Zastosowanie 4-aminopirydyny w ostrych zatruciach lekami z grupy

DONIESIENIA KLINICZNE
Marta FISZER1
Zbigniew KO£ACIÑSKI1
Tomasz RECHCIÑSKI2
Zastosowanie 4-aminopirydyny w ostrych
zatruciach lekami z grupy inhibitorów kana³u
wapniowego
The application of 4-aminopyridine in calcium channel
inhibitors acute poisoning
Klinika Ostrych Zatruæ
Instytut Medycyny Pracy
im. Prof. J. Nofera w £odzi
Kierownik Kliniki:
Dr hab. n. med. Zbigniew Ko³aciñski
II Katedra i Klinika Kardiologii
Uniwersytet Medyczny w £odzi
Kierownik Katedry i Kliniki:
Prof. dr hab. n. med. Maria Krzemiñska-Paku³a
Dodatkowe s³owa kluczowe:
inhibitory kana³u wapniowego
ostre zatrucie
4-aminopirydyna
Additional key words:
calcium channel inhibitors
acute intoxication
4-aminopyridine
Adres do korespondencji:
Lek. med. Marta Fiszer
Klinika Ostrych Zatruæ
Instytutu Medycyny Pracy w £odzi
91-348 £ódŸ,
ul. Œw. Teresy od Dzieci¹tka Jezus 8
Tel.: 042 631 47 67
fax: 042 631 47 53
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
Inhibitory kana³u wapniowego maj¹
szerokie zastosowanie w leczeniu nadciœnienia têtniczego, choroby niedokrwiennej serca i nadkomorowych zaburzeñ rytmu. Zatrucia t¹ grup¹ leków
nale¿¹ do najbardziej niebezpiecznych,
szczególnie, gdy wspó³istniej¹ z innymi lekami wp³ywaj¹cymi na funkcjê
uk³adu kr¹¿enia. W pracy przedstawiono 3 przypadki zatruæ inhibitorami kana³u wapniowego (werapamilem i diltiazemem) w po³¹czeniu z zatruciem
inhibitorami konwertazy angiotensyny
oraz nieselektywnymi beta-adrenolitykami. We wszystkich opisanych przypadkach wyst¹pi³a niewydolnoœæ kr¹¿enia oraz zaburzenia rytmu serca, w
jednym przypadku pod postaci¹ bigeminii komorowej i dwukrotnego incydentu migotania komór, a w pozosta³ych dwóch bloku przedsionkowo-komorowego I°. Przed³u¿aj¹ca siê hipotonia po³¹czona z zaburzeniami rytmu
serca nie poddawa³y siê typowemu leczeniu zachowawczemu przy u¿yciu
do¿ylnych wlewów krystaloidów, preparatów wapnia, amin katecholowych
i atropiny. Zastosowanie 4-aminopirydyny (Pymadin) spowodowa³o wzrost
ciœnienia têtniczego, przyspieszenie
czynnoœci serca oraz ust¹pienie obserwowanych wczeœniej zaburzeñ rytmu.
Przedstawione w pracy przypadki sugeruj¹ pozytywn¹ rolê 4-aminopirydyny w leczeniu zatruæ inhibitorami kana³u wapniowego, jednak dotychczas
nie ustalono szczegó³owych procedur
jej podawania w przypadku tego rodzaju zatruæ. Lek ten nie znajduje siê na
liœcie odtrutek zatwierdzonych przez
WHO, zatem bezsprzeczne potwierdzenie korzystnego dzia³ania 4-aminopirydyny wymaga szerszych badañ i dalszych obserwacji klinicznych.
Calcium channel inhibitors have
been extensively used to treat arterial
hypertension, ischaemic heart disease
and supraventricular rhythm irregularities. The poisonings by that category
of drugs are extremely dangerous, particularly when accompanied by intoxication with other drugs affecting the
circulatory function. This paper reports
3 cases of poisonings with calcium
channel inhibitors (verapamil and
diltiazem) in combination with angiotensin convertase inhibitors and nonselective beta-adrenolytics. Circulatory insufficiency and cardiac rhythm
abnormalities were noted in all reported cases, in one in the form of ventricular bigeminy and two episodes of
ventricular fibrillation, while in the two
other cases in the form of I° atrioventricular block. The persisting hypotonia combined with heart rhythm disturbances could not be prevented by
the typical conservative treatment involving intravenous administration of
infusion fluids, calcium formulations,
catecholamines and atropin. The application
of
4-amino-pyridine
(Pymadin) caused that arterial tension
and heart rate were higher, and the
heart rhythm disturbances disappeared. The reported cases suggest a
beneficial effect of 4-aminopyridine
used to treat cases of poisonings by
calcium channel inhibitors; however,
up to the present time, no detailed procedures have been determined for 4aminopyridine administration in cases
like those reported above. 4-aminopyridine has not been included in the
list of the antidotes approved by the
WHO and, therefore, broader tests and
more clinical observations are required to confirm its therapeutic value.
