krajach: stale wzrasta liczba wykrywanych polipów złośliwych i przypadków wczesnego raka (T1-2 N0).
Z tego powodu włoska Grupa ds. Badań Przesiewowych
w Raku Jelita Grubego (GISCoR) rozpoczęła niedawno
dwa wieloośrodkowe badania prospektywne:
254
− „Intensywny nadzór czy leczenie chirurgiczne po całkowitym usunięciu złośliwego polipa jelita grubego”
(SEC-GISCoR);
− „Wartość predykcyjna węzła wartowniczego w ocenie zaawansowania wczesnego raka jelita grubego”
(SN-GISCoR). Po zakończeniu fazy pilotażowej
(listopad 2005 r. – marzec 2006 r.) rozpoczęto w maju
2006 r. rekrutację pacjentów do drugiego badania.
Jego plan zostanie pokrótce opisany poniżej.
Materiał i metody
Kompletny protokół wieloośrodkowego prospektywnego badania SN-GISCoR można pobrać ze strony internetowej Europejskiego Instytutu Onkologii (www.ieo.it, odsyłacz „GISCoR
Studies”).
Jego głównym celem jest określenie wartości predykcyjnej oceny węzła wartowniczego (SN) w odniesieniu do czułości,
swoistości i dokładności diagnostycznej w ocenie zaawansowania wczesnego raka okrężnicy (poprzez ocenę wyników fałszywie
ujemnych i możliwych wyników fałszywie dodatnich).
Dalsze cele to:
− standaryzacja techniki wykrywania (barwienie przyżyciowe
i/lub znacznik radioaktywny) i ocena możliwości jej wykorzystania w praktyce klinicznej;
− weryfikacja skuteczności i powtarzalności laparoskopowego
pobierania węzłów wartowniczych;
− określenie roli węzła wartowniczego w praktyce klinicznej
w ocenie zaawansowania złośliwych polipów po „całkowitej”
resekcji endoskopowej;
− ocena znaczenia klinicznego mikroprzerzutów wykrywanych
dzięki technice wielopoziomowych przekrojów i barwieniom
immunohistochemicznym.
Kryteria włączenia
− Pacjenci z rakiem okrężnicy w I-II stopniu zaawansowania
klinicznego (zwłaszcza po „całkowitym” usunięciu polipa
złośliwego).
− Ocena zaawansowania z zastosowaniem kolonoskopii, badania radiologicznego klatki piersiowej, badania jamy brzusznej
(USG lub tomografii komputerowej).
− Stopień ryzyka ASA 1-3.
− Świadoma zgoda.
Znacznik radioaktywny
Znacznik (przeznaczony do wstrzykiwania roztwór koloidalny ludzkiej albuminy znakowanej 99Tc o średnicy cząstek
<80 nm, zawieszonej w soli fizjologicznej) wstrzykiwano w ilości
0,1-0,2 ml w okolicę zmiany pod kontrolą endoskopową w dniu
poprzedzającym operację. Za pomocą gamma-kamery przeprowadzano wczesną (po 15 i 30 min.) oraz późną (po 2 i 18 h)
limfoscyntygrafię. Identyfikację węzłów wartowniczych przeprowadzano śródoperacyjnie przy pomocy detektora promieniowania. Usunięte węzły oraz materiał usunięty podczas operacji
przekazywano oddzielnie do badania histopatologicznego.
Badanie histopatologiczne węzła
wartowniczego
− Wykonywano po dwa przekroje (skrawki) o grubości 3-5 μm
co 200 μm przez całą grubość próbki.
− Jeden skrawek barwiono hematoksyliną i eozyną.
− W przypadku wątpliwości diagnostycznych drugi skrawek
barwiono immunohistochemicznie za pomocą przeciwciał
anty-CK o szerokim spektrum.
Badanie histopatologiczne materiału
usuniętego podczas operacji
− Starannie identyfikowano wszystkie węzły chłonne (w razie
potrzeby stosując metodę Carnoy).
− Następnie przeprowadzano badanie standardowe.
Analiza statystyczna
Na podstawie danych zebranych przez wszystkie ośrodki uczestniczące w badaniu wyliczano:
− Wykrywalność = liczba rozpoznanych SN / liczba operowanych pacjentów
− Czułość = TP / (TP + FN) = wyniki prawdziwie dodatnie /
wyniki prawdziwie dodatnie + wyniki fałszywie ujemne
− Wartość predykcyjną ujemną = wyniki ujemne / wyniki ujemne + dodatnie węzłów w materiale operacyjnym.
Wyniki
− Podejrzenie przerzutów do węzłów chłonnych lub przerzutów
odległych (cN+ cM+).
