pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 469–475
PRACA ORYGINALNA – Original Article
JOANNA TRELIŃSKA, MAŁGORZATA STOLARSKA, BEATA ZALEWSKASZEWCZYK, KRYSTYNA WYKA, AGATA PASTORCZAK, WOJCIECH
MŁYNARSKI
Hipofosfatemia koreluje z wysokimi stęŜeniami prokalcytoniny w przebiegu zakaŜeń bakteryjnych u dzieci leczonych
z powodu choroby nowotoworowej
Hypophosphatemia correlates with high procalcitonin level in bacterial infections in children with cancer
Klinka Chorób Dzieci I Katedra Padiatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Wojciech Młynarski
STRESZCZENIE
Prokalcytonina (PCT) jest precursorem syntezy kalcytoniny w tarczycy. Ponadto, pomiar osoczowego stęŜenia PCT jest uznanym markerem cięŜkich zakaŜeń bakteryjnych. Dodatkowo w
przebiegu posocznicy obserwuje się zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej. Celem pracy była ocena stęŜenia prokalcytoniny w przebiegu zakaŜeń u dzieci leczonych z powodu choroby nowotworowej oraz ocena parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej i próba ich korelacji ze stęŜeniem prokalcytoniny. Badania przeprowadzono u 40 dzieci leczonych z powodu
chorób nowotworowych (wiek: 1–18 lat, mediana: 8,63 lat, płeć: 22 chłopców, 18 dziewcząt).
StęŜenie PCT, a takŜe parametry gospodarki wapniowo-fosforanowej oznaczono w przebiegu 67
epizodów zakaŜeń u 28 pacjentów (grupa badana) oraz w u 23 pacjentów bez klinicznych i mikrobiologicznych dowodów zakaŜenia (grupa kontrolna). Stwierdzono statystycznie znamiennie
wyŜsze stęŜenie PCT w grupie dzieci z infekcją w porównaniu z dziećmi bez klinicznych i mikrobiologicznych dowodów zakaŜenia (2,1 ng/ml vs. 0,4 ng/ml, p=0,005). Zaobserwowano równieŜ odwrotną korelację pomiędzy stęŜeniem fosforanów a PCT (r=-0,39; p<0,005). W grupie z
PCT>0,5ng/ml średnie stęŜenia fosforanów było niŜsze niŜ w grupie dzieci z niskim PCT
(3,5mg/dl vs. 4,3 mg/dl; p=0,001). U dzieci z udokumentowanym zakaŜeniem odnotowano poprzednio obserwowaną zaleŜność, Ŝe w grupie z PCT>0,5 ng/ml średnie stęŜenia fosforanów są
niŜsze niŜ w grupie z PCT<0,5ng/ml (3,3mg/dl vs. 4,4mg/dl; p=0,004). Związek podwyŜszonego
stęŜenia PCT z obniŜonym stęŜeniem fosforanów w surowicy krwi w przebiegu zakaŜeń moŜe
wskazywać na wspólna patogenezę tych zaburzeń. Łączne oznaczenie obu markerów moŜe być
wykorzystane w szybkiej diagnostyce cięŜkich powikłań infekcyjnych u pacjentów z chorobą
nowotoworową.
SŁOWA KLUCZOWE: Prokalcytonina – Fosforany – ZakaŜenia – Choroby nowotworowe – Dzieci
SUMMARY
Procalcitonin (PCT) is a precursor of calcitonin in the thyroid gland. Moreover, the PCT plasma
level is also a marker of severe bacterial infections. Additionally, in septic patients disturbances
in calcium and phosphates homeostasis are observed. Thus, the aim of the study was to evaluate
470 J. TRELIŃSKA i wsp.
possible association between the PCT level and calcium/phosphates homeostasis. Forty children
with cancer (age: 1–18, mean age: 8.63 years, 22 boys, 18 girls) were included into the study.
Measurements were made during 67 infections episodes in 28 patients (study group) and in 23
patients without infection (control group). The mean PCT level was higher in study group
(2.1 ng/ml vs. 0.4 ng/ml, p=0.005). A negative correlation between phosphate concentration and
PCT level was observed (r=-0.39; p<0.005). In group with PCT>0.5 ng/ml the mean phosphate
level was lower than in group with PCT<0.5 ng/ml (3.5 mg/dl vs. 4.3 mg/dl; p=0.001). In children with infections and PCT>0.5 ng/ml the mean phosphate level was 3.3 mg/dl vs. 4.4mg/dl in
PCT<0.5 ng/ml group (p=0.004). The correlation between hypophosphatemia and high PCT
level shows a common metabolic background and measurements of both parameters together
may be used as early markers of severe infections complications in children with cancer.
