Sartany - ich właściwości oraz zastosowanie kliniczne

kardiolog.pl
Sartany - ich właściwości oraz zastosowanie
kliniczne
Wchłananie, biodostępność i eliminacja
Kandesartan - jest pochodną losartanu. Cyleksetyl kandesartanu jest w istocie prolekiem, który
ulega hydrolizie do aktywnego kandesartanu podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego.
Biodostępność kandesartanu wynosi ok. 40%, bez wpływu na jej wartość przyjmowanych posiłków.
Eliminowany jest w postaci niezmienionej z moczem i kałem, aczkolwiek niewielka jego ilość
metabolizowana jest w wątrobie do nieaktywnego produktu. Fakt, że przemiana cyleksetylu
kandesartanu do formy aktywnej jest niezależna od metabolizmu wątrobowego sprawia, że jego
poziom w osoczu jest przewidywalny i proporcjonalny do doustnej dawki proleku [3].
Losartan - jego biodostępność wynosi ok. 33%. W odróżnieniu od kandesartanu, sam jest
odwracalnym kompetycyjnym inhibitorem AT1R. 14% losartanu podlega w wątrobie procesowi
oksydacji do karboksypochodnej o ,,wdzięcznej" nazwie EXP-3174 [4]. Jest ona odwracalnym
niekompetycyjnym inhibitorem o 10-40 krotnie silniejszym działaniu. Poziom EXP-3174 jest
bardziej zmienny niż kandesartanu, gdyż zależy od biodostępności losartanu oraz aktywności
cytochromu P-450, która może podlegać zmianom pod wpływem różnych czynników. Ta część
losartanu, która nie ulega przemianie do EXP-3174 jest inaktywowana lub wydalana w postaci
niezmienionej przez nerki [4].
Walsartan - jest pochodną losartanu. Biodostępność walsartanu wynosi 23%. Jego metabolity nie
zostały zidentyfikowane. Wydalany jest w postaci niezmienionej w 13% z moczem, pozostałe 87%
z kałem.
Irbesartan - pochodna losartanu o biodostępności 15%, ulegającej zmniejszeniu pod wpływem
posiłku. Podobnie jak w przypadku walsartanu, nie zidentyfikowano jego metabolitów. 20% leku
ulega eliminacji z moczem, pozostała ilość wydalana jest z kałem.
Eprosartan - charakteryzuje się biodostępnością na poziomie 15%. Przyjmowanie z pokarmem
sprawia, że lek wchłania się wolniej. Wydalany głównie z kałem i częściowo z moczem, w tym w
80% w postaci niezmienionej.
Telmisartan - pochodna losartanu o biodostępności 40-60%. Charakteryzuje się długim okresem
półtrwania wynoszącym 16-24 h. Metabolizowany jest w wątrobie, gdzie ulega procesowi
sprzęgania z kwasem glukuronowym i w postaci nieaktywnych pochodnych glukuronidowych
wydalany jest z żółcią [5].
Porównanie właściwości farmakokinetycznych dostępnych sartanów przedstawione jest w tabeli 1
[6]. Jak widać charakteryzują się one porównywalnie silnym wiązaniem z białkami. Wszystkie, za
wyjątkiem irbesartanu, mają stosunkowo małą biodostępność. Ponadto, telmisartan oraz irbesartan
wyróżniają spośród innych sartanów długim okresem półtrwania. Generalnie, metabolity sartanów
nie mają aktywności farmakologicznej. Wyjątkiem jest EXP-3174, metabolit losartanu, będący od
niego 10-40 krotnie silniejszym inhibitorem AT1R.
Tabela 1
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/3
kardiolog.pl
Wiązanie z receptorem AT1
Działanie terapeutyczne sartanów związane jest z ich antagonistycznym wpływem w stosunku do
AT1R. W związku z powyższym, istotnym wydaje się być zwrócenie uwagi na różnice pomiędzy
nimi w zakresie siły blokowania w/w receptora. Badania eksperymentalne na naczyniach
krwionośnych zwierząt doświadczalnych wykazały istotne różnice w tym zakresie między
losartanem, kandesartanem i EXP-3174 [7]. Losartan hamuje wiązanie angiotensyny II do AT1R,
co wyraża się zmniejszeniem powodowanej przez nią wazokonstrykcji. Zwiększające się stężenie
angiotensyny II może jednak ten efekt ,,przełamać". W przypadku np. EXP-3174 nie było to takie
łatwe.
Kandesartan z kolei całkowicie uniemożliwiał skurcz naczynia, niezależnie od poziomu
angiotensyny II. Wskazuje to, że wiązanie kandesartanu z AT1R jest silniejsze niż w przypadku
losartanu czy EXP-3174 a jego uwolnienie jest procesem powolnym [8].
