Wybór drogi syntezy - Laboratorium Procesów Technologicznych

Transkrypt

Politechnika Warszawska Wydział Chemiczny
LABORATORIM PROCESÓW TECHNOLOGICZNYCH
Chemia medyczna
Technologia Produktów Farmaceutycznych
Wybór drogi syntezy – koncepcja (bio)chemiczna
Ludwik Synoradzki
Wybór drogi syntezy – szczegóły dla farma
Zawiązki optycznie czynne
synteza asymetryczna, enzymy
rozdział mieszanin racemicznych, enzymy
synteza śr pomocniczego KDBW
PTTCa – synteza i krystalizacja
Wybór rozpuszczalnika
do 1997: J. Gawroński, K. Gawrońska, Tartaric and Malic Acids in Synthesis, J. Wiley, NY 1999
od 1997: L. Synoradzki ze współprac. Tartaric Acid and its O-Acyl Derivatives. Part 1. Acids & Anhydrides Org.
Prep. Proced. Int., 2005, 37, 37. Part 2. Application OPPI 2008, 40, 163. Part 10. Tartramides & Tartrimides
OPPI 2012, 44, 401.
Ważne zagadnienia w synt/technol farma
 Najpopularniejszy w przemyśle czynnik rozdzielający
(środek pomocniczy do rozdziału) zasadowych
racematów to kwas L-winowy
 a drugi to kwas dibenzoilo-L-winowy (L-KDBW)
dlatego zajęliśmy się KDBW
 Przykłady stosowania KDBW:
 Klemastyna  WZF Polfa;
 Ramipril  Höchst  Sanofi-Aventis
1983–2012 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Lonza
Chiralne kwasy dikarboksylowe – rozdział racematów
Wdrożenia technologii i produkcja eksperymentalna
KDBW: pierwsze wdrożenie 1983 r.
 dla WZF Polfa

– 100 kg
do rozdziału racematu przy produkcji Klemastyny
leku przeciw-uczuleniowego
O
PhCOO
OH
Technologia Klemastyny
H3C
OH
O
PhCOO
O

Cl
N
H3C
parę lat wzrost do 500 kg, znaczenie marginalne
KDBW: punkt zwrotny 1990 r.
 dla koncernu Höchst

– 500 kg
do rozdziału racematu przy produkcji
Ramiprilu
leku nasercowego nowej generacji
O
COOH
H
PhCOO
OH
Technologia Ramiprilu
CH3
N
H
O
O
CH3
OH
PhCOO
O
N
H
O
 po kilku latach, LPT głównym dostawcą, 2006 r.
– 50 t
KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy):
– do 2000 kg
 dla koncernu Höchst; LPT, GZF Polfa, PIW Ipochem
do produkcji Metadonu p. uzależnieniu od
heroiny
COOH
H3 C
H
NHSO2C6H4CH3
Technologia Metadonu
H
H
H
H
COOH
N
CH3
CH3
H3 C
O
KDAW (kwas (+)-O,O'-di-p-anizoilo-D-winowy): – do 1500 kg
 dla koncernu Sanofi-Aventis; PIW Ipochem i LPT
O
p-CH3OPhCOO
OH
OH
p-CH3OPhCOO
O
Technologia w fazie b+r
(optycznie czynny API)
1983–2015 WZF Polfa, Sanofi-Aventis, Ipochem, Lonza
Technologia środka pomocniczego:
(1) bezwodnik (BDBW)
O
O
PhCOO
HO
OH
OH
+
3 PhCOCl
HO
O
PhCOO
O
KW
O
CB
BDBW
H2O
O
PhCOO
OH
OH
PhCOO
O
KDBW
+
PhCOOH
+
3 HCl
Technologia środka pomocniczego:
(1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas O,O’-dibenzoilo-L-winowy (KDBW)
O
O
PhCOO
HO
OH
OH
+
3 PhCOCl
HO
O
PhCOO
O
KW
O
CB
BDBW
H2O
O
PhCOO
OH
OH
PhCOO
O
KDBW
+
PhCOOH
+
3 HCl
Co się Państwu w tej technologii/drodze syntezy nie podoba?
