tutaj

Prace pogl¹dowe
Markery nowotworowe
Tumor markers
Roman Paduch1, Janusz Klatka2
Zak³ad Wirusologii i Immunologii Instytutu Mikrobiologii i Biotechnologii
Uniwersytetu Marii Curie-Sk³odowskiej w Lublinie, Stypendysta Fundacji na rzecz Nauki Polskiej
2
Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej AM w Lublinie
1
STRESZCZENIE
S£OWA KLUCZOWE:
Markery nowotworowe s¹ wysokocz¹steczkowymi substancjami, maj¹cymi charakter: antygenów zwi¹zanych z powierzchni¹ komórki, bia³ek komórkowych, enzymów, lipidów lub hormonów. Oznaczenia markerów nowotworowych wykonuje siê na komórkach pierwotnej masy guza, komórkach pochodz¹cych z przerzutu oraz w p³ynach ustrojowych (surowica krwi,
wysiêki) lub w moczu. Oceniaj¹c zale¿noœci wynikaj¹ce z oddzia³ywañ miêdzy nowotworem
a organizmem, markery prognostyczne podzielono na trzy grupy, które charakteryzuj¹: biologiê nowotworu, wielkoœæ i stadium rozwoju guza oraz odpowiedŸ organizmu na obecnoœæ
zmian patologicznych. W diagnostyce laboratoryjnej najczêœciej wykonuje siê oznaczenia markerów opisuj¹cych stopieñ rozwoju nowotworu. Wiêkszoœæ markerów nowotworowych nie posiada jednak pe³nej swoistoœci w stosunku do guzów o konkretnym umiejscowieniu. St¹d te¿
ich analiza nie powinna byæ traktowana jako badanie podstawowe, lecz s³u¿yæ jedynie jako
uzupe³nienie rutynowych technik diagnozowania nowotworów oraz monitorowaniu pacjentów
poddanych leczeniu.
nowotwór, markery nowotworowe
ABSTRACT
KEY WORDS:
WPROWADZENIE
Tumor markers are macromolecular substances such as antigens situated on the surface of
the cell, cellular proteins, enzymes, lipids or hormones. They are estimated on the cells of primary tumor mass, metastatic cells and body fluids (serum, discharge) or urine. In order to evaluate the relationship between the tumor and the host, the prognostic markers have been divided into three groups describing: biology of cancer, stage of clinical development of the tumor
and the body response. For diagnostic purposes the markers presenting the stage of clinical
development are most commonly used. However, most of tumor markers are not specific to
the site of tumor. Therefore, their estimation should not be considered as a basic test, but as
supplementary in routine diagnostic techniques for detecting cancer and in monitoring of the
treatment.
tumor, tumor markers
Nowotwór jest nieprawid³owym i nadmiernym rozrostem tkanki ustroju, nieskoordynowanym z pozosta³ymi
tkankami i nie reaguj¹cym na naturalne mechanizmy regulacyjne organizmu (1). Rozwój nowotworu jest procesem wieloetapowym, w trakcie którego zmienia siê iloœæ
oraz jakoœæ antygenów obecnych na transformowanych
komórkach. Podstaw¹ rozwoju wiêkszoœci nowotworów
jest niestabilnoœæ genomu komórek inicjuj¹cych rozwój
guza. Mutacje dotycz¹ g³ównie dwóch klas genów, protoonkogenów oraz genów supresorowych, które programuj¹ cykl ¿yciowy komórki. Ponadto, zwiêkszone ryzyko
rozwoju nowotworu jest zwi¹zane z defektem genów ko-
duj¹cych enzymy naprawcze. Z³o¿one zmiany jakim podlegaj¹ komórki nowotworowe s¹ z kolei przyczyn¹ istotnej heterogennoœci ich antygenów. Ponadto, wiele spontanicznie powstaj¹cych antygenów nowotworowych nie jest
swoista dla guzów o konkretnym umiejscowieniu, a dodatkowo mog¹ one wystêpowaæ tak¿e na komórkach prawid³owych. Brak swoistoœci antygenów nie wyklucza jednak mo¿liwoœci ich wykorzystania w diagnostyce oraz
monitorowaniu leczenia (2).
Markery nowotworowe definiuje siê jako wysokocz¹steczkowe substancje obecne we krwi, moczu lub zwi¹zane z powierzchni¹ komórek nowotworowych, których
identyfikacja i pomiar s¹ u¿yteczne w diagnozowaniu pacjentów oraz planowaniu terapii (3).
Onkol. Pol. 2003, 6, 2: 77-82
ISSN 1505-6732
77
Tumor markers
Paduch R., Klatka J.
78
Testy diagnostyczne, oparte na analizie poziomu markerów nowotworowych powinny wiêc charakteryzowaæ
siê nastêpuj¹cymi cechami:
– dodatni wynik testu powinien wyst¹piæ jedynie
u osób chorych (czu³oœæ),
– poziom wykrywanego markera powinien œciœle
odzwierciedlaæ zaawansowanie choroby oraz odpowiedŸ
organizmu na zastosowan¹ terapiê,
– oznaczany marker powinien byæ zwi¹zany z rozwojem tylko jednego, okreœlonego rodzaju nowotworu (swoistoœæ) (4).
Obecnie jednak ¿aden test diagnostyczny oparty na
znanych, jak równie¿ stosowanych markerach nowotworowych, nie spe³nia ca³kowicie wszystkich powy¿szych
kryteriów.
