Kardiologia Harrisona_duoton.vp

Rozdzia³
16
INTENSYWNE LECZENIE NADCIŒNIENIA:
BADANIE HOT (HYPERTENSION OPTIMAL
TREATMENT STUDY)
Alberto Zanchetti
Teza zak³adaj¹ca, ¿e leczenie nadciœnienia zmniejsza
zachorowalnoœæ i œmiertelnoœæ z przyczyn sercowo-naczyniowych jest dobrze udokumentowana (Collins
i Peto, 1994). Pacjenci z leczonym nadciœnieniem s¹ jednak nadal obci¹¿eni wiêkszym ryzykiem powik³añ
sercowo-naczyniowych ni¿ osoby z ciœnieniem prawid³owym (Isles i wsp., 1986). Jednym z mo¿liwych wyjaœnieñ jest to, ¿e ciœnienie krwi u chorych z nadciœnieniem wskutek leczenia rzadko obni¿a siê do w pe³ni prawid³owych wartoœci. Z drugiej strony, istniej¹ obawy, ¿e
zbyt gwa³towna redukcja ciœnienia krwi mo¿e wi¹zaæ siê
ze zwiêkszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego; obawy
te sformu³owano w tzw. koncepcji krzywej J (Cruickshank i wsp., 1987). Pytanie, jak dalece nale¿y obni¿aæ ciœnienie krwi, aby osi¹gn¹æ najwiêkszy spadek zachorowalnoœci i œmiertelnoœci z przyczyn sercowo-naczyniowych, a w szczególnoœci, czy istniej¹ dodatkowe korzyœci (lub ryzyko) zwi¹zane z obni¿eniem ciœnienia krwi
u osób z nadciœnieniem do ca³kowicie prawid³owych
wartoœci (ciœnienie rozkurczowe 70-85 mmHg), nie by³o
stawiane w ¿adnym z dotychczasowych randomizowanych i prospektywnych badañ nad leczeniem nadciœnienia. To w³aœnie by³o g³ówn¹ przyczyn¹ przeprowadzenia
badania HOT (Hypertension Optimal Treatment Study)
(Hansson i Zanchetti, 1993).
Projekt badania
G³ównymi celami tego badania by³o:
1. Ocena zwi¹zku miêdzy g³ównymi epizodami
sercowo-naczyniowymi (nie zakoñczony zgonem
zawa³ serca, nie zakoñczony zgonem udar mózgu
oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych)
i trzema ró¿nymi docelowymi wartoœciami rozkurczowego ciœnienia krwi (diastolic blood pressure – DBP), do których przypisano chorych.
2. Ocena zwi¹zku miêdzy g³ównymi epizodami
sercowo-naczyniowymi a wartoœciami ciœnienia
rozkurczowego rzeczywiœcie osi¹gniêtymi w trakcie leczenia.
3. Ustalenie, czy do³¹czenie niskiej dawki kwasu
acetylosalicylowego (75 mg/d) do leczenia hipotensyjnego zmniejsza czêstoœæ wystêpowania
g³ównych epizodów sercowo-naczyniowych (tej
czêœci badañ nie przedstawiono w niniejszym rozdziale).
Dokonano randomizacji 18 790 chorych z nadciœnieniem do trzech ró¿nych docelowych wartoœci ciœnienia rozkurczowego (£ 90 mmHg, £ 85 mmHg, £ 80
mmHg). Pacjenci w wieku 50-80 lat (œrednia wieku
61,5 roku) pochodzili z 26 pañstw (g³ównie z Europy
i Ameryki Pó³nocnej), 53% z nich by³o p³ci mêskiej,
zaœ wartoœci ciœnienia rozkurczowego w punkcie wyjœcia wynosi³y 100-115 mmHg (œrednio 105 mmHg).
Badanie prowadzono wed³ug modelu oceny PROBE
(Ocena Prospektywna, Randomizowana, Otwarta ze
Œlepym Punktem Koñcowym – Prospective, Randomized, Open with Blinded End-point Evaluation). Randomizacja zosta³a przeprowadzona komputerowo
a kryteria stratyfikacji obejmowa³y wiek, p³eæ, wczeœniejsze leczenie hipotensyjne, palenie tytoniu oraz
85
86
Rozdzia³ 16
zawa³ serca, chorobê wieñcow¹ i udar mózgu w wywiadzie a tak¿e cukrzycê.