(1) bezwodnik (BDBW), (2) kwas O,O’-dibenzoilo-L-winowy (KDBW)
O
O
PhCOO
HO
OH
OH
+
3 PhCOCl
HO
O
PhCOO
O
KW
O
CB
BDBW
1. Z kwasu bezwodnik, żeby go zhydrolizować do kwasu
H2O
2. Jak sobie wyobrażają układ reakcyjny?
 Surowce: KW – c. st.; CB – ciecz
 Półprodukt: BDBW – c. st.; kw benzoe – c. st. O
PhCOO
 Produkt: KDBW – c. st.
OH
3. HCl gaz
OH
4. Toluen
PhCOO
5. Krystalizacja KDBW*H2O
O
KDBW
+
PhCOOH
+
3 HCl
Koncepcje chemiczne i technologiczne
3 (RCO)2O
+
RCOOH
RCOO
HO
OH
OH
3 RCOCl
O
Rozp.
HO
+
3 HCl
RCOO
O
O
KW
C:
4 RCOOH
O
O
B:
+
2 RCOCl, SOCl2
Rozp.
+
H2O
3 HCl
+
SO2
O
D:
A: jeśli RCOOH ciekły (rozp.) np. octowy
(+) brak HCl, prosty rozdział przez
dest/kryst
(–) st wyk grup acyl
B: z tanich chlorków (benzoilu),
jeśli RCOOH łatwo oddzielić od
BDAW, od 1880
BDAW
1) 3 RCOCl
2) H2O
RCOO
OH
Rozp.
OH
RCOO
O
KDAW
+ 3 RCOOH + 3 HCl
Hydroliza
A:
Acylowanie
– dehydratacja
Otrzymywanie bezwodników i kwasów diacylowinowych
C: z drogich chlorków (anizoilu)
(+) st wyk grup acyl, bez RCOOH,
(–) HCl / SO2
D: “Hydroliza bezpośrednia” BDBW
w toluenie, bez jego wydzielania 92%
know how PW WP/53/93 (1993)
L. Synoradzki, U. Bernaś, P. Ruśkowski, Tartaric Acid and its O-Acyl Derivatives. Part
1.
Synthesis of TA and O-Acyl TAs and Anhydrides, Org. Prep. Proced. Int., 2005, 37
Licencje i wdrożenia przemysłowe
 BDBW (bezwodnik (+)-O,O'-dibenzoilo-L-winowy)
 Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa
 Przedsiębiorstwo Innowacyjno-Wdrożeniowe Ipochem
 Przedsiębiorstwo Chemiczne NOVICHEM
 KTG (kwas (+)-N-tosylo-L-glutaminowy)
 Grodziskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa
 Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem
 BDAW (bezwodnik (-)-O,O'-di-p-anizoilo-D-winowy)
 Przedsiębiorstwo Innowacyjno Wdrożeniowe Ipochem
2010– PCh NOVICHEM Sp. z o. o., Chorzów
Bezwodnik O,O’-Dibenzoilo-L-winowy (BDBW)
Schemat technologiczny instalacji BDBW
2010–2014 PCh NOVICHEM Sp. z o. o., Chorzów
Reaktor syntezy BDBW
Kolumna absorpcyjna
HCl
Filtr BDBW
Neutralizator ługów
toluenowych
Wyparka do destylacji toluenu
1999–2003
GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki
R-Pantotenian wapnia – witamina B5 – 500 ton/rok
 W GZF Polfa otrzymywano rac-Pantotenian wapnia
z rac- Pantolaktonu
OH
2 HN
2
COOH
+
Ca CH3OH
2
O
b-Ala
OH
O
(R,S)-PTL
metoda „one pot”
NH
HO
COO
O
(R,S)-PTTCa
 Zadanie: opracować metodę otrzymywania R-Pantotenianu
 Założenia:
• racematu nie można rozdzielić przez krystalizację
• należy rozdzielić R,S-Pantolakton
Ca
2
