Ocena zależności homocysteinemii i kwasu foliowego u chorych po

PRACE ORYGINALNE
Katarzyna Janda
Dariusz Aksamit
Marcin Krzanowski
Marek Kuźniewski
Władysław Sułowicz
Ocena zależności homocysteinemii i kwasu
foliowego u chorych po przeszczepieniu nerki
w różnych okresach od momentu wykonania
zabiegu w trakcie dwuletniej obserwacji
Evaluation of the interdependence between
homocystein and folic acid levels in patients after
kidney transplantation during a 2 year observation
period
Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytetu
Jagielllońskiego Collegium Medicum,
Kraków
Kierownik:
Prof. dr hab. Władysław Sułowicz
Dodatkowe słowa kluczowe:
homocysteina
kwas foliowy
zabieg przeszczepienia nerki
Additional key words:
homocystein
folic acid
kidney transplantation
Adres do korespondencji:
Dr med. Katarzyna Janda
Katedra i Klinika Nefrologii UJCM
31-501 Kraków, ul. Kopernika 15c
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 4
U chorych leczonych dializami obserwuje się podwyższone stężenia homocysteiny (Hcy) w surowicy. Celem
przeprowadzonych badań była ocena
zależności homocysteinemii i kwasu
foliowego (FA) u chorych po przeszczepieniu nerki (Ktx) w różnych okresach
od momentu wykonania zabiegu w trakcie dwurocznej obserwacji.
Materiał i metodyka: Badaniem objęto 51 chorych (17K, 34M) w wieku od 15
do 62 lat (średnio 38,1 lat) po przeszczepieniu nerki ze zwłok leczonych przed
Ktx hemodializami (46 osób) i dializami
otrzewnowymi (5 osób). Czas obserwacji wynosił średnio 21,2 miesiąca (od
6 do 24 miesięcy). Łączny czas obserwacji wynosił 90 osobo-lat. Oznaczenie
Hcy było wykonane metodą chromatografii cieczowej wysokociśnieniowej
HPLC. Stężenie FA oznaczane było
metodą chemiluminescencji z użyciem
analizatora Immulite 2000. Krew do badań była pobierana u pacjentów bezpośrednio przed Ktx oraz po 3, 6, 9, 12, 15,
18, 21 i 24 miesiącach.
Wyniki: U 44 pacjentów (86,3% badanych) przed Ktx stwierdzono podwyższone stężenie Hcy w surowicy
(>15 µmol/l) - średnio 28,5 ± 17,8 µmol/l
(zakres od 10,2 µmol/l do 116,8 µmol/l).
U 31 pacjentów (60,8% badanych) po Ktx
utrzymywało się podwyższone stężenie Hcy (19,2 ± 5,8 µmol/l). Stwierdzono
ujemną korelację pomiędzy stężeniami
Hcy i FA bezpośrednio przed Ktx (R=
-0,28, p<0,05). Po 3 miesiącach od zabiegu Ktx stwierdzono znamienny statystycznie o 72,6% (z średnio 220,47 ±
395,1 ng/ml do 60,3 ± 129,75 ng/ml) spadek stężenia FA u badanych pacjentów
(p<0,001 w teście Wilcoxona), natomiast
w kolejnych badaniach po Ktx wartości
FA nie różniły się znamiennie (ANOVA
Friedmana p= NS). Średnie stężenia
Hcy po Ktx nie korelowały znamiennie
ze stężeniami FA (R= -0,12, p=NS). Nie
stwierdzono również statystycznie istotnych różnic w średnich wartościach FA
Patients on maintenance dialysis
have increased heomocystein (Hcy) serum levels. The aim of the study was to
evaluate the interdependence between
Hcy and folic acid (FA) levels in renal
transplant patients (pts) at various time
periods during a two year observation
period after kidney transplantation
(Ktx).
Patients and methods: The study
included 51 pts (17 F, 34 M) aged 1562 years (median 38.1) after deceased
donors Ktx. Before Ktx, 46 pts were
treated with maintenance hemodialysis (HD), while 5 by peritoneal dialysis
(PD). The mean observation period
equaled 21.2 months (6-24 months);
while total observation period was 90
person/years. Hcy level was measured
using high performance liquid chromatography (HPLC). FA level was measured using chemiluminesence method
(standard methods) using the Immulite 2000 analyzer. Patients blood was
drawn before Ktx and 3, 6, 9, 12, 15, 18,
21 and 24 months after procedure.
