10_Podsumowanie grudnia.p65

DONIESIENIA NAUKOWE — KOMENTARZE
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2004
„Podsumowania miesiąca” oraz „Doniesienia naukowe” ukazują się na stronie www.servier.pl/lekarze
Nazwa użytkownika: servier, hasło: vademecum
Komentarz
Prof. zw. dr hab. med. Władysław Grzeszczak
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
W grudniu 2004 roku na szczególną uwagę zasługują następujące doniesienia:
1. Low Wang C.C., Goalstone M.L., Draznin B. Molecular mechanisms of insulin resistance thet impact cardiovascular biology. Diabetes 2004; 11: 2735–2740.
2. Ovalle F., Bell D.S.H. Effect of rosiglitazone versus insulin on the pancreatic b-cell function of subjects with
type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 2585–2589.
3. Choi D., Kim S.Y., Ko Y.G., Ahn C.W., Jang Y., Lim
S.K., Lee H.C., Cha B.S. Preventative effects of rosiglitazone on restenosis after coronary stent implantation in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care
2004; 27: 2654–2660.
4. Dunstan D.W., Salmon J., Owen N., Armstrong T.,
Zimmet P.Z., Welborn T.A., Cameron A.J., Dweyer T.,
Jolley D., Shaw J.E. Physical activity and television
viewing in relation to risk of undiagnosed abnormal
glucose metabolism in adults. Diabetes Care 2004;
27: 2603–2609.
5. Stern M.P., Williams K., Gonzalez-Villalpando C., Hunt
K.J., Haffner S.M. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2
diabetes and/or cardiovascular disease? Diabetes
Care 2004; 2676–2681.
6. Arnethon M.R., Loria C.M., Hill J.O., Sidney S., Savage P.J., Liu K. Risk factors for the metabolic syndrome. Diabetes Care 2004; 27: 2707–2715.
7. Piche M.E., Arcand-Bosse J.F., Despres J.P., Perusse L., Lemieux S., Weisnagel S.J. What is a normal
glucose value? Diabetes Care 2004; 27: 2470–2477.
8. Retnakaran R., Hochman J., De Vries J.H., Hanaire-Broutin H., Heine R.J., Melki V., Zinman B. Continous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections. Diabetes Care 2004; 27: 2590–2596.
9. Murcia A.M., Hennekens C.H., Lamas G.A., Jimenez-Navarro M., Rouleau J.L., Flaker G.C., Goldman S.,
Skali H., Braunwald E., Pfeffer M.A. Impact of diabetes on mortality in patients with myocardial infarction
and left ventricular dysfunction. Arch. Intern. Med.
2004; 164: 2273–2279.
Low Wang C.C., Goalstone M.L., Draznin B.
Molecular mechanisms of insulin resistance
thet impact cardiovascular biology.
Diabetes 2004; 11: 2735–2740
Insulinooporność występuje często u chorych na cukrzycę typu 2, u osób otyłych, z nadciśnieniem tętniczym, zespołem metabolicznym oraz u kobiet z zespołem policystycznych jajników. Jednocześnie wykazano,
że potomkowie osób, u których stwierdzono insulinooporność, są mniej wrażliwi na insulinę niż osoby zdrowe, co sugeruje wrodzony charakter schorzenia.
Mimo iż zagadnienie insulinooporności interesuje
wielu badaczy, dotychczas nie udało się określić molekularnego mechanizmu, poprzez który insulinooporność
uczestniczy w rozwoju i progresji zmian miażdżycowych.
Low Wang i wsp. omówili obecne w dostępnym w piśmiennictwie przesłanki pozwalające wyjaśnić to zagadnienie.
Termin insulinooporność oznacza nieadekwatne
działanie insuliny w metabolizmie glukozy. Nie odnosi
się on do zmiany działania insuliny. Insulina jest hormonem anabolicznym wpływającym na metabolizm lipidów
i białek oraz na transport jonów i aminokwasów, a także
cykl komórkowy, różnicowanie się komórek i na syntezę
tlenku azotu (NO).
Bardzo ważne jest wykazanie, czy insulinooporność
oprócz oddziaływania na metabolizm glukozy wpływa
na inne efekty działania insuliny.
W warunkach fizjologicznych insulina po związaniu
z receptorem insuliny na powierzchni komórek śródbłonka zwiększa aktywność kinazy 3 fosfatydyloinozytolu
(PI-3-kinaza). Wzrost aktywności kinazy prowadzi do
zwiększenia aktywności śródbłonkowej syntazy NO, co
w konsekwencji powoduje wzrost syntezy NO. W warunkach fizjologicznych NO działa wazodylatacyjnie oraz
przeciwdziała wpływowi czynnika wzrostu śródbłonka
naczyń (VEGF, vascular endothelial growth factor). Czynnik ten zwiększa ekspresję białek adhezyjnych, w tym
naczyniowych białek adhezyjnych, co powoduje, że NO
chroni komórki śródbłonka przed interakcją z krążącymi
www.ddk.viamedica.pl
71
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 1
monocytami. Insulina wpływa na syntezę NO oraz na
ilość NO, poprawiając czynność śródbłonka oraz działając antyaterogennie.
Kompensacyjna hiperinsulinemia zwiększa interakcję
krążących monocytów z komórek śródbłonka. Prowadzi
to do postępu zmian aterogennych.