1999–2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki
R-Pantolakton z R,S-PTL metodą „przez amidy”
zawrót
(R,S)-PTA(-)FEA
Epimeryzacja
Na
OH
O
Synteza
(-)-FEA
HO
NH
+
HO
O
(R,S)-PTL
HO
NH
HO
O
O
(S)-PTA(-)FEA  ROZDZIAŁ  (R)-PTA(-)FEA
diastereoizomerów
amidów
Hydroliza H+
Hydroliza OHzawrót
NH2
CH3
(-)-FEA
•H
2
2SO4
+
O
HO
O
(R)-PTL
1999–2003 GZF Polfa, Grodzisk Mazowiecki
R-Pantotenian z R,S-PTTCa „przez krystalizację
frakcjonującą”
OH
OH
2 H2N
+
COOH
Ca CH3OH
2
O
O
metoda „one pot”
NH
HO
O
(R,S)-PTL
b-Ala
COO
Ca
2
(R,S)-PTTCa
Krystalizacja
frakcjonująca
OH
NH
HO
O
MeOH (3% H2O)
Ca
COO
2
(S)-PTTCa
Warunek: tworzenie konglomeratów
czyli oddzielnych kryształów R- i SPTTCa
OH
NH
HO
Ca
COO
O
(R)-PTTCa
2
2009–2014 – Polilaktyd „Biopol”
Tworzywa biodegradowalne
Polimeryzacja z otwarciem pierścienia Ring Opening Polymerization (ROP)
O
n/2
O
T, KAT.
O
O
O
n
O
L-Laktyd (L-LD)
Poli(L-laktyd) (L-PLA)
Katalizator: oktanian cyny(II) czyli nasz katalizator OC-1
Biodegradowalny, alifatyczny
poliester
ze źródeł odnawialnych
Sposób rozwiązania
problemu – kolejność
PIANKI
PLA
Modyfikacja
odpowiednio do
zastosowania
i
przetwórstwa
Polimeryzacja
CO2
LAKTYD
WŁÓKNA
FOLIE
Polikondensacja i
depolimeryzacja
Kwas mlekowy
Fermentacja
Cukier
H2O
D. J . Sawyer, Bioprocessing – No Longer a Field of Dreams, Macromol. Symp. 2003, 201, 271–281.
OPAKOWANIA
Cel perspektywiczny:
• Produkcja i stosowanie
polimerów biodegradowalnych w Polsce
Zadania LPT:
•
•
•
•
Opracowanie technologii polilaktydu (PLA)
Budowa modelowej instalacji PLA
Projekt procesowy pilotowej instalacji PLA
Enkapsulacja API  Leki o przedłużonym działaniu (DDS)
Rozwiązane problemy technologiczne:
• Surowce – Dostawcy laktydu
• Oczyszczanie laktydu – Poprawa jakości
• Analiza – Metody!, Wymagania techniczne (LD i PLA)
• Optymalizacja – Aparatura, Warunki, SCADA
• Projektowanie – (1) Model, (2) Przemysł
Równolegle
z badaniami
• Zastosowanie – (1) Opakowania,
(2) Farmacja, medycyna
– enkapsulacja API (DDS), skafoldy
Po co stosujemy/wybieramy rozpuszczalnik
Wybór Rozpuszczalnika ma na celu:
•
•
•
•
•
zwiększenie szybkości reakcji,
wzrost powtarzalności i łatwości prowadzenia reakcji,
uzyskanie pożądanej jakość i wydajności,
zmniejszenie ilości odpadów,
łatwość regeneracji i zawrotu rozpuszczalnika.
 Bezpośredni wpływ na zdolność produkcyjną i koszt produktu
 We wczesnych stadiach rozwoju technologii – dobór materiałów
jest kluczowy i R dobiera się aby – jak najłatwiej otrzymać produkt
w przewidzianym czasie.