Markery nowotworowe s¹ wytwarzane przez komórki guza, lub s¹ uwalniane z komórek prawid³owych w odpowiedzi na obecnoœæ nowotworu lub zmian ³agodnych.
Nie nale¿y jednak przeceniaæ ich wartoœci diagnostycznej,
gdy¿ zwiêkszone stê¿enie markera mo¿e utrzymywaæ siê
u osób ze zmianami nie maj¹cymi charakteru z³oœliwego.
Z drugiej strony, poziom oznaczanych markerów mo¿e siê
utrzymywaæ w granicach normy mimo obecnoœci nowotworu. Sytuacje takie pojawiaj¹ siê gdy oznaczenie zostaje wykonane we wczesnym stadium rozwoju choroby. Co
wiêcej, wspomniany ju¿ brak swoistoœci wielu markerów
nowotworowych w znacz¹cy sposób ogranicza ich diagnostyczn¹ u¿ytecznoœæ. Wi¹¿e siê to równie¿ z faktem,
¿e poziom badanego markera mo¿e byæ zwi¹zany z obecnoœci¹ i rozwojem niezale¿nych guzów umiejscowionych w ró¿nych narz¹dach (5).
Mimo tych ograniczeñ markery nowotworowe znalaz³y zastosowanie w:
– badaniach profilaktycznych osób spoza oraz z grupy ryzyka rozwoju nowotworu,
– monitorowaniu leczenia, obserwacji po leczeniu
oraz prognozowaniu prawdopodobieñstwa remisji choroby (4).
W przypadku niektórych typów nowotworu, oznaczenie poziomu markerów u³atwia prognozowanie wra¿liwoœci komórek guza na planowane leczenie. Nale¿y jednak
podkreœliæ, ¿e podstaw¹ analizy nie powinno byæ pojedyncze badanie, lecz seria testów, w których zmiany wartoœci poziomu markera s¹ bardziej miarodajne ani¿eli jednostkowa analiza. Wykazano, ¿e systematyczne
wykonywanie oznaczeñ wybranego markera mo¿e nierzadko umo¿liwiæ wykrycie wznowy na d³ugo przed jej
stwierdzeniem za pomoc¹ rutynowych metod monitorowania leczenia technikami obrazowania jak: RTG, USG,
MR oraz dodatkowo KT. Zwykle stopniowy spadek lub
powrót poziomu markera do wartoœci prawid³owych mo¿e œwiadczyæ o skutecznoœci zastosowanej terapii i remisji guza. Natomiast wzrost oznacza zazwyczaj brak wra¿liwoœci komórek na zastosowane leczenie i dalszy rozwój
choroby (5). Na podstawie analizy zale¿noœci wynikaj¹cych z oddzia³ywañ miêdzy nowotworem a organizmem,
molekularne markery prognostyczne podzielono na trzy
grupy charakteryzuj¹ce:
1) biologiê nowotworu,
2) wielkoϾ i stadium rozwoju guza,
Onkol. Pol. 2003, 6, 2: 77-82
ISSN 1505-6732
3) odpowied٠organizmu na obecnoϾ zmian patologicznych.
Oznaczenia ekspresji pierwszej grupy markerów wykonuje siê na komórkach pierwotnej masy guza lub komórkach pochodz¹cych z przerzutu. Uzyskane wyniki daj¹ podstawê do okreœlenia stopnia agresywnoœci
nowotworu oraz zdolnoœci odpowiedzi na planowan¹ terapiê. Pozosta³e dwie grupy markerów oznacza siê w surowicy krwi, a otrzymane wyniki pozwalaj¹ na oszacowanie stopnia zaawansowania choroby oraz aktywacjê
mechanizmów obronnych organizmu (6).
MARKERY BIOLOGII NOWOTWORU
Biologiê nowotworu charakteryzuj¹ zmiany w genotypie komórek, charakterystyczne uszkodzenia DNA, zaburzenia mechanizmów komórkowej homeostazy, nabywanie zdolnoœci komórek do przerzutowania jak równie¿
ich wra¿liwoœci i zdolnoœci do odpowiedzi na zastosowan¹ terapiê. Szczególn¹ rolê w tej grupie spe³niaj¹ prognostyczne markery apoptozy: P53, Bcl-2, poziom ekspresji
receptora Fas i jego ligandu FasL oraz poziom enzymów
antyoksydacyjnych. Apoptoza jest jedn¹ z form odpowiedzi organizmu na dzia³anie, zró¿nicowanych pod
wzglêdem jakoœciowym oraz aktywnoœci, czynników stresowych. Jest to proces reguluj¹cy homeostazê organizmu,
bez którego nastêpowa³aby akumulacja prawid³owych,
jak i zmutowanych lub preneoplastycznych komórek
w narz¹dach (6). Do bia³ek, które na drodze odmiennych
mechanizmów wp³ywaj¹ na proces apoptozy nale¿¹, P53
i Bcl-2. Bia³ko P53 blokuje cykl komórkowy w fazach
G1/S lub G2/M, umo¿liwiaj¹c mechanizmom naprawczym usuniêcie uszkodzenia DNA przed ponownym uruchomieniem cyklu podzia³owego. Gdy uszkodzenie nie
mo¿e byæ naprawione, bia³ko P53 aktywuje proces apoptozy i œmieræ komórki. Mutacja genu p53 powoduje niekontrolowany wzrost ekspresji bia³ka P53, a tym samym
upoœledzenie mechanizmu samoeliminacji komórki (7).