W warunkach fizjologicznych insulina ma działanie
antyaterogenne, a w komórkach mięśni gładkich naczyń
antagonizuje działanie płytkowego czynnika wzrostu
(PDGF, platelet derived growth factor). Czynnik ten odgrywa bardzo istotną rolę w nasilaniu proliferacji komórek mięśniówki naczyń (VCMC, vascular smooth muscle
cells).
Jednocześnie insulina działa silnie proaterogennie,
ponieważ aktywuje prenyltransferazę i fornesyltransferazę. Enzymy te powodują farmezylację białek Ras i Rho.
Zmiany struktury tych enzymów pozwalają im wbudować się w błonę komórkową. Komórki stają się „przygotowane” do aktywacji przez GTP pod wpływem różnych
czynników wzrostowych. Tak więc sygnał z Shc lub poprzez kinazę MAP (mitogen-activated protein) albo inną
drogą prowadzi do nasilenia prenylacji wymienionych
czynników. Zatem insulinooporność powoduje zmniejszenie aktywności PI-3-kinazy oraz nasilenie aktywności prenyltransferaz (prowadzących do farmezylacji Ras i Rho).
Występowanie tych zmienionych enzymów Ras i Rho
prowadzi z kolei do nasilenia odpowiedzi komórek na
insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1, insulin-like
growth factor), śródbłonkowy czynnik wzrostu (EGF, endothelial growth factor), PDGF i angiotensynę II.
Tak więc kompensacyjna hiperinsulinemia w obecności insulinooporności powoduje:
— zmniejszenie syntezy NO;
— zmniejszenie możliwości interakcji VCMC na
PDGF;
— zwiększanie prenylacji Ras i Rho.
Istnieją cztery niezależne sposoby zwiększające wrażliwość na insulinę i zmniejszające insulinooporność:
— modyfikacja stylu życia — zmiana stylu życia polegająca na zmniejszeniu masy ciała, zwiększeniu
wysiłku fizycznego oraz zaprzestaniu palenia tytoniu; jest to istotny element zapobiegania powikłaniom cukrzycy;
— metformina — po jej zastosowaniu u chorych na
cukrzycę typu 2 o 40% maleje liczba powikłań
o charakterze makroangiopatii. Metformina poprawia insulinowrażliwość oraz obniża insulinemię. Należy wspomnieć, iż obniżenie glikemii bez poprawy
insulinowrażliwości nie działa kardioprotekcyjnie;
— glitazony (roziglitazon i pioglitazon) to agoniści receptora PPARg. Leki te poprawiają insulinowrażliwość. Obniżają również stężenie lipidów, wartość
ciśnienia tętniczego, stężenie czynników zapalnych oraz poprawiają czynność śródbłonka. Po-
72
nieważ receptory PPARg występują w większości
komórek, bezpośredni wpływ tych leków na naczynia wydaje się istotniejszy niż na glikemię;
— blokery układu renina-angiotensyna-aldosteron —
angiotensyna II powoduje nasilenie ekspresji molekuł adhezyjnych na komórki śródbłonka. Jednocześnie efekt ten wzmaga obecność insulinooporności i zmniejszona synteza NO. Angiotensyna II
bezpośrednio hamuje PI-3-kinazę i nasila syntezę
reaktywnych związków tlenu. Znosi więc wpływ insuliny na glukozę i nasila insulinooporność oraz
aktywację NF-kb — czynnika, który odgrywa
istotną rolę w procesach zapalnych towarzyszących miażdżycy.
W badaniu Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) wykazano korzystny wpływ losartanu na
zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.
W innych badaniach, takich jak Reduction in Endpoints
in patients with Non-insulin-dependent diabetes mellitus
with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL)
czy Irbesartan in Diabethic Neuropathy Trial (IDNT), również potwierdzono ten efekt.
Jest to niezwykle ciekawa praca. Zachęcam do lektury.
Ovalle F., Bell D.S.H. Effect of rosiglitazone
versus insulin on the pancreatic b -cell
function of subjects with type 2 diabetes.
Diabetes Care 2004; 27: 2585–2589
Autorzy Ovalle i wsp. w poprzedniej pracy pt.: “Clinical
evidence of thiazolidinedione-onduced improvement of
pancreatic beta cell function in patients with type 2 diabetes mellitus” (Diabet. Obes. Metab. 2002; 4: 56–59) wykazali, że włączenie tiazolidinedionu do nieskutecznej terapii pochodną sulfonylomocznika z metforminą prowadzi
nie tylko do poprawy wyrównania glikemii, ale również do
wzrostu syntezy endogennej insuliny. Jednocześnie
stwierdzono, że terapia trójlekowa składająca się z tiazolidinedionu, sulfonylomocznika i metforminy powoduje
poprawę wyrównania cukrzycy przez 3–5 lat. W niniejszej
pracy autorzy przeprowadzili randomizowane, kontrolne,
prospektywne badania, których celem było potwierdzenie uzyskanych wcześniej wyników.
Badaniem objęto 17 chorych na cukrzycę typu 2,
u których po zastosowaniu maksymalnej dawki dwóch
leków przeciwcukrzycowych (glimepirydu z metforminą)
nie uzyskano dobrego wyrównania metabolicznego. Chorych losowo przydzielono do dwóch grup: pacjentów leczonych roziglitazonem lub chorych leczonych insuliną.