ZAGADNIENIA
Solwatacja i podstawowa charakterystyka rozpuszczalnika (R)
Podstawowa charakterystyka fizyczna rozpuszczalnika
WYBÓR R na podstawie charakterystyki/właściwości fizycznych
R nieodpowiednie do powiększania skali
R odpowiednie/użyteczne do powiększania skali
R używane ostrożnie w dużej skali
Wybrane zanieczyszczenia R
Solwatacja i podstawowa charakterystyka R
Klasyfikacja rozpuszczalników
Wiele właściwości R wynika z ich grup funkcyjnych
• „Protonowe” lub donory wiązania wodorowego (HBD Hydrogen Bonding
Donor, kwasy Lewisa), np. H2O, NH3, MeOH, AcOH;
• Akceptory wiązania wodorowego (HBA Hydrogen Bonding Acceptor, zasady
Lewisa), np. H2O, Et3N, EtOAc, THF, NMP (N-methyl-pyrolidinone), aceton
• „Polarne Aprotonowe” lepiej „nie-hydroksylowe”, np. DMSO, DMF
• Chloro- i fluorowęglowodory
• Węglowodory nasycone i nienasycone
Substancje rozpuszczane są solwatowane – cząsteczki lub jony są
otaczane przez cząsteczki R.
W wodzie mówi się, że są hydratowane.
Rozpuszczanie może być egzo- lub endotermiczne (podobnie jak
krystalizacja) – w laboratorium niezauważalne – w dużej skali często
obserwuje się wzrost temperatury o 1–2°C.
Stopień solwatacji rośnie ze wzrostem ładunku i zmniejszaniem się
wielkości jonu, liczba solwatacyjna (LS) dla danej substancji jest różna
w zależności od R, np. LS dla Li+: 1,4/sulfolan, 7/MeOH, 9/MeCN,
21/H2O.
Stopień solwatacji wpływa na reaktywność – „nagie” aniony
otrzymywane
w warunkach katalizy międzyfazowej (PTC) są minimalnie
solwatowane przez R organiczne i są znacznie bardziej reaktywne niż
jony solwatowane.
R polarne „nie-hydroksylowe” jak DMSO mogą solwatować kationy,
ale wiązania C–H nie są wystarczająco spolaryzowane, żeby
solwatować aniony. Stąd reakcje NaCN i innych nukleofili są
przyspieszane w DMSO.
Prosta zasada „podobne rozpuszcza podobne” jest dobrym
początkiem wyboru R. Czasami mieszanina R rozpuści związek lepiej
niż każdy z R osobno. Różny R może solwatować różne fragmenty
cząsteczki.
RADY
Wykorzystuj możliwość rozpuszczania w wieloskładnikowym układzie
rozpuszczalników jako zaletę.
Dlaczego? Co to może dać?
Przykład:
Związek rozpuszcza się w układzie aceton-woda, a w samej wodzie
nie.
Rekrystalizację substancji można przeprowadzić rozpuszczając ją w
układzie
aceton-woda, a następnie oddestylować aceton do wykrystalizowania
substancji rozpuszczonej.
PRZEWIDYWANIE ROZPUSZCZALNOŚCI
Miara polarności R
Stała dielektryczna, εr, służy do określenia zdolności materiału do
obniżenia siły oddziaływania ładunków rozdzielonych w przestrzeni.
R łatwiej polaryzowalne lepiej przewodzą prąd i mają większą stałą
dielektryczną. (Pomiar względem próżni 1,0).
Zwykle od 2 (cykloheksan) do 80 (woda).
Więcej, np. : N-metylformamid (182,4) i formamid (111), ale są
reaktywne.
Dobór R na podstawie właściwości fizycznych
Dla technologa (chemika procesowego) odpowiedzialnego za
bezpieczeństwo i powiększanie skali procesu, znajomość
charakterystyki rozpuszczalników jest kluczowa do ich doboru.
Zwykle wybiera się R kompatybilne z reagentami, odrzuca się takie,
które mogą reagować, np.
nBuLi + Substrat/MeOH  egzo! LiOMe (zamiast deprotonowania)
DMF + NaH/50°C (także z NaBH4 ) egzo!
Czasem można zaakceptować uboczną r-cję z R, np. redukcja za
pomocą NaBH4 w EtOH (mimo r-cji z ↑ H2) powstające ubocznie
NaHnB(OEt)4-n też mają wł. redukujące.
Właściwości fizyczne R do powiększania skali
Parametr/właściwość Rozważania / wymagania
Polarność
Musi być kompatybilny i umożliwiać odpowiednią chemię
Temp topnienia
Może ograniczać reakcje niskotemperaturowe
Temp wrzenia
Wysoka – duży zakres/wysoka t r-cji bez RE ciśnieniowego
Niska – łatwe oddestylowanie, ale trudne skroplenie R
Temp zapłonu
Niska twrz, niska tzap tzap <15°C ciecz niebezpiecznie
łatwopalna zabezpieczenia
Zapalenie par od otwartego
płomienia.