KEY WORDS: Procalacitonin – Phosphate – Infections – Cancer – Children
Prokalcytonina (PCT) jest stosunkowo niedawno poznanym markerem zakaŜeń
o etiologii bakteryjnej. Wysokie stęŜenia PCT korelują z cięŜkością zakaŜeń, co potwierdzono między innymi u noworodków, u pacjentów oddziałów intensywnej terapii,
jak równieŜ w przebiegu powikłań infekcyjnych u pacjentów leczonych z powodu
chorób nowotworowych (1, 2, 3). Niejasny jest dotąd mechanizm prowadzący do
uwalniania PCT do krwioobiegu oraz jej rola w przebiegu reakcji zapalnej. Udowodniono, Ŝe wzrost PCT w surowicy krwi indukowany jest przez endotoksyny bakteryjne,
jak równieŜ TNFα i IL-6 (4). Jedyną funkcja PCT u osób zdrowych jest udział w powstawaniu kalcytoniny w komórkach okołopęcherzykowych tarczycy. Jakkolwiek
w przebiegu reakcji zapalnej produkowana jest najprawdopodobniej w wątrobie (5)
i jej wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową jest dotąd niejasny, to u pacjentów
w stanie krytycznym często obserwuje się hipokalcemię (6,7) oraz hipofosfatemię (8).
ObniŜone stęŜenie zjonizowanego wapnia w surowicy jest powszechne u pacjentów w
cięŜkim stanie, a zwłaszcza w przebiegu posocznicy. MoŜe to być zaleŜne od kilku
mechanizmów. Najczęściej wymieniane to zmniejszona sekrecja parathormonu spowodowana obniŜonym stęŜeniem magnezu w surowicy, oporność na działanie parathormonu tkanki kostnej i nerek prowadzaca do zwiększonej jego nerkowej utraty,
przemieszczenie wapnia z przestrzeni zewnątrzkomorkowej do wewnątrzkomórkowej
(9). Hipokalcemia moŜe więc być indukowana róŜnymi mechanizmami patogenetycznymi, które nie zostały jeszcze do końca poznane i wyjaśnione. W warunkach fizjologicznych odbywa się to pod wpływem działania kalcytoniny hamującej resorpcję wapnia z tkanki kostnej. Prokalcytonina – prekursor kalcytoniny moŜe działać poprzez
receptory dla kalcytoniny. Hipotezę te wydają się potwierdzać dane z piśmiennictwa
mówiące o korelacji stęŜenia prokalcytoniny z głębokością hipokalcemii u pacjentów
z posocznicą (9). Regulacja stęŜenia fosforu jest ściśle powiazana ze stęŜeniem wapnia. Hipokalcemia pobudza wydzielanie parathormonu, który działając na cewki nerkowe hamuje resorbcję zwrotną fosforanów, czego ostatecznym rezultatem jest hipofosfatemia (10). Dodatkowo hipofosfatemię w przebiegu posocznicy łączy się wysokimi stęŜeniami cytokin prozapalnych, takich jak TNFα i IL-6 (11).
Celem pracy była ocena stęŜenia prokalcytoniny w przebiegu zakaŜeń u dzieci leczonych z powodu choroby nowotworowej oraz w grupie kontrolnej, a takŜe ocena
Hipofosfatemia koreluje z wysokimi stęŜeniami
471
parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej w wymienionych grupach i próba ich
korelacji ze stęŜeniem prokalcytoniny.
MATERIAŁ I METODY
Badania przeprowadzono u 40 dzieci leczonych z powodu chorób nowotworowych
w Klinice Chorób Dzieci I Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
(wiek: 1–18 lat, mediana: 8,63 lat, płeć: 22 chłopców, 18 dziewcząt). StęŜenie prokalcytoniny (PCT), a takŜe parametry gospodarki wapniowo-fosforanowej oznaczono
w przebiegu 67 epizodów zakaŜeń u 28 pacjentów (grupa badana) oraz w u 23 pacjentów bez klinicznych i mikrobiologicznych dowodów zakaŜenia (grupa kontrolna).
U wszystkich dzieci próbki krwi zostały pobrane w ciągu 12 godzin po przyjęciu do
szpitala. W okresie epizodów klinicznych odpowiadających zakaŜeniu, dzieci były
poddawane dokładnemu badaniu klinicznemu, wykonywano u nich badania mikrobiologiczne (posiewy krwi, moczu, kału, wymazy z gardła oraz innych miejsc zmienionych chorobowo) oraz pomiar stęŜenia PCT w surowicy krwi, a takŜe oznaczenia parametrów gospodarki wapniowo-fosforanowej.
