Leki przeciwgrzybicze

Punkty uchwytu czyli mechanizm
działania
• Synteza ergosterolu
Leki przeciwgrzybicze
– Azole
– Inhibitory epoksydazy skwalenowej
– Morfoliny
• Sterole błony komórkowej grzybów
– polieny
• Synteza glukagonów – składnik ściany
komórkowej
– kandyny
• Synteza kwasów nukleinowych
– Flucytozyna
Grzybice ogólnoustrojowe Układowe
• Nazwy pochodzą od patogenów
– Kandydozy – Candida (C. albicans)
– Aspergiloza – Aspergillus
– Kryptokokoza- Cryptococcus neoformans
– Mukormykoza –pleśnie z rzędu Mucorales
Leki przeciwgrzybicze stosowane w
grzybicach układowych
• Polieny –Amfoterycyna B
• Flucytozyna
• Azole: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol
Superficial infekcje grzybicze powierzchniowe
Czynniki wpływające na wzrost
infekcji grzybiczych
ÒDermatomycosis –infekcja skóry, włosów,
paznokci spowodowana przez
Dermatophytes
ÒAIDS
ÒStosowanie leków immunosupresyjnych
ÒLeki przeciwnowotworowe
(chemioterapeutyki)
– Grzybice warstwy rogowej naskórka, włosów i
paznokci często określane jako dermatofitozy
• Trychofyton
• Microsporum
• Candida (drożdżaki)
ÒCandidiasis grzybice związane z infekcją błon
śluzowych jamy ustnej, pochwy lub skóry
ÒSytuacje powyższe nasilają występowanie
tzw. infekcji oportunistycznych takich jak
grzybicze, które normalnie, u zdrowej
osoby nie występują
Infekcje oportunistyczne
• Są wywołane przez patogeny
oportunistyczne
• Dotyczą pacjentów z upośledzonym układem
odpornościowym (chorych na AIDS,
stosujących leki immunosupresyjne, itp.)
• Infekcje oportunistyczne nie są zakaźne dla
osób z prawidłowym funkcjonowaniem
układu odpornościowego
• Przebyte infekcje oportunistyczne nie
powodują nabycia odporności
Azole - zastosowanie
• Grzybice układowe
• Grzybice powierzchniowe
• Kandydozy błon śluzowych:
Leki hamujące syntezę
ergosterolu
• Azole
• Inhibitory epoksydazy skwalenowej
• Morfoliny
Ketokonazol- zakres dział
działania
• Candida
• Cryptococcus – słabo
• Dermatofity
– Przewodu pokarmowego
– Pochwy
– Profilaktyka przeciwgrzybicza
Farmakokinetyka – Azole Ketokonazol
• Ketokonazol –silny inhibitor cytochromu
P450
– INTERAKCJE!!!
• Leki stosowane doustnie najlepiej są
absorbowane w niskim pH, dlatego leki,
które podwyższają pH zmniejszają ich
biodostępność:
– Blokery receptora H2
– Leki zobojętniające
farmakokinetyka
• Ketokonazol hamuje metabolizm alkoholu
etylowego i daje reakcje disulfiramową
• Nie przechodzą do płynu mózgowordzeniowego
• Są metabolizowane w wątrobie i wydalane
z żółcią i moczem
Różnice Ketokonazol a
Flukonazol
Działania niepożądane
KETokonazolu
• Hepatotoksyczność, -przypadki śmiertelne
(rzadko)
• Hamują syntezę adrenokortykosterydów i
testosteronu, zaburzenia
miesiączkowania, mogą powodować
ginekomastię u mężczyzn
• Szersze spektrum działania (o
Cryptococcus)
• Flukonazol wysoka biodostępność po
podaniu p.o. i możliwość stosowania
pozajelitowego
• Penetracja do oun
• Dłuższy czas działania
• Większe bezpieczeństwo
• Słabsze interakcje
Flukonazol
• Profilaktyka przeciwgrzybicza
Triazole - Itrakonazol
• Metabolizowany przez P-450 i inhibitor
– Noworodki z niską masą urodzeniową
– Pacjenci z białaczką
– Pacjenci immunosupresyjni
Leki stosowane w grzybicach
powierzchniowych a podawane
ogólnoustrojowo
• Flukonazol
• Itrakonazol
• Ketokonazol
Leki stosowane miejscowo w
grzybicach powierzchniowych
•
•
•
•
•
Klotrimazol
Mikonazol
Ekonazol
Ketokonazol
Flutrimazol
mikonazol
• Mikonazol stosowany również jako żel w
grzybicach jamy ustnej
• W przypadku połykania dochodzi do
działań niepożądanych związanych z
przewodem pokarmowym
– Możliwość interakcji, gdyż hamuje cytochrom
P450
Terbinafina
Stosowana wyłącznie w grzybicach
skórnych i paznokci.
