Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Krystyna Pierzchała, Ilona Kozub-Doros
PRACA POGLĄDOWA
Klinika Neurologii Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Funkcje poznawcze u chorych na cukrzycę
Cognitive functions in patients with diabetes mellitus
Krystyna Pierzchała
Prof. dr hab. med., urodziła się 4 stycznia 1945 roku. W 1968 roku ukończyła Wydział Lekarski Śląskiej Akademii Medycznej
w Katowicach. W 1982 roku uzyskała tytuł specjalisty z zakresu neurologii. W 2002 roku uzyskała tytuł profesora doktora
habilitowanego nauk medycznych. Pełni funkcję kierownika Katedry i Kliniki Neurologii Śląskiej Akademii Medycznej
w Zabrzu. Jest aktywnym członkiem World Federation of Neurology, European Federation of Neurological Societes, Polskiego Towarzystwa Neurologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Epileptologii. Jej zainteresowania naukowe dotyczą epileptologii chorób naczyniowych mózgu i stwardnienia rozsianego.
Ilona Kozub-Doros
Urodziła się w 1976 roku. W 2001 roku ukończyła Wydział Lekarski Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu. Obecnie
kontynuuje studia doktoranckie w Katedrze i Klinice Neurologii w Zabrzu oraz rozpoczęła specjalizację z neurologii.
Jej zainteresowania naukowe to stan wyższych funkcji nerwowych w populacji chorych na cukrzycę.
Abstract
The epidemiologic studies indicate that DM shortens life
expectancy and significantly deteriorates the quality of life.
It is due to: acute metabolic complications, chronic organic
complications, also concerning the nervous system, which
are the consequence of cumulative effect of the insulin deficit, genetic and environmental factors. The published data
about the influence of carbohydrate metabolism disturbances on cognitive function are often contradictory. The disadvantageous influence of hiper- and hipoglycaemia on cognitive functions is described in both types of DM. The deterioration of cognitive function was also observed in patients
with good diabetes control. It seems that DM increases the
risk of vascular and Alzheimer dementia. The problems with
Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że cukrzyca skraca oczekiwany okres życia i znacząco pogarsza jego jakość. Przyczyną tego są zarówno ostre
powikłania metaboliczne, jak i przewlekłe powikłania naAdres do korespondencji: lek. Ilona Kozub-Doros
Klinika Neurologii Śl. AM
ul. 3 Maja 13/15, 41–800 Zabrze
tel. 602 110 110, faks: +48 (32) 271 09 75
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2005, 5, 2, 93–96
Copyright © 2005 Via Medica, ISSN 1643–3165
the estimation of the interaction between DM and intellectual disturbances result from: insufficient psychometrical evaluation before manifesting the disease, the necessity of including different parameters describing clinical state of the
disease and from the heterogenic studies’ methodology.
NIDDM disturbs mainly verbal memory, functions depending on the frontal lobe and psycho-motor skills. The statistical analysis confirms that NIDDM is associated with higher
risk of intellectual disturbances, depending on many factors, specific for DM and for other concomitant diseases.
The result of the study emphasized the genetic susceptibility associated with genotype of apolipoprotein E and the
insulin-opportunity and hiperinsulinemy.
key words: diabetes mellitus, cognitive functions
rządowe, wśród których znaczący udział mają powikłania w układzie nerwowym. Powikłania w układzie nerwowym są, podobnie jak w innych narządach, konsekwencją wspólnego wpływu niedoboru insuliny, czynników genetycznych i środowiskowych.
Wpływ cukrzycy na ośrodkowy układ nerwowy jest
wielokierunkowy. Choroba ta często przebiega w sposób niemy klinicznie.
W badaniach eksperymentalnych zaobserwowano, iż
kwasica komórkowa w następstwie nagromadzenia kwasu mlekowego uszkadza neurony, glej i naczynia. Do-
www.ddk.viamedica.pl
93
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 2
chodzi do nadmiernej stymulacji receptorów NMDA.
W hiperglikemii upośledzeniu ulega transport czynny
przez barierę krew–mózg oraz błonę komórkową neuronów i gleju. Dotyczy to choliny (prekursora acetylocholiny — ważnego neurotransmitera dla procesów pamięci), lecz także sodu, potasu z obniżeniem aktywności
ATP-azy sodowo-potasowej.
W badaniach eksperymentalnych i autopsyjnych udowodniono również obecność zaburzeń dotyczących innych neurotransmiterów (noradrenaliny, serotoniny i dopaminy). Ponadto u chorych na cukrzycę zaobserwowano zaburzenia przepływu krwi w naczyniach mózgowych
i upośledzoną reaktywność naczyń mózgowych, co ma
istotne znaczenie dla funkcjonowania tkanki nerwowej.