U wszystkich gorączkujących pacjentów stosowano doŜylną, szerokowidmową antybiotykoterapię zgodnie z zaleceniami antybiotykoterapii empirycznej (12).
StęŜenie PCT oznaczano metodą immunoluminometryczną (LUMItest-PCT,
BRAHMS-Diagnostica GmbH, Berlin, Germany). Referencyjną wartością progową
zalecaną przez firmę jest stęŜenie PCT = 0 ,5 ng/ml.
StęŜenia wapnia (Ca) oznaczano metodą kolorymetryczną z uŜyciem molibdenianu, a stęŜenie fosforu (P) oznaczano – metodą kolorymetryczną z kompleksem Arsenazo III (kwas 2,2’-[1,8-dihydroksy-3,6-disulfonaftyleno-2,7-bisazo]-bisbenzenoarseniowy)
StęŜenia parathormonu (PTH) oraz kalcytoniny wykonywano metodą ELISA przy
uŜyciu zestawów firmy DRG (Germany).
Analiza statystyczna: Ustalono normalność rozkładu testem W Shapiro-Wilka.
Ocenę róŜnic pomiędzy grupami w zaleŜności od normalności rozkładu zmiennej ilościowej dokonano testami parametrycznymi i nieparametrycznymi. Analiz korelacji
pomiędzy dwoma zmiennymi ilościowymi dokonano metodą nieparametrycznej korelacji Spaermana.
WYNIKI
Średnie stęŜenia badanych parametrów w grupie pacjentów z rozpoznanym zakaŜeniem i w grupie kontrolnej przedstawia Tabela 1. Stwierdzono statystycznie znamiennie wyŜsze stęŜenie PCT w grupie dzieci z infekcją w porównaniu z dziećmi bez
klinicznych i mikrobiologicznych dowodów zakaŜenia (2,1 ng/ml vs. 0,4 ng/ml,
p=0,005). Średnie stęŜenia wapnia i fosforanów nie róŜniły się istotnie pomiędzy grupami. Podobnie nie znaleziono zaleŜności w średnich stęŜeniach parathormonu i kalcytoniny.
472 J. TRELIŃSKA i wsp.
Tabela 1. Średnie stęŜenia badanych parametrów w grupie pacjentów z rozpoznanym zakaŜeniem
i w grupie kontrolnej
Table 1. Mean values of study variables in patients with infection and in control group
Zakres normy
Prokalcytonina (ng/ml)
Wapń (mg/dl)
Fosforany (mg/dl)
Kalcytonina (pg/ml)
Parathormon (pg/ml)
0–0,5
8,8–10,4
3,5–7,0
0,2–27,7
8,3–68,0
Grupa badana
(średnie stęŜenia)
2,1±6,13
8,92±0,49
3,92±0,91
24,38±19,81
14,35±2,35
Grupa kontrolna
(średnie stęŜenia)
0,4±0,82
9,40±0,62
3,6±1,16
22,68±17,55
15,51±1,11
p
0,005
NS
NS
NS
NS
Nie odnotowano istotnych statystycznie zaleŜności pomiędzy stęŜeniem wapnia
a PCT, wapnia i kalcytoniny, wapnia i patathormonu. Zaobserwowano natomiast odwrotną korelację pomiędzy stęŜeniem fosforanów a PCT (r = –0,39; p<0,005) (Ryc. 1).
Nie obserwowano korelacji pomiędzy stęŜeniem fosforanów a kalcytoniny oraz parathormonu.
6 ,0
5 ,5
9 5% C I
Fosforany [mg/dl]
5 ,0
4 ,5
4 ,0
3 ,5
3 ,0
2 ,5
2 ,0
1 ,5
0
2
4
6
8
10
12
14
PCT [ng/dl]
Ryc. 1. Korelacja pomiędzy stęŜeniem fosforanów a prokalcytoniną (r=–0,39; p<0,005 testem nieparametycznym Spearmana); 95%CI – przedział ufności.
Fig. 1. Relationship between serum phosphate concentrations and procalcitonin (r=–0,39; p<0,005 nonparametric Sperman’s tests); 95%CI – confidence interval.
