epileptogeneza – znaczenie stresu tlenowego

225
Epileptologia, 2007, 15: 225-240
EPILEPTOGENEZA – ZNACZENIE STRESU TLENOWEGO
EPILEPTOGENESIS – THE ROLE OF OXYGEN STRESS
Jerzy Majkowski
Centrum Diagnostyki i Terapii Padaczki, Fundacja Epileptologii, Warszawa
SUMMARY
Wprowadzenie. Rosnąca liczba publikacji dotycząca stresu tlenowego w epileptogenezie nie
znajduje oddźwięku w epileptologii.
Cel. Omówienie piśmiennictwa dotyczącego roli
stresu tlenowego we wczesnym stadium rozwoju
epileptogenezy i jej hamowaniu.
Omówienie. Proces epileptogenezy można podzielić na okres biochemiczny i lepiej poznany
okres bioelektryczny. Wystąpienie napadów jest
poprzedzone rozwojem ogniska padaczkowego
iglic, które są skutkiem rozwoju zmian biochemicznych na poziomie neuronalnym, synaptycznym
i molekularnym. Stres tlenowy powstający w wyniku uszkodzenia mózgu rozpoczyna szereg nieswoistych złożonych zmian biochemicznych prowadząc do tworzenia wolnych rodników oraz innych reaktywnych form tlenu – co narusza równowagę między procesami oksy- i antyoksydacyjnymi. Skutkiem tego występują m.in. zaburzenia
czynności wewnętrznej błony mitochondriów,
przepuszczalności błony neuronu, naruszenia równowagi między przekaźnikami pobudzającymi i hamującymi przewodnictwo neuronów. Te zmiany
prowadzą do obniżenia progu drgawkowego i nieprawidłowych wyładowań padaczkowych neuronów, co może rozpocząć proces kindlingu prowadzący do napadów. Leki przeciwpadaczkowe (LPP)
nie są skuteczne w hamowaniu epileptogenezy.
Liczne badania oparte na różnych modelach padaczki wskazują, że stres tlenowy wyzwala różne
obronne mechanizmy endogenne, które mogą
działać antyepileptogennie. Stosowanie środków
antyoksydacyjnych czy zmiataczy wolnych rodników po uszkodzeniu mózgu lub w modelach padaczki może zahamować epileptogenezę.
Wnioski. Badania skutków stresu tlenowego
i przeciwdziałanie im na drodze przywrócenia
równowagi w procesach oksy- i antyoksydacyjnych stwarzają możliwość zahamowania epileptogenezy we wczesnym okresie jej rozwoju. Wy-
Introduction. The growing number of publications
on the role of oxygen stress in the epileptogenesis, has not been sufficiently responded to by
epileptologists.
Objective. This publication reviews the literature
on the role of oxygen stress in the early stage of
epileptogenesis and its inhibition.
Discussion. The epileptogenetic process can be
divided into biochemical phase and the better understood bioelectrical phase. Seizure occurrence
is preceded by the development of an epileptic
focus of spikes which are caused by biochemical
changes at the neuronal, synaptic and molecular
levels. Oxygen stress due to brain damage initiates a series of non-specific, complex biochemical changes and leads to the development of free
radicals and other reactive forms of oxygen which
disturb the balance between oxidation and antioxidation processes. Because of this, many changes take place, leading e.g. to dysfunction of the
mitochondria, neuronal membrane permeability,
disturbance of the balance between transmitters
activating and inhibiting neuronal transmission.
These changes decrease seizures threshold and
lead to epileptic neuronal discharges which may
initiate the kindling process (electro-epileptogenesis) leading to epileptic attacks. Antiepileptic drugs
(AEDs) do not inhibit this epileptogenesis successfully. Many studies based on various models of
epilepsy suggest that oxygen stress triggers various endogenous defence mechanisms which may
be anti-epileptogenic. Application of antioxidants
and free radical scavengers after brain damage
may also inhibit epileptogenesis according to
these models of epilepsy.