Wstêp
Inhibitory kana³u wapniowego s¹ szeroko stosowane w leczeniu nadciœnienia têtniczego, choroby niedokrwiennej serca i
nadkomorowych zaburzeñ rytmu. Zatrucia
t¹ grup¹ leków nale¿¹ do najbardziej niebezpiecznych szczególnie, gdy wspó³istniej¹
z innymi lekami wp³ywaj¹cymi depresyjnie
na funkcjê uk³adu kr¹¿enia. Leki selektywnie blokuj¹ce kana³ wapniowy dzieli siê na
dwie g³ówne grupy: preparaty wywieraj¹ce
silny efekt wazodilatacyjny – pochodne dihydropirydyny (m.in. amlodypina, nifedypina, felodypina) oraz leki dzia³aj¹ce bezpoœrednio na miêsieñ sercowy – pochodne fenyloalkiloaminy (werapamil) i pochodne ben293
zotiazepiny (diltiazem).
Zatrucia selektywnymi inhibitorami kana³u wapniowego ze wzglêdu na silne dzia³anie wazodilatacyjne mog¹ wywo³ywaæ
ciê¿k¹ hipotoniê przy wzglêdnie sprawnej
czynnoœci serca lub te¿ ze wzglêdu na silne
dzia³anie kardiodepresyjne wywo³ywaæ bradykardiê i zahamowanie zatokowe, bloki
przedsionkowo-komorowe, a w ciê¿kich zatruciach prowadziæ nawet do asystolii. Dzia³anie kadriodepresyjne tych leków w po³¹czeniu z efektem wazodilatacyjnym mo¿e
prowadziæ do zespo³u ma³ego rzutu, wstrz¹su lub obrzêku p³uc [7,9,13,15,17]. Dotychczas opisywane w literaturze obserwacje
kliniczne wskazuj¹ na to, ¿e skuteczna w
zatruciach pochodnymi dihydropirydyny intensywna terapia zachowawcza obejmuj¹ca podawanie do¿ylne krystaloidów, preparatów wapnia i amin katecholowych mo¿e
byæ nieskuteczna w przypadku zatruæ preparatami werapamilu lub diltiazemu. Czêsto niepowodzeniem koñczy siê równie¿
zastosowanie czasowej stymulacji serca
elektrod¹ endokawitarn¹ oraz próby eliminacji pozaustrojowej substancji toksycznej
z krwi za pomoc¹ hemoperfuzji [10,13,16].
W zwi¹zku z niepewnym efektem leczenia ostrych zatruæ inhibitorami kana³u wapniowego przy u¿yciu obecnie obowi¹zuj¹cych metod, wci¹¿ poszukuje siê nowych
sposobów leczenia, których zastosowanie
pozwoli³oby na zwiêkszenie szans prze¿ycia pacjenta w zatruciu t¹ grup¹ leków. Dotychczas w literaturze przedmiotu opisano
jedynie kilka prób eksperymentalnego zastosowania 4-aminopirydyny lub Bay K
8644, jako swoistego antidotum w zatruciach
werapamilem [1,11,14]. Rzadko opisywane
s¹ równie¿ efekty klinicznych prób podania
4-aminopirydyny w leczeniu ciê¿kich zatruæ
pochodnymi fenyloalkiloaminy i benzotiazepiny [13,17].
W Klinice Ostrych Zatruæ Instytutu Medycyny Pracy w £odzi w ci¹gu ostatnich 6
lat obserwowano kilkadziesi¹t przypadków
zatruæ lekami dzia³aj¹cymi depresyjnie na
uk³ad sercowo-naczyniowy, jednak niewiele z nich dotyczy³o zatruæ inhibitorami kana³u wapniowego.
