Zastosowanie paliferminu u dzieci i młodzieży poddawanych

Postępy Nauk Medycznych, t. XXVI, nr 9, 2013
©Borgis
Krzysztof Czyżewski, *Jan Styczyński, Robert Dębski, Anna Krenska, Mariusz Wysocki
Zastosowanie paliferminu u dzieci i młodzieży poddawanych
transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych
Palifermin use in children and adolescents undergoing
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum im. L. Rydygiera,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki
Szpital Uniwersytecki nr 1 im. Jurasza, Bydgoszcz
Dyrektor Szpitala: mgr inż. Jacek Kryś
Streszczenie
Wstęp. Palifermin, rekombinowany ludzki czynnik wzrostu keratynocytów, zmniejsza ryzyko wystąpienia zapalenia śluzówek jamy ustnej u dorosłych pacjentów poddawanych transplantacji komórek krwiotwórczych. Aktualne dowody naukowe
wskazują, że u pacjentów dorosłych palifermin skraca również czas żywienia pozajelitowego i czas hospitalizacji, a także
zmniejsza użycie leków narkotycznych do kontroli bólu wywołanego zapaleniem śluzówek.
Cel pracy. Celem pracy jest prospektywna analiza bezpieczeństwa i skuteczności zastosowania paliferminu u dzieci i
młodzieży.
Materiał i metody. Do analizy włączono 79 kolejnych pacjentów, poddanych transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych, u których zastosowano palifermin. Analizę skuteczności leku przeprowadzono w odniesieniu do grupy 32 pacjentów, u których nie stosowano paliferminu.
Wyniki. Palifermin zmniejszał ryzyko wystąpienia ciężkiego zapalenia śluzówek jamy ustnej, ostrej choroby przeszczep
przeciwko gospodarzowi (≥ 2 stopień), przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz konieczność
użycia morfiny w łagodzeniu bólu wywołanego zapaleniem śluzówek jamy ustnej. Użycie paliferminu nie wpływało natomiast
na skrócenie czasu żywienia pozajelitowego. Spośród 79 pacjentów otrzymujących palifermin, jedynie u jednego obserwowano objawy niepożądane pod postacią uogólnionego rumienia i świądu całego ciała. Natomiast wyniki uzyskane w
poszczególnych podgrupach w zależności od typu dawcy (rodzinny vs alternatywny) lub zastosowanego kondycjonowania
(chemioterapia vs oparte na TBI) osiągnęły różny poziom istotności statystycznej wynikający najprawdopodobniej z liczebności podgrup.
Wnioski. Palifermin jest bezpiecznym lekiem stosowanym u dzieci i młodzieży poddanych transplantacji allogenicznych
komórek krwiotwórczych. Zastosowanie tego leku wiąże się z istotnym zmniejszeniem powikłań związanych z uszkodzeniem
błon śluzowych oraz zmniejszeniem ryzyka rozwoju ostrej i przewlekłej choroby GVHD.
Słowa kluczowe: palifermin, zapalenie śluzówek jamy ustnej, transplantacja allogenicznych komórek krwiotwórczych,
choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
Summary
Introducton. Palifermin, a recombinant human keratinocyte growth factor, is used in adults to prevent oral mucositis following allogeneic stem cell transplantation. Palifermin decreases total parenteral nutrition, length of initial hospital stay and
opioid usage in pain control caused by oral mucositis in adults.
Aim. The objective of this prospective study was the analysis of safety and efficacy of palifermin in children and
adolescents.
Material and methods. Seventy-nine consecutive patients undergoing allogeneic stem cell transplantation and
treated with palifermin were included into the study. The results of efficacy were compared to data of 32 patients, not
treated with palifemin.
Results. Palifermin decreased incidence of severe oral mucositis (grade 3 and 4 WHO), acute graft versus host disease
(≥ 2 grade), chronic graft versus host disease, and opioid usage in pain control caused by oral mucositis. Palifermin did not
affect time of total parenteral nutrition. Adverse events of palifermin use were observed only in one patient as generalized itch
and erythema. Data obtained in particular subgroups: type of donor (sibling vs alternative) or type of conditioning (chemo-
615
Krzysztof Czyżewski i wsp.
therapy vs TBI-based) reached different statistical significance level, what was limited by number of patients in particular
subgroups.