W badaniach eksperymentalnych zaobserwowano,
że w hipoglikemii dochodzi do uszkodzenia 3. i 5. warstwy kory mózgu, hipokampa oraz jądra ogoniastego.
W eksperymencie przeprowadzonym na zwierzętach
dowiedziono, że neurony tych okolic obumierają 2–8
godzin po wystąpieniu incydentu ostrej hipoglikemii. Tak
więc nawet nieznaczne zaburzenia metabolizmu neurocytu, regulacji neuroprzekaźników oraz krążenia krwi
mogą doprowadzić do różnie nasilonej encefalopatii,
której objawami, oprócz dysfunkcji ruchowych, są także
zaburzenia emocjonalne i intelektualne o różnym stopniu nasilenia.
Pierwsze prace na temat wpływu cukrzycy na funkcje
intelektualne opublikowali Mills i Root prawie 80 lat temu
[1], zwracając uwagę na gorszą pamięć, osłabienie umiejętności arytmetycznych i niewydolność psychoruchową
u chorych na cukrzycę. W ostatnich latach badacze skoncentrowali się na sposobach uzyskiwania prawie normoglikemii oraz ocenie subtelnych zmian w funkcjonowaniu
ośrodkowego układu nerwowego, w tym również zaburzeń intelektualnych i emocji. Opublikowane dane są często sprzeczne w ocenie wpływu zaburzeń gospodarki
węglowodanowej na funkcje poznawcze.
Wielu autorów w obserwacjach klinicznych zwraca
uwagę na niekorzystny wpływ zarówno hiperglikemii, jak
i ciężkich epizodów hipoglikemii [2–6]. Obserwacje te
dotyczą zarówno chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2.
Wydaje się, że przypuszczenia dotyczące większego
znaczenia epizodu hipoglikemii dla pogorszenia funkcji
intelektualnych potwierdzają wyniki uzyskane przez
McCrimmona i wsp. [7], którzy oceniali efekt kontrolowanej hipoglikemii u zdrowych ochotników za pomocą
słuchowych potencjałów wywołanych i testów psychologicznych. Wyniki uzyskane przy zastosowaniu obu
metod były nieprawidłowe. Autorzy uznali, że hipoglikemia wpływa niekorzystnie na analizę bodźców zarówno
słuchowych, jak i wzrokowych. Obydwie domeny są
ważne dla prawidłowej sprawności psychoruchowej. Na
podstawie tych i innych obserwacji można się spodziewać, że powtarzające się epizody nawet umiarkowanej
94
hipoglikemii wywołanej insuliną wpływają niekorzystnie
na część odbiorczą narządu słuchu oraz przewodzenie
bodźców w drodze słuchowej i wzrokowej, co ma również znaczenie dla sprawności intelektualnej.
Strachan i wsp. [8], oceniając prospektywnie chorych
1,5, 9 i 30 dni po wystąpieniu licznych i ciężkich epizodów hipoglikemii oraz chorych na cukrzycę wyrównaną
co najmniej od roku, zaobserwowali, że powrót funkcji
intelektualnych do stanu sprzed epizodu następuje po
1,5 dnia. Krótki czas trwania próby nie pozwolił określić,
w jakim stopniu powtarzające się epizody hipoglikemii
wpływają na trwałe pogorszenie funkcji intelektualnych.
Wpływ cukrzycy typu 1 na funkcje poznawcze u chorych, u których uzyskano dobre wyrównanie glikemii
(HbA1c < 6%), ocenili Pozzessere i wsp. [9]. Po wykluczeniu epizodów hipoglikemii, kwasicy ketonowej, choroby naczyń i depresji przeprowadzili badania neurofizjologiczne (potencjał P300 badający zdolność do rejestracji i identyfikacji bodźca oraz wykonania prostych
działań) oraz testy psychometryczne. Stwierdzili znamienne wydłużenie latencji potencjału P300 u chorych
w porównaniu z grupą kontrolną i nieistotne statystycznie, choć gorsze wyniki w teście Wechslera (głównie dla
pamięci krótkotrwałej).
Badania Kurity i wsp. [10] przeprowadzone u 40 chorych na cukrzycę typu 2 z zastosowaniem metody potencjału P300 wykazały wydłużenie latencji P300, które korelowało ze stężeniem HbA1c i z czasem trwania choroby.
Ponieważ u 4 spośród 40 chorych stwierdzono w badaniu rezonansu magnetycznego mózgu obecność drobnych, zatokowatych ognisk niedokrwiennych, autorzy
uważają, że w powstawaniu zaburzeń poznawczych możliwy jest współudział zmian niedokrwiennych mózgu.