Tworzenie
nadtlenków
Głównie w eterach, mniej w ketonach, amidach i II rz.
alkoholach. Konieczne rutynowe monitorowanie.
Lepkość
Wyższa lepkość (iPrOH), mniejsza szybkość filtracji
Mieszalność z wodą
Mniejsza mieszalność, łatwiejsza ekstrakcja
Tworzenie azeotropu
Usuwanie wody (innych subst), osuszanie R i reaktorów w
dużej skali; zaw. wody może być ważna, np. dla krystalizacji.
NDS (TLV, treshold limit value)
Limit narażenia
/ekspozycji
Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali
Rozpuszczalnik
Wady
Alternatywa
Et20
Łatwo palny
MTBE (MeOt-Bu)
(iPr)2O
Tworzy nadtlenki
MTBE
HMPA (heksametylfosfortriamid)
Toksyczny
N-Metylopirolidon (NMP)
Pentan
Łatwopalny
Heptan
Heksan
Elektryczność statyczna
Heptan
Toksyczność neurologiczna
Benzen
Toksyczność
PhMe
CHCl3, CCl4
Mutagenność, środowisko
CH2Cl2
CS2
Łatwopalny, toksyczny
?
Rozpuszczalniki rzadko stosowane w dużej skali
Rozpuszczalnik
Wady
Alternatywa
ClCH2CH2Cl
Kancerogenny?
CH2Cl2
Glikol etylenowy
Toksyczny
Glikol propylenowy
1,2-Dimetoksyetan
(glim)
Teratogenny
Dietoksymetan
1,2-Dioksan
Kancerogenny?
Dietoksymetan
Ciekły amoniak
Twrz –35°C, wymaga
specjalnej aparatury
do bezpiecznej pracy
w stanie ciekłym
Et2NH (twrz 55°C)
EtNH2 (twrz 17°C)
Rozpuszczalniki używane w dużej skali
Odpowiednie R rozpuszczają pożądane materiały, są ciekłe
w temperaturze procesu, mają odpowiednią mieszalność z
wodą. Powinny też umożliwiać bezpieczne, wygodne operacje.
Woda, alkohole: MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH, t-BuOH, t-AmOH,
1,2-Propanodiol;
Różne polarne: MeNO2, MeCN, DMSO, DMF, NMP, pirydyna;
Kwas octowy i octany: AcOH, MeOAc, EtOAc, i-PrOAc, i -BuOAc;
Etery: THF, DME (1,2-dimetoksyetan), 2-MeTHF, 1,4-Dioksan,
MTBE
(methyl tertbutyl ether), (EtO)2CH2;
Ketony: aceton, MIBK (metylo-izobutyloketon);
Węglowodory: PhMe, ksyleny, heptan, cykloheksan;
Chlorowcopochodne: CH2Cl2, PhCl.
Stosowanie w dużej skali, ale ostrożnie
MeNO2
1,4-dioksan
CH2Cl2
- wybuchowa sól sodowa, piroforyczna z wodą
- podejrzewana rakotwórczość
- środowisko, trudny do regeneracji (niska twrz)
Minimalizuj kontakt chlorku metylenu ze związkami zasadowymi
i wodnymi fazami zasadowymi. Pamiętaj o reakcjach ubocznych,
które mogą zajść podczas niepotrzebnie długiego kontaktu, jak
pozostawienie na noc roztworu amin, które mogą działać jako
nukleofile.
ZANIECZYSZCZENIA ROZPUSZCZALNIKÓW
Zwykle do wykrycia – GC lub GC/MS
Typowe: woda, DMF, AcOH w octanach
w skażonym EtOH
– toluen, MeOH, aceton, EtOAc
w MIBK (Me-CO-i-Bu)
prekursor)
– tlenek mezytylu (4Me-pent-3-en-2-on,
Antyutleniacze, np.
w CH2Cl2
– amylen lub cykloheksan
w THF i 2-Me-THF
– BHT (butylowany hydroksytoluen)
Mogą wpłynąć na reakcję – pozytywnie bądź negatywnie.