Z kolei, Bcl-2 jest bia³kiem b³ony mitochondrialnej odpowiedzialnym za hamowanie procesu apoptozy. Jego
nadmierna ekspresja, np. w komórkach nowotworowych
wzmaga ich opornoœæ na apoptozê, kontroluj¹c tak istotne procesy jak jonowy status komórki, komórkowy potencja³ redoks, wyp³yw z mitochondriów czynników proapoptotycznych (cytochrom c, AIF) oraz aktywacjê kaspaz
i endonukleaz (8).
Antyoksydanty tworz¹ odrêbn¹ grupê czynników
ograniczaj¹cych proces apoptozy. W badaniach diagnostycznych pomocna mo¿e byæ dysmutaza ponadtlenkowa
(SOD), która wystêpuje w dwóch formach indukcyjnych:
Zn-CuSOD i MnSOD zlokalizowanych w cytoplazmie
oraz wytwarzanej konstytutywnie FeSOD obecnej w macierzy mitochondrialnej (9). Ponadto, wa¿nym antyoksydantem, który chroni komórki nowotworowe przed œmierci¹ samobójcz¹ lub indukowan¹ lekami cytotoksycznymi,
jest S-transferaza glutationowa. Niestety, obecnie prowadzone badania nie daj¹ pe³nej odpowiedzi na pytania dotycz¹ce u¿ytecznoœci antyoksydantów jako markerów diagnostycznych. Wiele badañ wskazuje jednak na podwy¿-
Markery nowotworowe
Paduch R., Klatka J.
szony poziom wybranych enzymów z tej grupy w tkance
guza w porównaniu z tkank¹ prawid³ow¹, który jednak nie
zawsze by³ skorelowany z czynnikami klinicznymi i histopatologicznymi oraz wynikami leczenia. Wnioski wysuwane z tych prób sugeruj¹ wiêc, ¿e pomimo ró¿nic w poziomie enzymatycznych antyoksydantów w guzie
i zdrowej tkance, uzyskiwane wyniki nie pozwalaj¹ obecnie w oparciu o ich poziom jednoznacznie uzupe³niæ
ocenê agresywnoœci nowotworu oraz zdolnoœci komórek
guza do przerzutowania (6).
Analizuj¹c apoptozê transformowanych komórek, indukowan¹ przez system receptorów œmierci i ich ligandów, wykazano, ¿e obni¿ona ekspresja Fas lub jej brak,
przy jednoczesnym wysokim poziomie FasL, wi¹¿e siê
z wysokim prawdopodobieñstwem progresji procesu nowotworowego. Ponadto postuluje siê, ¿e nadekspresja
FasL warunkuje „uprzywilejowanie immunologiczne” komórek nowotworowych, które eliminuj¹ atakuj¹ce je komórki immunologicznie kompetentne, s¹ mniej wra¿liwe
na leczenie, a tym samym wi¹¿¹ siê z gorszym rokowaniem. Wydaje siê wiêc, ¿e poziom ekspresji ligandu FasL
mo¿e mieæ znaczenie prognostyczne w przypadku niektórych nowotworów, np. w raku piersi, jajnika, w¹troby
czy jelita grubego, które wykazuj¹ zaburzon¹ relacjê
w uk³adzie Fas/FasL (10).
Kolejn¹ grupê stanowi¹ bia³ka okreœlane jako markery proliferacji reguluj¹ce przebieg cyklu komórkowego.
Nale¿¹ do nich cykliny, cyklinozale¿ne kinazy (cdk) oraz
ich inhibitory (np. p27Kip1, p21WAF1). S¹ to wa¿ne molekularne czynniki prognostyczne, których zmiana ekspresji
mo¿e odzwierciedlaæ aktywnoœæ proliferacyjn¹ komórek
nowotworowych lub jej ograniczenie po zastosowaniu
wybranego schematu terapii. Wykazano, ¿e znaczenie
prognostyczne maj¹ cyklina A, bior¹ca udzia³ w kontroli
przebiegu fazy S, oraz cyklina D1, pe³ni¹ca istotn¹ funkcjê w regulacji przebiegu fazy G1 cyklu komórkowego
(11, 12). Nadekspresja tych bia³ek mo¿e wiêc wskazywaæ
na zaburzon¹ regulacjê proliferacji komórek tworz¹cych
intensywnie rosn¹cy guz pierwotny lub przerzut, a tak¿e
pozwala w oparciu o analizê histologiczn¹ na uzupe³nienie oceny stopnia agresywnoœci tych komórek i ich zdolnoœci do rozsiewania siê w organizmie.
W gronie markerów biologii nowotworu wyró¿niono
tak¿e cytokiny, czynniki wzrostu oraz cz¹stki adhezyjne zaanga¿owane w proces angiogenezy. Wœród tych substancji
du¿e zainteresowanie budz¹ naczyniowy czynnik wzrostu
(VEGF), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF)
(13, 14), œródb³onkowy czynnik wzrostu pochodzenia p³ytkowego (PD-ECGF) (6) oraz poziom cz¹stek adhezyjnych,
a szczególnie VE-kadheryn (CD144) i PECAM-1 (CD31)
(15). Wiele badañ wskazuje na œcis³y zwi¹zek ekspresji tych
czynników lub ich receptorów w tkance guza ze z³ym rokowaniem. Wynika to m.in. z faktu, ¿e unaczynienie guza
umo¿liwia komórkom nowotworowym rozpoczêcie procesu inwazji, rozsiewania siê i tworzenia guzów wtórnych
i przerzutów. Stopieñ unaczynienia guza nale¿y wiêc rozpatrywaæ jako istotny, niezale¿ny czynnik prognostyczny,
wspólny dla wielu rodzajów ludzkich nowotworów.