Conclusions. Palifermin is a safe drug when used in children and adolescents undergoing allogeneic stem cell
transplantation. The use of this drug leads to significant decrease of mucosal toxicity and frequency of acute and
chronic GVHD.
Key words: palifermin, mucositis, allogeneic stem cell transplantation, graft versus host disease
Wstęp
Zapalenie śluzówek jamy ustnej (ang. oral mucositis
– OM) jest jednym z najczęstszych powikłań leczenia
przeciwnowotworowego (1). U pacjentów poddawanych
przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation – HSCT) terapia
wysokodawkowa z zastosowaniem chemio-/radioterapii może powodować OM do 100% pacjentów (2).
OM rozpoczyna się najczęściej 3 do 10 dni od początku chemioterapii i może się utrzymywać do trzech
tygodni od jej zakończenia (3). Szczyt występowania
OM obserwuje się najczęściej pomiędzy 6 a 12 dniem
po transplantacji, natomiast ustępowanie objawów OM
pomiędzy 14 a 18 dniem po transplantacji (4). Czynniki
ryzyka występowania OM nie zostały dotychczas jednoznacznie określone (3, 4). Jednakże zastosowanie
całkowitego napromienienia ciała (ang. total body irradiation – TBI), metotreksatu, etopozydu, fluorouracylu,
bleomycyny, doksorubicyny, paklitakselu znamiennie
podnosi ryzyko wystąpienia OM (3, 4).
Większość dzieci poddawanych chemioterapii doświadcza różnego stopnia OM, a częstość występowania oraz stopień nasilenia OM zależą od rodzaju
nowotworu i zastosowanego leczenia przeciwnowotworowego (5). W chwili obecnej nie ma jednego protokołu postępowania w zapobieganiu OM, a zastosowanie różnych środków działających miejscowo ma
ograniczoną skuteczność (3, 6).
OM jest związane z uszkodzeniem błony śluzowej o
charakterze łagodnego zaniku do ciężkich owrzodzeń
powodujących ból uniemożliwiający połykanie śliny,
płynów i pokarmów (7, 8). OM sprzyja zakażeniom
florą oportunistyczną pacjentów, przyczyniając się do
rozwoju ciężkich zakażeń, posocznicy, choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host
disease – GVHD), a także do wydłużeniu czasu hospitalizacji oraz zwiększenia kosztów leczenia (6, 8).
Występowanie OM może się wiązać ze wzrostem ryzyka śmiertelności (3, 6).
Czynnik wzrostu keratynocytów (ang. keratinocyte
growth factor – KGF) jest pierwszym opisanym czynnikiem wzrostu komórek nabłonkowych, wykazującym działanie protekcyjne w stosunku do uszkodzenia spowodowanego chemio- lub radioterapią (3, 9).
Palifermin, ludzki rekombinowany czynnik wzrostu
keratynocytów, w sposób swoisty stymuluje wzrost
oraz działa antyapoptotycznie na komórki nabłonkowe wykazujące obecność receptora dla KGF na
616
swojej powierzchni. Równocześnie nie działa na komórki, które tego receptora nie posiadają. Wykazano znaczącą skuteczność tego leku u dorosłych w
redukcji uszkodzenia śluzówek błony śluzowej jamy
ustnej i innych odcinków przewodu pokarmowego,
wywołanych chemio- lub radioterapią (9). Dobra skuteczność i wysoki profil bezpieczeństwa paliferminu
został wielokrotnie wykazany u dorosłych pacjentów
poddawanych transplantacji komórek krwiotwórczych. Natomiast dane dotyczące zastosowania paliferminu u dzieci i młodzieży poddawanych HSCT są
ograniczone (3).
Cel pracy
Celem tej pracy jest prospektywna analiza bezpieczeństwa i skuteczności zastosowania paliferminu u
dzieci i młodzieży.
Materiał i metody
Badaniem objęto łącznie 111 pacjentów poddanych
w latach 2003-2012 allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych w Oddziale Transplantacji Szpiku
Kostnego Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 w Bydgoszczy. Do grupy
badanej włączono 79 kolejnych pacjentów, u których
zastosowano palifermin. Analizę skuteczności leku
przeprowadzono w odniesieniu do grupy 32 pacjentów, u których nie stosowano paliferminu. Charakterystykę pacjentów podano w tabeli 1.