W pracy przedstawiono 3 przypadki zatruæ inhibitorami kana³u wapniowego (werapamilem i diltazemem) w po³¹czeniu z
zatruciem inhibitorami konwertazy angiotensyny oraz nieselektywnymi beta-adrenolitykami, w leczeniu których obok intensywnej
terapii zachowawczej zastosowano 4-aminopirydynê.
Opis przypadków
Przypadek 1
Kobieta, lat 38, która oko³o godzinê przed przyjêciem do Kliniki Ostrych Zatruæ przyjê³a w celach samobójczych kilkadziesi¹t ró¿nych tabletek, w tym 17 tabletek Staveranu, co stanowi³o 6,8 g werapamilu. Leki nie
nale¿a³y do pacjentki. Pi³a równie¿ alkohol. Stê¿enie etanolu we krwi pacjentki wynosi³o 160 mg%. W chwili przyjêcia do szpitala by³a przytomna, zamroczona, bez kontaktu s³ownego, wydolna oddechowo. Czynnoœæ serca
miarowa o czêstoœci 84/min., ciœnienie têtnicze utrzymywa³o siê na poziomie 85/50 mmHg.
Pacjentkê zaintubowano, wyp³ukano ¿o³¹dek, uzyskuj¹c poza resztkami pokarmowymi jedynie œladowe iloœci mas tabletkowych. Nastêpnie przez sondê podano
30 g wêgla aktywowanego. Po oko³o 40 min. pobytu w
Klinice u pacjentki wyst¹pi³y objawy wstrz¹su, czynnoœæ
serca zwolni³a do 45/min., a ciœnienie têtnicze obni¿y³o
siê do wartoœci 40/0 mmHg. W EKG stwierdzono zapis
odpowiadaj¹cy obecnoœci bloku przedsionkowo-komorwego I° oraz niepe³ny blok prawej odnogi pêczka Hisa.
W zwi¹zku z wyst¹pieniem bradykardii i nasilaj¹c¹ siê
hipotoni¹ chorej pod³¹czono szybki wlew kroplowy krystaloidów (0,9% NaCl, 5% Glukoza, PWE, HAES) oraz
ci¹g³¹ infuzjê soli wapnia i amin presyjnych (dobutamina, noradrenalina). Podano do¿ylnie 1 amp. Pymadiny
(7,2 mg aminopyridine hydrochloride).
Po oko³o 30 min. czynnoœæ serca przyspieszy³a do
60/min., a ciœnienie têtnicze wzros³o do wartoœci 90/40
mmHg. Nadal kontynuowano leczenie za pomoc¹ krystaloidów, soli wapnia i amin katecholowych zmniejszaj¹c stopniowo ich dawki. W kolejnych godzinach hospitalizacji stan pacjentki ustabilizowa³ siê. Czynnoœæ serca
by³a miarowa, ok. 90-100/min., a ciœnienie têtnicze utrzymywa³o siê na poziomie od 80/50 mmHg do 100/60
mmHg. Zapis EKG nie odbiega³ od normy. Pacjentkê roz-
Rycina 1
Wartoœci ciœnienia têtniczego pacjentki 1 w kolejnych godzinach hospitalizacji.
Blood pressure in patient 1 during hospitalisation.
294
intubowano i po 33 godzinach leczenia odstawiono katecholaminy.
Ze wzglêdu na wykryte w trakcie badania psychiatrycznego zaburzenia adaptacyjne, chor¹ zakwalifikowano do leczenia szpitalnego, na co nie wyrazi³a zgody.
Wobec braku bezwzglêdnych wskazañ do leczenia w
oddziale psychiatrycznym, po 3 dniowej hospitalizacji
pacjentkê wypisano do domu w stanie dobrym z zaleceniem leczenia w Poradni Zdrowia Psychicznego.
Wartoœci ciœnienia têtniczego i czêstoœci serca pacjentki przedstawiono na rycinie 1 i 2.
Przypadek 2
Kobieta, lat 24, przyjêta do Kliniki Ostrych Zatruæ z
powodu samobójczego zatrucia lekami. Oko³o 10 godzin
wczeœniej przyjê³a nieustalon¹ iloœæ ró¿nych leków, wœród
których znajdowa³y siê Isoptin, Propranolol i Enarenal.
Leki te nale¿a³y do ojca pacjentki, który stosowa³ je z
powodu nadciœnienia têtniczego.