W dużym populacyjnym badaniu Rotterdam Study
[11], w którym oceniano zarówno częstość występowania cukrzycy (przyjmowanie leków lub stężenie glukozy >
> 11 mmol/l), jak i otępienia (pozytywny wynik w 3 rodzajach testów oceniających funkcje intelektualne), cukrzycę stwierdzono u 11,4% badanych, a otępienie
u 4,1% badanych. Spośród osób z otępieniem 22,3%
chorowało na cukrzycę, a analiza wieloczynnikowa wykazała związek cukrzycy typu 2 z otępieniem (OR: 1,3;
95-procentowy przedział ufności: 1,0–1,9). Wykazano
szczególnie silny związek otępienia i cukrzycy leczonej
insuliną (OR 3,2; 95-procentowy przedział ufności 1,4–
–7, 5), dotyczy to zwłaszcza otępienia naczyniowego.
Związek otępienia typu Alzheimera z cukrzycą był słabszy. Uzyskane wyniki były niezależne od wykształcenia,
obecności miażdżycy, zawałów mózgu lub stosowanych
leków. Sugerują one, że cukrzyca typu 2 jest czynnikiem ryzyka rozwoju otępienia. Autorzy w krytycznej analizie otrzymanych wyników zastanawiają się, czy zaobserwowana większa częstość otępienia u kobiet leczonych doustnymi lekami hipoglikemizującymi niż u męż-
www.ddk.viamedica.pl
Krystyna Pierzchała, Ilona Kozub-Doros, Funkcje poznawcze u chorych na cukrzycę
czyzn, przy braku takiej różnicy u chorych leczonych
insuliną, może wynikać z większego rozpowszechnienia
cukrzycy typu 2 u kobiet lub współwystępowania choroby naczyń mózgowych.
Kilku badaczy [12–16] stwierdziło, że powstające
w wyniku nasilonej glikacji białek produkty końcowej
glikacji, których udział w narządowych powikłaniach cukrzycy jest udowodniony, są również obecne w „plakach”, jakie znajduje się w chorobie Alzheimera (Smith,
Sayre, Perry 1996). Obecność produktów końcowej glikacji stwierdzono także u osób we wczesnych stadiach
choroby Alzheimera. Autorzy uważają, że mogą one być
przyczyną zmian morfologicznych typowych dla choroby Alzheimera u chorych na cukrzycę. Jednocześnie
uszkodzenie bariery krew–mózg i transportu choliny, do
którego dochodzi u chorych na cukrzycę, przyczynia się
do zmniejszenia produkcji neuroprzekaźnika acetylocholiny, szczególnie ważnego dla funkcji zapamiętywania.
Kalmijn i wsp. [16] po zbadaniu 353 osób w wieku
69–89 lat w odstępie 3 lat stwierdzili, że cukrzyca oprócz
innych czynników naczyniowych wraz z allelem apolipoproteiny E4 istotnie wiąże się z obserwowanym pogorszeniem funkcji intelektualnych.
Cukrzyca prawdopodobnie zwiększa ryzyko zarówno
otępienia naczyniowego, jak również otępienia typu
Alzheimera, co potwierdzają badania populacyjne Rochester Study. W tym prospektywnym badaniu (14 lat)
obserwowano 981 osób, spośród których 101 miało zespół otępienny, a cukrzyca była znamiennym czynnikiem
ryzyka wystąpienia otępienia zarówno o charakterze naczyniowym, jak i typu Alzheimera (ta ostatnia postać była
związana z płcią męską). Prawdopodobnie wiele czynników współuczestniczy w zmniejszaniu się sprawności intelektualnej i powstawaniu otępienia u chorych na cukrzycę. Są to czynniki naczyniopochodne, metaboliczne, hiperinsulinemia (hamując aktywność synaptyczną),
ale również czynniki psychosocjalne lub podatność genetyczna. Próbę wyeliminowania tych czynników podjęli
badacze z Indii, oceniając 28 chorych w wieku poniżej
55 lat chorych na cukrzycę trwającą średnio 8,3 roku
(± 3,2 roku), przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące (5 stosowało wyłącznie dietę, 9 insulinę). U badanych nigdy nie występowały epizody hipoglikemii ani
kwasicy, nie stwierdzono u nich także innych schorzeń,
nie przyjmowali również leków mogących wpływać na
sprawność intelektualną. Wyniki porównano z tak samo
liczną grupą kontrolną osób w podobnym wieku i o podobnym wykształceniu, u których występowało nadciśnienie tętnicze i/lub choroba niedokrwienna mięśnia sercowego. Autorzy stwierdzili znamienne pogorszenie
w zakresie uwagi, powtórzeń i pamięci oraz latencji P300
w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto zaobserwowali tendencję do większego skrócenia latencji P300
u chorych, u których w dniu badania stężenie glukozy
w surowicy było wyższe niż u osób cechujących się jej
niższym stężeniem. Stąd wniosek, że stan funkcji poznawczych w przewlekłej cukrzycy zależy od poziomu
relatywnej neuroglikopenii, a krótkotrwały wzrost stężenia glukozy może poprawiać wydolność intelektualną.