Rekombinowany czynnik wzrostu keratynocytów,
palifermin (Kepivance, Amgen, Breda, Holandia) stosowano przed kondycjonowaniem i po nim, w jednej
dawce 60 µg/kg dożylnie przez trzy kolejne dni (łącznie
6 dawek).
Podczas hospitalizacji każdy pacjent otrzymujący
palifermin był codziennie oceniany pod kątem: działania niepożądanego paliferminu, stopnia zapalenia śluzówek jamy ustnej, ostrej postaci choroby przeszczep
przeciwko gospodarzowi (ang. acute graft-versus-host
disease – aGVHD). Występowanie i nasilenie ostrej i
przewlekłej postaci choroby przeszczep przeciwko
gospodarzowi (ang. chronic graft-versus-host disease
– cGVHD) oceniano każdorazowo podczas wizyty w
poradni transplantacji szpiku kostnego lub podczas
hospitalizacji. OM oceniano w pięciostopniowej skali WHO (3, 10) od rozpoczęcia kondycjonowania do
czasu wypisu do domu lub zgonu pacjenta. W analizie
wzięto pod uwagę również konieczność użycia morfiny
Zastosowanie paliferminu u dzieci i młodzieży poddawanych transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych
w łagodzeniu objawów OM, a także czas stosowania
żywienia pozajelitowego (ang. total parenteral nutrition
– TPN). Stopień nasilenia aGVHD oceniano wg standardowej skali (11), a w razie potrzeby wykonywano
biopsję narządu objętego procesem chorobowym.
Stopień nasilenia cGVHD oceniono za pomocą badania klinicznego, badań laboratoryjnych lub biopsji narządu podejrzanego o zajęcie GVHD (12).
U wszystkich pacjentów stosowano standardowe
postępowanie związane z kondycjonowaniem i leczeniem wspomagającym. W zależności od rozpoznania,
profilaktyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi obejmowała podawanie cyklosporyny i metotreksatu (n = 83; 74,4%), cyklosporyny (n = 20; 18,0%),
cyklosporyny, metotreksatu i rytuksymabu (n = 5;
4,5%), cyklosporyny i metyloprednizonu (n = 2; 1,8%)
lub cyklosporyny i mykofenolanu mofetylu (n = 1;
0,9%). U 69 (62,1%) pacjentów zastosowano dodatkowo globulinę antytymocytarną (ATG), a u 3 (2,7%)
alemtuzumab.
U wszystkich pacjentów zastosowano profilaktykę
przeciwinfekcyjną w oparciu o ciprofloksacynę lub aksetyl cefuroksymu, flukonazol, acyklowir, trimetoprim/
sulfometaksazol. We wczesnym okresie poprzeszczepowym, 2 razy w tygodniu monitorowano EBV-DNA i
CMV-DNA-emię metodą PCR.
Analiza statystyczna
Cechy niekategoryczne porównano testem Manna--Whitneya, a cechy kategoryczne testem chi-kwadrat,
określając jednocześnie iloraz szans (ang. odds ratio
– OR) z 95% przedziałem ufności (ang. confidence
interval – CI). Krzywe przeżycia wolnego od choroby (ang. disease free survival – DFS) oraz całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) wyznaczono
metodą Kaplana-Meiera i porównano testem log-rank.
Za istotne statystycznie uznano p ≤ 0,05. Analizę przeprowadzono, stosując pakiet statystyczny SPSS21.
Wyniki
Porównanie płci, wieku i masy ciała pacjentów, u
których zastosowano palifermin i go nie zastosowano,
nie wykazało istotnych statystycznie różnic pomiędzy
grupami (tab. 1). W obu analizowanych grupach nie
wykazano również istotnych statystycznie różnic w użyciu kondycjonowania mieloablacyjnego (ang. myeloablative conditioning regimen – MAC) i o zredukowanej
toksyczności (ang. reduced intensity conditioning regimen – RIC), a także w stosowaniu w kondycjonowaniu
samej chemioterapii (CHT) lub połączenia całkowitego
napromieniowaniem ciała (ang. total body irradiation
– TBI) z CHT. U pacjentów, dla których dawcą było
rodzeństwo zgodne w HLA (ang. matched family
donor – MFD), częściej nie stosowano paliferminu,
natomiast u pacjentów poddanych transplantacji
od dawcy alternatywnego palifermin był stosowany znamiennie częściej. Większość transplantacji w
pierwszych pięciu latach działalności ośrodka była
przeprowadzona bez użycia paliferminu, natomiast w
kolejnych latach, transplantacje odbywały się głównie
z zastosowaniem tego leku.