W zwiazku z zaobserwowaną korelacją w dalszym etapie analizy porównano średnie stęŜenia fosforanów w grupie dzieci z niskimi (<0,5 ng/ml) i wysokimi (>0,5
ng/ml) stęŜeniami PCT. RóŜnice w średnich stęŜeniach fosforanów w tych grupach
były istotne statystycznie, a mianowicie w grupie z PCT >0,5 ng/ml było niŜsze (3,5
mg/dl vs. 4,3 mg/dl; p = 0,001) (Ryc. 2).
Hipofosfatemia koreluje z wysokimi stęŜeniami
473
Fosforany
(mg/dl)
p=0,001
5
4
3
2
1
0
PCT<0,5
PCT>0,5
Ryc. 2. Średnie stęŜenia fosforanów w grupie dzieci z niskimi i wysokimi stęŜeniami PCT
(wartość progowa – 0,5 ng/ml)
Fig. 2. Mean serum phosphate concentrations in children with low and high PCT level
(threshold – 0,5 ng/ml)
Następnie porównano średnie stęŜenia fosforanów w zaleŜności od stęŜenia PCT
oraz braku lub obecności infekcji. U dzieci z udokumentowanym zakaŜeniem odnotowano poprzednio obserwowaną zaleŜność, Ŝe w grupie z PCT >0,5 ng/ml średnie stęŜenia fosforanów są niŜsze niŜ w grupie z PCT <0,5 ng/ml (3,3 mg/dl vs. 4,4 mg/dl;
p=0,004). Takiej zaleŜności nie odnotowano w grupie kontrolnej (bez infekcji)
(Ryc. 3).
Fosforany
(mg/dl)
5
NS
p = 0,04
4
3
2
1
0
PCT<0,5
PCT>0,5
Grupa kontrolna
PCT<0,5
PCT>0,5
Grupa badana
Ryc. 3. Średnie stęŜenia fosforanów w zaleŜności od stęŜenia PCT oraz braku (grupa kontrolna) lub obecności infekcji (grupa badana) (wartość progowa PCT 0,5 ng/ml)
Fig. 3. Mean serum phosphate concentrations depending on PCT level and absence (control group) or
presence of infections (study group) (threshold – 0,5 ng/ml)
474 J. TRELIŃSKA i wsp.
DYSKUSJA
Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej są często opisywane u pacjentów
w stanie krytycznym (10, 13). Mechanizmy prowadzace do tych nieprawidłowości są
jeszcze nie do końca poznane i w duŜej mierze zaleŜą od wyjściwej przyczyny powodujacej cięŜki stan pacjenta. Jednym z częściej opisywanych stanów związanych z hipokalcemią lub hipofosfatemią są cięŜkie zakaŜenia, a zwłaszcza posocznica (8, 9).
Coraz częściej podkreśla się prognostyczne znaczenie stęŜenia wapnia lub fosforu
w monitorowaniu infekcji. Podbną rolę odgrywa oznaczanie wskaźników stanu zapalnego takich jak prokalcytonina.
W przeprowadzonej analizie odnotowano wyŜsze stęŜenia PCT w grupie dzieci
z potwierdzonymi zakaŜeniami, w porównaniu z pacjentami bez klinicznych i mikrobiologicznych dowodów infekcji. Potwierdza to spostrzeŜenia innych autorów, Ŝe prokalcytonina jest dobrym markerem zakaŜeń, równieŜ u dzieci z chorobami nowotowrowymi (3). Średnie stęŜenia wapnia i fosforanów, jak równieŜ kalcytoniny i parathormonu nie róŜniły się pomiędzy grupami. Zaobserwowano natomiast odwrotną korelację pomiędzy stęŜeniem fosforanów a PCT. W grupie dzieci z wysokim stęŜeniem
PCT (>0,5 ng/ml) stęŜenia fosforanów były niŜsze niŜ w grupie z PCT<0,5 ng/ml.
RóŜnice te były jeszcze bardziej zaznaczone w grupie pacjentów z potwierdzoną infekcją. Związek hipofosfatemi z hiperprokalcytoninemią moŜe wskazywać na wspólne
mechanizmy patogenetyczne prowadzące do tych zaburzeń. Wzrost stęŜenia PCT jest
indukowany między innymi przez endotoksyny bakteryjne, jak równieŜ TNFα i IL-6
(4). Natomiast w innej pracy eksperymentalnej badajacej efekty endotoksemii, obserwowano między innymi hipofofatemię (14). Dodatkowo autorzy izraelscy wskazują na
udział cytokin prozapalnych, a zwłaszcza TNFα i IL-6, w patogenezie hipofosfatemii
u pacjentów z posocznicą (11).
