docPobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF
download 
Reklamacja Transkrypt
Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF
Władysław Grzeszczak, Janusz Gumprecht PRACA POGLĄDOWA Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu Zaburzenia lipidowe występujące u chorych na cukrzycę — znaczenie badania CARDS Lipid disorders in diabetic subjects — implications from the CARDS study Władysław Grzeszczak Urodził się w 1953 roku w Czechowicach-Dziedzicach, prof. zw. dr hab. med., specjalista chorób wewnętrznych, specjalista nefrolog, specjalista diabetolog. W 1978 roku otrzymał z wyróżnieniem dyplom lekarza medycyny, w 1982 roku uzyskał tytuł naukowy doktora nauk medycznych, w 1986 roku stopień naukowy doktora habilitowanego, w 1993 roku tytuł profesora. W latach 1978–1980 pracował jako lekarz rejonowy w Obwodzie Lecznictwa Kolejowego w Katowicach, od 1980 roku jest pracownikiem Śląskiej Akademii Medycznej. Do 1991 roku pracował pod kierunkiem prof. dr. hab. Franciszka Kokota. Od 1991 roku Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych (obecnie Diabetologii i Nefrologii). Od 1993 roku członek Senatu Śląskiej Akademii Medycznej, zaś od 1996 roku prorektor ds. klinicznych. W 1983 roku doprowadził do uruchomienia i do 1991 roku prowadził program transplantacji nerek. Zorganizował Oddział Dializoterapii chorych z niewydolnością nerek leczonych nerkozastępczo metodą hemodializ i dializy otrzewnowej. Utworzył największy w kraju oddział leczenia nerkozastępczego dla chorych z nefropatią cukrzycową. Stworzył od podstaw pracownię badań genetycznych. W swoim dorobku naukowym posiada blisko 800 prac opublikowanych w czasopismach krajowych i zagranicznych. Promotor 46 przewodów doktorskich, opiekun 3 przewodów habilitacyjnych oraz 4 przewodów profesorskich. Recenzent licznych prac doktorskich i habilitacyjnych. Jest autorem wielu wystąpień prezentowanych na zjazdach krajowych i zagranicznych (w tym na Zjazdach Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego i Nefrologicznego). Członek licznych polskich towarzystw naukowych (m.in. członek Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego od 1995 r., od 2001 r. wiceprezes ZG PTD) oraz zagranicznych: American Diabetes Association, American Society of Nephrology, EDTA-ERA (European Dialysis and Transplant Assiciation-European Renal Association), EASD (European Association for the Study of Diabetes), Światowego Towarzystwa Nefrologicznego, ESCI, wiceprezydent grupy nadciśnieniowej EASD. Przewodniczący komitetu organizacyjnego wielu zjazdów i sympozjów (V Zjazd PTD, 4 Sympozja Diabetologiczne w Wysowej-Zdroju), Zjazdu Europejskiego Klubu Dializ Otrzewnowych oraz Grupy Nadciśnieniowej EASD. Konsultant regionalny ds. diabetologii w regionie nr 5 (woj. katowickie, opolskie, częstochowskie i bielsko-bialskie) do 1998 roku. Janusz Gumprecht Prof. dr hab. med., specjalista chorób wewnętrznych i transplantologii klinicznej. Absolwent Śląskiej Akademii Medycznej (1987 r.). W 2004 roku uzyskał tytuł profesora. Prowadzi oddział intensywnego nadzoru w Katedrze i Klinice Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej. Zajmuje się przede wszystkim diabetologią i nefrologią. Główne obszary zainteresowań to patogeneza i genetyka późnych powikłań cukrzycy, ze szczególnym uwzględnieniem nefropatii cukrzycowej, oraz patogeneza terminalnej niewydolności nerek. Członek PTD, EDTA-ERA, EASD. Autor ponad 80 publikacji i kilkuset komunikatów zjazdowych. Abstract Lipid disorders in subjects with diabetes take part in the pathogenesis micro- and macrovascular complications. In the article we presented information about lipid disorders in subjects with type 1 and 2 diabetes, as well as VLDL, HDL Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Władysław Grzeszczak Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śl. AM ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze tel. +48 (32) 271 25 11 e-mail: [email protected] Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2005, 5, 1, 29–35 Copyright © 2005 Via Medica, ISSN 1643–3165 and LDL metabolism in diabetes. In the next part we presented clinical trials of lipid lowering drugs in diabetic patients. In the last part we presented