Tabela 1. Charakterystyka pacjentów.
Charakterystyka
Grupa bez
paliferminu
Grupa
z paliferminem
32
79
Liczba pacjentów
p
Płeć
Męska
22
51
Żeńska
10
28
Wiek (lata); mediana
(zakres)
11,0
(0,9-20,0)
11,1
(0,7-20,1)
0,876
Waga (kg), mediana
(zakres)
40
(7,0-85,0)
31
(10,0-79,0)
0,376
ALL
12
34
AML
6
26
SAA
8
9
CML
3
2
HD
1
3
RMS
1
0
JMML
1
0
ES
0
1
NHL
0
2
WAS
0
2
0,675
Rozpoznanie
Intensywność kondycjonowania
MAC
23 (71,8%)
61 (77,2%)
RIC
9 (28,1%)
18 (22,8%)
0,554
Rodzaj kondycjonowania
TBI+CHT
7 (21,9%)
19 (24,1%)
CHT
25 (78,1%)
60 (75,9%)
MFD
22 (68,7%)
27 (34,2%)
Dawca alternatywny
10 (31,2%)
52 (65,5%)
> 0,05
Rodzaj dawcy
< 0,001
Transplantacje
do 2008 roku
20 (62,5%)
8 (10,1%)
po 2008 roku
12 (37,8%)
71 (89,9%)
< 0,001
ALL – ostra białaczka limfoblastyczna, AML – ostra białaczka szpikowa, SAA – ciężka postać anemii aplastycznej, CML – przewlekła
białaczka szpikowa, HD – choroba Hodgkina, RMS – mięsak prążkowanokomórkowy, JMML – młodzieńcza białaczka mielomonocytowa, ES – mięsak Ewinga, NHL – chłoniak nieziarniczy, WAS – zespół
Wiskott-Aldrich, MAC – kondycjonowanie mieloablacyjne, RIC – kondycjonowanie o zredukowanej toksyczności, TBI – frakcjonowane
całkowite napromienianie ciała, CHT – chemioterapia, MFD – zgodny dawca rodzinny
W grupie pacjentów, u których zastosowano
palifermin, wykazano niższe ryzyko wystąpienia
ciężkiego OM (stopień 3-4 wg WHO), niż u pozostałych pacjentów (OR 5,5; p< 0,0001) (tab. 2). Pacjenci ci również rzadziej wymagali podawania morfiny
w łagodzeniu objawów OM (OR 2,7; p = 0,05). Poza
tym u pacjentów, u których zastosowano palifermin,
istniało ponad 3,7-krotnie niższe ryzyko wystąpienia aGVHD niż w grupie bez paliferminu (p = 0,005),
617
Krzysztof Czyżewski i wsp.
a także 3-krotnie niższe ryzyko wystąpienia cGVHD
(p = 0,030). Stosowanie paliferminu nie wpłynęło istotnie na skrócenie czasu żywienia parenteralnego w obu
analizowanych grupach (p = 0,060).
Spośród 79 pacjentów, u których stosowano palifermin, działania niepożądane leku obserwowano tylko
w jednym przypadku. Polegały one na występowaniu
uogólnionego rumienia skóry z towarzyszącym świądem całego ciała.
U pacjentów poddanych transplantacji od zgodnego dawcy rodzinnego (MFD-HSCT) istniało 4,5-krotnie
większe ryzyko wystąpienia ciężkiego OM w grupie
Tabela 2. Wpływ zastosowania paliferminu na wystąpienie ciężkiej postaci zapalenia śluzówek, użycie morfiny, wystąpienie
n aGVHD ≥ 2 i cGVHD oraz czasu stosowania TPN.