Results: An increased Hcy level
(>15 µmol/l) – mean 28.5 ± 17.8 µmol/l
(range from 10.2 µmol/l to 116.8 µmol/l)
was noted in the blood of 44 pts before
Ktx (86.3% of the examined population). In 31 pts after Ktx (60.8% of the
examined population), mean Hcy level
remained increased above 15 µmol/l
(mean Hcy – 19.2 ± 5.8 µmol/l). A negative correlation was found between the
levels of Hcy and FA directly before Ktx
(R= -0.28, p<0.05). A statistically significant drop of FA level of 72.6% (mean
220.5 ± 395.1 ng/ml to 60.3 ± 129.8 ng/
ml) was noted 3 months after Ktx in the
examined group (p<0.001 in the Wilcoxon test). However, in the following
period time after Ktx, FA levels did not
differ statistically (ANOVA Friedmana
p=NS). Mean concentrations of Hcy
after Ktx did not correlate significantly
with levels of FA (R= -0.12, p=NS). No
significant differences between mean
175
u pacjentów z prawidłowym i podwyższonym średnim stężeniem Hcy po Ktx, choć występowanie hyperhomocysteinemii
(HHcy) wiązało się z niższym o 42% stężeniem FA w stosunku
do tych chorych, u których Hcy≥15 µmol/l (36,4 ng/ml vs 62,5
ng/ml).
Wnioski: Po przeszczepieniu nerki występuje istotny
spadek stężenia Hcy w stosunku do wartości sprzed zabiegu, nie osiągając jednak wartości prawidłowych.
Spadek stężeń FA po Ktx może być związany z zaprzestaniem suplementacji FA przez pacjentów oraz odbudową
układu czerwonokrwinkowego.
Funkcja nerek obok zaburzeń genetycznych ma decydujący wpływ na
stężenie homocysteiny (Hcy) w organizmie. Zależność ta dodatnio koreluje ze
stopniem ich upośledzenia a najwyższe
stężenia Hcy obserwujemy u chorych ze
schyłkową niewydolnością nerek. Nie znamy dokładnie mechanizmów determinujących hiperhomocysteinemię (HHcy) u tych
osób. Zmniejszone usuwanie Hcy przez
uszkodzone nerki i upośledzony w nich (lub
przez nagromadzone toksyny mocznicowe
metabolizm Hcy) to najbardziej prawdopodobne jej przyczyny. HHcy u chorych dializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek stwierdza się u ponad 85%
badanych [5,19]. Średnie stężenie u tych
pacjentów waha się wg różnych doniesień
od 21,8 µmol/l do 33,2 µmol/l i w głównej
mierze zależy od rodzaju stosowanej terapii
i dawek leków takich jak kwas foliowy (folic
acid – FA), witamina B6 i witamina B12 [4,20].
Ponadto u pacjentów hemodializowanych
(HD) wpływ na stężenie Hcy ma czasokres
od ostatniego zabiegu HD, który obniża je
średnio o około 30%. W badaniach Tamura i wsp. [21] średnie wartości Hcy u tych
chorych zmieniały się w przedziale od 24,2
µmol/l po HD do 36,8 µmol/l przed HD.
Ponieważ podwyższone stężenie homocysteiny jest niezależnym czynnikiem
ryzyka rozwoju miażdżycy w grupie chorych po przeszczepieniu nerki (Ktx), co potwierdziła wcześniejsza obserwacja autorów niniejszej pracy [10], słusznym wydają
się próby jej leczenia, chociaż nie udowodniono jednoznacznie korzystnego wpływu
obniżonego stężenia Hcy na aterogenezę.
W badaniach rodzeństwa chorych z przedwczesną miażdżycą istotne obniżenie Hcy
w surowicy poprzez podawanie FA oraz
witaminy B6, nie wpływało na poziom markerów funkcji śródbłonka oraz na białko
ostrej fazy [22]. Obok diety ubogometioninowej, głównymi związkami, które stosuje
się w terapii HHcy są FA oraz witaminy B6
i B12 (biorące udział w metabolizmie Hcy
- substrat oraz kofaktory reakcji) [1,14].