Leczenie sk³ada³o siê z piêciu kolejnych etapów
maj¹cych na celu osi¹gniêcie za³o¿onych przy randomizacji celów: 1. podawanie antagonisty wapnia, felodypiny, w niskiej dawce 5 mg/d; 2. do³¹czenie niskiej
dawki inhibitora enzymu konwertazy angiotensyny
(ACE) lub b-adrenolityku; 3. zwiêkszenie dawki felodypiny do 10 mg/d; 4. zwiêkszenie dawki inhibitora
ACE lub b-adrenolityku i 5. do³¹czenie leku moczopêdnego lub innego leku hipotensyjnego. Po randomizacji leczenie kontynuowano œrednio przez 3,8 roku,
a dalszej obserwacji nie uda³o siê prowadziæ jedynie
u 2,6% zrandomizowanych chorych. Wszystkie epizody by³y weryfikowane przez Niezale¿ny Komitet ds.
Epizodów Klinicznych (Independent Clinical Event
Committee), zgodnie z kryteriami przyjêtymi w protokole badawczym (Hansson i wsp., 1998).
przy czym a¿ u 91,5% chorych osi¹gniêto wartoœci ciœnienia rozkurczowego £ 90 mmHg. We wczeœniejszych badaniach nad leczeniem hipotensyjnym podobne docelowe wartoœci ciœnienia rozkurczowego
osi¹gano jedynie u 65-77% chorych.
W trzech randomizowanych grupach wartoœci ciœnienia rozkurczowego spad³y odpowiednio o 20,3
mmHg, 22,3 mmHg i 24,3 mmHg, zaœ wartoœci ciœnienia skurczowego odpowiednio o 26,2 mmHg, 28
mmHg i 29,9 mmHg. W grupie, w której docelowa
wartoœæ wynosi³a £ 90 mmHg, œrednie ciœnienie rozkurczowe spad³o ze 105 mmHg do 85,2 mmHg,
w grupie z docelowym ciœnieniem rozkurczowym £ 85
mmHg spad³o do œredniej wartoœci 83,2 mmHg, zaœ
w grupie z docelowym ciœnieniem rozkurczowym £ 80
mmHg spad³o do œredniej wartoœci 81,1 mmHg. Przeciêtna ró¿nica miêdzy grupami wynios³a jedynie
2 mmHg, zamiast zak³adanych 5 mmHg.
Wyniki
Wp³yw na zachorowalnoœæ
i œmiertelnoœæ
Wp³yw na ciœnienie krwi
G³ównym osi¹gniêciem badania HOT by³o wyraŸne obni¿enie zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego (systolic blood pressure – SBP) ciœnienia krwi,
osi¹gniête dziêki zastosowaniu stopniowanego schematu leczenia. W stosunku do wartoœci ciœnienia
w czasie randomizacji, ciœnienie skurczowe spad³o
œrednio o 22,3 mmHg, a rozkurczowe o 28 mmHg,
Ró¿nice czêstoœci wystêpowania epizodów miêdzy
docelowymi grupami by³y raczej niewielkie, podobnie
jak miêdzygrupowe ró¿nice ciœnienia krwi. W tabeli
16.1 pokazano jedynie trend w kierunku ni¿szej czêstoœci wystêpowania zawa³ów serca w grupie z ni¿szym docelowym ciœnieniem rozkurczowym, o granicznej istotnoœci (spadek o 25% w grupie, w której docelowe wartoœci ciœnienia rozkurczowego by³y £ 85
mmHg i spadek o 28% w grupie, w której docelowe
TABELA 16.1. Badane epizody w zale¿noœci od docelowych wartoœci ciœnienia krwi w poszczególnych grupach.
Badany epizod
Liczba epizodów
G³ówne epizody sercowo-naczyniowe
£ 90 mmHg
232
£ 85 mmHg
234
£ 80 mmHg
217
Wszystkie zawa³y serca
£ 90 mmHg
84
£ 85 mmHg
64
£ 80 mmHg
61
Wszystkie udary
£ 90 mmHg
94
£ 85 mmHg
111
£ 80 mmHg
89
Œmiertelnoœæ z przyczyn sercowo-naczyniowych
£ 90 mmHg
87
£ 85 mmHg
90
£ 80 mmHg
96
Œmiertelnoœæ ca³kowita
£ 90 mmHg
188
£ 85 mmHg
194
£ 80 mmHg
207
Epizody/1000
osobolat
9,9
10,0
9,3
3,6
2,7
2,6
4,0
4,7
3,8
3,7
3,8
4,1
7,9
8,2
8,8
Porównanie
Ryzyko wzglêdne (95%
przedzia³ ufnoœci)
0,50
90 do 85
85 do 80
90 do 80
0,99 (0,83-1,19)
1,08 (0,89-1,29)
1,07 (0,89-1,28)
0,05
90 do 85
85 do 80
90 do 80
1,32 (0,95-1,82)
1,05 (0,74-1,48)
1,37 (0,99-1,91)
0,74
90 do 85
85 do 80
90 do 80
0,85 (0,64-1,11)
1,24 (0,94-1,64)
1,05 (0,79-1,41)
0,49
90 do 85
85 do 80
90 do 80
0,97 (0,72-1,30)
0,93 (0,70-1,24)
0,90 (0,68-1,21)
0,32
90 do 85
85 do 80
90 do 80
0,97 (0,79-1,19)
0,93 (0,77-1,14)
0,91 (0,74-1,10)
p dla
trendu
Uwaga: n = 6264, 6264 i 6262 odpowiednio w grupach z docelowym ciœnieniem £ 90 mmHg, £ 85 mmHg i £ 80 mmHg.