Wszyscy analizowani pacjenci
Grupa bez paliferminu
Grupa z paliferminem
Liczba pacjentów (n)
32
79
OM, stopień 3-4 (n%)
23 (71,8)
25 (31,6)
< 0,0001
5,5 (2,1-15)
Użycie morfiny (n%)
9 (28,1)
10 (12,7)
0,050
2,7 (1,0-8,3)
aGCHD ≥ 2 stopień (n%)
12 (37,5)
11 (13,9)
0,005
3,7 (1,3-10,7)
cGVHD (n%)
9 (28,1)
9 (11,4)
0,030
3,0 (1,1-9,7)
21,5
(12,75; 28,50)
17,0
(12,5; 20,5)
0,060
TPN (dni) (mediana, kwartyle)
p
OR (95% CI)
Pacjenci poddani transplantacji od zgodnego dawcy rodzinnego
Liczba pacjentów (n)
22
27
OM, stopień 3-4 (n%)
16 (72,7)
10 (37,0)
0,012
4,5 (1,1-18,7)
Użycie morfiny (n%)
5 (22,7)
4 (14,8)
0,712
1,7 (0,3-9,1)
aGCHD ≥ 2 stopień (n%)
8 (36,4)
4 (14,8)
0,081
3,3 (0,7-16)
cGVHD (n%)
8 (36,4)
2 (7,4)
0,028
7,1 (1,1-57)
18,5
(12,25-29,5)
18,0
(12,5-23,0)
0,475
TPN (dni) (mediana, kwartyle)
Pacjenci poddani transplantacji od dawcy alternatywnego
Liczba pacjentów (n)
10
52
OM, stopień 3-4 (n%)
7 (70,0)
15 (28,8)
0,026
5,9 (1,1-33)
Użycie morfiny (n%)
4 (40,0)
6 (11,5)
0,046
5,1 (1,0-30,4)
aGCHD ≥ 2 stopień (n%)
4 (40,0)
7 (13,5)
0,066
4,2 (0,7-24)
cGVHD (n%)
1 (10,0)
7 (13,5)
0,661
0,7 (0,1-7,3)
22
(14,0; 23,0)
16
(13,0; 20,0)
0,055
TPN (dni) (mediana, kwartyle)
Pacjenci, u których zastosowano jedynie chemioterapię w kondycjonowaniu (bez TBI)
Liczba pacjentów (n)
25
60
OM, stopień 3-4 (n%)
17 (68,0)
16 (26,7)
0,0009
5,8 (1,9-18)
Użycie morfiny (n%)
7 (28,0)
7 (11,7)
0,106
2,9 (0,8-11)
aGCHD ≥ 2 stopień (n%)
8 (32,0)
6 (10,0)
0,022
4,2 (1,1-16)
cGVHD (n%)
7 (28,0)
5 (8,3)
0,035
4,3 (1,1-18)
21
(21,0; 30,0)
16
(11,0; 19,25)
0,042
TPN (dni) (mediana, kwartyle)
Pacjenci, u których zastosowano TBI i chemioterapię w kondycjonowaniu
Liczba pacjentów (n)
7
19
OM, stopień 3-4 (n%)
6 (85,7)
9 (47,3)
0,178
6,6 (0,5-178)
Użycie morfiny (n%)
2 (28,5)
3 (15,8)
0,587
2,1 (0,2-24)
aGCHD ≥ 2 stopień (n%)
4 (57,1)
5 (26,3)
0,188
3,7 (0,5-34)
cGVHD (n%)
2 (28,5)
4 (21,0)
0,999
1,5 (0,1-15)
22
(13,50; 26,0)
20
(15,5; 22,50)
0,817
TPN (dni) (mediana, kwartyle)
aGVHD – ostra postać choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, cGVHD – przewlekła postać choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, TBI – frakcjonowane całkowite napromienianie ciała, OM – zapalenie śluzówek jamy ustnej, TPN – całkowite żywienie pozajelitowe,
OR – iloraz szans, CI – przedział ufności, p – poziom istotności statystycznej
618
Zastosowanie paliferminu u dzieci i młodzieży poddawanych transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych
pacjentów bez paliferminu, niż u pacjentów z paliferminem (72,7 vs 37,0%; p = 0,012). Równocześnie u
tych badanych w podgrupie bez paliferminu istniało
znamiennie wyższe ryzyko wystąpienia cGVHD niż w
podgrupie z paliferminem (36,4 vs 7,4%; p = 0,028).
