Streszczenie rozprawy doktorskiej

ppłk lek. Szczepan Cierniak
Warszawa, 17.11.2016 r.
Zakład Patomorfologii WIM w Warszawie
Streszczenie rozprawy
na tytuł doktora nauk medycznych
Tytuł pracy:
"Znaczenie prognostyczne i predykcyjne ekspresji wybranych białek szlaku
PI3K/AKT/mTOR u chorych na raka jajnika leczonych chemioterapią o założeniu
neoadiuwantowym"
Promotor: ppłk dr hab. n. med. Lubomir Bodnar
Założenia:
Zastosowanie
chemioterapii
neoadiuwantowej
a
następnie
przeprowadzenie odroczonej operacji cytoredukcyjnej, uważane jest obecnie za
alternatywną metodę leczenia zaawansowanego raka jajnika. Jednak cały czas
poszukuje się precyzyjnych biomarkerów pozwalających przewidywać efekt terapii
oraz określać rokowanie pacjentek. Celem pracy była ocena ekspresji wybranych
białek szlaku PI3K/AKT/mTOR na efekty chemioterapii neoadjuwanowej opartej na
pochodne platyny u chorych na zaawansowanego raka jajnika.
Materiał i metody: przeprowadzono retrospektywną analizę kolejnych 67
chorych na zaawansowanego raka jajnika (FIGO IIIC-IV) leczonych w Wojskowym
Instytucie Medycznym chemioterapią o założeniu neoadjuwantowym. W komórkach
raka jajnika pobranych wraz z usuniętymi tkankami przed i po zastosowaniu NACT
przeprowadzono badania immunohistochemiczne i dokonano analizy ekspresji białek
PI3KCA, PTEN, AKT1, mTOR oraz p70S6K. Następnie oceniono korelację między
w/w wymienionymi
białkami a parametrami histopatologicznymi oraz pato-
klinicznymi, a także badano wartość predykcyjną i prognostyczną tych białek.
Ekspresję immunohistochemiczną wykonanych odczynów oceniano metodą H score.
Wyniki: Mediana wieku analizowanej grupy wynosiła 62 lata (przedział 39 –
80). Głównym podtypem histologicznym raka jajnika był niskozróżnicowany rak
surowiczy (80,5%). Po zastosowaniu terapii neoadiuwantowej stabilizację choroby
uzyskano u 20,9% (14/67) pacjentek, progresję choroby stwierdzono u 7,5% (5/67)
chorych, zaś u 52,2% (35/67) uzyskano częściową odpowiedź na terapię.
Po zastosowaniu NACT stwierdzono znamienny spadek ekspresji PI3KCA
(p=0,0002; T=24,5; Z=3,71) oraz p70S6K (p=0,0299; T=12,5; Z=2,17) w komórkach
raka jajnika. Nie stwierdzono znamiennej różnicy w ekspresji IHC białek AKT1
(p=0,0571; T=402; Z=1,90), mTOR (p=0,3284; T=629; Z=0,98) oraz PTEN
(p=0,9253; T=653; Z=0,09).
W analizie wieloczynnikowej wykazano, że brak optymalnego zakresu
odroczonej operacji cytoredukcyjnej oraz spadek ekspresji białka p70S6K były
niezależnymi niekorzystnymi czynnikami predykcyjnymi dla PFS (odpowiednio HR
wyniósł 5,33 (95%CI; 2,76-10,27, p<0.0001 oraz 1,90 (95%CI; 1,06-3,39, p=0,0308).
Wsród analizowanych białek szlaku PI3KCA/AKT/mTOR zaobserwowano
istotny wpływ na czas przeżycia całkowitego ekspresji białka mTOR (p=0,0208).
Chore z niską ekspresją tego białka charakteryzowały się dłuższą medianą OS w
porównaniu do pacjentek z wysoką ekspresją tego białka (odpowiednio mediana OS
wyniosła 21,7 wobec 28,6 miesiąca).
W
oparciu
o
analizę
wieloczynnikową
stwierdzono,
że
niezależnymi
niekorzystymi czynnikami prognostycznymi w badanej populacji (p<0,05) były:
platynooporność [HR= 2,27 (95% CI, 1,21- 4,25)], brak paklitakselu w NACT [HR=
3,67 (1,50-8,95)], brak optymalnego zakresu odroczonej operacji cytoredukcyjnej
[HR=3,32 (1,68-6,56)] oraz wysoka ekspresja białka mTOR przed NACT [HR=2,39
(1,31-4,37)].
Wnioski: po zastosowaniu chemioterapii neoadjuwantowej w porównaniu do
badania wyjściowego stwierdzono znamienne zmniejszenie ekspresji białek p70S6K
oraz
PI3KCA w tkankach nowotworowych. Spośród analizowanych białek
zaobserwowono, że zmniejszenie ekspresji p70S6K w komórkach raka jajnika po
chemioterapii neoadjuwantwej ma znaczenie predykcyjne, zaś wysoka ekspresja
mTOR ma znaczenie prognostyczne u chorych na raka jajnika.