Wzorzec-przegl d lekarski-XX-2001

PRACE KAZUISTYCZNE
Anna SZAFLARSKA
Danuta KOWALCZYK
Anna PITUCH-NOWOROLSKA
Katedra Immunologii Klinicznej
i Transplantologii
Zak³ad Immunologii Klinicznej
Polsko-Amerykañskiego
Instytutu Pediatrii
Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagielloñskiego
w Krakowie
Kierownik:
Prof. dr hab. n. med. Marek Zembala
S³owa kluczowe:
• Zespó³ Good`a
• objawy kliniczne
• badania immunologiczne
Key words:
• Good`s syndrome
• clinical manifestation
• immunological tests
Przypadek zespo³u Good`a u dziecka
Zespó³ Good`a charakteryzuje siê defektem odpornoœci humoralnej i/lub komórkowej wystêpuj¹cym w skojarzeniu z grasiczakiem. Dotyczy g³ównie osób doros³ych, dotychczas opisano tylko dwa przypadki tego zespo³u u dzieci. W pracy przedstawiono objawy kliniczne i parametry immunologiczne u dziecka z zespo³em Good`a.
Good`s syndrome – a case report
Good's syndrome is a rare disease characterized by defect of humoral and/or
cellular immunity in association with thymoma. This disease occurs usually in adulthood, only two cases in children have been described so far. In this paper the clinical symptoms and immunological parameters in a child with Good`s syndrome are
presented.
Wstêp
Zespó³ Good`a opisano po raz pierwszy w 1954 roku, jako
schorzenie, w którym niedobór odpornoœci jest skojarzony z grasiczakiem. Wystêpuje zwykle u osób doros³ych miêdzy 40 a 70
rokiem ¿ycia [1]. W dostêpnej literaturze opisano jedynie dwa przypadki wystêpowania tego zespo³u u dzieci [2,3]. Niedobór odpornoœci skojarzony z grasiczakiem mo¿e dotyczyæ zarówno odpornoœci humoralnej, jak i komórkowej. Uwa¿a siê, i¿ czêstoœæ wystêpowania zaburzeñ odpornoœci u pacjentów z grasiczakiem
wynosi 4-12% [4], natomiast w grupie osób doros³ych z hipogammaglonbulinemi¹, czêstoœæ wystêpowania grasiczaka wynosi 4% [5]. Wiêkszoœæ (ok. 60%) grasiczaków jest ³agodna, zlokalizowana zwykle w przednim sródpiersiu. Najczêœciej grasiczak i
hipogammaglobulinemia s¹ rozpoznawane równolegle, rzadko pojawienie siê grasiczaka poprzedza na kilka lat objawy niedoboru
odpornoœci [1,6]. Hipogammaglobulinemia mo¿e pojawiæ siê równie¿ wiele lat po zabiegu tymektomii [7]. Zaka¿enia w zespole
Good`a zale¿¹ od rodzaju niedoboru odpornoœci. W przypadkach
towarzysz¹cej hipogammaglobulinemii s¹ to infekcje zatokowooskrzelowe, w zaburzeniach odpornoœci komórkowej wystêpuj¹
zaka¿enia patogenami oportunistycznymi (Candida, CMV, HSV,
Pneumocystis carinii) [8-11]. Rokowanie w tym zespole jest gorsze w porównaniu do innych form hipogammaglobulinemii takich
jak: pospolity zmienny niedobór odpornoœci (CVID) czy agammaglobulinemia sprzê¿ona z chromosomem X [1].
Poni¿ej przedstawiono objawy kliniczne i wyniki badañ immunologicznych obserwowane w przebiegu zespo³u Good`a rozpoznanego u 12-letniego ch³opca, u którego objawy kliniczne wyst¹pi³y na kilka lat przed ostateczn¹ diagnoz¹.