Pacjentka wkrótce po spo¿yciu leków zjad³a obfity
posi³ek, nie wymiotowa³a. Podczas transportu do szpitala wyst¹pi³y objawy niewydolnoœci kr¹¿enia. W momencie przyjazdu do Kliniki by³a przytomna, w ograniczonym
kontakcie logicznym. Czynnoœæ serca by³a miarowa o
czêstoœci 50/min. Ciœnienie têtnicze utrzymywane szybkim wlewem krystaloidów wynosi³o 70/0 mmHg. Têtno
na têtnicach obwodowych by³o niewyczuwalne.
Z powodu znacznej hipotonii têtniczej i pogarszaj¹cego siê stanu klinicznego pacjentki odst¹piono od p³ukania ¿o³¹dka. Pod³¹czono sta³y do¿ylny wlew p³ynów
infuzyjnych (0,9% NaCl, 5% Glukoza, PWE, p³yn Ringera, HAES), zlecono ci¹g³y wlew soli wapnia (10 g roztworu glukonianu wapnia/godzinê).
Przez okres kilkunastu godzin hospitalizacji ze
wzglêdu na hipotoniê i woln¹ czynnoœæ serca pacjentce
kilkakrotnie podawano do¿ylnie atropinê, dopaminê oraz
noradrenalinê. Ciœnienie têtnicze utrzymywa³o siê na
poziomie 80/50 mmHg, z czynnoœci¹ serca ok. 80/min.
W 18 godzinie hospitalizacji u pacjentki pojawi³ siê
kaszel i dusznoœæ, pocz¹tkowo bez zmian os³uchowych,
w póŸniejszym okresie z licznymi rzê¿eniami i furczeniami. Pomimo stosowania tlenoterapii, wyst¹pi³a sinica pow³ok cia³a. Saturacja wynosi³a 60%.
Z drzewa oskrzelowego odsysano du¿e iloœci pienistej wydzieliny, saturacja obni¿y³a siê do poziomu 4550%, przy hipotonii 70/0 mmHg. Wobec niewydolnoœci
oddechowej z objawami obrzêku p³uc pacjentkê zaintubowano i pod³¹czono do respiratora. Ze wzglêdu na pog³êbiaj¹c¹ siê hipotoniê i narastaj¹c¹ bradykardiê podano do¿ylnie kolejne dawki atropiny, a dawkê dopaminy
Rycina 2
Czêstoœæ serca u pacjentki 1 w kolejnych godzinach hospitalizacji.
Heart frequency in patient 1 during hospitalisation.
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
M. Fiszer i wsp.
czeniami.
Podczas pobytu w Klinice pacjentkê konsultowano
psychiatrycznie i z powodu zaburzeñ adaptacyjnych skierowano do leczenia szpitalnego, na co jednak nie wyrazi³a zgody. Wobec jej sprzeciwu i braku bezwzglêdnych
wskazañ do leczenia w oddziale psychiatrycznym zosta³a
skierowana do dalszego leczenia w Poradni Zdrowia Psychicznego i po 12-dniowej hospitalizacji wypisana do
domu w stanie dobrym.
Wartoœci ciœnienia têtniczego i czêstoœci serca pacjentki przedstawiono na rycinie 3 i 4.
Rycina 3
Wartoœci ciœnienia têtniczego u pacjentki 2 w kolejnych godzinach hospitalizacji.
Blood pressure in patient 2 during hospitalisation.
Rycina 4
Czêstoœæ serca pacjentki 2 w kolejnych godzinach hospitalizacji.
Heart frequency in patient 2 during hospitalisation.
zwiêkszono do 15 µg/kg mc./min., podaj¹c równie¿ wzrastaj¹ce dawki noradrenaliny (1,5-4,4 mg/godz.). Czynnoœæ serca pacjentki utrzymywa³a siê na poziomie 70/
min. i by³a miarowa, jednak ciœnienie têtnicze w przeci¹gu ok. 1,5 godz. stopniowo obni¿a³o siê od 90/50 mmHg
do 50/0 mmHg.
W 20 godzinie hospitalizacji czynnoœæ serca pacjentki gwa³townie przyspieszy³a do 160/min. Pojawi³a
siê bigeminia komorowa, a nastêpnie migotanie komór.
