02 Malecki.p65

Maciej T. Małecki
PRACA POGLĄDOWA
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Mutacje w genach MODY: czy tylko cukrzyca?
Mutations in MODY genes — is this all about diabetes?
Maciej Tadeusz Małecki
Dr med., urodził się w 1963 roku w Chrzanowie. Jest absolwentem Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej im. Mikołaja
Kopernika w Krakowie, specjalistą I (1991) i II (1995) stopnia z zakresu chorób wewnętrznych oraz diabetologii (2000).
Pracę doktorską „Poszukiwanie genów predysponujących do cukrzycy typu 2 w obrębie chromosomu 20q” obronił
w Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego z wyróżnieniem w roku 1998. Praca ta została przez Polską Fundację
Upowszechniania Nauki Towarzystwa Popierania i Krzewienia Nauk uhonorowana Nagrodą im. Aurelii Baczko jako najlepsza praca doktorska z dziedziny nauk medycyny klinicznej niezabiegowej. W latach 1988–2000 Maciej Małecki był asystentem, a od roku 2000 adiunktem Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych CMUJ. W latach 1996–1999 odbył staż naukowy
w Joslin Diabetes Center w Bostonie, afiliowanym przy Harvard Medical School. Zajmuje się genetycznym podłożem
cukrzycy typu 1 i 2 oraz powikłań cukrzycy. Jest autorem i współautorem około 35 artykułów naukowych i około 50 doniesień
zjazdowych. Jest członkiem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Towarzystwa Internistów Polskich, Towarzystwa
Diagnostyki Laboratoryjnej, European Association for the Study of Diabetes. W 2001 roku otrzymał nagrodę Polskiego
Towarzystwa Diabetologicznego za wybitne osiągnięcia z zakresu diabetologii. Jest recenzentem „Diabetes”, „Przeglądu
Lekarskiego”, „Diabetologii Praktycznej” oraz redaktorem „Diabetologii Praktycznej”.
Abstract
Two major forms of type 2 diabetes mellitus can be distinguished according to the role of inherited factors: monogenic and complex (or polygenic). Monogenic forms, despite their rarity, constitute a field where substantial
progress has been made in the dissection of the molecular background of type 2 diabetes mellitus. They are the
consequences of rare mutations in single genes, which
dramatically change the structure, and subsequently the
function, of the proteins or sometimes the tRNA. Monogenic forms are furthermore characterized by high phenotypic penetrance rate, disease onset in childhood or early
adulthood, and usually a severe phenotype. Genetic background has a decisive role in their pathogenesis and envi-
Cukrzyca MODY:
definicja i patogeneza
Biorąc pod uwagę rolę czynników dziedzicznych,
w patogenezie cukrzycy typu 2 można wyodrębnić dwie
podstawowe grupy: formy monogenowe i formy złożone, wielogenowe [1]. Formy monogenowe, choć rzadkie, stały się postacią cukrzycy bardzo dobrze poznaną
pod względem podłoża molekularnego. Są one konse-
Adres do korespondencji: dr med. Maciej Małecki
Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych CMUJ
ul. Kopernika 15, 31–501 Kraków, tel. +48 (0 prefiks 12) 421 37 94
e-mail: [email protected], [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2004, 4, 1, 13–18
Copyright © 2004 Via Medica, ISSN 1643–3165
ronmental factors can only slightly modify their clinical
course. The most well-known and well characterized group
of monogenic forms is autosomal dominant type 2 diabetes mellitus, whose subtype of early onset is known in the
scientific literature as MODY (maturity onset diabetes of
the young). Development of MODY has been linked to
mutations in six genes: hepatocyte nuclear factor 4a
(HNF-4a), glucokinase, HNF-1a, insulin promoter factor-1
(IPF-1), HNF-1b and NEUROD1. These are responsible for
MODY forms 1, 2, 3, 4, 5, and 6, respectively. In this review
paper, clinical features associated with different types of
MODY are presented.
key words: type 2 diabetes mellitus, genes, MODY
kwencją rzadkich, ale ciężkich mutacji w pojedynczych
genach. Mutacje te znacząco zmieniają strukturę,
a w konsekwencji funkcję, białka lub znacznie rzadziej tRNA.