Do grupy dodatkowo leczonej roziglitazonem w dawce 8 mg włączono 9 chorych. Pozostałe 8 osób przydzielono do grupy leczonych insuliną (mieszanka insulinowa 70/30, 0,2/kg mc. na początku badania, a następnie zmiana wielkości dawki do czasu, gdy wartość glike-
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2004
mii na czczo była niższa od 120 mg/dl). Obserwację
prowadzono 6 miesięcy. Stężenie HbA1c w grupie pacjentów leczonych roziglitazonem wynosiło wyjściowo
8,7 ± 0,3%, a w grupie chorych leczonych insuliną 9,0 ±
± 0,3% (NS). Po 6-miesięcznej terapii stężenie HbA1c
w obu grupach było takie samo i wynosiło 7,8 ± 0,3%
i 7,8 ± 0,3% (NS). W grupie osób leczonych roziglitazonem po 6 miesiącach wykazano lepszą odpowiedź insulinową na spożycie glukozy, jednocześnie w tej grupie
stosunek proinsulina/insulina obniżył się o 36%, natomiast w grupie leczonych insuliną nie obserwowano takich zmian.
Autorzy dochodzą do wniosku, że zastosowanie roziglitazonu, w przeciwieństwie do insulinoterapii, powoduje powrót czynności trzustkowych komórek b (wykazano poprawę pierwszej fazy wydzielania insuliny) oraz
zmniejszenie wartości stosunku proinsulina/insulina
u chorych na cukrzycę typu 2, u których terapia doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi była nieskuteczna.
Efekt ten jest niezależny od korekcji glikotoksyczności.
To bardzo ciekawe badanie. Autorzy wykazali, że terapia roziglitazonem poprawia czynność komórek b
trzustki. Wiadomo, iż upośledzona komórka b trzustki
produkuje więcej proinsuliny, a co się z tym wiąże —
wartość stosunku proinsulina/insulina zwiększa się, kiedy czynność komórek b zostaje upośledzona. Zmniejszenie wartości tego stosunku świadczy o poprawie
czynności komórek b trzustki.
Podczas leczenia roziglitazonem dochodzi do zmniejszenia wartości stosunku proinsulina/insulina i do obniżenia współczynnika HOMA (Homeostasis Model Assesment). Podobnych zmian nie obserwowano u chorych
poddanych insulinoterapii.
Zastosowanie roziglitazonu powoduje poprawę
pierwszej fazy wydzielania insuliny. Podobne zmiany
stwierdzono po podaniu pochodnych sulfonylomocznika, metforminy i blokerów a-glukozydazy.
Jedynym poważnym brakiem przedstawionej pracy
jest fakt, że badane grupy nie były zbyt liczne.
Jaki jest mechanizm odpowiedzialny za stwierdzone
zmiany? Mechanizm, od którego zależała poprawa uwalniania endogennej insuliny, wiązał się bezpośrednio
z obniżeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych
(FFA, free fatty acids), zarówno tkankowego, jak i oznaczanego w surowicy. Zmianę taką obserwowano po zastosowaniu roziglitazonu, natomiast nie odnotowano jej
po leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika, blokerami
a-glukozydazy czy biguanidami. Uszkodzenie komórek b
przy podwyższonym stężeniu FFA w komórce zależy od
ich metabolitów, takich jak ceramiery, tlenek azotu, peroksymityl. Związki te przyśpieszają apoptozę komórek b.
Ponadto FFA hamują ekspresję genu IDX-1, który jest
odpowiedzialny za tworzenie nowych komórek b ze stem
cells w drogach trzustkowych.
Choi D., Kim S.Y., Ko Y.G., Ahn C.W., Jang Y.,
Lim S.K., Lee H.C., Cha B.S. Preventative
effects of rosiglitazone on restenosis after
coronary stent implantation in patients with
type 2 diabetes.
Diabetes Care 2004; 27: 2654–2660
Choroba niedokrwienna jest główną przyczyną zgonów wśród chorych na cukrzycę typu 2. Jedną z uznanych metod jej leczenia jest zastosowanie stentów
w zmienionych naczyniach wieńcowych. Ryzyko restenozy po 6 miesiącach od założenia stentu wynosi 20–
–40% u chorych bez cukrzycy i 32–66% u chorych na
cukrzycę typu 2.
Tiazolidinediony są nową grupą leków stosowanych
w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2. Oprócz działania hipoglikemizującego stwierdzono wiele efektów niehipoglikemizujących, wpływających na zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak:
— obniżenie wartości ciśnienia tętniczego;
— korekcja zaburzeń lipidowych;
— poprawa parametrów zapalnych;
— zmniejszenie grubości warstwy wewnętrznej/środkowej naczyń.
Każdy z tych efektów wiąże się również z działaniem
przeciwmiażdżycowym.
Choi i wsp. próbowali odpowiedzieć na pytanie, jaka
jest efektywność roziglitazonu w zapobieganiu wystąpieniu restenozy u chorych na cukrzycę typu 2.
Autorzy przeprowadzili prospektywne, randomizowane badanie kliniczno-kontrolne. Objęto nim 95
chorych na cukrzycę typu 2 z chorobą wieńcową.