Œciana naczynia krwionoœnego lub ch³onnego jest
istotn¹ barier¹ utrudniaj¹c¹ powstawanie guzów wtór-
nych. Jednak progresja procesu nowotworowego jest
zwi¹zana zazwyczaj z pokonywaniem warstwy œródb³onka naczyniowego i b³ony podstawnej przez kr¹¿¹ce we
krwi lub limfie komórki guza. Wi¹¿e siê to z mo¿liwoœci¹
wytwarzania przez komórki nowotworowe enzymów proteolitycznych, które trawi¹ niektóre elementy strukturalne œcian naczyñ. Nale¿¹ do nich proteazy serynowe, cysteinowe i aspartylowe oraz metaloproteinazy macierzy
(MMPs) uwa¿ane obecnie za najwa¿niejsz¹ klasê enzymów zaanga¿owanych w niszczenie b³ony podstawnej
(16). Analiza poziomu tych enzymów (np. katepsyny B,
u-PA, t-PA, MMP2, MMP9), inhibitorów ich aktywnoœci
(np. PAI-1, PAI-2, TIMPs) oraz receptorów na powierzchni komórek guza (np. u-PAR), mog¹ pozwoliæ na odpowiedni dobór terapii w stosunku do agresywnoœci nowotworu oraz prognozowanie jego wra¿liwoœci na
zastosowane leczenie.
MARKERY WIELKOŒCI
I STADIUM ROZWOJU GUZA
W diagnostyce laboratoryjnej najczêœciej s¹ wykorzystywane markery opisuj¹ce stopieñ zaawansowania rozwoju nowotworu. S¹ to najczêœciej antygeny uwalniane
przez komórki nowotworowe, które s¹ oznaczane w p³ynach ustrojowych (surowicy krwi lub wysiêkach) a tak¿e
w moczu (tab. I). Istotnym celem profilaktycznych oznaczeñ tych czynników powinno byæ wykrycie nowotworu
we wczesnych stadiach rozwoju, kiedy nie wyst¹pi³y jeszcze typowe objawy choroby. Kiedy pojawiaj¹ siê pierwsze symptomy, poziom markerów jest ju¿ wysoki, co
œwiadczy zazwyczaj o zaawansowanym stadium rozwoju
guza. Testy diagnostyczne powinny byæ wiêc bardzo czu³e oraz wysoce swoiste. Niestety, ze wzglêdu na nisk¹
swoistoœæ samych markerów, stosowane testy nie mog¹
mieæ w pe³ni obiektywnej wartoœci diagnostycznej. Testy
te nie powinny byæ wiêc stosowane jako badanie przesiewowe do wykrywania nowotworu, lecz s³u¿yæ jedynie
monitorowaniu leczenia lub kontrolowaniu przebiegu
choroby. Wzrost poziomu markera jest zwi¹zany zazwyczaj z niepowodzeniem leczenia. Natomiast spadek poziomu oznaczanego czynnika wskazuje na skutecznoœæ zastosowanej terapii. Aby jednak wykazaæ rzeczywist¹
progresjê lub remisjê choroby, dodatkowo jest wymagane uzasadnienie wyboru analizowanego antygenu (u¿ytecznym w trakcie oraz po terapii mo¿e byæ jedynie marker, którego poziom by³ istotnie podwy¿szony przed
zastosowaniem leczenia) oraz potwierdzenie uzyskanych
obserwacji dalszymi badaniami (5).
ANTYGEN KARCINOEMBRIONALNY
(CEA – CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN)
Wœród markerów charakteryzuj¹cych stadium rozwoju guza, wg Amerykañskiego Towarzystwa Onkologii
Klinicznej, najczêœciej badanym, nie tylko przy podejrzeniach nowotworów uk³adu pokarmowego, jest antygen
karcinoembrionalny. Podwy¿szony poziom tego czynniOnkol. Pol. 2003, 6, 2: 77-82
ISSN 1505-6732
79
Tumor markers
Paduch R., Klatka J.
TABELA I. Oznaczenia niektórych markerów nowotworowych w wybranych rodzajach nowotworów
TABLE I.