Monogenowa cukrzyca typu 2 charakteryzuje się wysoką penetracją fenotypową (czyli odsetkiem nosicieli
mutacji w poszczególnych genach, u których rozwija się
choroba), wczesnym wiekiem zachorowania i z reguły
dość ciężkim obrazem klinicznym. Podłoże genetyczne
ma decydujące znaczenie w jej patogenezie, a czynniki
środowiskowe modyfikują jedynie nieznacznie jego
wpływy. Najczęstszą i najlepiej opisaną formą monogenową jest autosomalna dominująca cukrzyca typu 2,
której postać o wczesnym początku znana jest w literaturze naukowej jako MODY (maturity onset diabetes of
the young) [2, 3]. W przypadku cukrzycy MODY charakterystyczne jest postawienie diagnozy we wczesnym wie-
www.ddk.viamedica.pl
13
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 1
ku (druga, trzecia dekada życia), występowanie w kilku
kolejnych pokoleniach, zaś leżący u jej podłoża niedobór
insuliny ma raczej charakter względny, czemu w obrazie
klinicznym odpowiada rzadkie występowanie kwasicy
ketonowej [1–3]. Do chwili obecnej u ich heterozygotycznych nosicieli z powstawaniem MODY udało się połączyć mutacje w sześciu różnych genach. Szacuje się,
że MODY odpowiada za kilka procent wszystkich przypadków cukrzycy [1–3]. W odniesieniu do form MODY
1, 3, 4, 5 i 6 u podłoża choroby leżą mutacje w genach
kodujących białka należące do dużej grupy czynników
transkrypcyjnych. Są to następujące geny: HNF-4a (hepatocyte nuclear factor; hepatocytowy czynnik jądrowy),
HNF-1a, IPF-1 (insulin promotor factor-1; czynnik promotora insuliny), HNF-1b i NEUROD1 (zwany także BETA2)
[1–5]. Wyjątkiem wśród form cukrzycy autosomalnej dominującej jest forma MODY 2, związana z mutacjami
w genie glukokinazy, która jest enzymem katalizującym
fosforylację glukozy w pozycji 6 [6, 7]. Glukokinaza odgrywa kluczową rolę w regulacji i integracji metabolizmu glukozy w komórkach b wysp trzustkowych oraz hepatocytach. Sekrecja insuliny ściśle się wiąże z aktywnością enzymatyczną glukokinazy, która działa jako glukosensor.
Z faktu, że około kilkunastu procent rodzin MODY
w różnych populacjach nie udało się połączyć z różnicami dotyczącymi sekwencji dotychczas poznanych genów, wypływa oczywisty wniosek, że nie wszystkie geny
MODY zostały już zidentyfikowane. Trwają wysiłki mające na celu identyfikację nowych genów [8]. Warto zwrócić uwagę, że ostatnio pojawiło się doniesienie dotyczące populacji fińskiej postulujące, że kolejną formę cukrzycy autosomalnej dominującej można wiązać z mutacjami w obrębie receptora 1 sulfonylomocznika (SUR1,
sulfonulyrea receptor 1). Substytucja aminokwasowa
E1506K w tym genie powodowała hiperinsulinemię
u niemowląt, stopniową utratę zdolności wydzielania insuliny u młodych dorosłych, a następnie jawną cukrzycę w późniejszym okresie życia [9]. Ze względu na wiek
rozpoznania choroby forma ta nie spełnia wąsko rozumianej definicji cukrzycy MODY. Doniesienie to wymaga
dalszego potwierdzenia w innych populacjach.
Ponieważ MODY jest grupą monogenowych form cukrzycy, którą charakteryzuje różnorodność podłoża molekularnego, nic więc dziwnego, że charakteryzuje ją
heterogenność kliniczna poszczególnych podtypów. Ta
różnorodność odnosi się na przykład do stopnia fenotypowej penetracji, charakteru upośledzenia wydzielania
insuliny, nasilenia hiperglikemii oraz częstości przewlekłych powikłań. W przypadku cukrzycy MODY 2 mamy
do czynienia z defektem glukosensora, co powoduje
w organizmie wzrost progu reakcji na stężenie glukozy.
Defekt ma charakter „biochemiczny” i nie ma dowodów
na to, że wiąże się on ze zmniejszeniem masy komórek b
czy też zaburzeniami ekspresji innych genów. Z punktu
14
widzenia klinicznego charakteryzuje go umiarkowany
wzrost stężenia glukozy, głównie na czczo. Odpowiedź
na bodziec hiperglikemiczny jest zadowalająca, a stopień poposiłkowej hiperglikemii stosunkowo niewielki.
W trakcie życia osobniczego progresja choroby jest powolna, zaś potrzeba insulinoterapii rzadka. Chociaż klinicznie defekt można wykryć już u noworodków, a stopień penetracji mutacji jest wysoki, to najczęściej nie
występują przewlekłe powikłania [6, 10–12].