Po kilkuminutowym masa¿u poœrednim serca powróci³
rytm zatokowy. Wlew do¿ylny noradrenaliny i dopaminy
zast¹piono wlewem do¿ylnym dobutaminy w wysokich
dawkach, uzyskuj¹c œredni¹ wartoœæ ciœnienia têtniczego 90/50 mmHg z czynnoœci¹ serca 100-120/min. Po
oko³o 40 minutach ponownie dosz³o do zatrzymania kr¹¿enia w mechanizmie asystolii. Po trwaj¹cym 5 minut
masa¿u poœrednim serca i podaniu 1 amp. adrenaliny
powróci³ rytm zatokowy ok. 70/min.
Wobec tak burzliwego obrazu klinicznego podjêto
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
decyzjê o podaniu do¿ylnie 2 amp. Pymadiny (³¹cznie
14,4 mg aminopyridine hydrohloride). Efektem by³ stopniowy wzrost ciœnienia têtniczego do wartoœci 90/50
mmHg i przyspieszenie czynnoœci serca do ok. 100/min.
Jednak po up³ywie 4 godzin u pacjentki po raz kolejny
dosz³o do zatrzymania kr¹¿enia w mechanizmie migotania komór. Po kilkuminutowym masa¿u poœrednim serca i przyspieszeniu wlewu do¿ylnego dobutaminy w dawce ok. 20 µg/kg mc./min. oraz do³¹czeniu noradrenaliny
w dawce 2 mg/godz. powróci³ rytm zatokowy ok. 80/min.
Od tego momentu u pacjentki ciœnienie têtnicze utrzymywa³o siê na poziomie od 110/60 mmHg do 130/90
mmHg, z czynnoœci¹ serca w granicach 100/min.
W kolejnych godzinach terapii stopniowo redukowano dawki leków presyjnych, a stan kliniczny pacjentki
ulega³ systematycznej poprawie. Chor¹ rozintubowano,
a w badaniu przedmiotowym nie obserwowano ju¿ cech
zastoju w kr¹¿eniu p³ucnym. Nad polami p³ucnymi wys³uchiwano szmer pêcherzykowy z pojedynczymi trzesz-
Przypadek 3
Kobieta, lat 33, przyjêta do Kliniki Ostrych Zatruæ z
powodu samobójczego zatrucia lekami. Oko³o 2 godziny przed przyjêciem do Kliniki mia³a przyj¹æ nieustalon¹
iloœæ ró¿nych leków, wœród których znajdowa³o siê ok.
40 tabl. (po 120 mg) Oxycardilu, ok. 60 tabl (po 5 mg)
Prestarium oraz ok. 40 tabl. Mononitu w nieustalonej dawce. Pi³a równie¿ alkohol. W badaniu toksykologicznym
potwierdzono jedynie obecnoœæ diltiazemu. Poziom etanolu we krwi pacjentki wynosi³ 220 mg%.
W chwili przyjêcia kobieta by³a przytomna, w p³ytkim kontakcie logicznym, oddechowo wydolna. Bezpoœrednio po przyjêciu chor¹ zaintubowano i wykonano
zabieg p³ukania ¿o³¹dka. Nastêpnie przez sondê podano
30 g wêgla aktywowanego. W pop³uczynach stwierdzono
obecnoœæ mas tabletkowych oraz treœæ pokarmow¹.
W badaniu przedmiotowym czynnoœæ serca by³a
miarowa o czêstoœci 60/min., a wartoœæ ciœnienia têtniczego wynosi³a 40/20 mmHg. Têtno na têtnicach obwodowych by³o niewyczuwalne. W EKG stwierdzono blok
przedsionkowo-komorowy I°, bez zmian w odcinku ST.
Po up³ywie ok. 40 minut czynnoœæ serca pacjentki zwolni³a do 45 uderzeñ na minutê, a ciœnienie têtnicze obni¿y³o siê do 40/0 mmHg. Dodatkowo pojawi³y siê kliniczne cechy wstrz¹su kardiogennego, pocz¹tkowo pod postaci¹ marmurkowatej skóry pokrytej zimnym, lepkim potem, a nastêpnie sinicy.
W pierwszej godzinie od przyjêcia za³o¿ono wk³ucia centralne do obu ¿y³ udowych i rozpoczêto podawanie krystaloidów (0,9% NaCl, 5% Glukoza, PWE, HAES),
oraz soli wapnia. Dodatkowo w³¹czono do terapii aminy
presyjne (dobutaminê i noradrenalinê w dawkach wzrastaj¹cych). Podano do¿ylnie 1 amp. Pymadiny (7,2 mg
aminopyridine hydrohloride).