Opis przypadku
Ch³opiec z prawid³owym wywiadem oko³oporodowym, w okresie noworodkowym, niemowlêcym i przedszkolnym nie prezentowa³ ¿adnych istotnych objawów klinicznych. W wywiadzie rodzinnym, oboje rodzice dziecka oraz jego m³odszy brat wykazywali
Address/Adres do korespondencji:
Dr hab. n. med. Danuta Kowalczyk
Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii
Zak³ad Immunologii Klinicznej Polsko-Amerykañskiego Instytutu
Pediatrii CM UJ
30-663 Kraków, ul. Wielicka 265
e-mail: [email protected]
Alergologia • Immunologia 2008 tom 5 numer 2
sk³onnoœæ do czêstych zaka¿eñ zatokowo-oskrzelowych przy prawid³owych wynikach badañ immunologicznych. Nawracaj¹ce zaka¿enia uk³adu oddechowego, zwykle z uczuciem dusznoœci,
pojawi³y siê w 6 roku ¿ycia dziecka. Wysuniêto wówczas podejrzenie astmy oskrzelowej, wprowadzaj¹c typowe dla tego schorzenia leczenie. W 7 roku ¿ycia wyst¹pi³y zaburzenia chodu z
towarzysz¹cymi bólami koñczyn dolnych, uczucie ucisku w klatce piersiowej. W zwi¹zku ze stwierdzonymi nieprawid³owoœciami
w zapisie EEG w³¹czono leki przeciwpadaczkowe. W 11 roku ¿ycia do uczucia os³abienia do³¹czy³y siê objawy opadania g³owy,
opadania powiek, trudnoœci w po³ykaniu. W wykonanej wówczas
tomografii komputerowej klatki piersiowej wykazano obecnoϾ
guza w œródpiersiu przednim. W zwi¹zku z powiêkszaniem siê
zmiany w kontrolnych badaniach obrazowych, wykonano zabieg
tymektomii. W badaniu histopatologicznym usuniêtego guza
stwierdzono utkanie grasiczaka. Jednoczeœnie wykonano badania w kierunku miastenii (elektrostymulacyjna próba mêczliwoœci, EMG pojedynczego w³ókna miêœniowego, przeciwcia³a przeciwko receptorom acetylocholinowym), których wyniki by³y negatywne. Mimo to, do leczenia w³¹czono pirydostygminê uzyskuj¹c
znaczn¹ poprawê stanu ogólnego. W okresie od 12-16 roku ¿ycia wystêpowa³y okresy pogorszenia z os³abieniem, dusznoœci¹,
bólami w klatce piersiowej, mêczliwoœci¹. Jednorazowo wyst¹pi³
pe³noobjawowy prze³om miasteniczny. Obserwowano równie¿ stany podgor¹czkowe, bóle brzucha, biegunki, utratê apetytu oraz
stopniow¹ utratê masy cia³a. U ch³opca wystêpowa³y czêste zaka¿enia górnych i dolnych dróg oddechowych oraz okresowe grzybice skóry i b³on œluzowych. W wykonanych badaniach immunologicznych stwierdzono obni¿one poziomy immunoglobulin (IgG,
IgA) oraz upoœledzenie funkcji limfocytów w teœcie limfoproliferacji (tabela I). Rozpoczêto regularn¹ substytucjê preparatów immunoglobulin (pocz¹tkowo do¿ylnych, a nastêpnie podskórnych),
po której obserwowano zmniejszenie czêstoœci infekcji oraz poprawê si³y miêœniowej bezpoœrednio po wlewach. W 13 roku ¿ycia wykonano kompleksow¹ diagnostykê endokrynologiczn¹,
stwierdzaj¹c niewielkie obni¿enie poziomów hormonów tarczycy
oraz zmniejszon¹ rezerwê hormonów nadnerczowych. Wprowadzono substytucjê hormonów nadnerczowych i tarczycy. Z powodu przewlek³ego bólu brzucha wykonano badanie gastroskopowe, które wykaza³o zapalenie b³ony œluzowej ¿o³¹dka (wykluczono etiologiê Helicobacter pylori). Obraz mikroskopowy wycinków
b³ony œluzowej jelita cienkiego by³ charakterystyczny dla celiakii
przy ujemnych przeciwcia³ach przeciw endomysium. Wprowadzono dietê bezglutenow¹ oraz leczenie H2 blokerami. Próba odsta75
Tabela I
Parametry immunologiczne u ch³opca z zespo³em Good`a przed i w trakcie substytucji do¿ylnymi preparatami immunoglobulin.
Immunological parameters of the boy with Good`s syndrome before and during intravenous immunoglobulin therapy.