Pacjentów podzielono na dwie grupy (grupę chorych
leczonych roziglitazonem i grupę kontrolną). Koronarografię przeprowadzono przed stentowaniem oraz
6 miesięcy po zabiegu. Głównym kryterium oceny
była restenoza (po przeprowadzeniu ilościowej koronarografii). Do końcowej analizy włączono 83 chorych, u których zebrano kompletne dane. W grupie
pacjentów leczonych roziglitazonem stwierdzono
obniżenie stężenia insuliny na czczo oraz stężenia
C-peptydu.
Autorzy wykazali, że współczynnik restenoz był
istotnie niższy u pacjentów stosujących roziglitazon
niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 17,6% i 38,2%,
p = 0,03). Jednocześnie wykazano, iż stopień restenozy u chorych leczonych roziglitazonem był znamiennie niższy niż w grupie kontrolnej (odpowiednio
23,0% i 40,9%, p = 0,004).
Autorzy stwierdzili również, że u chorych na cukrzycę
typu 2 z chorobą wieńcową poddanych zabiegowi stentowania ryzyko restenozy jest istotnie niższe wśród osób
stosujących roziglitazon.
www.ddk.viamedica.pl
73
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 1
U chorych na cukrzycę istnieje ryzyko restenozy
w naczyniach wieńcowych. Autorzy pracy wykazali, że
tę bardzo niekorzystną tendencję można zahamować,
stosując roziglitazon. Efekt działania roziglitazonu był
niezależny od kontroli glikemii.
Proliferacja tkanek neointymy oraz mięśni gładkich
naczyń jest głównym czynnikiem biorącym udział w patogenezie pointerwencyjnej restenozy. Celem postępowania w tej sytuacji powinno być zahamowanie proliferacji wymienionych komórek. Wśród wykorzystywanych
metod wymienia się brachyterapię oraz stosowanie stentów powlekanych immunosupresantem, takich jak sirolismus.
Tiazolidinediony poprawiają insulinowrażliwość i glikemię poprzez powiązanie z czynnikiem jądrowym
PPARg. Receptor PPARg znajduje się w komórkach śródbłonka, w komórkach mięśni gładkich, monocytach
i makrofagach. Wszystkie te komórki odgrywają istotną
rolę w rozwoju miażdżycy. Wykazano, że roziglitazon
hamuje proliferację i migrację komórek mięśni gładkich
oraz proliferację neointimy.
Wśród czynników mogących przyczynić się do niezwykle korzystnego działania roziglitazonu należy wymienić obniżenie stężenia hsCRP (high-sensitivity
C-reactive protein). Wydaje się, że czynniki zapalne odgrywają istotną rolę zarówno w patogenezie miażdżycy, jak i w rozwoju restenozy. Tiazolidinediony obniżają stężenie ligandy CD40 i innych cytokin, takich jak:
metaloproteinaza macierzy-9 i czynnik martwicy guza a
(TNF a, tumor necrosis factor), oraz zmniejszają ekspresję receptora chemotaktycznego białka 1. Badania
te sugerują, że tiazolidinediony działają przeciwzapalnie i potencjalnie przeciwmiażdżycowo, jednak dotychczas nie poznano precyzyjnego mechanizmu odpowiedzialnego za zapobieganie restenozie po ich
zastosowaniu.
Jest to bardzo ciekawa praca. Wyniki tych badań warto rozpowszechnić wśród kardiologów.
Dunstan D.W., Salmon J., Owen N.,
Armstrong T., Zimmet P.Z., Welborn T.A.,
Cameron A.J., Dweyer T., Jolley D., Shaw J.E.
Physical activity and television viewing in
relation to risk of undiagnosed abnormal
glucose metabolism in adults.
Diabetes Care 2004; 27: 2603–2609
Na całym świecie wzrasta liczba osób otyłych i z nadwagą, jednocześnie ludzie coraz rzadziej podejmują aktywność fizyczną. Zgodnie z zaleceniami towarzystw „otyłościowych” każdy człowiek powinien podejmować umiarkowanie intensywny wysiłek fizyczny trwający 30 minut
przynajmniej przez 5 dni w tygodniu lub intensywnie ćwiczyć 3 razy w tygodniu przynajmniej przez 20 minut.
74
W przeprowadzonych badaniach wykazano, że
u osób prowadzących siedzący tryb życia o 31–45%
zwiększa się ryzyko rozwoju cukrzycy w porównaniu
z osobami ćwiczącymi. Wyniki tych badań wskazują na
ujemną korelację pomiędzy aktywnością fizyczną a rozwojem zaburzeń tolerancji glukozy.
Wykazano, że siedzący tryb życia, który wiąże się
z wielogodzinnym oglądaniem telewizji, wpływa na
zwiększenie ryzyka rozwoju otyłości i chorób układu sercowo-naczyniowego u dzieci i dorosłych.
Dotychczas nie przeprowadzono jednak populacyjnych badań oceniających zależność pomiędzy aktywnością fizyczną, czasem spędzanym na oglądaniu telewizji oraz ryzykiem rozwoju upośledzonej tolerancji glukozy (IGT, impaired glucose tolerance), zaburzonej glikemii na czczo (IFG, impaired fasting glucose) oraz rozwojem cukrzycy typu 2 de novo.
Celem pracy Dunstan i wsp. było wykazanie zależności pomiędzy aktywnością fizyczną i czasem oglądania
telewizji a rozwojem zaburzeń gospodarki węglowodanowej wśród dorosłych Australijczyków.