Po oko³o 30 min. czynnoœæ serca pacjentki przyspieszy³a do 90/min., a ciœnienie têtnicze wzros³o do wartoœci 80/60 mmHg. Ze wzglêdu na ciê¿ki stan kliniczny
chorej oraz silnie obci¹¿aj¹cy wywiad (wysoka potencjalna dawka diltiazemu, perindoprilu i monoazotanu izosorbidu) podjêto decyzjê o rozpoczêciu zabiegu hemoperfuzji. W trakcie trwania 4 godzinnego zabiegu HP pacjentka nadal wymaga³a ci¹g³ego podawania krystaloidów, soli wapnia i amin katecholowych, natomiast kolejnych dawek Pymadiny nie podawano. Po zakoñczeniu hemoperfuzji, pomimo utrzymywania doœæ wysokich
dawek amin presyjnych (noradreanlina 6 mg/godz.), jeszcze przez okres ok. 4 godzin, wartoœci ciœnienia têtniczego utrzymywa³y siê na poziomie 90/60 mmHg. Przez
nastêpne 5 godzin stopniowo obni¿ano poda¿ noradreanlina (a¿ do zupe³nego odstawienia), a ciœnienie têtnicze utrzymywa³o siê na poziomie 100/65 mmHg. W kolejnych godzinach wartoœci ciœnienia têtniczego kszta³towa³y siê na poziomie 100/70 mmHg, czynnoœæ serca
90/min. Stan pacjentki stopniowo stabilizowa³ siê. Powtarzane kilkakrotnie badania EKG nie odbiega³y od
normy.
Po 8 dniowej hospitalizacji pacjentka w stabilnym
nastroju i bez myœli samobójczych zosta³a wypisana do
domu.
Wartoœci ciœnienia têtniczego i czêstoœci serca pacjentki przedstawiono na rycinie 5 i 6.
Dyskusja
We wszystkich przedstawionych przypadkach zatruæ inhibitorami kana³u wapniowego zastosowanie standardowych metod
intensywnej terapii zachowawczej (ci¹g³y
wlew krystaloidów, sole wapnia, aminy katecholowe) okaza³o siê byæ niewystarczaj¹295
Rycina 5
Wartoœci ciœnienia têtniczego u pacjentki 3 w kolejnych godzinach hospitalizacji.
Blood pressure in patient 3 during hospitalisation.
Rycina 6
Czêstoœæ serca pacjentki 3 w kolejnych godzinach hospitalizacji.
Heart frequency in patient 3 during hospitalization.
co skuteczne.
Wystêpuj¹ca w zatruciu tymi lekami blokada kana³ów wapniowych jest przyczyn¹
zaburzeñ gospodarki jonami wapnia w p³ynie zewn¹trzkomórkowym i wewn¹trzkomórkowym. Blokada kana³ów wapniowych
prawdopodobnie jest przyczyn¹ braku oddzia³ywania jonów wapnia zawartych w p³ynie zewn¹trzkomórkowym, na wzrost stê¿enia jonów wapnia w cytoplazmie komórki. Z
tego powodu w literaturze toksykologicznej
zaleca siê do¿ylne podawanie soli wapnia,
co ma na celu zwiêkszenie gradientu stê¿eñ i w nastêpstwie zwiêkszenie przep³ywu
jonów wapniowych przez b³onê komórkow¹
do cytoplazmy [3,8,13]. Proces przenikania
wapnia do wnêtrza komórek staje siê jednak
mo¿liwy tylko wtedy, gdy w wyniku depolary-
296
zacji otwarte zostaj¹ kana³y wapniowe zale¿ne od potencja³u komórki [12].
Niektórzy badacze prezentuj¹ pogl¹d, ¿e
4-aminopirydyna mo¿e byæ skuteczna w
zatruciach inhibitorami kana³u wapniowego.
Lek ten blokuje kana³y potasowe K1 od strony cytoplazmatycznej [4] i uniemo¿liwia odp³yw jonów potasu z komórki. Wywo³uje w
ten sposób depolaryzacjê i otwarcie kana³ów wapniowych zale¿nych od potencja³u
komórkowego [5,6]. Otwarcie kana³ów wapniowych umo¿liwia nap³yw jonów Ca2+ do
cytoplazmy komórki daj¹c kliniczny efekt w
postaci przyspieszenia czynnoœci serca,
usprawnienia przewodnictwa w uk³adzie
bodŸco-przewodz¹cym oraz zwiêkszenia
kurczliwoœci miêœnia lewej komory [13].