information about CARDS trial. key words: lipid disorders, diabetes, CARDS Wstęp Cukrzyca jest jedną z epidemii współczesnego świata. Dane wskazują, iż do 2025 roku liczba chorych na całym świecie może wzrosnąć dwukrotnie. Kluczowym problemem współczesnej diabetologii, w sposób zasad- www.ddk.viamedica.pl 29 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 1 niczy wpływającym na jakość życia pacjentów, a ostatecznie na skrócenie oczekiwanej krzywej przeżycia w porównaniu z populacją ogólną, pozostają przewlekłe powikłania naczyniowe, zarówno o typie mikro-, jak i makroangiopatii [1–5]. Prawdopodobnie śródbłonek naczyniowy jest jednym z podstawowych mediatorów niekorzystnego wpływu cukrzycy na powstanie i progresję patologii naczyniowej. Śródbłonek, aktywna i dynamiczna tkanka, jest jednym z największych narządów organizmu ludzkiego. Składa się z około 1 tryliona komórek, które zajmują powierzchnię około 500 m2. Jest to narząd parakrynny i endokrynny, odgrywający istotną rolę w utrzymaniu homeostazy ustroju. Wydzielając substancje działające naczyniorozkurczowo, takie jak tlenek azotu (NO), prostacyklina, bradykinina, śródbłonkowy czynnik polaryzujący (EDHF, endothelium derived hyperpolarising factor), oraz czynniki naczynioskurczowe (endotelinę, angiotensynę II, tromboksan A2) kontroluje on napięcie ściany naczyń i ich przepuszczalność. Poprzez bezpośredni i pośredni wpływ na reakcje zapalne i immunologiczne w obrębie ściany naczyniowej, proliferację miocytów ściany tętnic, właściwości prozakrzepowe i fibrynolityczne, oksydację lipidów oraz adhezję monocytów i makrofagów, a także adhezję i agregację płytek krwi do swojej powierzchni śródbłonek bierze także udział w patogenezie miażdżycy i związanych z nią powikłań sercowo-naczyniowych. Utrata zależnego od śródbłonka działania naczyniorozkurczowego jest charakterystyczną cechą rozwijającego się procesu miażdżycowego i w sposób niezależny wpływa na ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. W badaniach in vivo i in vitro, przeprowadzonych zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2 wykazano upośledzoną relaksację naczyniową, w odniesieniu do zależnych od śródbłonka substancji naczyniorozkurczowych, takich jak acetylocholina. Pomimo iż fakt upośledzonej czynności śródbłonka w cukrzycy jest dobrze znany, to nie wyjaśniono do końca szczegółowego mechanizmu i czynników wpływających na powyższe zaburzenie [6–15]. W patogenezie dysfunkcji śródbłonka u chorych na cukrzycę biorą udział: przewlekła hiperglikemia, zaawansowane produkty glikacji, stres oksydacyjny, współistniejące nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu i dyslipidemia. Zaburzenia te u chorych na cukrzycę prowadzą do zwiększenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, które są przyczyną 80% zgonów chorych na cukrzycę typu 2. Powyższe ryzyko jest porównywalne z obserwowanym u osób bez cukrzycy, które przebyły zawał serca. Ryzyko względne choroby wieńcowej u chorych na cukrzycę jest 1,9–4 razy większe u mężczyzn oraz 3–5 razy większe u kobiet niż u osób bez cukrzycy. Częstość występowania choroby niedokrwiennej serca u chorych na cukrzycę wynosi 14–15/ /1000, a w przypadku współistnienia nadciśnienia tętni- 30 czego aż 48/1000, w porównaniu z częstością 6/1000, jaką obserwuje się w populacji ogólnej osób bez cukrzycy, podwyższonych wartości ciśnienia tętniczego i dyslipidemii [16–21]. Patogeneza zaburzeń gospodarki lipidowej u chorych na cukrzycę Zaburzenia metaboliczne występujące u chorych na cukrzycę prowadzą do rozwoju zmian w budowie, metabolizmie oraz transporcie lipidów. Na metabolizm lipoprotein wpływa wiele czynników. Do najważniejszych należą: typ cukrzycy, wyrównanie glikemii, otyłość, insulinooporność, obecność nefropatii cukrzycowej oraz zaburzenia genetyczne. Często u chorych na cukrzycę stwierdza się nieprawidłowości w składzie osoczowych lipoprotein. Zaburzenia te prowadzą do szybkiego rozwoju powikłań miażdżycowych [22–28]. Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę typu 1 Głównym czynnikiem wpływającym na rozwój zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę typu 1 jest stopień wyrównania metabolicznego. U pacjentów z dobrze lub względnie dobrze wyrównaną glikemią stężenie lipoprotein mieści się zwykle w granicach normy. Źle wyrównanej metabolicznie cukrzycy typu 1 towarzyszy zazwyczaj znamienny wzrost stężenia triglicerydów, umiarkowany wzrost stężenia LDL (zwykle, gdy HbA1c wynosi powyżej 11%, zaś stężenie HDL jest obniżone) (tab. 1). Intensywna insulinoterapia prowadzi do normalizacji stężenia lipoprotein. Hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia ulegają normalizacji w czasie leczenia insuliną. Jeżeli u chorych na cukrzycę typu 1, z dobrym wyrównaniem metabolicznym, utrzymuje się podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL, wskazuje to na współistnienie nefropatii cukrzycowej lub innych wrodzonych zaburzeń lipidowych [29, 30]. Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę typu 2 Zmiany w profilu lipidowym osocza chorych na cukrzycę typu 2 obejmują zarówno zaburzenia ilościowe, jak i jakościowe. Wpływają one na wzrost ryzyka rozwo- Tabela 1. Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę typu 1 Table 1. Lipid disorders in type 1 diabetic subjects Leczenie konwencjonalne Leczenie intensywne VLDL = lub ≠ Ø LDL = lub ≠ = lub Ø HDL = ≠ www.ddk.viamedica.pl Władysław Grzeszczak, Janusz Gumprecht, Badanie CARDS a zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę Tabela 2. Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę typu 2 Table 2. Lipid disorders in type 2 diabetic subjects Złe wyrównanie metaboliczne Dobre wyrównanie metaboliczne VLDL ≠ = lub ≠ LDL = = HDL Ø = lub Ø między stężeniem triglicerydów a ryzykiem wczesnego rozwoju choroby wieńcowej. Należy podkreślić, że w przeciwieństwie do osób zdrowych, u chorych na cukrzycę hipertriglicerydemia jest czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Metabolizm lipoprotein HDL u chorych na cukrzycę ju i progresji zmian miażdżycowych, a tym samym powikłań naczyniowych [19, 25, 29–32]. W przeciwieństwie do sytuacji występującej u chorych na cukrzycę typu 1, u chorych na cukrzycę typu 2 patogeneza dyslipidemii jest znacznie bardziej złożona. Przyczyną tego zjawiska jest obecność hiperglikemii oraz insulinooporności. Zwykle zaburzenia lipidowe pojawiają się u tych chorych na wiele lat przed rozwojem cukrzycy [27, 30, 31] (tab. 2). Do typowych zmian w składzie lipoprotein, występujących u chorych na cukrzycę typu 2 należą: zwiększenie stężenia triglicerydów, obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz zwykle prawidłowa wartość stężenia cholesterolu frakcji LDL. Najważniejszym zaburzeniem jest wzrost stężenia bogatych w triglicerydy cząsteczek lipoprotein VLDL. Cukrzyca per se może prowadzić do wzrostu stężenia triglicerydów w surowicy krwi o 50–100% w porównaniu z wartościami prawidłowymi. Dlatego zwiększenie stężenia triglicerydów do wartości powyżej 300 mg/dl zależy prawdopodobnie od zaburzeń genetycznych obserwowanych w przypadku rozwoju cukrzycy. Stężenie cholesterolu frakcji HDL jest zwykle o 25–30% niższe niż u osób zdrowych [25]. Miażdżycorodne zmiany obserwowane w lipoproteinach u chorych na cukrzycę U chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i typu 2 dochodzi do wielu zmian w budowie lipoprotein, co powoduje wzrost ryzyka rozwoju zmian miażdżycorodnych. Do najważniejszych zmian miażdżycorodnych w lipoproteinach zalicza się: — zwiększenie stężenia estrów cholesterolowych w cząsteczkach VLDL; — glikację cząsteczek LDL apoproteiny b; — zwiększenie podatności cząsteczek LDL na utlenianie; — zwiększenie aktywności białka transportującego estry cholesterolowe; — obniżenie aktywności paraoksonazy. Metabolizm lipoprotein VLDL u chorych na cukrzycę U chorych na cukrzycę typu 2 cechujących się wysokim stężeniem bogatych w triglicerydy lipoprotein VLDL istnieje znamienna, wprost proporcjonalna korelacja po- Podobnie jak u osób zdrowych, u chorych na cukrzycę niskie stężenie HDL jest czynnikiem ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca. U chorych na cukrzycę przyczyną obniżonego stężenia HDL jest zmniejszenie syntezy tych cząsteczek oraz ich zwiększony katabolizm. Zaburzenia te są ściśle związane z zaburzeniami metabolizmu triglicerydów. Przyczyną zmniejszonej syntezy HDL jest obniżenie aktywności lipazy lipoproteinowej, czemu towarzyszy zmniejszenie