Autorzy przeprowadzili przekrojowe badanie populacyjne, kwalifikując do udziału 42 wyselekcjonowane
ośrodki. Do badania włączono 8299 dorosłych w wieku
25 lat i starszych, u których nie stwierdzono cukrzycy,
choroby niedokrwiennej serca, nieprzyjmujących leków
obniżających stężenie lipidów i preparatów przeciwnadciśnieniowych.
Zaburzenia tolerancji glukozy określono na podstawie przeprowadzonego testu doustnego obciążenia glukozą. Badani wskazywali tygodniowy czas aktywności
fizycznej oraz czas oglądania telewizji w tygodniu.
Autorzy wykazali, że ryzyko rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej było o 38% niższe u mężczyzn i 29% u kobiet podejmujących aktywność fizyczną
2,5 godz./tydzień lub częściej w stosunku do osób niepodejmujących żadnej aktywności. Ryzyko rozwoju zaburzeń tolerancji glukozy było o 16% większe u mężczyzn i o 49% większe u kobiet oglądających telewizję
dłużej niż 14 godz./tydzień w stosunku do oglądających
telewizję krócej niż 7 godz./tydzień.
Wyniki badania udowodniły protekcyjny wpływ aktywności fizycznej i niekorzystne oddziaływanie długotrwałego oglądania telewizji na rozwój zaburzeń gospodarki
węglowodanowej. W celu redukcji ryzyka rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej należy ograniczyć siedzący tryb życia oraz zwiększyć aktywność fizyczną.
Jest to pierwsze tak duże randomizowane badanie.
Jego wyniki jednoznacznie potwierdzają duże znaczenie wysiłku fizycznego w zapobieganiu rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz negatywny
wpływ długotrwałego oglądania telewizji na rozwój tych
zaburzeń. Warto zatem rozpowszechnić te informacje,
a wnioski z badań zastosować w praktyce.
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2004
Stern M.P., Williams K., GonzalezVillalpando C., Hunt K.J., Haffner S.M. Does
the metabolic syndrome improve
identification of individuals at risk of type 2
diabetes and/or cardiovascular disease?
Diabetes Care 2004; 2676–2681
Obecność zespołu metabolicznego umożliwia identyfikację osób, u których występuje podwyższone ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych i cukrzycy
typu 2. Obecnie zespół metaboliczny rozpoznaje się
zgodnie z kryteriami NCEP ATP-III (National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III), według
których stwierdza się go, jeżeli u chorego występują
3 spośród 5 wymienionych cech:
— obwód w pasie wynosi więcej niż 102 cm u mężczyzn i więcej niż 88 cm u kobiet;
— wartość ciśnienia tętniczego wynosi 130/85 mm Hg
lub więcej;
— stężenie glukozy na czczo wynosi 110 mg/dl lub
więcej;
— stężenie triglicerydów wynosi 150 mg/dl lub więcej;
— stężenie cholesterolu frakcji HDL jest mniejsze
niż 40 mg/dl u mężczyzn i mniejsze niż 50 mg/dl
u kobiet.
Stern i wsp. próbowali wykazać, czy rozpoznanie zespołu metabolicznego zwiększa możliwość rozpoznania cukrzycy typu 2 lub chorób układu sercowo-naczyniowego.
Do badania włączono populację liczącą 1709 osób.
Grupę obserwowano przez 7,5 roku. W tym czasie
u 195 osób stwierdzono cukrzycę, a incydent sercowonaczyniowy wystąpił u 156 spośród 2570 badanych.
Czułość rozpoznania cukrzycy u osób z zespołem metabolicznym wynosiła 66,2%, zaś faktycznie ujemne wyniki odnotowano u 27,8% pacjentów. Czułość rozpoznania powikłań sercowo-naczyniowych z zespołem
metabolicznym wynosiła 67,3%, natomiast wyniki faktycznie dodatnie stwierdzono u 34,2% osób. Wyniki badań wskazują, że rozpoznanie zespołu metabolicznego
nie jest najlepszą metodą w przewidywaniu rozwoju cukrzycy czy też powikłań sercowo-naczyniowych.
Arnethon M.R., Loria C.M., Hill J.O., Sidney S.,
Savage P.J., Liu K. Risk factors
for the metabolic syndrome.
Diabetes Care 2004; 27: 2707–2715
Zgodnie z danymi National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) w 2001 roku u 25% osób
z populacji Stanów Zjednoczonych odnotowano zespół
metaboliczny, co wiązało się z występowaniem zaburzeń gospodarki lipidowej, glukozy oraz ze wzrostem
wartości ciśnienia tętniczego i ilości tkanki tłuszczowej
w organizmie.
Arnethon i wsp. wśród osób z zespołem metabolicznym próbowali zidentyfikować modyfikowalne czynniki
ryzyka tego zespołu. Badaniem objęto 4109 osób
(w wieku 18–30 lat) z grupy badawczej The coronary
artery risk development in young adults (CARDIA) bez
zespołu metabolicznego. Obserwację prowadzono w latach 1984–2001. Określono częstość występowania zespołu metabolicznego zgodnie z kryteriami NCEP ATPIII
(kryteria opisano w podsumowaniu dotyczącym pracy
autorów Sterna i wsp.) po 7, 10 i 15 latach obserwacji.