4-aminopirydyna (4-AP) nie zosta³a do-
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
tychczas wpisana na listê odtrutek zatwierdzonych przez WHO. Istniej¹ jednak dane
doœwiadczalne i kliniczne o jej korzystnym
dzia³aniu w ostrych zatruciach inhibitorami
kana³u wapniowego [13,17]. W wielu publikacjach analizuje siê ró¿ne modele badawcze w celu okreœlenia najbardziej skutecznej dawki terapeutycznej.
W badaniach na szczurach Tuncok
stwierdzi³, ¿e zastosowanie do¿ylnej dawki
2 mg/kg mc./godz. spowodowa³o istotny
wzrost ciœnienia têtniczego i przyspieszenia czynnoœci serca u badanych zwierz¹t
(p<0,05) [18].
Ter Wee i wsp. zastosowali 4-AP w dawce 20 mg uzyskuj¹c normalizacjê ciœnienia
têtniczego i powrót rytmu zatokowego serca u opisywanego pacjenta, który przedawkowa³ blokery kana³u wapniowego [17].
Magdalan i wsp. wykazali, ¿e do¿ylne zastosowanie 4-aminopirydyny w dawce od 10
do 20 mg u 3 zatrutych werapamilem pacjentów da³o pozytywne efekty pod postaci¹ wzrostu ciœnienia i przyspieszenia czynnoœci serca oraz wycofania siê zaburzeñ
przewodzenia w uk³adzie bodŸco-przewodz¹cym serca [13].
Do chwili obecnej nie ustalono skutecznej dawki terapeutycznej 4-AP, a z kilku
dostêpnych opracowañ wynika, ¿e dawka
stosowana u ludzi jest zwykle ok. 20-krotnie mniejsza ni¿ stosowana w doœwiadczeniach prowadzonych na zwierzêtach.
W przedstawianych w niniejszej pracy
przypadkach 4-aminopirydyna by³a stosowana w dawce 7,2 mg jednorazowo (przypadek 1 i 3), b¹dŸ w dawce 14,4 mg jednorazowo (przypadek 2). Pozytywne efekty
dzia³ania 4-AP pojawia³y siê po up³ywie oko³o 30-60 min.
Wydaje siê zatem, ¿e podanie 4-AP
mog³o przyczyniæ siê do poprawy hemodynamiki kr¹¿enia poprzez przyspieszenie
czynnoœci serca, eliminacjê objawów bloku
przedsionkowo-komorowego (przypadek 1
i 3), migotania komór (przypadek 2) oraz
usprawnienie przewodnictwa w uk³adzie
bodŸco-przewodz¹cym serca.
Jako przyczynê bardzo ciê¿kiego stanu
klinicznego i burzliwego przebiegu zatrucia
w przypadku drugiej pacjentki upatrujemy w
jednoczesnym dzia³aniu kardiodepresyjnym
werapamilu i propranololu. Zastosowanie 2
amp. Pymadiny zaowocowa³o popraw¹
funkcji lewej komory serca i stopniowym wycofywaniem siê obrzêku oraz zastoju w kr¹¿eniu p³ucnym.
Oceniamy, ¿e w przypadku 3 wdro¿enie 4-aminopirydyny do rutynowej intensywnej terapii zachowawczej da³o efekt równie¿
w postaci przyspieszenia czynnoœci serca i
wzrostu ciœnienia têtniczego oraz pozwoli³o
na uzyskanie niezbêdnego czasu potrzebnego do rozpoczêcia hemoperfuzji. Anthony i wsp. uwa¿aj¹, ¿e zabieg hemoperfuzji
jest skutecznym sposobem eliminacji diltiazemu z surowicy krwi. W opisywanym przez
nich przypadku zatrucia diltiazemem u 49letniej kobiety obserwowano istotny zwi¹zek
miêdzy przyspieszeniem czynnoœci serca,
wzrostem ciœnienia têtniczego, zwiêkszeniem diurezy i obni¿aniem siê stê¿enia diltiazemu w surowicy krwi, a czasem trwania
hemoperfuzji [2].