Badania im m unologiczne
11 rok ¿y cia (przed rozpoczêciem substy tucji preparatam i
im m unoglobulin)
16 rok ¿y cia (4 ty godnie przed kolejn¹
substy tucj¹ preparatam i im m unoglobulin)
IgG (g/l)
6,14 (N:6,38-17,00)
11,10 (N: 6,38-17,00)
IgA (g/l)
0,58 (N: 0,63-3,32)
0,51 (N: 0,61-3,67)
IgM (g/l)
0,49 (N: 0,40-1,98)
0,37 (N: 0,41-2,03)
C3c (g/l)
1,04 (N: 0,75-1,36)
0,96 (N: 0,75-1,36)
C4 (g/l)
0,15 (N: 0,13-0,40)
0,17 (N: 0,13-0,40)
CD3 (%) (kom ./ul)
62,8 (N: 60-76)
62 (N: 56-84); 868 (N: 1000-2200)
CD4 (%) (kom ./ul)
34,6 (N: 31-47)
36 (N: 31-52); 504 (N: 530-1300)
CD8 (%) (kom ./ul)
23,8 (N: 18-35)
20 (N: 18-35); 280 (N: 330-920)
CD19 (%) (kom ./ul)
24,2 (N: 13-27)
29 (N: 6-23); 406 (N: 110-570)
NK (%) (kom ./ul)
0,3 (N: 4-17)
Niesty m ulow ane: 999
Odpow iedŸ lim focy tów na sty m ulacjê
Autoprzeciw cia³a
Sty m ulow ane PHA: 1012 (I x 1)
Sty m ulow ane PHA: 511 (I x 1)
Sty m ulow ane aCD3: 878 (I x 1)
Sty m ulow ane aCD3: 519 (I x 1)
Sty m ulow ane PWM : 977 (I x 1)
Sty m ulow ane PWM :841 (I x 1)
p.j¹drow e - (-)
p.m itochondrialne - (-);
p. m ikrosom om tarczy cy - (-);
p. m iêœniów ce g³adkiej - (-);
p. kom . ok³adzinow y m ¿o³¹dka - (-);
p. LKM A - (-);
p. m iêœniów ce pr¹¿kow anej - (-);
p. tarczy cow e - (-);
p. receptorom acety locholinow y m - (-)
p. j¹drow e - (+),
p. m itochondrialne - (-);
p. m iêœniów ce g³adkiej - (+);
p. kom . ok³adzinow y m ¿o³¹dka - (-);
p. LKM A - (-);
p. m iêœniów ce pr¹¿kow anej - (-);
p. endom y sium - (-)
wienia pirydostygminy spowodowa³a nawrót dolegliwoœci bólowych
miêœni oraz znaczne os³abienie. W zwi¹zku z prawid³owym zapisem EEG wycofano leki przeciwpadaczkowe. W 16 roku ¿ycia w
wynikach badañ laboratoryjnych obserwowano stopniowy wzrost
wartoœci prób w¹trobowych. Badania serologiczne w kierunku
wirusów hepatotropowych wykaza³y zaka¿enie wirusem zapalenia w¹troby typu C, co potwierdzi³ wynik biopsji w¹troby i badanie
RT-PCR. Obecnie ch³opiec jest w trakcie kwalifikacji do leczenia
interferonem i ribavirin¹.
Dyskusja
Na podstawie obecnoœci grasiczaka oraz hipogammaglobulinemii, zgodnie z definicj¹ zawart¹ w Report of an International
Union of Immunological Societies (1999), u opisywanego pacjenta postawiono rozpoznanie zespo³u Good`a. Jednostka ta jest
bardzo rzadko rozpoznawana u dzieci, do tej pory opisano tylko
dwa takie przypadki. Pierwszy u 8-letniego ch³opca ze z³o¿onym
niedoborem odpornoœci humoralnej i komórkowej [2], drugi – u
15-letniej dziewczynki z defektem odpornoœci komórkowej [3]. Zwykle pierwsze objawy kliniczne zwi¹zane s¹ z obecnoœci¹ guza w
œródpiersiu przednim i z jego uciskiem na s¹siaduj¹ce struktury
[1]. Tak równie¿ mog³o byæ w przypadku naszego pacjenta (uczucie dusznoœci towarzysz¹ce infekcjom dróg oddechowych). Do³¹czy³y siê do tego typowe objawy kliniczne miastenii, co stanowi
czêste powik³anie zespo³u Good`a [12]. Usuniêcie grasiczaka likwiduje objawy miejscowe, nie ma natomiast wp³ywu na objawy
niedoboru odpornoœci. Pacjenci zapadaj¹ na nawracaj¹ce zaka¿enia uk³adu oddechowego, moczowego, pokarmowego oraz skóry. Biegunki wystêpuj¹ u ok. 50% pacjentów z zespo³em Good`a.
