Niekorzystne interakcje leków przeciwpadaczkowych i

94
Anestezjologia i Ratownictwo 2013; 7: 94-99
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
A R T Y K U Ł P O G L Ą D O W Y / R E V I E W PA P E R
Otrzymano/Submitted: 04.02.2013 • Poprawiono/Corrected: 25.02.2013 • Zaakceptowano/Accepted: 26.02.2013
© Akademia Medycyny
Niekorzystne interakcje leków
przeciwpadaczkowych i przeciwdepresyjnych
stosowanych w leczeniu bólu
Adverse interactions of antiepileptic drugs and
antidepressants used in the treatment of pain
Jarosław Woroń1,2, Iwona Filipczak-Bryniarska1, Jerzy Wordliczek1,
Jan Dobrogowski3
Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej, Katedra Chorób Wewnętrznych
i Gerontologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
2
Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków
3
Zakład Badania i Leczenia Bólu, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytet Jagielloński,
Collegium Medicum, Kraków
1
Streszczenie
W farmakoterapii bólu coraz częściej jako koanalgetyki stosowane są leki przeciwpadaczkowe i przeciwdepresyjne. W praktyce klinicznej mogą one wchodzić w niekorzystne interakcje z innymi lekami, a konsekwencją tych
interakcji może być zmniejszenie skuteczności leczenia oraz wzrost ryzyka występowania działań niepożądanych.
W pracy przedstawiono najistotniejsze w praktyce klinicznej interakcje leków przeciwpadaczkowych i przeciwdepresyjnych stosowanych w leczeniu bólu. Anestezjologia i Ratownictwo 2013; 7: 94-99.
Słowa kluczowe: farmakoterapia bólu, koanalgetyki, interakcje leków
Abstract
The pain medication more often as co-analgesics are used antiepileptic drugs and antidepressants. In clinical
practice, they may come to adverse interactions with other drugs, and the consequence of these interactions can
be reduced efficacy and increased risk of adverse events. The paper presents the most important interactions in
clinical practice, antidepressant and antiepileptic drugs used in pain pharmacotherapy to treat pain. Anestezjologia
i Ratownictwo 2013; 7: 94-99.
Keywords: pain pharmacotherapy, co-analgesics, drug interactions
Zapewnienie pacjentowi skutecznej i równocześnie bezpiecznej farmakoterapii bólu stanowi jedno
z istotniejszych wyzwań medycyny klinicznej. Obecnie
w leczeniu bólu stosowana jest politerapia, stąd też
wynika konieczność znajomości interakcji pomiędzy
równocześnie stosowanymi lekami oraz konieczność
prewencji niekorzystnych interakcji leków w leczeniu
farmakologicznym bólu. Niekorzystne interakcje
leków, z jakimi spotykamy się w praktyce klinicznej
mogą powodować zmniejszenie skuteczności oraz
wzrost ryzyka występowania polekowych działań niepożądanych, które w sposób bezpośredni przekładają
się na zmniejszenie zdyscyplinowania pacjenta (compliance), co - jak wskazują badania epidemiologiczne
94
Anestezjologia i Ratownictwo 2013; 7: 94-99
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
- ma zasadnicze znaczenie dla skuteczności leczenia,
w szczególności chorób przewlekłych. Interakcje
leków, z jakimi spotykamy się w praktyce, mogą mieć
mechanizm farmakokinetyczny, farmakodynamiczny,
ale także mogą być związane z sumowaniem działań
niepożądanych stosowanych równocześnie leków.
Interakcje farmakokinetyczne wynikają z wzajemnego
wpływu leków na ich uwalnianie z postaci farmaceutycznej, wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz
eliminację. W szczególności interakcje farmakokinetyczne dotyczą metabolizmu leków przy udziale izoenzymów cytochromu P450, co ma szczególne znaczenie
w przypadku stosowania leków przeciwpadaczkowych
oraz przeciwdepresyjnych, także w farmakoterapii
bólu.
Z kolei interakcje farmakodynamiczne, są skorelowane z mechanizmem działania leków i nierzadko
antagonizowaniem działania, jak i zmianą profilu
terapeutycznego i profilu bezpieczeństwa.
Leki przeciwpadaczkowe są metabolizowane,
jak i mogą wpływać na aktywność izoenzymów
cytochromu P450, który uczestniczy w metabolizmie
znacznej liczby leków stosowanych w terapii wielu
schorzeń [1].