Estimation of some cancer markers in particular types of
cancer
Nowotwór / Cancer
Oznaczane markery* / Estimated markers*
Jajników
Ovarian
CA125, CA 72-4
Piersi
Breast
CA 15-3, CEA, CA125
Trzustki i dróg ¿ó³ciowych CA 19-9, CEA
Pancreatic and biliary tract
Okrê¿nicy i odbytnicy
Colorectal
CEA, CA 19-9, TPA
Prostaty
Prostatic
PSA
¯o³¹dka
Gastric
CEA, CA 19-9, CA 72-4
Pêcherza moczowego
Urinary bladder
TPA
P³uc
Lung
TPA, NSE, CEA
W¹troby
Liver
TPA, AFP
Tarczycy
Thyroid gland
Tyreoglobulina, kalcytonina
Thyreoglobulin, calcitonin
*AFP – Alpha-fetoprotein
CA 15-3 – Cancer antigen 15-3
CA 19-9 – Cancer antigen 19-9
CA 72-4 – Cancer antigen 72-4
CA125 – Cancer antigen 125
CEA – Carcinoembryonic antigen
NSE – Neuron-specyfic enolase
PSA – Prostate-specyfic antigen
TPA – Tissue polypeptide antigen
ka stwierdzono tak¿e w rozwoju guzów piersi i p³uc. Najwy¿sz¹ wartoœæ diagnostyczn¹ CEA wykazuje siê jednak
w przypadku nowotworów okrê¿nicy i odbytnicy. Prawid³owe stê¿enie CEA nie powinno przekraczaæ wartoœci 4
pg/ml. Wzrastaj¹cy poziom tego markera w surowicy mo¿e natomiast wi¹zaæ siê z rozwojem procesu nowotworowego oraz jest pierwszym sygna³em wznowy u ok. 50%
pacjentów, którym wczeœniej usuniêto guz chirurgicznie
(17). Zazwyczaj, czas który up³ywa miêdzy stwierdzeniem stopniowego wzrostu poziomu CEA w kolejnych badaniach kontrolnych, a wyst¹pieniem pierwszych objawów klinicznych wznowy, waha siê miêdzy 3-8 miesiêcy
(6). Niestety nale¿y zaznaczyæ, ¿e wzrost poziomu CEA
towarzyszy zazwyczaj guzom zaawansowanym, natomiast rzadko zwi¹zany jest z obecnoœci¹ ma³ych zmian
pierwotnych lub wczesnych przerzutów.
ANTYGEN SPECYFICZNY DLA PROSTATY
(PSA – PROSTATE-SPECYFIC ANTIGEN)
80
Antygen ten jest enzymem z grupy proteaz serynowych i od niedawna wykorzystywany jest jako marker do
oznaczania prawdopodobieñstwa rozwoju raka gruczo³u
Onkol. Pol. 2003, 6, 2: 77-82
ISSN 1505-6732
krokowego (18). U kobiet poziom PSA jest niewykrywalny (<0,1 ng/ml), u zdrowych mê¿czyzn nie przekracza 3
ng/ml, wzrasta natomiast u mê¿czyzn maj¹cych ³agodny
przerost lub nowotwór gruczo³u krokowego. Przyjêto, ¿e
wartoœci PSA znacz¹co przekraczaj¹ce 10 ng/ml znamionuj¹ rozwój raka, natomiast kszta³tuj¹ce siê w granicach
10 ng/ml, sugeruj¹ ³agodny przerost gruczo³u krokowego.
Nie s¹ to jednak wartoœci w pe³ni obiektywne i sta³e,
gdy¿ zdarza siê, ¿e u pacjentów z wykrytym wczesnym
stadium raka poziom PSA nie przekracza wartoœci 10
ng/ml (4). W takich przypadkach poziom markera jest jedynie wskazówk¹ sk³aniaj¹c¹ do przeprowadzenia kolejnych badañ, np. wykonania biopsji (19). PSA jest wiêc
markerem specyficznym tkankowo, lecz o niepe³nej swoistoœci dla nowotworu. Pomimo tego, jest on wykorzystywany jako czu³y wskaŸnik wznowy procesu nowotworowego (20). Wykazano tak¿e, ¿e poziom PSA jest
zwi¹zany z odpowiedzi¹ organizmu na chemio- lub hormonoterapiê (21). W takich warunkach, po resekcji gruczo³u krokowego lub zastosowanej terapii, wzrastaj¹ca
lub utrzymuj¹ca siê na poziomie odbiegaj¹cym od wartoœci prawid³owych iloœæ tego enzymu w surowicy, sugeruje zazwyczaj nawrót choroby.
MARKER RAKA JAJNIKA
(CA125 – CANCER ANTIGEN 125)
CA125 jest antygenem, którego podwy¿szony poziom
wykrywany jest u 80-90% pacjentek z rakiem jajnika. Mimo, ¿e wysokie stê¿enie CA125 w surowicy jest œciœle
zwi¹zane z prawdopodobieñstwem obecnoœci raka, to
równie¿ wartoœci prawid³owe (<35 U/l) nie wykluczaj¹
obecnoœci guza pierwotnego. Z drugiej jednak strony
podwy¿szone miano tego antygenu obserwuje siê tak¿e
u kobiet bêd¹cych w fazie pêcherzykowej cyklu menstruacyjnego, pierwszym trymestrze ci¹¿y, lub maj¹cych
zmiany o charakterze ³agodnym (endometrioza, zapalenie
jajowodu czy miêœniaki macicy). Ponadto, antygen
CA125 nie jest ca³kowicie swoisty dla raka jajnika,
a wzrost jego stê¿enia wystêpuje równie¿ np. u pacjentek
z rakiem piersi (22). Natomiast, podobnie jak wiêkszoœæ
markerów diagnostycznych, równie¿ CA125 jest wykorzystywany do monitorowania skutecznoœci terapii przeciwnowotworowej. Spadek poziomu tego markera w trakcie kolejnych cykli chemioterapii sugeruje jej
skutecznoœæ. Brak zmian lub wzrost stê¿enia CA125 w surowicy oznacza zazwyczaj obecnoœæ pozosta³oœci guza
pierwotnego lub pojawienie siê przerzutów, a tym samym gorsze rokowanie (23).