stężenia HDL2. Synteza HDL2 zależna od napływu triglicerydów jest niezadowalająca. Z powodu niskiej aktywności lipazy lipoproteinowej katabolizm VLDL jest niewydolny i mniej triglicerydów jest transportowanych do cząsteczek HDL3. U chorych na cukrzycę obserwuje się wzmożony katabolizm HDL na skutek tworzenia się HDL2 o zwiększonej zawartości triglicerydów i mniejszej zawartości estrów cholesterolowych. Cząsteczki te są bardzo szybko katabolizowane przez lipazę wątrobową. Z cząsteczek HDL2 powstają wówczas cząsteczki HDL3. Metabolizm cząsteczek LDL u chorych na cukrzycę Jak już wspomniano, u chorych na cukrzycę stężenie cholesterolu frakcji LDL jest najczęściej prawidłowe, ale istnieją różnice dotyczące budowy cząsteczek LDL i sposobu ich klirensowania. U osób cechujących się insulinoopornością (z cukrzycą lub bez niej) budowa cząsteczek LDL jest zmieniona. Dominują małe, gęste cząsteczki LDL. Są one bogate w triglicerydy, ale też pozbawione cholesterolu (fenotyp B). Zasada tworzenia się małych, gęstych cząsteczek cholesterolu jest podobna do powstawania HDL3 u chorych na cukrzycę. Białkowa transferaza estrów cholesterolowych prowadzi do wymiany triglicerydów z VLDL na estry cholesterolowe w LDL. Cząsteczki LDL bogate w triglicerydy dostają się do wątroby. Tam lipaza wątrobowa hydrolizuje nowo uzyskane cząsteczki triglicerydów w LDL i HDL, co prowadzi do zmniejszenia wielkości cząsteczek LDL. Stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL wiąże się, niezależnie od bezwzględnego stężenia LDL, z ryzykiem rozwoju choroby niedokrwiennej serca. Natomiast małe, gęste cząsteczki LDL są bardzo podatne na utlenianie (tworzą się wtedy cząsteczki oxy-LDL), powodują one upośledzenie czynności śródbłonka. www.ddk.viamedica.pl 31 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 1 Tabela 3. Wybrane badania z zastosowaniem leków obniżających stężenie lipidów u chorych na cukrzycę Table 3. Chosen studies with the use of lipid lowering drugs in diabetic subjects Badanie Kryteria zakończenia badania 4S [33] Zawał/choroba wieńcowa, śmiertelność, rewaskularyzacja 5,4 4242 202 29 43 Zawał niezakończony zgonem/zgon 5,0 3573 586 23 25 Incydenty sercowe 4,3 1235 116 13 43 Zgon 6,1 4116 386 19 25 AAFCAPS/TexCAPS Zawał niezakończony zgonem/zgon 5,2 6440 155 26 43 Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trail Study Group [38] Zawał niezakończony zgonem/zgon 5,1 1904 627 24 24 Helsinki Heart Study [37] Zawał niezakończony zgonem/zgon 5,0 3946 135 30 68 Poważne incydenty wieńcowe 2,0 0 2838 – 37 Cholesterol and Recurrent Events [34–36] Post Coronary Artery Bypass Graft (353) Long-term Intervention with Prowastatin in Ischeamic Disease Study Group CARDS [41, 42] Czas obserwacji Małe, gęste cząsteczki LDL mają też szczególną skłonność do penetrowania do ściany naczyń. W konsekwencji rozpoczynają proces tworzenia się blaszek miażdżycowych. Glikacja cząsteczek U chorych na cukrzycę dochodzi do wzmożonej glikacji białek. Proces ten dotyczy zarówno cząsteczek apo-b, jak i fosfolipidów, które są składnikami cząsteczek LDL. Oczywiście ich glikacja prowadzi do zmiany ich klirensu oraz podatności na utlenianie. Glikacja apo-b LDL aktywuje głównie dodatnio naładowaną lizynę w części mieszczącej się w domenie wiążącej się z receptorami LDL. Glikowane cząsteczki LDL są w tej sytuacji głównie uwalniane z krążenia. Z kolei glikowane cząsteczki LDL są bardziej podatne na utlenianie. Glikowane fosfolipidy w cząsteczkach LDL łatwo ulegają utlenianiu. Cząsteczki te są bardzo aterogenne [24–31]. Badania kliniczne oceniające leczenie mające na celu obniżenie stężenia lipidów u chorych na cukrzycę Ogólnie można stwierdzić, że intensywne leczenie prowadzące do obniżenia stężenia lipidów przynosi większą korzyść chorym na cukrzycę niż osobom, u których nie występują zaburzenia gospodarki węglowodanowej. 