Obowiązujące standardy dotyczące farmakoterapii
bólu powinny być każdorazowo, indywidualnie modyfikowane w grupach pacjentów, u których - oprócz
dolegliwości bólowych - współistnieją inne schorzenia, wymagające przewlekłego przyjmowania leków,
a zatem w sytuacji, gdy istnieje ryzyko niekorzystnych
interakcji pomiędzy stosowanymi lekami. W wyborze
leku należy kierować się nie tylko skutecznością, ale
także należy uwzględnić profil bezpieczeństwa stosowanego leku.
Metabolizm leków przeciwpadaczkowych stosowanych jako koanalgetyki oraz ich wpływ na aktywność izoenzymów cytochromu P450 przedstawiono
w tabeli 1 [2].
Tabela 1. Wpływ leków przeciwpadaczkowych na izoenzymy cytochromu P450
Table 1. Effects of antiepileptic drugs on cytochrome P450
Lek
Metabolizm
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9,
CYP1A2
Etosuksymid
CYP3A4
Felbamat
CYP3A4, CYP2E1
Wydalana w postaci
Gabapentyna
niezmienionej z moczem
Lamotrygina
Wydalana niezmieniona z moczem
Levetiracetam
Hydroliza niezależna od P450
Metsuksymid
CYP3A4
Okskarbazepina CYP3A4
CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, w
Fenobarbital
25% wydalany niezmieniony z
moczem
Fenytoina
CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1
CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, w
Prymidon
25% wydalany niezmieniony z
moczem
Tiagabina
CYP3A4
Izoenzym
hamowany przez lek
Karbamazepina
Topiramat
W 70% wydalany niezmieniony z
moczem
Walproinian
CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6
Wigabatryna
Wydalana niezmieniona z
moczem
Zonisamid
CYP3A4
Izoenzym indukowany
przez lek
CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19
CYP2C19
CYP3A4
CYP2C19
CYP3A4
CYP3A4, CYP2C9,
CYP2C19, CYP1A2
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
CYP3A4, CYP2C9,
CYP2C19, CYP1A2
CYP2D6
może zmniejszać poziom
etynyloestradiolu w surowicy
krwi
CYP2D6, CYP2C9,
hydroksylaza
epoksydowa
zmniejsza poziom fenytoiny
w surowicy w nieznanym
mechanizmie
95
Anestezjologia i Ratownictwo 2013; 7: 94-99
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
Interakcje karbamazepiny
godzin. Podobnie jak lamotrygina, także remacemid może zwiększać stężenie karbamazepiny
o 20-30%.
• Kwas walproinowy może wydłużać okres półtrwania epoksydu karbamazepiny poprzez redukcję jego klirensu. Karbamazepina zwiększa klirens kwasu walproinowego, najprawdopodobniej
poprzez indukcję procesów odpowiedzialnych za
wydalanie kwasu walproinowego. Łączne stosowanie wigabatryny i karbamazepiny zwiększa stężenie w surowicy tej ostatniej.
• Karbamazepina skraca o około 50% okres półtrwania zonisamidu.
Karbamazepina jest metabolizowana przy udziale
czterech izoenzymów cytochromu P450 (tabela 1)
i dlatego leki, które mają zdolność do hamowania
i indukcji wymienionych izoenzymów będą wpływały
na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku.