MARKER RAKA PIERSI
(CA15-3 – CANCER ANTIGEN CA 15-3)
CA15-3 jest antygenem, którego podwy¿szony poziom (>30 U/l) stwierdza siê w surowicy osób chorych na
raka piersi (24). Podobnie jednak, jak w przypadku wielu
innych markerów, równie¿ CA15-3 wykazuje niepe³n¹
swoistoœæ, gdy¿ wzrost jego stê¿enia stwierdzono tak¿e
Markery nowotworowe
Paduch R., Klatka J.
u chorych z ³agodnymi zmianami w w¹trobie. Ponadto,
wykorzystuj¹c marker CA15-3, jedynie u 20% pacjentek
rak piersi mo¿e byæ potwierdzony w I lub II stadium zaawansowania. Liczne badania wskazuj¹ jednak na wysok¹
korelacjê poziomu CA15-3 z wielkoœci¹ wykrytego guza
oraz odpowiedzi¹ na leczenie. Wzrost stê¿enia tego antygenu w surowicy mo¿e byæ równie¿ wykorzystany we
wczesnym wykrywaniu nawrotu choroby. Sporne s¹ jednak rozbie¿noœci miêdzy stwierdzan¹ remisj¹ choroby
a wysokim poziomem CA15-3. Poziom markera mo¿e
wiêc sugerowaæ nawrót choroby lub te¿ reprezentowaæ
wynik fa³szywie pozytywny. Wiele w¹tpliwoœci budzi
wiêc mo¿liwoœæ rutynowego wykorzystywania oznaczeñ
CA15-3 przy podejmowaniu decyzji o wprowadzeniu
okreœlonego schematu terapii lub jego zmianie (4). Prowadzone s¹ wiêc badania zmierzaj¹ce do identyfikacji nowych markerów, pozwalaj¹cych na skuteczniejsze diagnozowanie zmian nowotworowych w piersi. Wstêpne
doniesienia sugeruj¹, ¿e lepsze rezultaty w wykrywaniu
oraz uzupe³nianiu diagnozy tego nowotworu mo¿na osi¹gn¹æ w oparciu o marker MAM-6 (Epithelial membrane
antigen), który zastosowany w testach diagnostycznych
jest bardziej swoisty i czu³y w stosunku do komórek nowotworu piersi ni¿ CA15-3 (25).
MARKER RAKA TRZUSTKI
(CA19-9 – CANCER ANTIGEN CA 19-9)
Antygen CA19-9 pocz¹tkowo oznaczany by³ w komórkach nowotworów jelita grubego. Obecnie jednak
wiadomo, ¿e istotny wzrost poziomu tego markera nastêpuje w raku trzustki (70-100%), oraz ¿e istnieje korelacja
miêdzy stadium rozwoju tego nowotworu a poziomem
CA19-9. Swoistoœæ testów opartych na tym antygenie jest
jednak ograniczona ze wzglêdu, np. na wzrost jego stê¿enia w stanach zapalnych trzustki oraz schorzeniach w¹troby. Bior¹c pod uwagê obni¿on¹ swoistoœæ tego wskaŸnika nie mo¿na jedynie w oparciu o wyniki wskazuj¹ce
niewielki wzrost jego stê¿enia (ponad 24 U/l) jednoznacznie rozgraniczyæ stanów zapalnych trzustki od wczesnych
etapów procesu nowotworowego. Z kolei, bardzo wysoki
poziom CA19-9 (>1000 U/l) mo¿e oznaczaæ guz nieoperacyjny (26).
Analizuj¹c wyniki oznaczeñ markerów w surowicy
nale¿y równie¿ zwróciæ szczególn¹ uwagê na stan nerek
pacjenta. Istniej¹ dowody, ¿e podwy¿szony poziom wielu markerów mo¿e wyst¹piæ u osób bez oznak procesu nowotworowego, lecz maj¹cych zaburzone funkcje tego narz¹du. Idealnym rozwi¹zaniem by³aby wiêc gruntowna
analiza diagnostyczna oparta na oznaczeniach co najmniej
dwóch markerów nowotworowych skorelowanych z wynikami badañ podstawowych (27).
MARKERY ODPOWIEDZI GOSPODARZA
Rozwijaj¹cy siê guz nowotworowy pobudza reakcjê
organizmu na wytwarzane przez siebie antygeny oraz rozpuszczalne czynniki. W odpowiedzi tej wytwarzanych
jest wiele cytokin oraz czynników wzrostu, które wp³ywaj¹ na szybkoœæ rozwoju nowotworu. W zale¿noœci od etapu choroby zmienia siê rodzaj, iloœæ oraz aktywnoœæ bia³ek sieci cytokinowej zwi¹zanych z rozwojem guza. We
wczesnych stadiach rozwoju nowotworu zwykle obserwuje siê tendencjê do wzajemnego ograniczania aktywnoœci
proliferacyjnej, zarówno komórek nowotworowych jak
i komórek œródb³onka s¹siaduj¹cych z guzem naczyñ
krwionoœnych. Komórki nowotworowe wytwarzaj¹ inhibitory angiogenezy (TSP-1, GD-AIF) (28). Z kolei, komórki œródb³onka hamuj¹ szybkoœæ namna¿ania siê komórek nowotworowych poprzez wydzielanie IL1 i TGFb.