M. Fiszer i wsp.
Wniosek
Pomimo, ¿e wyniki przedstawiaj¹ siê
obiecuj¹co, jak dot¹d nie uda³o siê okreœliæ
wytycznych dla u¿ycia 4-aminopirydyny jako
antidotum w zatruciu inhibitorami kana³u
wapniowego, a zastosowanie jej nadal traktuje siê jako ostatecznoœæ w sytuacji, gdy
rutynowa intensywna terapia jest nieskuteczna. Dlatego te¿, aby jednoznacznie potwierdziæ korzystne dzia³anie 4-aminopirydyny nale¿a³oby zaplanowaæ badania kliniczne w oparciu o wspó³pracê wielooœrodkow¹ i na podstawie uzyskanych wyników
opracowaæ procedury postêpowania terapeutycznego.
Piœmiennictwo
1 Agoston S., Maestrone E., Van Hezik E.J. et al.:
Effective treatment of verapamil intoxication with 4aminopyridine in the cat. J. Clin. Invest. 1984,73,
1291.
2. Anthony T., Jastremski M., Elliot W. et al.: Charcoal hemoperfusion for the treatment of a combined
diltiazem and metoprolol overdose. Ann. Emerg.
Med. 1986, 15, 1344.
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
3. Barrow P.M., Houston P.L., Wong D.T.: Overdose
of sustained-release verapamil. Br. J. Anaesth. 1994,
72, 361.
4. Bauchard R., Fedida D.: Closed and open-state binding of 4-aminopyridine to the cloned human potassium chanel Kv1.5. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995,
275, 864.
5. Campbell D., Qu Y., Rasmusson R., Strauss H.:
The calcium-independent transient outward potassium current in isolated ferret right ventricular
myocytes. II. Closed state reverse use-dependent
block by 4-aminopyridine. J. Gen. Physiol. 1993, 101,
603.
6. Castle N., Slawsky M.: Characterisation of 4aminopyridine block of the transient outward K+ current in adult rat ventricular myocytes. J. Pharmacol.
Exp. Ther. 1993, 265, 1450.
7. Gliñska-Serwin M.: Leki blokuj¹ce wolny kana³
wapniowy. [W:] Bogdanik T. (red): Toksykologia
kliniczna. PZWL, Warszawa 1988.
8. Hattori V.T., Mandel W.J. Peter T.: Calcium for myocardial depression from verapamil. N. Engl. J. Med.
1982, 306, 238.
9. Hofer C.A., Smith J.K., Tenholder M.F.: Verapamil
intoxication: a literature review of overdoses and discussion of therapeutic options. Am. J. Med. 1993, 95,
431.
10. Honan M., Stankevicute N.: Opis przypadku
przedawkowania werapamilu. Med. Dypl. 1996, 5, 182.
11. Horovitz B.Z., Rhee K.J.: Massive verapamil ingestion: A report of two cases and review of the literature. Ann J. Emerg. Med. 1989, 7, 624-631.
12. Lewartowski B.: Fizjologiczne podstawy kliniki
chorób uk³adu kr¹¿enia. W: Or³owski T. (red): Nauka
o chorobach wewnêtrznych. PZWL, Warszawa
1988.
13. Magdalan J., Kochman K., Antoñczyk A. i wsp.:
Skuteczna terapia 4-aminopirydyn¹ trzech przypadków ciê¿kiego zatrucia werapamilem. Przeg.
Lek. 2003, 60, 271.
14. Magdalan J.: New treatment methods in verapamil
poisoning: experimental studies. Pol. J. Pharmacol.
2003, 55, 425.
15. Magdalan J.: Zatrucia inhibitorami kana³u wapniowego - trudny problem kliniczny. Post. Med. Klin.
Doœw. 1997, 6, 49.
16. Rosansky S.: Verapamil toxicity-treatment with
hemoperfusion. Ann. Intern. Med. 1991, 114, 340.
17. Ter Wee P.M., Kremer Hovinga T.K., Uges D.R.,
van der Geest S.: 4-aminopyridine and hemo-dialysis in the treatment of verapamil intoxication.
Hum. Toxicol. 1985, 4, 327.
18. Tuncok Y., Apaydin S., Gelal A. et al.: The effects
of 4-aminopyridine and Bay K 8644 on verapamilinduced cardiovascular toxicity in anesthetized rats.
J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1998, 36, 303.
297