■ Interakcje karbamazepiny z innymi lekami przeciwpadaczkowymi
• Lamotrygina może zwiększać stężenie w surowicy
karbamazepiny na skutek hamowania aktywności
hydrolazy epoksydowej. Z kolei karbamazepina
skraca okres półtrwania lamotryginy z 24 do 15
Tabela 2. Interakcje karbamazepiny z lekami przeciwpsychotycznymi
Table 2. Interactions of carbamazepine with antipsychotics
Lek przeciwpsychotyczny
wchodzący w interakcje
z karbamazepiną
Kliniczny skutek interakcji
zmniejszenie stężenia haloperidolu w surowicy, nasilenie objawów
psychozy; zmniejszenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi
zwiększenie stężenia klozapiny w surowicy krwi, wzrost ryzyka wystąpienia
działań niepożądanych
zmniejszenie stężenia aripirazolu w surowicy nawet do 70%, ograniczenie
skuteczności terapeutycznej
zmniejszenie stężenia ziprasidonu w surowicy, zmniejszenie skuteczności
klinicznej
zmniejszenie stężenia olanzapiny w surowicy, ograniczenie efektu
terapeutycznego
zmniejszenie stężenia risperidonu i jego metabolitu w surowicy krwi,
zmniejszenie skuteczności terapeutycznej
Haloperidol
Klozapina
Aripiprazol
Ziprasidon
Olanzapina
Risperidon
Tabela 3. Interakcje karbamazepiny z innymi grupami leków
Table 3. Carbamazepine interactions with other classes of drugs
Lek/grupa leków
Kliniczne konsekwencje interakcji z karbamazepiną
Benzodiazepiny: alprazolam, klonazepam,
klorazepat, diazepam, midazolam
Leki przeciwdepresyjne: mitryptylina,
klomipramina, imipramina, mianseryna
zmniejszenie stężenia leku macierzystego i jego metabolitu w
surowicy krwi, zmniejszenie skuteczności terapeutycznej
przyspieszenie metabolizmu leków przeciwdepresyjnych,
zmniejszenie skuteczności terapeutycznej
indukcja metabolizmu cyklosporyny poprzez indukcję
CYP3A4, zmniejszenie skuteczności klinicznej
indukcja metabolizmu warfaryny, zmniejszenie skuteczności
przeciwzakrzepowej
zahamowanie metabolizmu karbamazepiny, wzrost
neurotoksyczności
zahamowanie metabolizmu karbamazepiny, wzrost
neurotoksyczności
zahamowanie metabolizmu karbamazepiny, wzrost
neurotoksyczności
skrócenie okresu półtrwania doksycykliny, zmniejszenie
skuteczności antybakteryjnej
przyspieszenie metabolizmu leków przeciwgrzybiczych,
zmniejszenie skuteczności terapeutycznej
Cyklosporyna
Warfaryna
Antagoniści wapnia: diltiazem, werapamil
Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna,
klarytromycyna
Danazol
Doksycyklina
Itrakonazol, worikonazol
96
Anestezjologia i Ratownictwo 2013; 7: 94-99
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
Tabela 4. Interakcje farmakokinetyczne okskarbazepiny
Table 4. Pharmacokinetic interactions of oxcarbazepine
Lek/grupa leków wchodzących
w interakcje z okskarbazepiną
Fenytoina
Fenobarbital
Karbamazepina
Lamotrygina
Doustne środki antykoncepcyjne
Felodypina
Wynik interakcji
zwiększenie stężenia w surowicy, wzrost ryzyka działań
niepożądanych
zwiększenie stężenia w surowicy, wzrost ryzyka działań
niepożądanych
zmniejszenie stężenia w surowicy, redukcja efektu terapeutycznego
zmniejszenie stężenia w surowicy, redukcja efektu terapeutycznego
indukcja metabolizmu , zmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej
zmniejszenie biodostępności felodypiny, zmniejszenie efektu
terapeutycznego
• Fenytoina, fenobarbital oraz prymidon indukują
metabolizm karbamazepiny.
Interakcje karbamazepiny z lekami przeciwpsychotycznymi przedstawiono w tabeli 2, natomiast
w tabeli 3 przedstawiono interakcje karbamazepiny
z innymi lekami, często stosowanymi w praktyce
klinicznej [3].
Należy pamiętać, że karbamazepina może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy także ostrożnie kojarzyć karbamazepinę
z lamotryginą, z uwagi na wzrost ryzyka wystąpienia
zespołu Stevensa-Johnsona [4].
czeń z białkami krwi, zwiększając wolną frakcję leku,
co z kolei może powodować wzrost ryzyka występowania polekowych działań niepożądanych.
Kwas walproinowy hamuje klirens lorazepamu,
benzodiazepiny, która ulega eliminacji poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym. Kliniczną konsekwencją tej interakcji jest nasilenie działania sedatywnego.
Kwas walproinowy może podnosić stężenie w surowicy etosuksymidu, felbamatu, lamotryginy. Skutkiem
tej interakcji może być wzrost ryzyka toksyczności stosowanych leków. Wypiera z połączeń z białkami krwi
fenytoinę, zwiększając wolną frakcję leku. Fenytoina
ma niski współczynnik ekstrakcji wątrobowej, dla
takich leków efekt interakcji jest przemijający. Wzrost
frakcji wolnej wywołuje wzrost klirensu leku i przyspieszenie eliminacji.