Trzeba je brać pod uwagę!
Zatężając stabilizowane THF i 2-Me-THF, pamiętaj o BHT jako
możliwym zanieczyszczeniu produktu. Typowe stężenie BHT to
0,025%, ale podczas zatężania wzrasta. BHT można łatwo oznaczyć
HPLC na odwróconej fazie.
Wybór R w zależności od celu
Do reakcji homogenicznych lub heterogenicznych
Zwiększenie pożądanej reakcji lub szybkości reakcji
Poprawa „mieszalności” reakcji
Usunięcie zanieczyszczeń – destylacja azeotropowa
– dodatek niemieszającego R i ekstrakcja
Usunięcie produktów ubocznych przez krystalizację lub wytrącanie
Oczyszczanie produktu przez krystalizację lub rekrystalizację
Poprawa bezpieczeństwa operacji
Obniżenie emisji do atmosfery i strumieni strat
Stosowanie R łatwo dostępnych
Obniżenie bezpośredniego udziału w całkowitym koszcie produktu
RADY – wybór R do r-cji homogenicznych
Łatwiej powiększa się skalę reakcji prowadzonych w roztworze niż
jeśli reagenty są nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne.
1983–2012
Czy można otrzymać KDBW używając 2 eq chlorku benzoilu?
HO
PhCOO
COOH
+ 2 PhCOCl
COOH
HO
KW
+
2 HCl
Wyd teoret /KW – 100%
/CB – 100%
COOH
PhCOO
CB
Jeden etap:
COOH
KDBW
O
HO
PhCOO
COOH
+ 3 PhCOCl
COOH
HO
KW
O
+
PhCOOH
+
3 HCl
PhCOO
CB
BDBW O
H2O
PhCOO
COOH
PhCOO
COOH
KDBW
Dwa etapy:
Wyd teoret /KW – 100%
/ CB – 66%
1983–2012
Przebieg syntezy
COOH
HO
PhCOCl
COOH
PhCOO
-
- HCl
KW
PhCOCl
PhCOCl
-
PhCOCl
O
HCl
PhCOOH
BW
O
COOH
PhCOCl
-
HCl
PhCOOH
-
O
PhCOO
PhCOO
PhCOCl
O
HCl
HO
HO
PhCOO
O
O
HO
COOH
KDBW
KBW
- HCl
- PhCOOH
PhCOO
HCl
COOH
HO
COOH
HO
PhCOCl
O
- HCl
PhCOO
BBW
O
BDBW
O
Benzoilowanie i dehydratacja
– w toluenie układ heterogeniczny
 nie widać produktów pośrednich
PhCOO
HO
OH
OH
3 PhCOCl
kat.
O
+
PhCOOH
+
3 HCl
PhCOO
O
Wkraplanie 2 eq.
O
CB
BDBW
Wkraplanie 3 eq.
BBW
KBW
+
HO
KW
Wkraplanie 1 eq.
O
O
BDBW
KDBW
PhCOOH
Synteza BDBW w dioksanie, 102C, kat. KS
Dzięki zmianie rozpuszczalnika – toluen  dioksan (układ hetero homogeniczny) zaobserwowano
Bezwodnik mono benzoilowinowy (BBW) produkt pośredni obok kwasów mono KBW i di KDBW
Uprzywilejowanie lub wzrost szybkości reakcji ?
Wyniki eksperymentalne są znacznie ważniejsze/wartościowe niż
hipotezy. Np. podczas solwolizy Me3CCl, obserwuje się trend: użycie
R o wyższej st diel (ε ) zwykle przyśpiesza solwolizę, ale nie wszystkie
R o wyższej ε przyśpieszają tę reakcję. Przedstawienie takich wyników
pozwala szybko zakończyć dyskusję i przejść do następnego
problemu.
Pamiętaj, że użycie nadmiaru ciekłego reagenta w celu poprawienia
wydajności, może dodatkowo pomóc R rozpuścić materiał wyjściowy,
ale może też być przyczyną obniżenia wydajności (acylowanie kw
winowego).