W podgrupie tej nie wykazano natomiast istotnych statystycznie różnic w ryzyku wystąpienia aGVHD, użyciu
morfiny oraz czasu stosowania TPN.
Wśród pacjentów poddanych transplantacji od dawcy alternatywnego u pacjentów, którzy nie otrzymali
paliferminu, stwierdzono znamiennie wyższe ryzyko
wystąpienia ciężkiego OM (70,0 vs 28,8%; OR 5,9;
p = 0,026) oraz konieczność stosowania morfiny
(40,0 vs 13,5%; OR 5,1; p = 0,046). W podgrupie tej
nie wykazano natomiast istotnych statystycznie różnic
w ryzyku wystąpienia aGVHD, cGVHD oraz czasu stosowania TPN.
Wśród pacjentów, u których w kondycjonowaniu stosowano jedynie chemioterapię, stwierdzono niższe ryzyko wystąpienia OM u pacjentów,
którzy otrzymali palifermin (26,7 vs 68%; OR 5,7;
p = 0,0009). W podgrupie otrzymującej palifermin
istniało również mniejsze ryzyko wystąpienia aGVHD
(10 vs 32%; OR 4,2; p = 0,22), cGVHD (8,3 vs 28%;
OR 4,3; p = 0,035), a także potrzeba krótszego żywienia parenteralnego (16 vs 21 dni; p = 0,042). W analizowanych podgrupach równie często konieczne było
stosowanie morfiny.
U pacjentów, u których zastosowano kondycjonowanie oparte na radio- i chemioterapii nie obserwowano
istotnych statystycznie różnic pomiędzy analizowanymi podgrupami (z paliferminem/bez paliferminu), wynikające najprawdopodobniej z małej ilości pacjentów w
poszczególnych podgrupach.
Analiza czasu wolnego od choroby (pDFS) pośród wszystkich badanych pacjentów wykazała lepsze przeżycie u pacjentów, którzy otrzymywali palifermin, niż u tych, którzy paliferminu nie otrzymywali
(0,67 ± 0,09 vs 0,05 ± 0,055; p = 0,019). Natomiast
analiza całkowitego przeżycia (pOS) nie wykazała
istotnych statystycznie różnic pomiędzy badanymi
grupami (p = 0,29) (ryc. 1).
Dyskusja
Pomimo coraz większej ilości danych na temat zastosowania paliferminu u dorosłych poddawanych
transplantacji komórek krwiotwórczych, dane na temat
użycia tego leku u dzieci i młodzieży są ograniczone (3). Zagadnienie to jest tym bardziej istotne, że ryzyko wystąpienia OM jest prawdopodobnie większe u
pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych (3). W opinii
pacjentów poddanych transplantacji komórek krwiotwórczych zapalenie śluzówek jamy ustnej jest jednym
z najbardziej wyczerpujących powikłań podczas całej
procedury transplantacji (2).
W opracowaniu Blazar i wsp. (9), w grupie pacjentów, u których zastosowano palifermin, obserwowano
zmniejszenie częstości oraz stopnia nasilenia OM u
tych, którzy byli kondycjonowani przy użyciu cyklofosfamidu w połączeniu z TBI, lecz nie przy użyciu
busulfanu z cyklofosfamidem. Podobne wyniki obserwowali również Goldberg i wsp. (13). Natomiast
w naszym opracowaniu obserwowano znamiennie
rzadsze występowanie ciężkiego zapalenia śluzówek
jamy ustnej, zarówno wśród wszystkich analizowanych pacjentów poddanych allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, jak i w poszczególnych
analizowanych podgrupach. Obserwacja ta potwierdziła się również w podgrupie pacjentów, u których
zastosowano chemioterapię w kondycjonowaniu
(wśród 60 pacjentów otrzymujących palifermin 40 z
nich miało kondycjonowanie oparte na busulfanie).
Z kolei w grupie pacjentów, u których zastosowano
łącznie TBI w kondycjonowaniu, nie obserwowano
istotnego wpływu paliferminu. Możliwe że liczebność
grupy pacjentów otrzymujących TBI w naszej analizie
uniemożliwia wykazanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy podgrupami.