Autorzy wykazali, że zespół metaboliczny rozwijał się
z częstością 10/100 pacjentolat. Ryzyko jego wystąpienia wzrastało wraz z wiekiem, było większe u osób rasy
czarnej oraz u osób mniej wykształconych. Ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego było większe również
w grupie osób z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI,
body mass index), niepijących, stosujących dietę zawierającą więcej węglowodanów i mniej włókien. Większa
aktywność fizyczna zmniejszała ryzyko rozwoju zespołu
metabolicznego o 16%. Ryzyko to wzrastało o 23% wraz
z każdym zwiększeniem masy ciała o 4,5 kg. Jednocześnie u osób regularnie ćwiczących ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego było o 51% mniejsze niż u osób
prowadzących siedzący tryb życia.
Autorzy pracy wnioskują, że BMI i zwiększenie masy
ciała są głównymi modyfikowalnymi czynnikami ryzyka
rozwoju zespołu metabolicznego, a wzrost aktywności
fizycznej istotnie zmniejsza to ryzyko.
Jest to bardzo ciekawe wieloletnie badanie. Autorzy
udowadniają, że ryzyko rozwoju zespołu metabolicznego
wynosi około 1%/rok. Oznacza to, że po 20 latach życia
ryzyko rozwoju wynosi aż 20%. Jest zatem ogromne. Należy przy tym pamiętać, że w badanej grupie zastosowano swoistą edukację prozdrowotną. Można więc założyć,
że ryzyko to u innych osób jest nawet wyższe niż w badanej grupie. Jednocześnie autorzy zauważają, że nie zależy ono wyłącznie od BMI, ale również od tempa wzrostu
masy ciała. Jest to ciekawa obserwacja. Niestety, przy
niższym BMI zwiększenie masy ciała wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego. Autorzy
jednoznacznie sugerują, że aktywność fizyczna odgrywa
zasadniczą rolę w zapobieganiu rozwojowi zespołu metabolicznego. Reasumując, powyższa praca zawiera ścisłe wskazówki, jak można zapobiegać rozwojowi zespołu
metabolicznego. Należy się tylko do nich zastosować.
Piche M.E., Arcand-Bosse J.F., Despres J.P.,
Perusse L., Lemieux S., Weisnagel S.J.
What is a normal glucose value?
Diabetes Care 2004; 27: 2470–2477
W 1997 roku Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne (ADA, American Diabetes Association) przedstawiło nową klasyfikację zaburzeń gospodarki węglowo-
www.ddk.viamedica.pl
75
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 1
danowej. Najważniejszymi zmianami w tym opracowaniu było obniżenie wartości diagnostycznej glikemii na
czczo z 7,8 mmol/l na 7,0 mmol/l (wykazano bowiem
zależność pomiędzy wartością glikemii 7,0 mmol/l lub
większą a ryzykiem rozwoju powikłań o charakterze mikroangiopatii). Do klasyfikacji wprowadzono również pojęcie nieprawidłowej glikemii na czczo (wartość glikemii
na czczo 6,1–7,0 mmol/l przy wartości glikemii 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą wynoszącej mniej
niż 7,8 mmol/l). W klasyfikacji pojawiło się także pojęcie
nieprawidłowej tolerancji glukozy (wartość glikemii 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą mieści się w granicach 7,8–11,0 mmol/l, a wartość glikemii na czczo wynosi mniej niż 6,1 mmol/l).
Wykazano również, że u osób, u których wartość glikemii wynosi więcej niż 5,4 mmol/l na czczo, ryzyko rozwoju cukrzycy w ciągu 5 kolejnych lat jest znacznie większe niż u osób, u których wartość glikemii jest niższa.
Badanie przeprowadzone przez Piche i wsp. obejmowało osoby, u których wartość glikemii na czczo wynosi
więcej niż 5,4 mmol/l, a mniej niż 6,1 mmol/l.
Autorzy badali wydzielanie insuliny oraz insulinowrażliwość w grupie 668 chorych z Quebec Family Study.
Wykazano postępujący spadek wskaźników czynności komórek b oraz zmniejszenie się insulinowrażliwości
wraz z przejściem prawidłowej tolerancji glukozy w cukrzycę typu 2. W porównaniu z osobami, u których wartość glikemii na czczo wynosiła mniej niż 4,9 mmol/l,
u osób, u których zwierała się ona w granicach 5,3–
–6,1 mmol/l, stwierdzano większą insulinooporność
(p < 0,01), wyższe stężenie insuliny i peptydu C w odpowiedzi na doustne obciążenie glukozą (p < 0,05) oraz
zmniejszone wydzielanie insuliny.
U osób z wysokim prawidłowym stężeniem glukozy
wykazano wyższe stężenie triglicerydów i obniżone stężenie cholesterolu frakcji HDL oraz obecność małych,
gęstych cząsteczek LDL.
U osób ze średnią wartością glikemii na czczo wynoszącą 4,9–5,3 mmol/l odnotowano zaburzone wydzielanie insuliny, zmniejszenie wrażliwości na insulinę, podwyższone stężenie triglicerydów oraz obniżone stężenie
cholesterolu frakcji HDL w stosunku do chorych, u których wartość glikemii na czczo była niska.