U pacjentów, u których równocześnie podawano
kwas walproinowy i karbamazepinę opisywano występowanie nadmiernej sedacji, nudności i podwójnego
widzenia. Efekt ten najprawdopodobniej wiąże się
z redukcją klirensu karbamazepiny i nasileniem jej
toksyczności.
Risperidon może powodować wzrost stężenia
kwasu walproinowego w surowicy krwi, nasilając jego
toksyczność [5].
Interakcje okskarbazepiny
Okskarbazepina ulega metabolizmowi przy
udziale izoenzymu CYP3A4, dodatkowo ma zdolność
do hamowania aktywności CYP2C19 a także w niewielkim stopniu może indukować CYP3A4. Wszystko
to sprawia, że u osób przyjmujących okskarbazepinę
należy liczyć się z możliwością występowania interakcji
farmakokinetycznych. Najistotniejsze z praktycznego
punktu widzenia interakcje farmakokinetyczne
okskarbazepiny przedstawiono w tabeli 4.
Kwas walproinowy
Interakcje lamotryginy
Kwas walproinowy jest metabolizowany przy
udziale trzech izoenzymów cytochromu P450CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6, ma zdolność do hamowania aktywności CYP2D6, CYP2C9. Powoduje
to znaczne ryzyko interakcji farmakokinetycznych
z innymi równocześnie stosowanymi lekami.
Karbamazepina, fenytoina i fenobarbital zwiększają klirens osoczowy kwasu walproinowego. Kwas
acetylosalicylowy wypiera kwas walproinowy z połą-
Paracetamol zmniejsza stężenie lamotryginy
w surowicy oraz nasila nerkowe wydalanie leku.
Z kolei sertralina może aż dwukrotnie zwiększać stężenie lamotryginy w surowicy z uwagi na hamowanie
glukuronidacji leku przeciwdrgawkowego. U pacjentek przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne
stężenie lamotryginy może zmniejszać się o 40-65%.
Orlistat i leki z grupy antacida zmniejszają wchłania97
Anestezjologia i Ratownictwo 2013; 7: 94-99
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
nie leku z przewodu pokarmowego, zmniejszając jego
skuteczność terapeutyczną [6].
Interakcje leków przeciwdepresyjnych
stosowanych w leczeniu bólu
Interakcje gabapentyny
Z grupy leków przeciwdepresyjnych stosowanych
w farmakoterapii bólu kliniczne zastosowanie znalazły
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: doksepina,
mianseryna, mirtazapina oraz wenlafaksyna.
W pracy nie zostaną omówione interakcje inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI),
z uwagi na niewielkie znaczenie tej grupy leków jako
koanalgetyków. Istotne z praktycznego punktu widzenia interakcje leków przeciwdepresyjnych zebrano
w tabeli 5 [7].
W farmakoterapii bólu coraz częściej stosowana
jest duloksetyna. Jest ona metabolizowana przez izoenzym 1A2 cyochromu P450 i jest słabym inhibitorem
izoenzymu CYP 2D6. U pacjentów leczonych duloksetyną nie należy jednocześnie stosować ciproflokacyny,
z uwagi na znaczne zwiększenie stężenia duloksetyny
w surowicy, czego konsekwencją jest wzrost ryzyka
Leki nasenne nasilają senność i ataksję po gabapentynie. Leki z grupy antacida zmniejszają wchłanianie
gabapentyny z przewodu pokarmowego. Morfina
zwiększa stężenie osoczowe gabapentyny.
Interakcje pregabaliny
Pregabalina nie wchodzi w niekorzystne interakcje
z innymi równocześnie stosowanymi lekami [6].
Jak widać z przedstawionych faktów, interakcje
leków przeciwpadaczkowych odgrywają istotną rolę
w politerapii. Znajomość mechanizmów tych interakcji
pozawala na unikanie skojarzeń leków, które nie przyczyniają się do poprawy skuteczności farmakoterapii,
natomiast zwiększają ryzyko chorób polekowych.