− Wcześniejsza resekcja okrężnicy.
− Stopień ryzyka ASA 4.
W chwili obecnej dostępne są jedynie dane z badania
pilotażowego (listopad 2005 r. – marzec 2006 r.). Pod koniec roku 2006 przeprowadzona zostanie analiza wstępna.
Część zebranych danych zaprezentowano podczas Zjazdu
Krajowego GISCoR w Bolonii (9-10 listopada 2006 r.).
Wyniki zostaną opublikowane przez Komitet
Naukowy GISCoR na stronach internetowych www.ieo.
it (odsyłacz „The GISCoR Studies”) oraz www.giscor.it.
Z n a c z n i k i [ 5, 6 ]
Dyskusja
Barwienie przyżyciowe
Ocena zajęcia węzłów chłonnych jest istotnym czynnikiem prognostycznym w raku jelita grubego. Odsetek
przeżyć pięcioletnich wynosi około 80% w stadium N0,
ale w stadium N1 spada już do 50%. U pacjentów, u których nie doszło do zajęcia węzłów chłonnych, nie wykazano korzyści z zastosowania adiuwantowej chemioterapii
(ChT); z drugiej strony u 20-40% tych pacjentów w ciągu
5 lat od rozpoznania pojawiają się przerzuty. W przeciwieństwie do poprzedniej grupy u pacjentów z zajętymi
Kryteria wykluczenia
Po określeniu lokalizacji zmiany (w przypadku wcześniejszej
całkowitej polipektomii konieczna może być śródoperacyjna
endoskopia w celu odnalezienia miejsca po usuniętym polipie)
wstrzykiwano w to miejsce 2 ml barwnika {„Patent blue-V”
(Guerbet) 2,5% roztwór}. Pobierano 1-4 węzły, które wybarwiły się jako pierwsze. Następnie przeprowadzano standardową
resekcję okrężnicy z radykalnym usunięciem węzłów chłonnych.
Usunięty węzeł wartowniczy (jeden lub więcej) oraz materiał
usunięty podczas operacji przekazywano oddzielnie do badania
histopatologicznego.
255
Laparoskopowe pobranie SN
(w złośliwych polipach po całkowitej polipektomii)
SN+
Radykalizacja chirurgiczna
SN–
Tylko skrupulatna obserwacja
Ryc. 1. Protokół SN-GISCoR
Przewidywany sposób postępowania, jeżeli potwierdzi się wartość
predykcyjna badania węzła wartowniczego (SN)
węzłami chłonnymi zastosowanie adiuwantowej ChT poprawia przeżycie o 33%.
Przerzuty do węzłów chłonnych występują u około
40% pacjentów, u których usunięto raka jelita grubego. Techniki przedoperacyjnej oceny zaawansowania
nowotworu cechuje niska swoistość. Standardowa ocena
wymaga zatem radykalnego usunięcia węzłów chłonnych.
W chwili obecnej resekcja raka jelita grubego musi obejmować również całą drogę spływu chłonki. Wysoka częstość progresji choroby diagnozowanej jako stadium N0
wydaje się wskazywać na zaniżanie oceny zaawansowania
nowotworu przy zastosowaniu tradycyjnych metod oceny
węzłów chłonnych. Podstawowym problemem pozostaje
zatem trafna ocena zajęcia węzłów chłonnych, uzyskiwana poprzez zmniejszenie ryzyka zaniżenia oceny stopnia zaawansowania nowotworu. Przebadanie tak wielu
węzłów jak to możliwe oraz techniki analizy stosowane
przez patologa mają zatem kluczowe znaczenie. Najdokładniejsze techniki (przekroje wielopoziomowe, immunohistochemia, biologia molekularna) są zbyt kosztowne
i czasochłonne, by stosować je do wszystkich badanych
węzłów.
Ocena węzła wartowniczego w chirurgii okrężnicy umożliwia wybór węzłów chłonnych do szczególnie
dokładnego zbadania [7-16].
Ponadto, o ile wyniki badania SN-GISCoR potwierdzą wysoką wartość predykcyjną tej metody (ponad
90-95% dla pN0 w przypadku węzła wartowniczego wolnego od przerzutów) i jeżeli okaże się ona łatwo powtarzalna przy użyciu laparoskopowego pobierania węzłów,
to ocena węzła wartowniczego będzie odgrywać istotną
rolę przy podejmowaniu decyzji o dalszym leczeniu, po
całkowitym endoskopowym usunięciu polipa złośliwego
(Ryc. 1).