Autorzy pracy wnioskują, że niezależnie od wieku,
płci oraz ilości tkanki tłuszczowej istnieją różnice dotyczące wskaźników homeostazy glukozy i innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego
u osób, u których wartość glikemii na czczo jest niska,
średnia i wysoka.
Wyniki opublikowanego badania mają duże znaczenie
praktyczne. Wskazują one, że stopniowy wzrost stężenia
glukozy na czczo powyżej 90 mg/dl współistnieje ze znacznym upośledzeniem czynności komórek b. U osób cechujących się prawidłową tolerancją glukozy i wartością glike-
76
mii na czczo wynoszącą mniej niż 6,1 mmol/l, u których
dochodzi do rozwoju cukrzycy typu 2, odpowiedź insulinowa na obciążenie glukozą jest zmniejszona o więcej niż
50%. Jeszcze bardziej nasilone zaburzenia wydzielania insuliny występują u pacjentów z IGT. Ponadto stwierdzono,
że jako kryteria rozpoznania cukrzycy typu 2 można stosować 3 spośród licznych hormonalnych i biochemicznych
wykładników aktywnego procesu diabetogennego: wysokie stężenie proinsuliny lub wysoki wskaźnik proinsulina/
/insulina, słabą odpowiedź insulinową oraz niskie stężenie
adiponektyny w surowicy krwi.
Najważniejszym przesłaniem powyższych badań jest
stwierdzenie, że wyraźne markery cukrzycy typu 2 są
obecne już w okresie, gdy wartości glikemii na czczo
mieszczą się w przedziale wartości „prawidłowych”
(< 5,5 mmol/l). Hiperglikemia jest późnym objawem cukrzycy typu 2 pojawiającym się, gdy choroba osiąga
stadium nieodwracalne. Dążąc do wczesnego rozpoznania cukrzycy typu 2, należy oceniać wskaźniki prognostyczne choroby, a nie ograniczać się do poszukiwania hiperglikemii. Powszechniejsze wykorzystanie parametrów stężenia proinsuliny, insuliny i adiponektyny
umożliwi obniżenie obecnie wysokich kosztów tych badań. Kolejną klasyfikację cukrzycy należy opracować
z uwzględnieniem nowych kryteriów definiujących
wczesne, przedhiperglikemiczne stadia choroby.
Retnakaran R., Hochman J., De Vries J.H.,
Hanaire-Broutin H., Heine R.J., Melki V.,
Zinman B. Continous subcutaneous insulin
infusion versus multiple daily injections.
Diabetes Care 2004; 27: 2590–2596
W badaniu Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT) jednoznacznie udowodniono, że intensywna insulinoterapia znamiennie zmniejsza ryzyko wystąpienia
powikłań o charakterze mikroangiopatii (N. Engl. J. Med.
1993; 329: 977–986). Intensywną terapię insulinową
można obecnie stosować za pomocą wielokrotnych
wstrzyknięć insuliny bądź przy użyciu pomp insulinowych. Celem takiego działania jest uzyskanie u chorych
wyrównania metabolicznego do wartości zbliżonych do
normoglikemii. We wcześniej przeprowadzonych badaniach (Pickup J., Mattok M., Derry S. Glyceamic control
with continous subcutaneous insulin infusion compared
with intensive insulin injections in patients with type 1
diabetes, meta-analysis of randomized controlled trials.
BMJ 2002; 324: 1–6) wykazano, że lepsze wyrównanie
metaboliczne uzyskuje się, stosując ciągłe podskórne
wlewy insulinowe niż wielokrotne wstrzyknięcia insuliny.
W badaniach tych używano jednak pomp insulinowych
starszej generacji. Ponadto wykorzystano insulinę krótkodziałającą, podczas gdy obecnie w badaniach stosuje się analogi insuliny, których farmakokinetyka i farma-
www.ddk.viamedica.pl
Podsumowanie miesiąca — grudzień 2004
kodynamika jest zupełnie inna niż podawanych dotychczas insulin szybkodziałających.
Retnakaran i wsp. oceniali, czy istnieją różnice dotyczące efektywności leczenia pomiędzy metodą z wykorzystaniem pompy insulinowej a metodą wielokrotnych
wstrzyknięć insuliny, stosując analogii insulinowe.
Autorzy zbadali 139 chorych. Średni wiek badanych
wynosił 38,5 roku, a średni czas trwania cukrzycy 18 lat.
Po zastosowaniu leczenia z użyciem pomp insulinowych
stężenie HbA1c obniżyło się o 0,35% więcej niż w przypadku metody wielokrotnych wstrzyknięć insuliny.
Szczególnie korzystne są wyniki leczenia przy użyciu
pomp insulinowych u chorych z wyjściowym stężeniem
HbA1c wynoszącym więcej niż 10%. Nie wykazano różnic dotyczących częstości występowania incydentów hipoglikemii pomiędzy dwiema grupami badanych.
Zdaniem autorów stosowanie analogów insulinowych
prowadzi do lepszego wyrównania glikemii, a wykorzystanie pomp insulinowych daje znacznie korzystniejsze
wyniki u chorych na cukrzycę typu 1 z wysokim stężeniem HbA1c.
Pompy insulinowe wykorzystuje się również w leczeniu chorych na cukrzycę typu 1.
Autorzy przeprowadzonych badań wykazali, że
szczególnie u chorych ze źle wyrównaną cukrzycą stosowanie takiego leczenia wiąże się z bardzo korzystnymi wynikami.