W tym stadium rozwoju guza iloœæ komórek jest jeszcze
ma³a i obecnoœæ naczyñ krwionoœnych nie jest konieczna.
Zbêdne produkty metabolizmu, tlen, sk³adniki od¿ywcze
oraz czynniki wzrostu s¹ wymieniane na drodze dyfuzji
prostej (28).
Wraz z progresj¹ choroby hamuj¹ce oddzia³ywania
s³abn¹ na rzecz pobudzania aktywnoœci proliferacyjnej komórek œródb³onka (angiogenezy) poprzez bFGF, VEGF
i TGFa, wytwarzanych przez komórki nowotworowe (28,
29). Równoczeœnie, cytokiny (IL6, TGFb) oraz dodatkowo insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1) wytwarzany przez pobudzone komórki œródb³onka, zmieniaj¹ swój
profil dzia³ania w kierunku aktywacji komórek nowotworowych do podzia³ów (28-30). Koñcowe, zaawansowane stadium rozwoju nowotworu, charakteryzuje siê
bardzo silnym pobudzeniem procesu angiogenezy i unaczynieniem guza, jak równie¿ bardzo intensywnym wzrostem jego masy i rozpoczêciem procesu przerzutowania
(28). W procesie tym cytokiny wp³ywaj¹ z kolei m.in. na
ekspresjê cz¹stek adhezyjnych obecnych na komórkach
œródb³onka. Zmiany w budowie, ekspresji oraz rozmieszczeniu kluczowych cz¹stek utrzymuj¹cych strukturê
œródb³onka, a mianowicie VE-kadheryn (CD144) oraz
PECAM-1 (CD31), mo¿e prowadziæ do zwiêkszenia przepuszczalnoœci naczyñ a tym samym wzrostu prawdopodobieñstwa ewentualnych przerzutów. Oznaczanie w surowicy poziomu cytokin, czynników wzrostu oraz rozpuszczalnych form cz¹stek adhezyjnych mo¿e wiêc pomóc
w ocenie zaawansowania procesu nowotworowego, stopnia remisji po radykalnym zabiegu chirurgicznym, ³¹cznie
z ustaleniem prawdopodobieñstwa rozprzestrzenienia siê
choroby oraz mo¿liwoœci¹ wczesnego wykrycia obecnoœci przerzutów.
Omówione w artykule markery nowotworowe oraz ich
zastosowanie w diagnostyce chorób nowotworowych
przedstawia tabela I.
WNIOSKI
Podsumowuj¹c, nale¿y podkreœliæ, ¿e obecnie ¿aden
z markerów nowotworowych nie jest na tyle idealny, aby
po jego zastosowaniu mo¿na by³o w niepodwa¿alny i precyzyjny sposób diagnozowaæ obecnoœæ specyficznych typów nowotworów. Wi¹¿e siê to tak¿e z faktem, ¿e markery nowotworowe wykazuj¹ zró¿nicowan¹ swoistoœæ
w stosunku do komórek narz¹du, z którego siê wywodz¹.
Specyficzne markery s¹ produktem prawid³owych koOnkol. Pol. 2003, 6, 2: 77-82
ISSN 1505-6732
81
Tumor markers
Paduch R., Klatka J.
mórek, które w wyniku mutacji daj¹ pocz¹tek rozwoju guza. Nabywanie fenotypu nowotworowego mo¿e jednak
wi¹zaæ siê z utrat¹ ekspresji tych antygenów, które równoczeœnie trac¹ swoje walory jako markery diagnostyczne. Z tego wzglêdu analiza markerów nowotworowych nie
powinna byæ traktowana jako badanie podstawowe, lecz
jedynie jako uzupe³nienie rutynowych technik diagnozowania nowotworów oraz s³u¿yæ monitorowaniu leczenia.
Wysokie stê¿enie antygenu oznacza zazwyczaj zaawansowane stadium procesu nowotworowego i z³e rokowanie.
Mimo to, podwy¿szone stê¿enie markera mo¿e wystêpowaæ u osób ze zmianami ³agodnymi lub mimo obecnoœci
guza utrzymywaæ siê na poziomie w granicach normy.
Istotnym celem badañ nad markerami nowotworowymi
powinno byæ wiêc wykrycie specyficznych antygenów
przypisanych do nowotworów o okreœlonym pochodzeniu
oraz stworzenie testów diagnostycznych, które umo¿liwi³yby wykrycie choroby zanim pojawi¹ siê jej pierwsze objawy, bêd¹ce czêsto sygna³em zaawansowanego, szybko
postêpuj¹cego procesu nowotworowego.
Piœmiennictwo
1. Barczewski M., Bogusz J.: Medyczny s³ownik
encyklopedyczny. Fogra, Oficyna Wydawnicza, Kraków, 1993.
2. Jakóbisiak M.: Immunologia. Wydawnictwo
Naukowe PWN, Warszawa, 1995.
3. Labdenne P., Heikinheimo M.: Clinical use of
tumor markers in childhood malignancies.
Ann. Med. 2002, 34, 316-323.
4. Bates S.E.: Clinical applications of serum tumor markers. Ann. Intern. Med. 1991, 115,
623-638.