Czynniki transkrypcyjne związane z MODY obecne
są w jądrze komórek b i regulują transkrypcję genu insuliny. W wypadku HNF-1a, HNF-1b, IPF-1 i NEUROD1/
/BETA2 istnieje bezpośredni wpływ w wyniku interakcji
z promotorem genu insuliny. W odniesieniu do HNF-4a
jest to działanie pośrednie, poprzez wpływ na ekspresję
innych czynników transkrypcyjnych [2, 13]. Wszystkie
pięć wspomnianych białek reguluje także transkrypcję
wielu genów wpływających na transport i metabolizm
glukozy lub też potrzebnych do normalnego funkcjonowania komórek b. Z punktu widzenia patogenezy cukrzycy typu MODY defekt jest bardziej złożony niż
w wypadku glukokinazy. Wydaje się, że zaburzenia wydzielania insuliny wiążą się ze zmniejszoną masą komórek b oraz głębokim, złożonym upośledzeniem ich funkcji. Klinicznie cukrzycę związaną z mutacjami dotyczącymi czynników transkrypcyjnych, szczególnie w najczęstszym z typów HNF-1a, cechuje znaczna hiperglikemia, szczególnie w okresie poposiłkowym. Początek
zachorowania przypada z reguły na drugą i trzecią dekadę życia. Progresja hiperglikemii jest szybka i z reguły
już po kilku latach potrzebne jest wdrożenie insulinoterapii. Tego rodzaju przebiegowi klinicznemu odpowiada
większa niż w wypadku glukokinazy częstość występowania przewlekłych powikłań [2, 4, 13, 14].
Formy monogenowe cukrzycy, w szczególności MODY,
mają jeszcze jedną interesującą cechę: czasami towarzyszą im objawy pozatrzustkowe. Wiąże się to z faktem,
że wszystkie geny odpowiedzialne za cukrzycę MODY ulegają ekspresji nie tylko w trzustce, ale także w innych narządach. Poniżej przedstawiono przegląd innych, poza cukrzycą, konsekwencji mutacji w genach MODY.
Mutacje w genach MODY
— nie tylko cukrzyca
a (MODY 1)
Hepatocytowy czynnik jądrowy 4a
Hepatocytowy czynnik jądrowy 4a jest czynnikiem
transkrypcyjnym, który należy do dużej rodziny receptorów hormonalnych. Został zidentyfikowany jako białko wchodzące w interakcję z sekwencjami regulatorowymi promotorów genów ulegających ekspresji w wątrobie. Czynnik HNF-4a odgrywa kluczową rolę w roz-
www.ddk.viamedica.pl
Maciej T. Małecki, Mutacje w genach MODY
woju, różnicowaniu i prawidłowym funkcjonowaniu wątroby, jelit, nerek oraz komórek b wysp trzustkowych
[15, 16]. Dlatego też można było przyjąć założenie, że
mutacje, które prowadzą do upośledzenia funkcji tego
białka w komórkach b wysp trzustkowych — a w konsekwencji do cukrzycy — mogą powodować także
zmiany w innych narządach. W celu weryfikacji tej hipotezy grupa badaczy z Rockefeller University analizowała funkcjonowanie wątroby, głównie w odniesieniu
do syntezy cholesterolu i lipoprotein. W przeprowadzonym przez nich badaniu klinicznym udało się wykazać,
że nosiciele mutacji Q268X w HNF-4a charakteryzują
się obniżonym stężeniem apoAII, apoCIII, Lp(a) oraz
triglicerydów. Stopień redukcji tych parametrów wynosił około 25% w odniesieniu do apolipoprotein i blisko
50% przy porównaniu stężenia triglicerydów [17]. Obserwacja ta może stanowić wskazówkę podczas prowadzenia diagnostyki różnicowej form cukrzycy MODY
w praktyce klinicznej. Warto zwrócić uwagę, że chociaż sama cukrzyca stanowi czynnik rozwoju choroby
niedokrwiennej serca i innych powikłań naczyniowych,
to zmiany lipidowe będące bezpośrednią konsekwencją mutacji w HNF-4a nie mają jednoznacznie takiego charakteru.
Glukokinaza (MODY 2)
Enzym glukokinaza ulega ekspresji w dwóch narządach: trzustce i wątrobie; w obu odgrywa kluczową,
regulatorową rolę. U nosicieli mutacji w tym genie można więc było oczekiwać odchyleń od normy w zakresie
metabolizmu glukozy, czy też szerzej węglowodanów,
w obrębie obu tych narządów. Rzeczywiście, w badaniach — przeprowadzonych za pomocą rezonansu magnetycznego — opisano, że u nosicieli mutacji w glukokinazie poposiłkowa synteza wątrobowa glikogenu
jest zredukowana, a glukoneogeneza nasilona. U osób
tych supresja produkcji glukozy nie jest adekwatnie
hamowana w warunkach hiperglikemii [19]. Trzeba
więc zauważyć, że z patofizjologicznego punktu widzenia hiperglikemia związana z mutacjami w glukokinazie
ma niejako złożoną, „trzustkowo-wątrobową” genezę.