Jak wynika z krytycznego przeglądu Strachana i wsp.
[17], którzy ocenili 19 badań klinicznych, trudności
w określeniu wzajemnego powiązania cukrzycy i zaburzeń intelektualnych wynikają zarówno z zastosowanej
metodologii badań (testy, czas i kierunek obserwacji),
jak również z uwzględnienia różnych parametrów określających stan kliniczny choroby, a zwłaszcza braku oceny psychometrycznej przed ujawnieniem się choroby.
Niemniej ze wszystkich tych badań wynika, że cukrzyca typu 2 powoduje zaburzenie funkcji intelektualnych, szczególnie pamięci słownej, funkcji zależnych od
płata czołowego oraz sprawności psychoruchowej. Analiza statystyczna pozwala jednak tylko na stwierdzenie,
że cukrzyca typu 2 łączy się z większym ryzykiem wystąpienia zaburzeń intelektualnych. Z wielu opublikowanych obserwacji wynika, że stan intelektualny chorych
na cukrzycę zależy od interakcji wielu czynników specyficznych dla choroby, ale również od innych schorzeń,
które mogą z nią współistnieć. W coraz większej liczbie
doniesień zwraca się uwagę na znaczenie podatności
genetycznej związanej z genotypem apolipoproteiny E
i opornością na insulinę i z hiperinsulinemią.
Wyniki badań przeprowadzanych w hodowli neuronów wskazują na bezpośredni wpływ insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1, insulin-like growth
factor) na szlak fosforylacji białka tau w chorobie Alzheimera [18]. Można więc przypuszczać, że szlaki dla glikozylacji białek w cukrzycy i insulinozależnej regulacji
fosforylacji białka tau w chorobie Alzheimera są wspólne
[18]. W innych badaniach eksperymentalnych dowiedziono, że neurony hipokampu szczególnie po zaaplikowaniu IGF-1 były oporne na efekt neurotoksyczny
b-amyloidu lub ludzkiej amyliny [19–20]. Niektóre z tych
czynników są jak dotąd niemożliwe do modyfikacji, jednak inne, choć często w późniejszym stadium choroby,
takie jak hiperglikemia, dyslipidemia lub nadciśnienie
tętnicze, można leczyć i potencjalnie zapobiegać rozwojowi otępienia.
Streszczenie
Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że cukrzyca
skraca oczekiwany okres życia chorych i znacząco pogarsza
jego jakość. Przyczyną tego stanu są ostre powikłania metaboliczne i przewlekłe powikłania narządowe, również układu
nerwowego, będące konsekwencją współdziałania niedobo-
www.ddk.viamedica.pl
95
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2005, tom 5, nr 2
ru insuliny, czynników genetycznych i środowiskowych. Opublikowane dane dotyczące oceny wpływu zaburzeń gospodarki węglowodanowej na funkcje poznawcze są często
sprzeczne. W obu typach cukrzycy podkreśla się niekorzystny wpływ zarówno hiper-, jak i hipoglikemii na stan funkcji
poznawczych. Obserwowano również pogorszenie funkcji
poznawczych u chorych, u których uzyskano wyrównanie
glikemii. Wydaje się, że cukrzyca zwiększa ryzyko otępienia
naczyniowego i otępienia typu Alzheimera. Trudności dotyczące określenia wzajemnego powiązania cukrzycy i zaburzeń intelektualnych wynikają z braku oceny psychometrycznej przed ujawnieniem się choroby, z konieczności uwzględnienia różnych parametrów określających stan kliniczny choroby oraz ze stosowania niejednorodnej metodologii badań.
Cukrzyca typu 2 powoduje zaburzenie szczególnie pamięci
słownej, funkcji zależnych od płata czołowego oraz sprawności psychoruchowej. Analiza statystyczna potwierdza, że cukrzyca typu 2 łączy się z większym ryzykiem wystąpienia
zaburzeń intelektualnych, co zależy od wielu czynników specyficznych dla choroby, jak również innych schorzeń, które
mogą z nią współistnieć. Podkreśla się podatność genetyczną związaną z genotypem apolipoproteiny E i opornością na insulinę oraz z hiperinsulinemią.
słowa kluczowe: cukrzyca, funkcje poznawcze
7.