Najczêstszymi czynnikami etiologicznymi biegunek s¹ bakterie,
wirusy (CMV) oraz Giardia Lamblia, ale bardzo czêsto nie udaje
siê jednak ustaliæ ich przyczyny [13]. Opisywany pacjent cierpia³
na nawracaj¹ce biegunki, które ust¹pi³y po zastosowaniu diety
bezglutenowej. Rozpoznanie celiakii postawiono na podstawie
obrazu histopatologicznego b³ony œluzowej jelita, nie wykryto natomiast w surowicy pacjenta obecnoœci przeciwcia³ charaktery-
76
Niesty m ulow ane: 526
stycznych dla tego schorzenia. Dotychczas nie opisano korelacji
zespo³u Good`a i celiakii. U opisywanego pacjenta wystêpowa³y
nawracaj¹ce zaka¿enia górnych i dolnych dróg oddechowych,
których czêstoœæ zosta³a zmniejszona poprzez regularn¹ substytucjê preparatów immunoglobulin. W zespole Good`a, w odró¿nieniu od innych niedoborów odpornoœci humoralnej (np. CVID),
wystêpuj¹ zaka¿enia oportunistyczne (CMV, HSV, HHV8, Candida, Varicella zoster, Pneumocystis carinii) [8-11]. U naszego pacjenta wystêpowa³a rozleg³a i oporna na leczenie grzybica skóry,
b³on œluzowych, okolicy narz¹dów p³ciowych oraz paznokci o etiologii Candida albicans. Nie wystêpowa³y natomiast inne objawy
kliniczne opisywane u pacjentów z zespo³em Good`a, takie jak:
niedokrwistoœæ, ma³op³ytkowoœæ, neutropenia, cukrzyca typu 1,
zapalenia stawów, pêcherzyca zwyk³a oraz ³ysienie plackowate
[14-19]. W wynikach badañ immunologicznych 75 pacjentów zestawionych przez Kelleher i Misbah (2006), wszyscy wykazywali
obni¿ony poziom IgG, u jednego chorego poziom IgA by³ w granicach normy, natomiast prawid³owe poziomy IgM wystêpowa³y tylko u dwóch pacjentów [20]. Wiêkszoœæ z nich mia³a obni¿ony odsetek limfocytów B (CD19). U opisywanego ch³opca stwierdzano
obni¿ony poziom IgG i IgA przy prawid³owych wartoœciach IgM
oraz prawid³ow¹ liczbê limfocytów B. U wiêkszoœci pacjentów
stwierdza siê upoœledzon¹ syntezê swoistych przeciwcia³ [21].
Opisywany pacjent mia³ prawid³ow¹ produkcjê przeciwcia³ anty
HBs w odpowiedzi na szczepienie przeciw WZW-B, jak równie¿
obecnoœæ swoistych przeciwcia³ anty-HCV. Defekt odpornoœci
komórkowej wystêpuj¹cy czêsto w tym zespole jest odpowiedzialny za wystêpowanie zaka¿eñ oportunistycznych. U czêœci chorych z zespo³em Good`a obni¿ona jest liczba limfocytów pomocniczych CD4 oraz odpowiedŸ limfocytów na stymulacjê fitohemaglutynin¹ (PHA) [20]. U opisywanego pacjenta zarówno odsetki
jak i liczba limfocytów T (CD3) i ich subpopulacji (CD4, CD8) by³y
prawid³owe, natomiast upoœledzenie ich funkcji stwierdzano w
teœcie limfoproliferacji, w którym wielokrotnie obserwowano brak
odpowiedzi na stymulacjê zarówno mitogenami jak i przeciwcia³em anty-CD3.
D. Szaflarska i wsp.
Obecnoœæ niedoboru odpornoœci humoralnej i komórkowej
znaczenie pogarsza rokowanie w zespole Good`a w stosunku do
innych niedoborów odpornoœci humoralnej (CVID, agammaglobulinemia sprzê¿ona z chromosomem X).