32 Liczba badanych Osoby bez Chorzy na cukrzycy cukrzycę Zmniejszenie ryzyka (%) Osoby bez Chorzy na cukrzycy cukrzycę W tabeli 3 przedstawiono wyniki przeprowadzonych badań z zastosowaniem leków obniżających stężenie lipidów u chorych na cukrzycę. Badanie 4S było pierwszym, w którym wykazano korzystny wpływ terapii obniżającej stężenie cholesterolu na zmniejszenie ryzyka śmiertelności i chorobowości u chorych na cukrzycę, odpowiednio o 55% i 43% [33]. Podobnie jak 4S również badanie CARE (Cholesterol and Recurrent Events) dotyczyło prewencji wtórnej. Obejmowało ono stosunkowo niewielką — 586-osobową grupę chorych na cukrzycę, wybraną spośród 4159 pacjentów. Uzyskano, pozostającą na granicy znamienności statystycznej, 25-procentową redukcję ryzyka poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, obejmującą śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych lub niezakończony zgonem zawał serca, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG, coronary artery bypass grafting) i przezskórną plastykę wieńcową [34–36]. Badaniem Helsinki Heart Study dotyczącym prewencji pierwotnej objęto łącznie 4081 osób, w tym 135 chorych na cukrzycę typu 2. Wykazano, że stosowaniu gemfibrozylu u osób cechujących się wysokim stężeniem cholesterolu lipoprotein frakcji innych niż HDL towarzyszy 38-procentowa, znamienna statystycznie redukcja częstości występowania powikłań sercowo-naczyniowych [37]. Istotną korzyść z leczenia fibratem obserwowano natomiast w badaniu VA-HIT (Veterans Administration HDL Intervention Trial). Wykazano 22-procentowe zmniejsze- www.ddk.viamedica.pl Władysław Grzeszczak, Janusz Gumprecht, Badanie CARDS a zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę nie ryzyka wystąpienia zakończonych i niezakończonych zgonem incydentów wieńcowych oraz 27-procentową redukcję ryzyka udaru mózgu w grupie chorych na cukrzycę leczonych gemfibrozylem [38]. W roku 2003 opublikowano wyniki badania HPS (Heart Protection Study) dotyczącego prewencji pierwotnej poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, którym objęto podgrupę chorych na cukrzycę, liczącą łącznie 5963 osób. U chorych losowo włączonych do grupy otrzymującej statynę w czasie 5-letniej obserwacji wykazano 25-procentowe zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego, poważnego incydentu sercowo-naczyniowego. Stwierdzono ponadto istotną statystycznie 33procentową redukcję powyższych epizodów naczyniowych u chorych na cukrzycę bez rozpoznanej wcześniej choroby obturacyjnej tętnic oraz 27-procentową redukcję ryzyka w grupie pacjentów cechujących się wyjściowym stężeniem cholesterolu lipoprotein frakcji LDL wynoszącym poniżej 3,0 mmol/l [39]. W kolejnym badaniu dotyczącym prewencji pierwotnej (ASCOT-LLA), opublikowanym również w 2003 roku, spośród 10 305 osób wyodrębniono populację 2532 chorych na cukrzycę ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, ale bez choroby niedokrwiennej serca. W grupie tej obserwowano nieznamienne, 16-procentowe zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowych kryteriów oceny, za jakie przyjęto niezakończony zgonem zawał serca oraz nagły zgon z przyczyn wieńcowych. Jednocześnie stwierdzono istotną redukcję wszystkich powikłań sercowo-naczyniowych o 23% (HR = 0,77; 95% CI = 0,61–0,98, p = 0,036) [40]. Wyniki te uzyskano, stosując 10 mg atorwastatyny przez 3,3 roku; badanie ASCOT-LLA, podobnie jak badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), zakończono wcześniej ze względu na wczesne, istotne korzyści kliniczne wynikające z leczenia atorwastatyną. Powyższe dane wskazują, że stosowanie leczenia obniżającego stężenie cholesterolu u chorych na cukrzycę prowadzi do poprawy rokowania. Chorzy na cukrzycę odnoszą więcej korzyści, ponieważ ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca oraz powikłań z nią związanych jest większe. Należy też stwierdzić, że cholesterol frakcji LDL (jak to przedstawiono wcześniej) jest bardziej aterogenny u chorych na cukrzycę. Odzwierciedleniem tych zależności jest wprowadzenie przez amerykańskie wytyczne National Cholesterol Education Program (NCEP) zmian w zaleceniach Adult Treatment Panel III (ATP III), rekomendujących osiąganie stężeń cholesterolu frakcji LDL poniżej 1,8 mmol/l (70 mg/dl) u pacjentów z udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową [43]. Także w opublikowanych ostatnio wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego zaleca się osiąganie u chorych na cukrzycę, z chorobą niedokrwienną serca wartości stężeń cholesterolu frakcji LDL poniżej 70 mg/dl [44]. Wyniki badania CARDS Badanie CARDS