Podając FA, który jest niezbędny w reakcji
remetylacji, możemy spodziewać się obniżenia stężenia Hcy o około 30% [5,8]. Najczęstszą stosowaną dawką dobową jest 5
do 15 mg/dobę. Wyższe stosowane dawki
(nawet 60 mg na dobę) nie wpływały na
istotne obniżenie stężenia Hcy [20].
176
levels of FA after Ktx in pts with normal and increased mean
levels of Hcy were found; but one must note that presence
of hiperhomocysteinemia (HHcy) was associated with a 42%
lower concentration of FA in relation to patients who had
Hcy ≥15 µmol/l (36.4 ng/ml vs. 62.5 ng/ml).
Conclusions: Statistically significant decrease of Hcy
concentration was observed after Ktx as compare with
values before procedure, however not reached normal
values. Significant decrease of FA concentration after Ktx
is most likely associated with the discontinuation of FA
supplementation, as well as due to the restoration of the
erythropoietic line.
Celem przeprowadzonych badań była
ocena zależności homocysteinemii i kwasu foliowego u chorych po przeszczepieniu nerki w różnych okresach od momentu
wykonania zabiegu w trakcie dwurocznej
obserwacji.
Materiał i metodyka:
Badaniem objęto 51 chorych (17K,
34M) w wieku od 15 do 62 lat (średnio
38,1 lat) po przeszczepieniu nerki ze
zwłok. Czas obserwacji wynosił średnio
21,2 miesiąca (od 6 do 24 miesięcy).
Łączny czas obserwacji wynosił 90 osobo-lat. Wszyscy chorzy przed Ktx byli
leczeni nerkozastępczo (w programie
HD- 46 osób, DO- 5 osób). Średni czas
leczenia nerkozastępczego przed zabiegiem Ktx wynosił 38,4 miesięcy (zakres
5-106 miesięcy). Zgodność antygenowa
biorcy z dawcą w zakresie antygenów
HLA A, B oraz DR wynosiła od 1 do 4
(średnio 2). Całkowity czas niedokrwienia
nerki przeszczepionej wynosił od 3 do 30
godzin (średnio 15,7).
Oznaczenie Hcy było wykonane metodą chromatografii cieczowej wysokociśnieniowej HPLC (chromatograf cieczowy
z detekcją fluorescencyjną serii HP-1100
firmy Hewlett-Packard). Stężenie FA oznaczane było metodą chemiluminescencji
z użyciem analizatora Immulite 2000.
Krew do badań była pobierana u pacjentów bezpośrednio przed Ktx oraz po 3, 6,
9, 12, 15, 18, 21 i 24 miesiącach od zabiegu.
Udział pacjentów w badaniu był dobrowolny i odbywał się po uzyskaniu pisemnej
zgody. Projekt badawczy posiadał wymaganą zgodę Komisji Biotycznej Uniwersytetu Jagiellońskiego.
Analiza statystyczna. W statystyce
opisowej podano, zależnie od rozkładu
zmiennych, średnią ± odchylenie standardowe (SD) lub medianę (dolny-górny kwartyl) oraz minimum-maksimum.
Normalność rozkładu zmiennych badano testem Shapiro-Wilka. Ze względu
na różny od normalnego rozkład wielu
analizowanych zmiennych do badania
korelacji zastosowano współczynnik
Spearmana. Ze względu na brak rozkładu normalnego (p<0,05 w teście
Shapiro-Wilka we wszystkich badaniach) w analizie wykorzystano testy
nieparametryczne.
Wyniki:
W tabeli I przedstawiono średnie stężenia Hcy oraz FA przed i po zabiegu Ktx
w kolejnych badaniach.
Tabela I.
Stężenia Hcy i FA w kolejnych badaniach w ocenianej grupie pacjentów.
Mean Hcy and FA concentrations in the studied group of patients.
Lp
Okresy badań
Stężenia Hcy
(µmol/l)
Stężenia FA
(ng/ml)
Istotność statystyczna
p
średnia
±SD
średnia
±SD
Hcy 1 vs.