Zapewnienie heterogenicznych warunków reakcji
Siłą napędową niektórych reakcji jest wytrącanie się produktów
z roztworu. Będąc poza roztworem są niejako zabezpieczone przed
dalszymi reakcjami.
Poprawa „mieszalności” układu reakcyjnego
Często R wybiera się w celu poprawy płynności i mieszalności, pełni
on
wtedy rolę rozcieńczalnika, gdyż gęste, lepkie ciecze i zawiesiny
trudno jest mieszać.
Efektywne mieszanie ułatwia wymianę ciepła i przeciwdziała
powstawaniu tzw. „gorących punktów”, które mogą prowadzić do
lokalnych przegrzań i powstawania produktów ubocznych
(przypalenia), ułatwia utrzymanie stechiometrii podczas wkraplania.
Krystalizacja – łatwiejsza kontrola, lepsze kryształy, łatwiejszy
transport zawiesiny na filtr. Szukać zamienników dla lepkich R (iPrOH, t-BuOH)
Mieszalność mogą ograniczać temperatura topnienia lub wrzenia R.
Usunięcie zanieczyszczeń – destylacja
azeotropowa
W przypadku destylacji i zatężania pamiętaj o możliwości
powstawania azeotropu. Nieoczekiwane azeotropy mogą stwarzać
zagrożenie, np. podczas oddestylowywania wody z reakcji aminy z
chloromrówczanem benzylu (PhCH2COCl) powstaje azeotrop wodachlorek benzylu (popularne zanieczyszczenie chloromrówczanu
benzylu).
Czasami niewielkie zmiany R lub reagentów mogą znacznie poprawić
proces, np. korzystniej jest stosować kwas mrówkowy a nie octowy,
gdyż KM można znacznie łatwiej usunąć azeotropowo.
Kwas heksanowy był lepszym katalizatorem niż octowy lub
propionowy, gdyż nie współdestylował z R reakcji jakim był PhMe.
Usunięcie zanieczyszczeń – dodatek R niemieszającego z wodą i
ekstrakcja
Często wybór R podyktowany jest mieszalnością z wodą.
Mała rozpuszczalność R w wodzie to łatwy/szybki rozdział faz,
łatwe przemywanie (brak międzyfazy), małe straty produktu.
Przy dużej rozpuszczalności R w wodzie są duże straty produktu.
Żeby przeciwdziałać stratom stosuje się zatężanie przed ekstrakcją
lub rozcieńczenie znaczną ilością wody lub R niemieszającego się z
wodą.
Oczyszczanie produktu
Krystalizacja lub rekrystalizacja
Wybór R jest bardzo ważny ze względu na możliwość odpowiedniego
oczyszczenia i formy kryształu.
Usunięcie produktów ubocznych (towarzyszących)
Krystalizacja lub wytrącanie
Przykład:
BDBW i kwas benzoesowy – KB rozpuszczony w toluenie a BDBW
nie.
Oczyszczanie można
rozpuszczalnikach.
Wady – zalety?
prowadzić
dwustopniowo,
w
różnych
Indukowana nukleacja (zaszczepianie)
Układ do syntezy i krystalizacji BDBW
• BDBW krystalizuje w trakcie syntezy (60÷135C) i podczas chłodzenia
(135÷90C)
• długi czas otrzymywano produkt drobnokrystaliczny (igły 50÷75 µm),
• a zaszczepianie po dodaniu toluenu i zmiana czasu krystalizacji bz
Przypadek:
 synteza bez przemycia reaktora  większe kryształy, filtracja szybsza
 Wprowadzono – już na początku syntezy – zaszczepianie BDBW
• znacznie większe kryształy (250÷400 μm), czystszy BDBW
• poprawa mieszania, mniejszy pobór mocy
• szybsze i prostsze filtracja, przemywanie i suszenie grubokrystalicz.
produktu
• wyeliminowano macerację i jedno przemycie, krótszy proces, mniej
toluenu

Wybór drogi syntezy - Laboratorium Procesów Technologicznych

Transkrypt

Podobne dokumenty

polskich antybiotyków

Sanofi-Aventis zwiększa zaangażowanie w badania we Francji