5. Nordenson N.J.: Gale Encyclopedia of Medicine: Tumor markers. The Gale Group, Farmington Hills, Michigan, 1999.
6. Jessup J.M.: Tumor markers – prognostic and
therapeutic implications for colorectal carcinoma. Surg. Oncol. 1998, 7, 139-151.
7. Agarwal M.L., Agarval A., Taylor W.R. i wsp.:
p53 controls both the G2/M and the G1 cell
cycle checkpoints and mediates reversible
growth arrest in human fibroblasts. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1995, 91, 8493-8497.
8. Motyl L.: Regulation of apoptosis: involvement of Bcl-2-related proteins. Reprod. Nutr.
Dev. 1999, 39, 49-59.
9. Reveneau S., Arnould L., Jolimoy G. i wsp.:
Nitric oxide synthase in human breast cancer
is associated with tumor grade, proliferation
rate, and expression of progesterone receptors. Lab. Invest. 1999, 79, 1215-1225.
10. KoŸlak J., Duœ D.: Udzia³ receptora Fas i jego liganda FasL w progresji nowotworowej?
Nowotwory 2002, 52, Supl. 3, 90-96.
11. Tominaga O., Nita M.E., Nagawa H. i wsp.:
Expressions of cell cycle regulators in human
colorectal cancer cell lines. Jpn. J. Cancer
Res. 1997, 88, 855-860.
12. Reed S.I.: Control of the G1/S transition. Cancer Surv. 1997, 29, 7-23.
13. Ruotsalainen T., Joensuu H., Mattson K.
i wsp.: High pretreatment serum concentration of basic fibroblast growth factor is a predictor of poor prognosis in small cell lung can-
82
Onkol. Pol. 2003, 6, 2: 77-82
ISSN 1505-6732
cer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.
2002, 11, 1492-1495.
14. Yokoyama Y., Charnock-Jones D.S., Licence
D. i wsp.: Vascular endothelial growth factorD is an independent prognostic factor in epithelial ovarian carcinoma. Br. J. Cancer 2003,
88, 237-244.
15. Voura E.B., Sandig M., Siu C.-H.: Cell-cell interactions during transendothelial migration
of tumor cells. Microsc. Res. Tech. 1998, 43,
265-275.
16. Bussemakers M.J.G., Schalken J.A.: The role of adhesion molecules and proteases in tumor invasion and metastasis. World J. Urol.
1996, 14, 151-156.
17. Slentz K., Senagore A., Hibbert J. i wsp.: Can
preoperative and postoperative CEA predict
survival after colon cancer resection? Am.
Surg. 1994, 60, 528-532.
18. Coldman A.J., Phillips N., Pickles T.A.:
Trends in prostate cancer incidence and mortality: an analysis of mortality change by screening intensity. CMAJ 2003, 168, 31-35.
19. Matlaga B.R., Eskew L.A., McCullough D.L.:
Prostate biopsy: indications and technique. J.
Urol. 2003, 169, 12-19.
20. Jain S., Bhojwani A.G., Mellon J.K.: Improving
the utility of prostate specific antigen (PSA) in
the diagnosis of prostate cancer: the use of
PSA derivatives and novel markers. Postgrad. Med. J. 2002, 78, 646-650.
21. Balk S.P., Ko Y.J., Bubley G.J.: Biology of
prostate-specific antigen. J. Clin. Oncol. 2003,
21, 383-391.
22. Whitehouse C., Solomon E.: Current status of
the molecular characterization of the ovarian
cancer antigen CA125 and implications for its
use in clinical screening. Gynecol. Oncol.
2003, 88, S152-S157.
23. Guppy A.E., Rustin G.J.S.: CA125 response:
can it replace the traditional response criteria
in ovarian cancer? Oncologist 2002, 7, 437-443.
24. Kumpulainen E.J., Keskikuru R.J., Johansson
R.T.: Serum tumor marker CA 15.3 and stage are the two most powerful predictors of survival in primary breast cancer. Breast Cancer
Res. Treat. 2002, 76, 95-102.
25. Hilkens J., Kroezen V., Bonfrer J.M. i wsp.:
MAM-6 antigen, a new serum marker for breast cancer monitoring. Cancer Res. 1986, 46,
2582-2587.
26. Rosty C., Goggins M.: Eearly detection of
pancreatic carcinoma. Hematol. Oncol. Clin.
North Am. 2002, 16, 37-52.
27. Tannapfel A., Weber A.: Tumor markers in
squamous cell carcinoma of the head and
neck: clinical effectiveness and prognostic value. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2001, 258,
83-88.
28. Rak J., Filmus J., Kerbel R.S.: Reciprocal paracrine interactions between tumour cells and
endothelial cells: the ‘angiogenesis progression’ hypothesis. Eur. J. Cancer 1996, 32A,
2438-2450.
29. Brekken R.A., Huang X., King S.W. i wsp.:
Vascular endothelial growth factor as a marker of tumor endothelium. Cancer Res. 1998,
58, 1952-1959.
30. Folkman J.: New perspectives in clinical oncology from angiogenesis research. Eur. J. Cancer 1996, 32A, 2534-2539.
Adres do korespondencji:
Dr Roman Paduch
Uniwersytet Marii Curie-Sk³odowskiej
Wydzia³ Biologii i Nauk o Ziemi
Zak³ad Wirusologii i Immunologii
ul. Akademicka 19
20-033 Lublin
Praca wp³ynê³a do Redakcji: 14.05.2003 r.