Hcy 2-9
FA 1 vs.
FA 2-9
1
Przed Ktx
26,4
17,3
220,5
395,1
-
-
2
3 m-ce po Ktx
16,4
4,6
60,3
129,8
<0,00001
<0,001
3
6 m-cy po Ktx
17,6
5,6
58,8
126,4
<0,00001
<0,001
4
9 m-cy po Ktx
17,2
6,2
26,9
59,9
<0,00001
<0,001
5
12 m-cy po Ktx
17,2
6,7
56,3
121,6
<0,00001
<0,001
6
15 m-cy po Ktx
17,0
5,8
33,4
69,9
<0,00001
<0,001
7
18 m-cy po Ktx
17,2
5,9
35,9
76,7
<0,00001
<0,001
8
21 m-cy po Ktx
16,9
6,3
35,9
81,1
<0,00001
<0,001
24 m-ce po Ktx
16,9
7,5
32,8
83,9
<0,00001
<0,001
9
K. Janda i wsp.
Dyskusja
Ważnym elementem wpływającym na
nasilenie HHcy jest styl życia i stosowana
dieta (w szczególności podaż kwasu foliowego oraz witamin B6 i B12), także u osób
po Ktx. Ujemna korelacja pomiędzy stężeniami FA i Hcy u osób ze schyłkową
niewydolnością nerek jest dobrze udokumentowana. U osób HD ta zależność jest
obserwowana niezależnie od odstępu czasowego od ostatniego zabiegu [8,16,20].
W analizowanej grupie pacjentów
HHcy przed Ktx stwierdzono u 86% chorych. Stężenie Hcy mieściło się w zakresie
się od 10,2 µmol/l do 116,8 µmol/l (śr. 28,5
µmol/l). Najwięcej osób miało stężenia Hcy
w przedziale 15–30 µmol/l (63%). Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy stężeniami FA i Hcy bezpośrednio przed Ktx.
Na wystąpienie tej zależności nie miały
wpływu zarówno czasokres w stosunku od
ostatniej HD jak również metoda leczenia
nerkozastępczego przed transplantacją.
W związku z częstą HHcy u chorych po
Ktx, wydają się być celowe próby jej leczenia. Podobnie jak u innych chorych z HHcy
podstawową formą leczenia jest podawa-
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 4
Rycina 1.
Zmiany stężenia homocysteiny w kolejnych badaniach (od Hcy1 do Hcy9) w obserwowanej populacji.
Differences in Hcy concentrations in following measurements (from Hcy1 to Hcy9) in the observed population.
Hcy przed Ktx (µmol/l)
U 31 pacjentów (60,8% badanych) po
Ktx utrzymywało się podwyższone średnie
stężenie Hcy (>15 µmol/l). Wynosiło ono
średnio 19,2 µmol/l.
W 3 miesiącu po Ktx stężenie Hcy obniżyło się znamiennie statystycznie w stosunku do wartości wyjściowej (test ANOVA
Friedmana p<0,00001). We wszystkich kolejnych ocenianych okresach (co 3 miesiące) po zabiegu Ktx, wartości stężenia Hcy
były istotnie niższe w stosunku do wartości
przed przeszczepieniem (Ryc. 1).
Nie obserwowano natomiast istotnych
różnic w stężeniu Hcy pomiędzy wartościami w kolejnych okresach obserwacji (test
ANOVA Friedmana p=0,058).
Po zabiegu Ktx w analizowanych okresach czasowych (3-24 miesięcy) stwierdzono znamienny statystycznie w porównaniu z wartościami przed zabiegiem
spadek stężenia FA u badanych pacjentów
(p<0,001 w teście Wilcoxona). Oceniane
co 3 miesiące po Ktx wartości stężeń FA
nie różniły się istotnie między sobą (ANOVA Friedmana p=NS).
Przed Ktx stwierdzono ujemną korelację pomiędzy stężeniami Hcy i FA (R=
-0,28, p<0,05), którą przedstawiono na
Ryc. 2.
Natomiast średnie stężenia Hcy po zabiegu przeszczepienia nerki nie korelowały
znamiennie ze stężeniami kwasu foliowego (R= -0,12, p=NS) (Ryc. 3).