Prognostyczne znaczenie prokalcytoniny w przewidywaniu cięŜkich powikłań infekcyjnych podkreślane jest przez wielu autorów (15). Podobną rolę przypisuje się
obniŜonemu stęŜeniu fosforanów w surowicy krwi. W cytowanej wcześniej pracy Shor
i wsp. w grupie pacjentów z posocznicą i cięŜką hipofofatemią obserwowano istotnie
wyŜszą śmiertelność w porównaniu z pozostałą grupą (8). RównieŜ inni autorzy proponują zastosowanie oznaczania fosforanów jako wczesnego lub „alarmowego” markera w diagnostyce posocznicy (11). Jednoczesne oznaczenie obu parametrów moŜe
więc wzmocnić wiarygodność badania.
PODSUMOWANIE
Związek podwyŜszonego stęŜenia PCT z obniŜonym stęŜeniem fosforanów w surowicy krwi w przebiegu zakaŜeń moŜe wskazywać na wspólna patogenezę tych zaburzeń. Łączne oznaczenie obu markerów moŜe być wykorzystane w szybkiej diagnostyce cięŜkich powikłań infekcyjnych u pacjentów z chorobą nowotworową.
Hipofosfatemia koreluje z wysokimi stęŜeniami
475
PIŚMIENNICTWO
1. Ciaccio M, Fugardi G, Titone L i wsp. Procalcitonin levels in plasma in oncohaematologic patients with and without bacterial infections. Clinica Chimica Acta. 2004; 340: 149-152.
2. Distefano G, Currei R, Betta P, Romeo MG, Amato M. Procalcitonin serum levels in perinatal
bacterial and fungal infectio of preterm infants. Acta Paediatr. 2004; 93: 216-219.
3. Fleischack G, Kambeck I, Cipic D, Hasan C, Bode U. Procalcitoninin paediatric cancer patients:
its diagnostic relevance is superior to that C-reactive protein, interleukin 6, interleukin 8, soluble interleukin 2 receptor and soluble tumor necrosis factor receptor II. Br J Haematol. 2000; 111: 1093-1102.
4. Dandona P, Nix D, Wilson MF i wsp. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal
subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1605-1608.
5. Nijsten M, Olinga P, Hauw T i wsp. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med. 2000; 28(2): 458-461.
6. Zaloga GP: Hypocalcemia in critically ill patients. Crit Care Med. 1992; 20: 251-262.
7. Mőller B, Becker KL, Kranzlin H. Disorder of calcium homeostasis of sepsis: association with
calcitonin precursors. Eur J Clin Invest. 2000; 30: 823-831.
8. Shor R, Halabe A, Rishver S i wsp. Severe hypophosphatemina in sepsis as a mortality predictor. Ann Clin Lab Sci. 2006; 36: 67-72.
9. Lind L, Carlestadt F, Rastad J i wsp. Hypocalcemia and parathyroid hormone secretio in critically ill patients. Crit Care Med. 2000; 28: 93-99.
10. de Menezes FS, Lete HP, Fernandez J, Benzecry SG, de Carvalho WB. Hypophosphatemia in
critically ill children. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo. 2004; 59(5): 306-311.
11. Barak V, Schwartz A, Kalickman I, Nisman B, Gurman G, Shoenfeld Y. Prevalence of hypophosphatemia in sepsis and infection: the role of cytokines. Am J Med. 1998; 104: 40-47.
12. Huges WT, Armstrong D, Bodey GP i wsp. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents
in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 2002; 34: 730-751.
13. Carlestedt F, Lind L, Rastad J, Stjernström H, Wide L, Ljunghall S. patathyroid hormone and
ionized calcium levels are releted to the severity of illness and survival in critically ill patients. Eur J Clin
Invest. 1998; 28: 898-903.
14. Toribio RE, Kohn CW, Hardy J, Rosol TJ. Alterations in serum parathyroid hormone and electrolyte concentrations and urinary excretion of electrolytes in horses with induced endotoxemia. J Vet
Intern Med. 2005; 19(2): 223-231.
15. Sauer M., Tiede K, Fuchs D, Gruhn B, Berger D, Zintl F. Procalcitonin, C-reactive protein and
endotoxin after bone marrow transplantation: identificatio of children at high risk of morbidity and mortality from sepsis. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 1137-1142.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.03.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 12.08.2008 r.
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Joanna Trelińska
Klinika Chorób Dzieci
I Katedra Pediatrii UM w Łodzi
ul. Sporna 36/50
91-738 Łódź
tel. 042 61 77 750
e-mail: [email protected]