było pierwszym badaniem ukierunkowanym na prewencję pierwotną schorzeń sercowo-naczyniowych wyłącznie u chorych na cukrzycę typu 2. Oceniano w nim skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny. Objęło ono prospektywną obserwacją 2838 chorych na cukrzycę typu 2, cechujących się umiarkowanie podwyższonym stężeniem cholesterolu frakcji LDL (£ 160 mg/dl), wartościami stężeń triglicerydów mniejszymi lub równymi 600 mg/dl, bez uprzednio rozpoznanej i współistniejącej choroby wieńcowej, choroby naczyń mózgowych lub choroby tętnic obwodowych, natomiast z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym i/lub zmianami o typie retinopatii i/lub mikroalbuminurii lub makroalbuminurii i/lub paleniem tytoniu. Podstawowym kryterium zakończenia badania był czas do wystąpienia łącznie ocenionych poważnych incydentów wieńcowych, obejmujących nagły zgon z przyczyn wieńcowych, zawał serca niezakończony zgonem, hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy, efektywną resuscytację i rewaskularyzację wieńcową oraz czas do wystąpienia udaru mózgu. Za drugorzędowe kryteria oceny badania uznano śmiertelność ogólną, stężenie lipoprotein osocza oraz bezpieczeństwo długoterminowego stosowania atorwastatyny. Co istotne, populacja włączona do badania obejmowała typowych chorych na cukrzycę typu 2: średni wiek pacjenta wynosił 62 lata, wskaźnik masy ciała 28,7 kg/m2, a stężenie HbA1c 7,9%. Średnia wartość cholesterolu całkowitego była równa 207 mg/dl, a cholesterolu frakcji LDL — 117 mg/dl, a więc była umiarkowanie podwyższona. Pierwotnie planowany czas obserwacji wynosił 4 lata, jednak badanie zakończono 2 lata wcześniej niż zakładano, ze względu na notowane istotne korzyści kliniczne wynikające ze stosowanego leczenia atorwastatyną w prewencji pierwotnej zdarzeń przyjętych jako kryteria badania. W badaniu CARDS u chorych na cukrzycę typu 2 w prewencji pierwotnej schorzeń sercowo-naczyniowych stosowano atorwastatynę w niewielkiej dawce 10 mg/d. Powodowało to obniżenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o 40% vs. placebo oraz istotne korzyści dla pacjentów: 37-procentową redukcję ryzyka wystąpienia ocenianych łącznie poważnych powikłań wieńcowych (p = 0,001), przy czym uzyskany korzystny efekt nie zależał od wieku i płci, 36-procentowe zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrych incydentów wieńcowych, 31-procentową redukcję ryzyka wystąpienia rewaskularyzacji wieńcowej oraz 48-procentowe zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu. Pod względem skutków praktycznych w badaniu CARDS wykazano, że stosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg/d. u 27 chorych na cukrzycę typu 2 z grupy ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca www.ddk.viamedica.pl 33 Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 1 pozwala na uniknięcie wystąpienia jednego epizodu powikłania, klasyfikowanego jako podstawowe kryterium zakończenia badania. Analizując drugorzędowe kryteria oceny badania, stwierdzono zmniejszenie liczby zgonów w grupie chorych na cukrzycę typu 2 stosujących atorwastatynę w dawce 10 mg/d. o 27% w porównaniu z grupą osób przyjmujących placebo, co było wartością pozostającą na granicy znamienności statystycznej. Można jedynie przypuszczać, że kontynuowanie obserwacji do momentu założonego pierwotnie terminu (badanie było planowane na 4 lata) pozwoliłoby tę znamienność niewątpliwie osiągnąć. Co ważne, w badaniu CARDS nie obserwowano przypadków rabdomiolizy. Nie stwierdzono też różnic w częstości występowania działań niepożądanych dotyczących układu mięśniowego i/lub wątroby podczas długoterminowego stosowania atorwastatyny w porównaniu z grupą osób przyjmujących placebo. Podsumowując, należy stwierdzić, iż w badaniu CARDS wykazano dużą skuteczność stosowania atorwastatyny w prewencji pierwotnej schorzeń sercowo-naczyniowych, z uwzględnieniem udaru mózgu, u chorych na cukrzycę typu 2 cechujących się prawidłowym lub nieznacznie podwyższonym stężeniem cholesterolu frakcji LDL, a także, co bardzo ważne, bezpieczeństwo długoterminowego stosowania powyższej terapii [41, 42]. i typu 2. Omówiono metabolizm lipoprotein VLDL, HDL i LDL, przedstawiono kliniczne badania dotyczące stosowania leków