Tabela 5. Interakcje leków przeciwdepresyjnych
Table 5. Antidepressant drug interactions
Lek/grupa leków
Trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne (TLPD)
Doksepina
Mianseryna
Mirtazapina
Wenlafaksyna
Interakcje z innymi równocześnie stosowanymi lekami
Najczęściej stosowane z grupy TLPD, amitryptylina i klomipramina, są
metabolizowane przy udziale licznych izoenzymów cytochromu P450,
stąd też podczas ich stosowania występuje znaczne ryzyko
niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych. Amitryptylina jest
metabolizowana przy udziale izoenzymów 2D6, 3A4, 1A2, 2C9 i 2C19,
natomiast klomipramina przy udziale 3A4, 1A2, 2C19. Leki wykazujące
zdolność do hamowania aktywności wymienionych izoenzymów będą
hamowały metabolizm TLPD, zwiększając ryzyko występowania
działań niepożądanych. TLPD mogą nasilać działanie leków
sympatykomimetycznych, powodując wzrost ciśnienia tętniczego. Z
uwagi na silny efekt cholinolityczny, TLPD hamują perystaltykę
przewodu pokarmowego i mogą przez to upośledzać wchłanianie
leków podanych drogą doustną. Klomipramina, najbardziej
serotoninergiczny lek wśród TLPD, w wyniku interakcji
farmakodynamicznych z innymi lekami zwiększającymi przekaźnictwo
serotoninergiczne może być przyczyną wystąpienia zespołu
serotoninowego.
Nie należy jej kojarzyć z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT w
zapisie EKG, gdyż zwiększa to prawdopodobieństwo wystąpienia
potencjalnie śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. Doksepina nasila
działanie depresyjne na OUN innych leków o działaniu uspokajającym,
przeciwlękowym i przeciwdepresyjnym oraz neuroleptyków.
Neuroleptyki fenotiazynowe nasilają efekt cholinolityczny doksepiny.
Działa synergicznie depresyjnie na OUN z lekami anksjolitycznymi,
nasennymi i uspokajającymi.
Nasila sedacyjne działanie pochodnych benzodiazepiny.
Jest metabolizowana przez izoenzymy cytochromu P450 2D6 i 3A4,
dlatego należy unikać jej stosowania z lekami hamującymi aktywność
tych izoenzymów (tabela 3). Należy zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania wenlafaksyny z tramadolem i innymi lekami
o działaniu serotoninergicznym, z uwagi na wzrost ryzyka wystąpienia
zespołu serotoninowego.
98
Anestezjologia i Ratownictwo 2013; 7: 94-99
Anestezjologia • Ratownictwo • Nauka • Praktyka / Anaesthesiology • Rescue Medicine • Science • Practice
wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku
jednoczasowego podawania z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym, w tym z tramadolem
i petydyną, zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu
serotoninowego [8]. Duloksetyny nie należy kojarzyć
z wyciągami z dziurawca. U palaczy stężenie duloksetyny w surowicy może być nawet o 50% niższe, z uwagi
na indukowanie metabolizmu przez CYP1A2 [9].
Praktyka kliniczna wskazuje jednoznacznie, że
niekorzystne interakcje leków w znaczący sposób mogą
modyfikować zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowania koanalgetyków. Znajomość najczęstszych interakcji leków stosowanych w farmakoterapii
bólu, w praktyce klinicznej umożliwia świadome ich
kojarzenie, które prowadzi do nasilenia działania
przeciwbólowego bez nadmiernego ryzyka wystąpienia
działań niepożądanych.
Konflikt interesów / Conflict of interest
Brak/None
Adres do korespondencji:
+ Jarosław Woroń
Klinika Leczenia Bólu i Opieki Paliatywnej UJ CM
ul. Śniadeckich 10; 31-531 Kraków
( (+48 12) 424 88 81
: [email protected]
Piśmiennictwo
1. Litt JZ. Psychiatric drug reactions and interactions. London: Taylor&Francis; 2005.
2. Trąbka-Kostka E, Woroń J. Interakcje leków w praktyce klinicznej. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2011.
3. Sternbach H. The serotonin syndrome. AJP 1991;148:705-13.
4. Taylor D, Paton C, Kerwin R. Prescribing Guidelines. London: Informa Healthcare, Kerwin; 2007.
5. Jacobson SA, Pies RW, Katz IR. Clinical manual of geriatric psychopharmacology. Washington, DC: American Psychiatric Publishing;
2007.
6. Patsalos PN. Antiepileptic Drug Interactions. A Clinical Guide. London: Springer-Verlag; 2013 .
7. Cozza KL, Armstrong SC, Oesterheld JR. Drug Interactions Principles for Medical Practice. London: American Psychiatric Publishing;
2003.
8. Ellsworth AJ, Lynn MO. Medical Drug Reference 2007. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2007.
9. Bazire S. Psychotropic Drug Directory 2010. Aberdeen: HealthComm UK Ltd; 2010.
99