Wnioski
Jeżeli wieloośrodkowe badanie SN-GISCoR potwierdzi
wysoką wartość predykcyjną oceny węzła wartowniczego
oraz dobrą powtarzalność tej metody, pojawią się nowe
możliwości leczenia pacjentów z rakiem okrężnicy wykrytym podczas badań przesiewowych lub w tradycyjnej
praktyce klinicznej.
− Możliwe będzie oparcie decyzji lekarza co do radykalnego leczenia chirurgicznego na dokładniejszej ocenie
zajęcia węzłów chłonnych (staranne badanie węzłów
wartowniczych z zastosowaniem wielopoziomowych
przekrojów i immunohistochemii).
− Pojawi się dodatkowe kryterium wyboru lepszej strategii leczenia (obserwacja czy leczenie chirurgiczne)
pacjentów po całkowitym endoskopowym usunięciu
polipa złośliwego.
Do udziału w badaniu SN-GISCoR zapraszamy
wszystkie ośrodki, w których diagnozowani i leczeni są
pacjenci z rakiem jelita grubego [protokół badania i CFR
można pobrać ze strony internetowej www.ieo.it (bruno.
[email protected])].
Professor Bruno Andreoni MD, PhD
Director, Division of General Surgery
European Institute of Oncology
Via Ripamonti, 435
20141 Milano – Italy
E-mail: [email protected]
Piśmiennictwo
1. Boyle P, McVie G, Veronesi U i wsp. European Code Against Cancer and
scientific justification: third version. Ann Onc 2003; 14: 973-1005.
2. Segnan N, Senore C, Andreoni B i wsp. Baseline findings of the Italian
multicenter randomized controlled trial of Once Sigmoidoscopy –
(S.Co.Re. I). J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1763-72.
3. Segnan N, Senore C, Andreoni B i wsp. Comparing response and
detection rates of different strategies for colorectal cancer (S.Co.Re. II).
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 347-357.
4. Segnan N, Andreoni B, Bisanti L i wsp. Colonscopy screening for
colorectal cancer. A comparative study in Italy (S.Co.Re. III).
Gastroenterology 2004; 126: 1342.
5. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V i wsp. Sentinel-node biopsy to
avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymphnodes. Lancet 1997; 349: 1864-67.
6. Veronesi U, Paganelli G, Viale G i wsp. A randomized comparison of
sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer.
N Engl J Med 2003; 349: 546-53.
7. Wood TF, Tsioulias GJ, Morton DL i wsp. Focused examination of
sentinel lymph nodes upstages early colorectal carcinoma. Am J Surg
2000; 66: 998-1003.
8. Saha S, Bilchik A, Wiese D i wsp. Ultrastaging of colorectal cancer by
sentinel node mapping – a multicenter trial. Ann Surg Oncol 2001; 8
(Suppl): 94S-98S.
9. Bilchik AJ, Saha S, Wiese D i wsp. Molecular staging of early colon
cancer on the basis of sentinel node analysis: a multicenter phase II trial.
J Clin Oncol 2001; 19: 1128-36.
10. Wiese DA, Saha S, Badin J i wsp. Pathologic evaluation of sentinel lymph
nodes in colorectal carcinoma. Arch Pahol Lab Med 2000; 124: 1759-63.
11. Saha S, Wiese D, Badin J i wsp. Technical details of sentinel node lymph
node mapping in colorectal cancer and its impact on staging. Ann Surg
Oncol 2000; 7:120 -124
12. Wood TF, Spirt M, Rangel D i wsp. Lymphatic mapping improves staging
during laparoscopic colectomy for cancer. Surg Endosc 2001; 15: 715-9.
13. Saha S, Dan A, Barman B i wsp. Lymphazurin 1% versus 99mTc sulfur
colloid for lymphatic mapping in colorectal tumors: a comparative
analysis. Ann Surg Oncol 2004; 11: 21-26.
14. Andreoni B, Crosta C, Bianchi P i wsp. La strategia del linfonodo
sentinella nel trattamento dei polipi maligni del colon retto. Archivio ed
Atti della Società Italiana di Chirurgia 2004; Volume 1°: 93-114.
15. Saha S, Seghal R., Patel M i wsp. A multicenter trial of sentinel lymph
node mapping in colorectal cancer: prognostic implications, for nodal
staging and recurrence trial. Am J Surg 2006; 191: 305-10.
16. Redston M, Compton CC, Miedema BW i wsp. Leukemia Group B Trial
80001. Analysis of micrometastatic disease in sentinel lymph nodes from
resectable colon cancer: results of Cancer and Leukemia Group B Trial
80001. J Clin Oncol 2006 20; 24: 878-83.
Przyjęto do druku: 20 kwietnia 2009 r.