Nie stwierdzono również statystycznie
istotnych różnic w średnich stężeniach FA
u pacjentów z prawidłowym i podwyższonym średnim stężeniem Hcy po zabiegu
Ktx, chociaż występowanie HHcy wiązało
się z niższym o 42% stężeniem FA w stosunku do tych chorych, u których Hcy≥15
µmol/l (36,4 ng/ml vs. 62,5 ng/ml).
FA przed Ktx (ng/ml)
Rycina 2.
Korelacja pomiędzy stężeniami Hcy i FA przed Ktx.
Correlations between Hcy and FA concentrations before Ktx.
nie kwasu foliowego oraz witaminy B6 i B12,
które są kofaktorami enzymów biorących
udział w metabolizmie Hcy. W prospektywnym badaniu Manrique i wsp. [13] 193
chorych po Ktx podzielono na następujące
grupy: z poziomem Hcy poniżej 14 µmol/l
oraz powyżej 14 µmol/l. W drugiej grupie
części pacjentów podawano FA oraz witaminę B12. Stosowano na dobę odpowiednio
10-20 mg FA oraz 500 µg witaminy B12. Po
dwunastomiesięcznej obserwacji jedynie
u osób otrzymującej leczenie stwierdzono
statystycznie istotną zmianę stężenia Hcy,
której poziom obniżył się z 20,38 µmol/l do 12,48 µmol/l. Wydaje się, że także
mniejsze dawki stosowanych leków mogą
skutecznie leczyć HHcy. W badaniu Savaj
i wsp. [17] podawanie chorym po Ktx je-
177
dynie FA w dawce 5 mg na dobę obniżało
istotnie statystycznie stężenie Hcy po 3
miesiącach leczenia (o 21,6%). Stosując
FA wyższą skuteczność leczenia HHcy obserwuje się u osób z gorszą funkcją nerki
przeszczepionej. W obserwacji Grandtnerova i wsp. [9] u pacjentów z kreatyniną
mniejszą lub równą 106 µmol/l podawanie FA 10 mg na dobę przez 3 miesiące
zredukowało stężenie Hcy o około 21,8%
natomiast u chorych z wyższą kreatyniną
(średnio 138,1 µmol/l) o 27,3%. Różnica ta
była istotna statystycznie.
Chociaż terapia FA skutecznie obniża
stężenie Hcy u chorych po Ktx to korelacja
pomiędzy jego stężeniem w surowicy a Hcy
nie jest jednoznacznie udowodniona. Stein
i wsp. [18] analizując stężenie Hcy i jej metabolitów w surowicy 50 pacjentów po Ktx
stwierdził ujemną zależność pomiędzy Hcy
i FA. Podobne wyniki uzyskali też inni autorzy [6,7]. Natomiast Bostom i wsp. [3] obserwując 28 pacjentów po Ktx z prawidłowymi stężeniami kreatyniny nie stwierdzili
takiej zależności. Podobne wyniki uzyskali
Laures i wsp. [12]. Obserwowali oni 73
osoby przez 12 miesięcy od Ktx badając
ich bezpośrednio po zabiegu oraz 6 i 12
miesięcy po transplantacji. W analizowanych okresach stwierdzili znaczący spadek
średniego stężenia Hcy (kolejno: 28,41 ±
13,71 µmol/l; 18,59 ± 8,31 µmol/l i 17,13 ±
7,06 µmol/l) natomiast nie korelowało ono
w żadnym okresie ze stężeniem FA.
W aktualnym badaniu stwierdzono
istotny spadek stężenia FA po Ktx o 72,6%
po 3 miesiącach od Ktx w stosunku do
wartości sprzed zabiegu (średnio z 220,5 ±
395,1 ng/ml do 60,3 ± 129,8 ng/ml). Związane to było najprawdopodobniej z zaprzestaniem suplementacji FA przez pacjentów.
Innym ważnym czynnikiem wydaje się być
odbudowa układu czerwonokrwinkowego
u tych chorych, mających anemię w przebiegu schyłkowej niewydolności nerek
oraz w wyniku okołozabiegowej utraty krwi.