Piœmiennictwo
1. Steam Ochs HD, Stiehm ER, Winkelstein JA. Antibody deficiencies In:
Stiem ER, editor. Immunologic disorders in infants and children 5th Ed. Philadelphia: Saunders WB, 2004: 357-426.
2. Watts RG, Kelly DR. Fatal varicella infection in a child associated with thymoma and immunodeficiency (Good`s syndrome). Med Pediatr Oncol 1990, 18:
246-251.
3. Sicherer SH, Cabana MD, Perlman EJ, Lederman HM, Matsakis RR, Winkelstein JA. Thymoma and cellular immune deficiency in an adolescent. Pediatr
Allergy Immunol 1998, 9: 49-52.
4. Gray GF, Gutowski WT. Thymoma. A clinicopathologic study of 54 cases.
Am J Surg Pathol 1979, 3: 235-249.
5. Van der Hilst JC, Smits BW, van der Meer JW. Hypogammaglobulinemia:
cumulative experience in 49 patients in a tertiary care institition. Neth J Med 2002,
60: 140-147.
6. Chapin MA. Benign thymoma, refractory anemia and hypogammaglobulinemia - case report. J Maine Med Assoc 1965, 56: 83-87.
7. Lambie AT, Burrows BA, Sommers SC. Clinicopathologic conference; refractory anemia, agammaglobulinemia, and mediastinal tumor. Am J Clin Pathol 1957,
27: 444-452.
8. Tarr PE, Lucey DR. Infectious complications of immunodeficiency with thymoma (ICIT) investigators. Clin Infect Dis 2001, 15: 323-325.
9. Kirkpatrick CH, Windhorst DB. Mucocutaneous candidiasis and thymoma.
Am J Med 1979, 66: 939-945.
10. Kauffman CA, Linnemann CC Jr, Alvira MM. Cytomegalovirus encepha-
Alergologia • Immunologia 2008 tom 5 numer 2
litis associated with thymoma and immunoglobulin deficiency. Am J Med 1979, 67:
724-728.
11. Gupta S, Saverymuttu SH, Gibbs JS, Evans DJ, Hodgson HJ. Watery
diarrhea in a patient with myasthenia gravis, thymoma, and immunodeficiency. Am J
Gastroenterol 1985, 80: 877-881.
12. Gehrmann G, Engstfeld G. Thymoma and agammaglobulinemia, Ger Med
Mon 1965, 10: 281-283.
13. Yildiz O, Ozguroglu M, Turna H, Yanmaz T, Kaynak K, Akman C, Cetin
SE, Oz B, Celik A. Thymoma with chronic diarrhea: report of two cases and review
of the literature. Med Oncol 2007, 24:119-23.
14. Al-Mondhiry H, Zanjani ED, Spivack M, Zalusky R, Gordon AS. Pure
red cell aplasia and thymoma: loss of serum inhibitor of erythropoiesis following thymectomy. Blood 1971, 38: 576-582.
15. Peterson RD, Cooper MD, Good RA. The pathogenesis of immunologic
deficiency diseases. Am J Med. 1965, 38: 579-604.
16. Degos L, Faille A, Housset M, Boumsell L, Rabian C, Parames T. Syndrome of neutrophil agranulocytosis, hypogammaglobulinemia, and yhmoma. Blood 1982, 60: 968-972.
17. Webster AD. Thymoma, polyarthropathy and hypogammaglobulinaemia.
Proc R Soc Med 1976, 69: 58-59.
18. Tan RS. Thymoma, acquired hypogammaglobulinemia, lichen planus, alopecia areata. Proc R Soc Med 1974, 67: 196-198.
19. Safai B, Gupta S, Good RA. Pemphigus vulgaris associated with a syndrome of immunodeficincy and thymoma: a case report. Clin Exp Dermatol 1978, 3:
129-134.
20. Kelleher P, Misbah SA. What is Good`s syndrome? Immunological abnormalities in patients with thymoma. J Clin Pathol 2003, 56: 12-16.
21.Hayward AR, Paolucci P, Webster AD, Kohler P. Pre-B cell suppression
by thymoma patients lymphocytes. Clin Exp Immunol 1982, 48: 437-442
77