Korzystanie z pomp insulinowych nie jest metodą
tanią, dlatego należy dokładnie rozważyć zalety i wady
obu badanych metod.
Obecnie jednoznacznie nie zdecydowano, czy korzystniejsze jest zastosowanie pomp insulinowych czy
metody wielokrotnych wstrzyknięć. Wyboru terapii należy dokonywać indywidualnie dla każdego pacjenta.
Murcia A.M., Hennekens C.H., Lamas G.A.,
Jimenez-Navarro M., Rouleau J.L., Flaker G.C.,
Goldman S., Skali H., Braunwald E.,
Pfeffer M.A. Impact of diabetes on mortality
in patients with myocardial infarction
and left ventricular dysfunction.
Arch. Intern. Med. 2004; 164: 2273–2279
Cukrzyca powoduje istotny wzrost ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, w tym szczególnie
zwiększa ryzyko rozwoju choroby wieńcowej. Wytyczne
NCEP III stawiają właściwie znak równości pomiędzy
cukrzycą a chorobą niedokrwienną serca. Ryzyko powikłań śmiertelnych u chorych na cukrzycę podczas zawału serca jest zwiększone, jednocześnie nie ma zbyt
wielu danych dotyczących chorych na cukrzycę, którzy
przeżyli zawał serca.
Zanim zaczęto powszechnie stosować terapię trombolityczną ryzyko zgonu w przebiegu zawału serca
u mężczyzn chorych na cukrzycę było 2-krotnie większe,
a u kobiet kilkakrotnie większe niż u osób bez cukrzycy.
Powszechne stosowanie terapii trombolitycznej
u chorych po zawale serca spowodowało istotną poprawę wyników leczenia, jednak nadal śmiertelność wśród
chorych na cukrzycę jest 2-krotnie wyższa niż wśród
pacjentów bez cukrzycy. Przyczyną tego mogą być występujące częściej u chorych na cukrzycę ponowne zawały serca oraz częściej rozwijająca się zastoinowa niewydolność krążenia.
Murcia i wsp. oceniali rokowanie u chorych na cukrzycę po przebytym zawale serca z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory.
Badaniem objęto 2231 chorych po przebytym zawale
serca, u których rozwinęły się zaburzenia czynności
skurczowej lewej komory (frakcja wyrzutowa < 40%).
Badanych podzielono na dwie grupy. Do grupy pierwszej zaliczono chorych, u których 3–16 dni po zawale
serca rozpoczęto leczenie kaptoprilem, zaś do drugiej
grupy włączono chorych, którym podawano placebo.
Spośród 2231 badanych 496 osób (22,2%) chorowało
na cukrzycę, w tym 168 pacjentów stosowało insulinoterapię. U chorych na cukrzycę odnotowano wyższe wartości ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętna oraz
większą częstość akcji serca.
W czasie incydentu zawału zmarło 31,3% chorych na
cukrzycę i 20,1% pacjentów bez cukrzycy (p < 0,001).
W analizie wieloczynnikowej wykazano, że u chorych
na cukrzycę śmiertelność ogólna była o 39% wyższa
(p < 0,001), a częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych o 49% większa (p = 0,001). U chorych
na cukrzycę leczonych insuliną ryzyko powikłań śmiertelnych było wyższe (41,1%) niż u chorych, którzy przed
badaniem nie stosowali insuliny (26,2%, p = 0,001).
Zdaniem autorów u chorych na cukrzycę, którzy przebyli zawał serca i u których rozwinęły się zaburzenia
czynności skurczowej lewej komory, ryzyko wystąpienia
powikłań śmiertelnych i innych incydentów sercowo-naczyniowych jest większe niż u pacjentów bez cukrzycy.
Szczególnie złe jest natomiast rokowanie u chorych na
cukrzycę leczonych insuliną.
Lekarze opiekujący się chorymi na cukrzycę wiedzą
z własnego doświadczenia, że u tych osób po przebytym zawale serca rokowanie jest niekorzystne. Bardzo
ważne jest zatem uświadomienie sobie przyczyn niekorzystnych wyników leczenia.
Przede wszystkim należy pamiętać o występujących
u chorych na cukrzycę stanach nadkrzepliwości. U tych
osób obserwuje się stan upośledzonej fibrynolizy oraz
zaburzenia czynności płytek, który charakteryzuje się
zwiększoną aktywnością prozakrzepową płytek krwi,
zwiększonym stężeniem VII czynnika krzepnięcia, zwiększonym stężeniem fibrynogenu oraz zaburzeniem fibrynolizy. Jednocześnie wykazano, że intensywna insulino-
www.ddk.viamedica.pl
77
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 1
terapia poprawia zaburzoną czynność płytek, wpływa
korzystnie na występujące zaburzenia lipidowe oraz
zmniejsza aktywność inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor).
Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny
w istotny sposób poprawiło wyniki leczenia zarówno
78
chorych na cukrzycę, jak i pacjentów niechorujących na
to schorzenie.
Podsumowując, należy stwierdzić, że cukrzyca powoduje ogromne spustoszenie w organizmie. Chorzy na
cukrzycę po przebytym zawale serca wymagają szczególnej opieki. Należy o tym pamiętać.
www.ddk.viamedica.pl