ród³o: L. Hansson i wsp.: Lancet 351:1755, 1998, dziêki uprzejmoœci The Lancet.
Intensywne leczenie nadciœnienia: Badanie HOT (Hypertension Optimal Treatment Study)
RYC. 16.1.
87
Oszacowane wystêpowanie (linia ci¹g³a) i 95% przedzia³y ufnoœci
(linie przerywane) g³ównych epizodów sercowo-naczyniowych
w zale¿noœci od uzyskanego œredniego ciœnienia rozkurczowego
i skurczowego (œrednie wszystkich pomiarów od punktu wyjœcia do
wyst¹pienia badanego epizodu). Wartoœæ minimalna oznacza ciœnienie krwi w najni¿szym punkcie krzywych (zmodyfikowane
z: L. Hansson i wsp., Lancet 351:1755, 1998, dziêki uprzejmoœci
The Lancet).
wartoœci ciœnienia rozkurczowego by³y £ 80 mmHg,
w porównaniu z grup¹, w której docelowe wartoœci ciœnienia rozkurczowego by³y £ 90 mmHg).
Gdy wystêpowanie ró¿nych typów epizodów odniesiono do osi¹gniêtych podczas badania wartoœci
ciœnienia rozkurczowego i skurczowego, najwê¿sze
przedzia³y ufnoœci odnotowano dla zakresu wartoœci
ciœnienia rozkurczowego 75-95 mmHg i ciœnienia
skurczowego 130-140 mmHg, co sugeruje odpowiedni¹ dok³adnoœæ oszacowanego ryzyka wewn¹trz tych
przedzia³ów. Jak pokazuje rycina 16.1, najni¿sze ryzyko g³ównych epizodów sercowo-naczyniowych odnotowano dla œredniej wartoœci ciœnienia rozkurczowego
82,6 mmHg i œredniej wartoœci ciœnienia skurczowego
138,5 mmHg, co sugeruje, ¿e „optymalne” wartoœci
ciœnienia krwi dla minimalizacji ryzyka g³ównych epizodów sercowo-naczyniowych zawieraj¹ siê w prze-
dziale 80-85 mmHg dla ciœnienia rozkurczowego
i 135-140 mmHg dla ciœnienia skurczowego. Brak
by³o jednak danych œwiadcz¹cych o istotnym wzroœcie
ryzyka wyst¹pienia jakichkolwiek epizodów przy wartoœciach ciœnienia ni¿szych od poziomów „optymalnych” (do 70 mmHg ciœnienia rozkurczowego i 120
mmHg ciœnienia skurczowego).
Wyniki w grupie chorych
z nadciœnieniem i cukrzyc¹
W badaniu HOT wziê³o udzia³ 1501 chorych na cukrzycê w punkcie wyjœcia, zrandomizowanych w równej liczbie do trzech ró¿nych grup docelowych wartoœci ciœnienia rozkurczowego (cukrzyca by³a jednym
z czynników uwzglêdnianych podczas randomizacji).
Odnotowano statystycznie istotny spadek czêstoœci
wystêpowania g³ównych epizodów sercowo-naczy-
RYC. 16.2. Wyniki intensywnego obni¿ania ciœnienia rozkurczowego u chorych
z cukrzyc¹ w badaniu HOT. Ryzyko wzglêdne (wype³nione kó³ka) i 95%
przedzia³y ufnoœci (linie poziome) u chorych przypisanych do wartoœci
ciœnienia rozkurczowego £ 80 mmHg w porównaniu z przypisanymi do
wartoœci £ 90 mmHg.