W dalszych okresach badania nie stwierdzano zmian stężenia FA. W tym czasie
nie obserwowano istotnej statystycznie
zależności pomiędzy stężeniami Hcy a FA.
Należy jednak zauważyć, że w badanym
okresie występowanie HHcy wiązało się
z niższym o 42% stężeniem FA u tych chorych w stosunku do tych, u których stwierdzano prawidłowe stężenie Hcy.
Doniesienia na temat wpływu leczenia
HHcy na częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych są niejednoznaczne. W metaanalizie obejmującej 11 badań oceniono 10951 pacjentów
z PChN w różnych stadiach zaawansowania choroby, w okresie przeddializacyjnym oraz z funkcjonującą przeszczepioną nerką. We wszystkich trzech grupach
chorych leczenie podwyższonego stężenia Hcy kwasem foliowym nie zabezpieczało przed incydentami sercowo-naczyniowymi. Obniżenie stężenia Hcy
nie wpływało na śmiertelność z przyczyn
178
Rycina 3.
Brak znamiennej korelacji pomiędzy średnimi stężeniami Hcy i FA.
No significant correlations between mean concentrations of Hcy and FA.
sercowo-naczyniowych (zawału mięśnia
sercowego czy udaru mózgu) oraz na
śmiertelność z innych przyczyn. Nie wykazano także wpływu obniżonego stężenia Hcy na częstotliwość występowania
zakrzepicy dostępu naczyniowego oraz
na wcześniejsze rozpoczęcie leczenia
nerkozastępczego w populacji chorych ze
schyłkową niewydolnością nerek w okresie przeddializacyjnym [11]. W kolejnym,
tym razem randomizowanym badaniu
u 4110 pacjentów ze stabilną funkcją nerki przeszczepionej, połowa chorych otrzymywała wysokie dawki FA, wit. B6, wit.
B12, a połowa niskie. W grupie chorych
otrzymujących wysokie dawki FA i witamin uzyskano obniżenie stężenia Hcy, ale
nie odnotowano zmniejszenia incydentów
sercowo-naczyniowych takich jak: zawał
mięśnia serowego, udar mózgu, nagły
zgon sercowy, choroby naczyń obwodowych oraz progresji do schyłkowej niewydolności przeszczepu, w porównaniu do
osób otrzymujących niskie dawki witamin
[2]. Natomiast w metaanalizie Qin i wsp.
[15] przebadano 3886 chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73m2
leczonych FA. W badaniu tym stwierdzono zmniejszenie o 15% ryzyka śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych
w tej grupie chorych. Dodatkowo wykazano również korzystny wpływ leczenia
pacjentów FA powyżej 24 miesięcy, co
wiązało się z obniżeniem stężenia Hcy
o 20%. W związku z powyższymi danymi, słuszne wydaje się prowadzenie dalszych badań nad rolą terapii HHcy w grupie pacjentów leczonych nerkozastępczo
wszystkimi metodami.
Wnioski:
1. Po przeszczepieniu nerki występuje
istotny spadek stężenia Hcy w stosunku do wartości sprzed zabiegu, nie
osiągając jednak wartości prawidłowych.
2. Po Ktx ma miejsce spadek stężeń FA,
który związany jest prawdopodobnie
z zaprzestaniem suplementacji FA
przez pacjentów oraz odbudową układu czerwonokrwinkowego. W związku
z uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju
miażdżycy jakim jest Hcy słusznym wydaje się być pogląd na terapię prowadzącą do obniżenia stężenia Hcy poprzez suplementację FA u pacjentów
po Ktx.
Piśmiennictwo:
1. Austen S.K., Coombes J.S., Fassett R.G.: Homocysteine-lowering therapy in renal disease. Clin. Nephrol. 2003, 60, 375.
2. Bostom A.G., Carpenter M.A., Kusek J.W. et al.:
Homocysteine-lowering and cardiovascular disease
outcomes in kidney transplant recipients: primary
results from the Folic Acid for Vascular Outcome
Reduction in Transplantation trial. Circulation 2011,
123, 1763.
3. Bostom A.G., Gohh R.Y., Bausserman L. et al.:
Serum cystatin C as a determinant of fasting total
homocysteine levels in renal transplant recipients
with a normal serum creatinine. J. Am. Soc. Nephrol.