obniżających stężenie lipidów u chorych na cukrzycę, w tym wyniki badania CARDS. słowa kluczowe: zaburzenia lipidowe, cukrzyca, badanie CARDS Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Podsumowanie Do czynników prowadzących do rozwoju powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii, obok hiperglikemii, nadciśnienia tętniczego oraz palenia tytoniu, należą zaburzenia gospodarki lipidowej. W niniejszej pracy przedstawiono wyniki badań, których przedmiotem było leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę. W badaniu CARDS — najważniejszym i pierwszym ukierunkowanym na pierwotną prewencję powikłań sercowo-naczyniowych, przeprowadzonym wyłącznie u chorych na cukrzycę — wykazano większą skuteczność stosowania atorwastatyny w zapobieganiu wystąpieniu schorzeń sercowo-naczyniowych, stanowiących główną przyczynę zgonów w tej populacji chorych. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Streszczenie 16. Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę biorą udział w patogenezie powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii. W pracy przedstawiono informacje na temat zaburzeń lipidowych występujących u chorych na cukrzycę typu 1 34 17. Vaccaro O., Stamler J., Neaton J.D. Sixteen-year coronary mortality in black and white men with diabetes screened for the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Int. J. Epidemiol. 1998; 27: 636–641. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression on long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 977–986. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837– –853. Coutinho M., Wang Y., Gerstein H., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. Diabetes Care 1999; 22: 233–240. Klein R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 258–268. The Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventons and Complications Research Group: Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA 2002; 287: 2563–2569. Pieper G.M., Gross G.J. Endothelial dysfunction in diabetes. W: Rubanyi G.M. red. Cardiovascular significance of endothelium-derived vasoactive factors. Mount Kisco NY: Futura Publishing 1991: 223–249. Kamata N., Miyata N., Abiru T., Kasuya Y. Functional changes in vascular smooth muscle and endothelium of arteries during diabetes mellitus. Life Sci. 1992; 50: 1379–1387. Cohen R.A. Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus. Circulation 1993; supl. V: V67–V76. Poston L., Taylor P.D. Endothelium-mediated vascular function in insulin-dependent diabetes mellitus. Clin. Sci. 1995; 88: 245–255. Gonzales M., Selwyn A. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease. Am. J. Med. 2003; supl. 8A: 99S–106S. Scherer U., Sartori C. Insulin as a vascular and sympathoexcitatory hormone. Circulation 1997; 96: 4104–4113. Utriainen T., Malmström R., Mäkimattila S., Yki-Järvinen H. Methodological aspects, dose-response characteristics and causes of interindividual variation in insulin stimulation of limb blood flow in normal subjects. Diabetologia 1995; 38: 555– –564. Raitakari M., Knuuti M.J., Ruotsalainen U. i wsp. Insulin increases blood volume in human skeletal muscle: studies using [15O]CO positron emission tomography. Am. J. Physiol. 1995; 269: E1000–E1005. Capaldo B., Napoli R., Di Maino L., Saccà L. Epinephrine directly antagonizes insulin-mediated activation of glucose uptake and inhibition of free fatty acid release in forearm tissues. Metabolism 1992; 41: 1146–1149. Aronson D., Rayfield E.J., Chesebro J.H. Mechanisms determining course and outcome of diabetic patients who have had acute myocardial infarction. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 296–306. Al-Delaimy W.K., Willett W.C., Manson J.E., Speizer F.E., Hu F.B. Smoking and mortality among women with type 2 dia- www.ddk.viamedica.pl Władysław Grzeszczak, Janusz Gumprecht, Badanie CARDS a zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. betes: The Nurses’ Health Study cohort. Diabetes Care 2001; 24: 2043–2048. Coutinho M., Wang Y., Gerstein H., Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. Diabetes Care 1999; 22: 233–240. Austin M.A., King M.C., Vranizan K.M. i wsp. Atherogenic lipoprotein phenotype. A proposed genetic marker for coronary heart disease risk. Circulation 1990; 82: 495–506. Haffner S.M., Stern M.P., Hazuda H.P. i wsp. Cardiovascular risk factors in confirmed prediabetic individuals. Does the clock for coronary heart disease start ticking before the onset of clinical diabetes? JAMA 1990; 263: 2893–2898. Hodis H.N. Myocardial ischemia and lipoprotein lipase activity. Circulation 2000; 102: 1600–1601. Bucala R., Makita Z., Koschinsky T. i wsp. Lipid advanced glycosylation: pathway for lipid oxidation in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993; 90: 6434–6438. Bucala R., Makita Z., Vega G. i wsp. Modification of low density lipoprotein by advanced glycation end products contributes to the dyslipidemia of diabetes and renal insufficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91: 9441–9445. Bowie A., Owens D., Collins P. i wsp. Glycosylated low density lipoprotein is more sensitive to oxidation: implications for the diabetic patient? Atherosclerosis 1993; 102: 63–67. Ginsberg H.N. Lipoprotein physiology in nondiabetic and diabetic states. Relationship to atherogenesis. Diabetes Care 1991; 14: 839–855. Howard B.V., Knowler W.C., Vasquez B. Plasma and lipoprotein cholesterol and triglyceride in the Pima Indian population. Comparison of diabetics and nondiabetics. Arteriosclerosis 1984; 4: 462–471. Jeppesen J., Hollenbeck C.B., Zhou M.Y. i wsp. Relation between insulin resistance, hyperinsulinemia, postheparin plasma lipoprotein lipase activity, and postprandial lipemia. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995; 15: 320–324. Packard C.J., Shepherd J. Lipoprotein heterogeneity and apolipoprotein B metabolism. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 3542–3556. Lyons T.J. Glycation and oxidation: a role in the pathogenesis of atherosclerosis. Am. J. Cardiol. 1993; 71: 26B–31B. Reaven G.M., Chen Y.D., Jeppesen J. i wsp. Insulin resistance and hyperinsulinemia in individuals with small, dense low density lipoprotein particles. J. Clin. Invest. 1993; 92: 141– –146. Sosenko J.M., Breslow J.L., Miettinen O.S. i wsp. Hyperglycemia and plasma lipid levels: a prospective study of young insulin-dependent diabetic patients. N. Engl. J. Med. 1980; 302: 650–654. Syvanne M., Taskinen M.R. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997; 350: SI20–SI23. 33. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383–1389. 34. Sacks F., Pfeffer M., Moyé L. i wsp. Rationale and design of a secondary prevention trial of lowering normal plasma cholesterol levels after acute myocardial infarction: the Cholesterol and Recurrent Events trial (CARE). Am. J. Cardiol. 1991; 68: 1436–1446. [Errata: Am. J. Cardiol. 1992; 69: 574–572]. 35. Sacks F., Pfeffer M., Moye L. i wsp. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1001–1009. 36. Rlehn J.F., Davis B.R., Sacks F.M. i wsp. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. The Care Investigators. Circulation 1999; 99: 216–223. 37. Koskinen P., Manttari M., Manninen V. i wsp. Coronary heart disease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study. Diabetes Care 1992; 15: 820–825. 38. Bloomfield R.H., Davenport J., Babikian V. i wsp. VA-HIT Study Group. Reduction in stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol: The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Circulation 2001; 103: 2828–2833. 39. Collins R., Armitage J., Parish S., Sleigh P., Peto R. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005–2016. 40. Sever P., Dahlof B., Poulter N. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149 – 1158. 41. Colhoun H.M., Thomason M.J., Mackness M.I. Design of the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes. Diab. Med. 2002; 19: 201–211. 42. Colhoun H.M., Betteridge D.J., Hitman G.A. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685–696. 43. Grundy S.M, Cleeman J.I., Bairey N.M. i wsp. Implications of recent clinical trials for the National Education Cholesterol Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 109: 3112–3121. 44. Zespół ds. Opracowania Zaleceń, Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2005 — Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2004; 5: supl. D. www.ddk.viamedica.pl 35