Conclusions. Studies of the effects of oxygen
stress and their counteraction through reinstatement of balance in the oxidation and anti-oxidation processes may help to inhibit epileptogenesis in the early stage of its development. The re-
Praca wpłynęła 03.07.2007 r.
Received July 03, 2007.
PRACE PRZEGLĄDOWE • REVIEW PAPERS
STRESZCZENIE
226
Jerzy Majkowski
niki tych badań wskazują na konieczność zmiany strategii w dotychczasowej syntezie LPP, które nie mają działania antyepileptogennego.
sults of these works suggest the need to modify
the existing strategy of synthesis of AEDs which
do not have an anti-epileptogenic effect.
Słowa kluczowe: Stres tlenowy – Reaktywne formy tlenu – Epileptogeneza – Antyoksydanty
– Zmiatacze wolnych rodników – Hamowanie epileptogenezy
Key words: Oxygen stress – Reactive forms of
oxygen – Epileptogenesis – Antioxidants – Free
radicals – Scavengers – Anti-epileptogenic effects
PRACE PRZEGLĄDOWE • REVIEW PAPERS
WPROWADZENIE
W
ostatnich dekadach obserwuje się
szybki wzrost liczby publikacji dotyczących stresu tlenowego i jego znaczenia w procesie różnych chorób przewlekłych. Stres tlenowy oznacza, że tworzenie wolnych rodników i reaktywnych form
tlenu (RFT) przekracza mechanizm obronny przeciwutleniaczy (Mahle i Dasgupta,
1997); powstaje naruszenie równowagi
między procesami oksydacyjnymi i antyoksydacyjnymi w kierunku tych pierwszych (Sies, 1985). To zaburzenie równowagi może być zapoczątkowane przez różne nieswoiste czynniki (Wilson, 1997).
W tych badaniach stres tlenowy pojawia się
jako mechanizm, który może grać istotną
rolę w rozwoju różnych przewlekłych schorzeń neurologicznych i innych (Patel, 2002;
Aycicek i Iscan, 2006; Bartosz, 2006).
W polskim piśmiennictwie, złożone reakcje procesów oksy- i antyoksydacyjnych
i znaczenie RFT w różnych chorobach,
omawia obszernie w kolejnych wydaniach
i w sposób bardzo przystępny Bartosz
(2006) w monografii „Druga twarz tlenu”.
Do długiej listy ponad 50 chorób, wymienionych przez autora, można dopisać padaczkę. Badania procesów peroksydacji
lipidów oraz aktywności układów antyoksydacyjnych w padaczce u dzieci były tematem pracy doktorskiej Sołowiej (2002).
Jest sprawą zaskakującą, że ten kierunek badań i interesujące wyniki nie znajdują szerszego echa wśród epileptologów
(konferencje, kongresy czy pisma poświęcone padaczce), mimo że odnoszą się do
bardzo istotnych problemów poznawczych
i praktycznych w epileptologii. Być może
wyjaśnieniem nieobecności tego kierunku
badań w środowisku epileptologów jest:
a) złożoność biochemicznych procesów występujących w następstwie stresu tlenowego i RFT, b) ich uniwersalności, a tym samym trudnej do znalezienia swoistości dla
określonego procesu chorobowego i c) złożoności epileptogenezy. Z uwagi na znaczenie tych badań wydaje się celowe przybliżenie ich epileptologom.
Badania te dotyczą trzech podstawowych
zagadnień epileptologii: 1) znaczenia stresu tlenowego w epileptogenezie; 2) skutków napadów padaczkowych w modelach
zwierzęcych (i u ludzi) prowadzących do
stresu tlenowego; 3) wpływu leków przeciwpadaczkowych (LPP) na procesy oksydacyjne i antyoksydacyjne. Pierwszy temat
jest przedmiotem tej pracy. Dwa pozostałe zagadnienia omówię w następnych kolejnych artykułach.
CEL
C
elem tego artykułu jest omówienie
znaczenia stresu oksydacyjnego w pro-