Piśmiennictwo
15.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
96
Miles W.R., Root H.F. Psychologic tests applied to diabetic
patients. Arch. Intern. Med. 1922; 30: 767–777.
Bale R.N. Brain damage in diabetes mellitus. Br. J. Psychiatry 1973; 122: 337–341.
Wredling R., Levander S., Adamson U., Lins P.E. Permanent
neuropsychological impairment after recurrent episodes of
severe hypoglycaemia in men. Diabetologia 1990; 33: 152–
–157.
Langan S.J., Deary I.J., Hepburn D.A., Frier B.M. Cumulative
cognitive impairment following recurrent severe hypoglycaemia in adult patients with insulin-treated diabetes mellitus.
Diabetologia 1991; 34: 337–344.
Deary I.J., Crawford J.R., Hepburn D.A., Langan S.J., Blackmore L.M., Frier B.M. Severe hypoglycaemia and intelligence
in adult patients with insulin-treated diabetes. Diabetes 1993;
42: 341–344.
Lincoln N.B., Faliero R.M., Kelly C., Kirk B.A., Jeffcoate W.J.
Effect of long-term glycemic control on cognitive function.
Diabetes Care 1996; 19: 656–658.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
16.
17.
18.
19.
20.
McCrimmon R.J., Deary I.J., Frier B.M. Auditory information
processing during acute insulin-induced hypoglycaemia in
non-diabetic human subjects. Neuropsychologia 1997; 35:
1547–1553.
Strachan M.W.J., Deary I.J., Ewing F.M.E., Frier B.M. Recovery of cognitive function and mood after severe hypoglycaemia in adults with insulin-treated diabetes. Diabetes Care 2000;
23: 305–311.
Pozzessere G., Yalle E., de Crignis S. i wsp. Abnormalities of
cognitive functions in IDDM revealed by P-300 event-related
potential analysis. Comparison with short-latency evoked potentials and psychometric tests. Diabetes 1991; 40: 952–958.
Kurity-Kurita A., Mochio S., Isogai Y. Changes in auditory P300
event related potentials in diabetes mellitus. Acta Neurol.
Scand. 1995; 92: 319–323.
Ott A., Stolk R.P., Hofman A., van Harskamp F., Grobbee
D.E., Breteler M.M.B. Association of diabetes mellitus and
dementia: The Rotterdam Study. Diabetologia 1996; 39:
1392–1397.
Dickson D.W., Sinicropi S., Yen S.H. i wsp. Glycation and
microglial reaction in lesions of Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 1996; 17: 733–743.
Horie K., Miyata T., Takeda A. i wsp. Immunohistochemical
localisation of advanced glycation end products, pentosidine,
and carboxymethyllysine in lipofuscin pigments of Alzheimer’s
disease and aged neurons. Biochem. Biophys. Commun.
1997; 236: 327–332.
Takeda A., Yasuda T., Miyata T. i wsp. Immunohistochemical study of advanced glycation end products in aging and
Alzheimer’s disease brain. Neurosci. Lett. 1996; 221: 17–20.
Finch C.E., Cohen D.M. Aging, metabolism and Alzheimer’s
disease: Review and hypotheses. Exp. Neurol. 1997; 143:
82–102.
Kalmijn S., Feskens E.J.M., Launer L.J., Kromhout D. Cerebrovascular disease, the apolipoprotein e 4 allele, and cognitive decline in a community-based study of elderly men.
Stroke 1996; 27: 2230–2235.
Strachan M.W.J., Deary I.J., Ewing F.M.E., Frier B.M. Is type
II diabetes associated with an increased risk of cognitive dysfunction? Diabetes Care 1997; 20: 438–445.
Cooper G.J.S., Willis A.C., Clark A., Turner R.C., Sim R.B.,
Reid K.B. Purification and characterisation of a peptide from
amyloi-rich pancreases of type 2 diabetic patients. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1987; 84: 8628–8632.
Dore S., Kar S., Quirion R. Insulin-like growth factor I protects and rescues hippocampal neurons against B-amyloid
and human amylin-induced toxicity. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1997; 94: 4772–4777.
Edgington S.M. Amyloid plaque and diabetes. New research
suggests Alzheimer’s disease and type II diabetes share
a similar pathology. Bio. Technol. 1994; 12: 591–594.
www.ddk.viamedica.pl