Stosowana miejscowo w stężeniu 1%
lub p.o. (250mg dawka dzienna)
Polienowe leki przeciwgrzybicze
• Amfoterycyna B
Działanie
grzybobójcze
• Nystatyna
• Natamycyna – działanie grzybostatyczne
• Wiążąc się do ergosteroli powodują
zmianę przepuszczalności błony
komórkowej, m. in. dla kationów
Inhibitory epoksydazy
skwalenowej
• Terbinafina
• Naftyfina
• MECHANIZM DZIAŁ
DZIAŁANIA
• Hamują syntezę ergosterolu poprzez
hamowanie epoksydazy skwalenowej
• Działanie grzybostatyczne/grzybobójcze
Pochodne morfoliny -Amorolfina
Amorolfina
Stosowana wyłącznie
miejscowo w stężeniach
0,25% w kremach a w
lakierach 5%
Amfoterycyna B
Szerokie spektrum dział
dział ania
Stosowana w grzybicach układowych
wywołanych przez drożdżaki np.
Blastomyces, Cryptococcus, Candida
albicans oraz pleśnie grzybic kropidlakowych
Podawana dożylnie
Słaba penetracja do oun
Nadaje się do leczenia ostrych przypadków
zakażeń grzybiczych zagrażających życiu
Amfoterycyna B –Działania
niepożądane
• Nefrotoksyczność
– (wzrost poziomu kreatyny)
Obniżanie toksyczności
amfoterycyny B
• Stosowanie z flucytozyną, co pozwala na
zmniejszenie dawki
– Wysoka gorączka i dreszcze
– Spadek ciśnienia tętniczego, ale czasami wzrost
– Hipokaliemia i ryzyko zaburzeń rytmu serca
– Reakcje anafilaktyczne
Flucytozyna
• Ulega przekształceniu
do 5-fluorouracylu i
hamuje syntezę
kwasów nukleinowych
• Zakres
działaniaCryptococcu
s
• Candida
Flucytozyna – Dział
Działania
niepożą
dane
niepożądane
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności
wymioty, biegunki
• Leukopenia, trombocytopenia
Flucytozyna
• Nie należy stosować jej w monoterapii
• Wykazuje synergizm działania z
amfoterycyną, ale należy stosować w
oddzielnych wlewach
• Stosowana p.o. i i.v.
Nystatyna
• Candida
• Stosowane w profilaktyce
antybiotykoterapii przeciwbakteryjnej
• Nie wchłania się z przewodu
pokarmowego
Natamycyna
• Grzybica pochwy i sromu (Candida
albicans)
• Zakażenie rzęsistkiem pochwowym –
pomocniczo
• Zakażenia skóry i błon śluzowych
Echinokandyny (kandyny)
• Kaspofungina
• Mikafungina
• Hamują syntezę glukanu – składnika
ściany komórkowej grzybów
• Działanie grzybobójcze
Echinokandyny (kandyny)Zakres
• Candida
• Aspergillus
• Droga podania – i.v.
• Leki ostatniej szansy
Kandydozy jamy ustnej LECZENIE
• Ogólnoustrojwe
– Flukonazol
– Itrakonazol
– Ketokonazol
• Miejscowe
– Nystatyna
– Mikonazol
– Borax –czteroboran sodu
Kandydozy jamy ustnej przyczyny
• Stosowanie leków immunosupresyjnych
– GKS stosowane także w postaci wziewnej –
dlatego
– PO PRZYJĘ
PRZYJĘCIU PŁ
PŁUKAĆ
UKAĆ JAMĘ
JAMĘ USTNĄ
USTNĄ
• Stosowanie antybiotyków
szerokowidmowych
• Cukrzyca
• Zakażenie wirusem HIV
• Kserostomia i leki powodujące
kserostomię