Ryc. 1 Wpływ paliferminu na (A) przeżycie wolnego od choroby (pDFS) oraz (B) przeżycie całkowite (pOS).
619
Krzysztof Czyżewski i wsp.
Sposób kondycjonowania nie wpływał na konieczność użycia morfiny pośród badanych pacjentów. Obserwowano natomiast, że u pacjentów otrzymujących
przeszczep od dawcy alternatywnego rzadziej istniała
konieczność użycia morfiny w łagodzeniu objawów OM.
Podobnie w badaniach innych autorów obserwowano
zmniejszenie częstości użycia opioidów w łagodzeniu
objawów OM (2, 14), a także lepszą kontrolę analgezji
u pacjentów, którzy otrzymywali palifermin (13).
U pacjentów, u których zastosowano w kondycjonowaniu jedynie chemioterapię, otrzymujących palifermin,
obserwowano znamiennie niższe ryzyko wystąpienia
ciężkiej postaci ostrej choroby przeszczep przeciwko
gospodarzowi (aGVHD ≥ 2 stopnia). W pozostałych
analizowanych podgrupach takich zależności nie obserwowano. W analizach obejmujących pacjentów dorosłych nie obserwowano wpływu użycia paliferminu
na rozległość i ryzyko występowania aGVHD (9, 13-15)
i jedynie w pracy Nasilowskiej-Adamskiej i wsp. sugerowano związek pomiędzy stosowaniem paliferminu i
mniejszym ryzykiem aGVHD (2).
U pacjentów poddanych transplantacji od zgodnego dawcy rodzinnego oraz pacjentów kondycjonowanych bez użycia TBI użycie paliferminu zmniejszało
ryzyko wystąpienia aGVHD i cGVHD. Nasze obserwacje obejmujące grupę dzieci i młodzieży różnią się od
obserwacji przeprowadzonych przez innych autorów
wśród pacjentów dorosłych, u których nie obserwowano wpływu użycia paliferminu na częstość aGVHD
i cGVHD (9, 13, 15).
U pacjentów dorosłych nie obserwowano wpływu
użycia paliferminu na przeżycie całkowite w okresie
potransplantacyjnym (9, 14, 15). Podobnie w naszym
opracowaniu u dzieci i młodzieży nie obserwowano
wpływu zastosowania paliferminu na prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia pośród wszystkich
analizowanych pacjentów poddanych transplantacji
allogenicznych komórek krwiotwórczych.
Wśród wszystkich analizowanych pacjentów oraz
w poszczególnych podgrupach nie obserwowaliśmy
wpływu podania paliferminu na czas stosowania TPN.
Jedynie u pacjentów, u których zastosowano jedynie
chemioterapię w kondycjonowaniu, obserwowano,
że palifermin skraca czas TPN. Natomiast w badaniu
Goldberg i wsp. obserwowano krótszy okres TPN w
grupie z paliferminem, która otrzymywała TBI w kondycjonowaniu (13). Natomiast w badaniu Johansson i
wsp. obserwowano zmniejszenie konieczności stosowania TPN u pacjentów poddawanych autologicznej
transplantacji komórek krwiotwórczych w oparciu o
chemioterapię BEAM (16).
Palifermin był dobrze tolerowany przez dzieci
i młodzież, a objawy niepożądane pod postacią
uogólnionego rumienia ciała i świądu wystąpiły
jedynie u 1 na 79 pacjentów, u których zastosowano palifermin. Podobnie w badaniu Johansson i wsp.
nie obserwowano żadnych objawów niepożądanych
działania paliferminu u wszystkich 17 badanych pacjentów (16). Również w obserwacji innych autorów
palifermin był dobrze tolerowany przez pacjentów
dorosłych, a najczęstszymi objawami niepożądanymi
były: łagodne objawy pod postacią zaczerwienienia,
świądu, rumienia, obrzęku, podwyższonej ciepłoty
ciała, bólów stawów, dolegliwości ze strony języka
lub jamy ustnej oraz zaburzenia czucia smaku (9, 14,
17, 18).
Wnioski
1.Palifermin jest bezpiecznym lekiem stosowanym
u dzieci i młodzieży poddanych transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych.