Jedno z badań in vitro oceniające pięć sartanów wykazało, że telmisartan charakteryzuje się
najsilniejszym wiązaniem z AT1R [9]. Powinowactwo do receptora poszczególnych sartanów
przedstawiało się w sposób następujący: telmisartan > olmesartan > kandesartan >= walsartan >=
losartan [9]
Sartany - zastosowanie w perspektywie badań klinicznych
Sartany były przedmiotem wielu badań. Jednym z największych programów było wieloośrodkowe
badanie LIFE [10]. Oceniano w nim wpływ losartanu i atenololu na złożony punkt końcowy
(umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu) u 9100 chorych po 55
r.ż. z HA i przerostem mięśnia sercowego. Badanie wykazało większy wpływ losartanu niż
atenololu na zmniejszenie ryzyka ocenianych parametrów końcowych oraz na regresję przerostu
lewej komory. Ponadto, badanie wykazało korzyści ze stosowania losartanu w grupie pacjentów z
HA i cukrzycą (DM). Wartym podkreślenia jest również fakt, że modyfikujące działanie losartanu na
ryzyko sercowo-naczyniowe było niezależne od wpływu na ciśnienie tętnicze. Korzystny,
niezależny od działania hipotensyjnego, wpływ na kardiologiczne parametry oceny stwierdzono
także u chorych na izolowane nadciśnienie skurczowe, DM oraz u osób z mikroalbuminurią.
Kolejnym badaniem, opierającym się na 5 letniej obserwacji 15 tysięcy chorych z HA, było badanie
VALUE [11]. Wykazano w nim porównywalny wpływ walsartanu i amlodypiny na redukcję częstości
występowania złożonego punktu końcowego (m.in. zgon z przyczyn sercowych, zawał serca
zakończony i niezakończony zgonem). Ponadto, analiza post hoc badania VALUE wykazała u
chorych leczonych walsartanem mniej powikłań kardiologicznych (zwłaszcza objawów CHF) przy
podobnej redukcji ciśnienia i mniej przypadków nowo wykrytej DM.
Innymi badaniami, oceniającymi skuteczność losartanu i irbesartanu u chorych z DM typu 2,
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/3
kardiolog.pl
nefropatią cukrzycową i współistniejącym HA, były wieloośrodkowe badania RENAAL [12] i IDNT
[13]. W obydwu badaniach wykazano korzystny wpływ sartanów wyrażający się zwolnieniem
progresji nefropatii cukrzycowej i rozwoju niewydolności nerek. Jednak żadne z tych dwóch badań
nie wykazało statystycznie istotnego wpływu tych leków na redukcję śmiertelności
sercowo-naczyniowej czy złożonego punktu końcowego.
Kolejnym badaniem, które w sposób istotny poszerzyło wiedzę na temat sartanów, było badanie
DETAIL [14]. Badany telmisartan okazał się być równie skuteczny co enalapril w hamowaniu
progresji niewydolności nerek u chorych z cukrzycą typu 2 i współistniejącym HA.
Zakończyło się także wiele badań oceniających sartany u pacjentów z CHF i dysfunkcją skurczową
lewej komory. Jednym z nich było badanie Val-HeFT [15]. Stwierdzono, że dołączenie walsartanu
do ACE inhibitora (ACE-I) i ?-blokera w leczeniu CHF zmniejsza umieralność lub konieczność
hospitalizacji o 13% w porównaniu z placebo.
Korzyści z dołączenia sartanu do terapii CHF potwierdziło również badanie CHARM [16]. W grupie
pacjentów otrzymujących kandesartan zamiast ACE-I (z powodu nietolerancji) zanotowano
zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowych i potrzeby hospitalizacji z powodu zaostrzeń
CHF o 23% (w porównaniu z placebo). Z kolei dodanie kandesartanu do ACE-I spowodowało
spadek ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i liczby hospitalizacji z powodu zaostrzeń
CHF o 15% w porównaniu z leczeniem standardowym [17].
Innym badaniem oceniającym sartany u pacjentów z CHF było badanie VALIANT [18]. Okazało
się, że walsartan w podobnym stopniu co kaptopril zmniejszył ryzyko zgonu pacjentów z grupy
dużego ryzyka powikłań, po zawale serca i z dysfunkcją lewej komory lub CHF. Łączne stosowanie
obu leków nie miało dodatkowego korzystnego wpływu na przeżycie.
Badania w toku
Obecnie toczą się dwa ważne badania, w których ocenie podlega telmisartan. Jest on lekiem o
unikalnych właściwościach. Ma najdłuższy okres półtrwania wynoszący nawet 24 h. Zapewnia to
długi czas działania hipotensyjnego, obejmującego również godziny poranne następnego dnia.
Zapobiega tym samym porannym zwyżkom ciśnienia, co ma istotne znaczenie z punktu widzenia
powikłań narządowych [19]. Charakteryzuje się silnym wiązaniem z AT1R [9]. Ponadto, badania
wskazują, że poza wpływem na AT1R pobudza także receptor PPAR? [20]. Mechanizm ten może
być szczególnie ważny u pacjentów z HA i towarzyszącą insulinoopornością. Szersze omówienie
tego zagadnienia znajduje się w artykułach o antydiabetogennych i wazoprotekcyjnych
właściwościach telmisartanu.
Wspomniane badania z telmisartanem to ONTARGET oraz TRANSCEND. W pierwszym z nich
ocenie podlega jego skuteczność w zapobieganiu powikłaniom narządowym, jak udar mózgu,
nagły zgon sercowy, zawał serca oraz hospitalizacji z powodu CHF. Porównany zostanie wpływ
leczenia telmisartanem, ramiprylem oraz telmisartanem skojarzonym z ramiprylem na w/w złożony
punkt końcowy.
Z kolei w badaniu TRANSCEND oceniona zostanie rola telmisartanu u pacjentów, którzy nie
tolerują ACE-I a jednocześnie są zagrożeni wysokim ryzykiem udaru mózgu, zawału serca lub
hospitalizacji z powodu CHF.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/3