1999, 10, 164.
4. Bostom A.G., Shemin D., Gohh R.Y. et al.: Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis
patients and renal transplant recipients. Kidney Int.
2001, 59, 246.
5. De Vriese A.S., Verbeke F., Schrijvers B.F. et al.: Is
folate a promising agent in the prevention and treatment of cardiovascular disease in patients with renal
failure? Kidney Int. 2002, 61, 1199.
K. Janda i wsp.
6. Ducloux D., Motte G., Challier B. et al.: Serum total
homocysteine and cardiovascular disease occurrence
in chronic, stable renal transplant recipients: a prospective study. J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11, 134.
7. Ducloux D., Motte G., Nguyen N.U. et al.: Homocysteine, nutritional status and insulin in renal transplant
recipients. Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 1674.
8. Graham I.M., O’Callaghan P.: Vitamins, homocysteine and cardiovascular risk. Cardiovasc. Drugs Ther.
2002, 16, 383.
9. Grandtnerova B., Laca L., Gabor D. et al.: Folic
acid supplementation and homocysteine level in renal transplant recipients. Transplant. Proc. 2001, 33,
2049.
10. Janda K., Aksamit D., Drożdż M. et al.: Ocena wpływu hiperhomocysteinemii i wybranych parametrów lipidowych u chorych po przeszczepieniu nerki na rozwój
zmian miażdżycowych ocenianych wskaźnikiem infima-media (CCA-IMT). Przegl. Lek. 2012, 9, 670.
11. Jardine M.J., Kang A., Zoungas S. et al.: The effect of
folic acid based homocysteine lowering on cardiovascular events in people with kidney disease: systemic
review and meta-analysis. BMI 2012, 344, e3533.
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 4
12. Laures A.S., Gomez E., Alvarez V. et al.: Influence
of anticalcineurinic therapy in plasma homocysteine
levels of renal transplant recipients: a prospective
study. Transplant. Proc. 2003, 35, 1739.
13. Manrique J., Errasti P., Lavilla J. et al.: Treatment
of hyperhomocysteinemia after renal transplantation.
Transplant. Proc. 2003, 35, 1742.
14. Massy Z.A.: Potential strategies to normalize the levels of homocysteine in chronic renal failure patients.
Kidney Int. 2003, 63, 134.
15. Qin X., Huo Y., Langman C.B. et al.: Folic acid therapy and cardiovascular disease in ESRD or advanced
chronic kidney disease: a meta-analysis. Clin. J. Am.
Soc. Nephrol. 2011, 6, 482.
16. Riddell L.J., Chisholm A., Williams S., Mann J.I.:
Dietary strategies for lowering homocysteine concentrations. Am. J. Clin. Nutr. 2000, 71, 1448.
17. Savaj S., Rezakhani S., Porooshani F. et al.: Effect of
folic acid therapy on serum homocysteine level in renal
transplant recipients. Transplant. Proc. 2002, 34, 2419.
18. Stein G., Muller A., Busch M. et al.: Homocysteine,
its metabolites, and B-group vitamins in renal transplant patients. Kidney Int. 2001, 59, 262.
19. Suliman M.E., Stenvinkel P., Barany P. et al.:
Hyperhomocysteinemia and its relationship to cardiovascular disease in ESRD: influence of hypoalbuminemia, malnutrition, inflammation, and diabetes
mellitus. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, 89.
20. Sunder-Plassmann G., Fodinger M., Buchmayer
H. et al.: Effect of high dose folic acid therapy on
hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients:
results of the Vienna multicenter study. J. Am. Soc.
Nephrol. 2000, 11, 1106.
21. Tamura T., Johnston K.E., Bergman S.M.: Homocysteine and folate concentrations in blood from patients treated with hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol.
1996, 7, 2414.
22. Vermeulen E.G., Rauwerda J.A., van den Berg
M. et al.: Homocysteine-lowering treatment with
folic acid plus vitamin B6 lowers urinary albumin
excretion but not plasma markers of endothelial
function or C-reactive protein: further analysis of
secondary end-points of a randomized clinical
trial. Eur. J. Clin. Invest. 2003, 33, 209.
179