2.Zastosowanie tego leku u dzieci i młodzieży wiąże się z istotnym zmniejszeniem powikłań związanych z uszkodzeniem błon śluzowych oraz
zmniejszeniem ryzyka rozwoju ostrej i przewlekłej
choroby GVHD.
P i ś mi e nnictwo
1.Jahangard-Rafsanjani Z, Gholami K, Hadjibabaie M et al.: The
efficacy of selenium in prevention of oral mucositis in patients
undergoing hematopoietic SCT: A randomized clinical trial.
Bone Marrow Transplant 2013; 48: 832-836.
2.Nasilowska-Adamska B, Rzepecki P, Manko J et al.: The influence of palifermin (kepivance) on oral mucositis and acute graft
versus host disease in patients with hematological diseases
undergoing hematopoietic stem cell transplant. Bone Marrow
Transplant 2007; 40: 983-988.
3.Miller MM, Donald DV, Hagemann TM: Prevention and treatment
of oral mucositis in children with cancer. J Pediatr Pharmacol
Ther 2012; 17: 340-350.
4.Robien K, Schubert MM, Bruemmer B et al.: Predictors of oral mucositis in patients receiving hematopoietic cell transplants for chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 2004; 22: 1268-1275.
5.Otmani N, Alami R, Hessissen L et al.: Determinants of severe
oral mucositis in paediatric cancer patients: A prospective study. Int J Paediatr Dent 2011; 21: 210-216.
620
6.Papas AS, Clark RE, Martuscelli G et al.: A prospective, randomized trial for the prevention of mucositis in patients undergoing
hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 705-712.
7.Kennedy L, Diamond J: Assessment and management of chemotherapy-induced mucositis in children. J Pediatr Oncol Nurs
1997; 14: 164-174.
8.Vokurka S, Steinerova K, Karas M et al.: Characteristics and
risk factors of oral mucositis after allogeneic stem cell transplantation with FLU/MEL conditioning regimen in context with
BU/CY2. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 601-605.
9.Blazar BR, Weisdorf DJ, Defor T et al.: Phase 1/2 randomized,
placebo-control trial of palifermin to prevent graft-versus-host
disease (GVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Blood 2006; 108: 3216-3222.
10.Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M et al.: Reporting results of
cancer treatment. Cancer 1981; 47: 207-214.
11.Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P et al.: 1994 consensus con-
Zastosowanie paliferminu u dzieci i młodzieży poddawanych transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych
ference on acute GVHD grading. Bone Marrow Transplant 1995;
15: 825-828.
12.Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S et al.: National Institutes
of Health consensus development project on criteria for clinical
trials in chronic graft-versus-host disease. I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005;
11: 945-956.
13.Goldberg JD, Zheng J, Castro-Malaspina H et al.: Palifermin is
efficacious in recipients of TBI-based but not chemotherapy-based allogeneic hematopoietic stem cell transplants. Bone Marrow Transplant 2013; 48: 99-104.
14.Langner S, Staber P, Schub N et al.: Palifermin reduces incidence and severity of oral mucositis in allogeneic stemcell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2008; 42:
275-279.
otrzymano/received:
zaakceptowano/accepted:
15.Nasilowska-Adamska B, Szydlo R, Rzepecki P et al.: Palifermin does not influence the incidence and severity of GVHD nor
long-term survival of patients with hematological diseases undergoing hsct. Ann Transplant 2011; 16: 47-54.
16.Johansson JE, Hasseus B, Johansson P et al.: Gut protection
by palifermin during autologous haematopoietic SCT. Bone
Marrow Transplant 2009; 43: 807-811.
17.Fliedner M, Baguet B, Blankart J et al.: Palifermin for patients
with haematological malignancies: Shifting nursing practice
from symptom relief to prevention of oral mucositis. Eur J Oncol
Nurs 2007; 11 (suppl. 1): 19-26.
18.Srinivasan A, Kasow KA, Cross S et al.: Phase I study of the tolerability and pharmacokinetics of palifermin in children undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol
Blood Marrow Transplant 2012; 18: 1309-1314.
Adres/address:
*Jan Styczyński
Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii
Collegium Medicum UMK
ul. Curie-Skłodowskiej 9, 85-094 Bydgoszcz
tel.: +48 (52) 585-48-60, fax: +48 (52) 585-48-67
e-mail: [email protected]
621