Warto także wspomnieć, że nosicielstwo mutacji w glukokinazie u matki może w rezultacie spowodować, poprzez wzrost glikemii, zwiększoną masę urodzeniową
dziecka, jak zawsze przy braku pełnego wyrównania
cukrzycy u ciężarnej. Specyfiką mutacji w glukokinazie
wydaje się natomiast fakt, że ich występowanie u płodu prowadzi do zmniejszenia jego masy urodzeniowej,
co stanowi konsekwencję zmniejszenia sekrecji insuliny [20].
a (MODY 3)
Hepatocytowy czynnik jądrowy 1a
Najczęstszą i bardzo dobrze poznaną formą cukrzycy autosomalnie dominującej jest MODY 3, która po-
wstaje w wyniku mutacji w genie HNF-1a. Hepatocytowy czynnik jądrowy 1a jest homeoproteiną, która odgrywa istotną rolę w rozwoju endodermy. Gen ten ulega
ekspresji w trzustce, wątrobie, nerkach i jelitach. Białko
to łączy się z fragmentami regulatorowymi innych genów,
jako homodimer lub heterodimer (razem z HNF-1b). Czynnik HNF-1a posiada trzy podstawowe domeny funkcjonalne: odpowiedzialną za wiązanie z DNA, tworzenie
dimerów oraz transaktywację. W wielu populacjach opisano, że mutacje każdej z tych domen mogą powodować powstanie fenotypu cukrzycy [2, 4, 21]. Mutacje
w genie HNF-1a udało się jednak połączyć także z kilkoma zaburzeniami w innych organach i tkankach. W pracy Menzela i wsp. udowodniono, że próg nerkowy dla
glikozurii jest niższy u nosicieli mutacji MODY 3 (średnio
ok. 6,5 mmol/l) niż u chorych na cukrzycę typu 1 (średnio 10,7 mmol/l). Defekty w HNF-1a mogą więc prowadzić do upośledzonej cewkowej reabsorpcji glukozy,
być może w efekcie zmniejszonej ekspresji transporterów glukozy w cewkach nerkowych [22]. Szczególnie
ciekawą obserwacją z praktycznego, lekarskiego punktu widzenia jest fakt, że pacjenci chorzy na cukrzycę
MODY 3 odznaczają się dużą wrażliwością na pochodne sulfonylomocznika [23, 24]. Bardzo dobra kliniczna
efektywność tej grupy leków może się utrzymywać nawet kilkanaście lat po rozpoznaniu choroby. Opisano
przypadki gwałtownej poprawy wyrównania metabolicznego po wprowadzeniu pochodnych sulfonylomocznika
u chorych znajdujących się uprzednio na diecie lub leczonych metforminą. Jednocześnie obserwowano także
znaczne pogorszenie wyrównania metabolicznego u chorych, u których pochodne sulfonylomocznika zostały odstawione. Sugeruje się daleko posuniętą ostrożność
przy wprowadzaniu leków tej grupy u pacjentów, u których podejrzewano cukrzycę MODY, bowiem u nosicieli
mutacji w genie HNF-1a występowały trudne do opanowania hipoglikemie, występujące już po podaniu 2,5 mg
glibenklamidu. Mechanizm szczególnej efektywności
pochodnych sulfonylomocznika w cukrzycy MODY 3 był
przedmiotem wielu naukowych koncepcji i rozważań.
Brano pod uwagę nadwrażliwość komórek b oraz szczególnie dużą insulinowrażliwość tkanek obwodowych
w tej grupie pacjentów. Wydaje się jednak, że badania
przeprowadzone na modelu zwierzęcym sugerują nieoczekiwane wyjaśnienie tego interesującego problemu.
Sugerują one, że jego mechanizm jest związany z upośledzonym wychwytem pochodnych sulfonylomocznika
przez hepatocyty nosicieli mutacji genu HNF-1a [25].
W ostatnim okresie pojawiło się doniesienie o jeszcze
jednej cesze fenotypowej, związanej ze zmienioną funkcją
wątroby u nosicieli mutacji w genie HNF-1a. W wielu eksperymentach in vivo i in vitro wykazano, że HNF-1a jest
niezbędny do ekspresji niedawno opisanej apolipoproteiny M. Okazało się, że heterozygotyczni nosiciele mutacji
www.ddk.viamedica.pl
15
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 1
genu HNF-1a charakteryzują się wybitnie obniżonym stężeniem tego białka. Opublikowane dane sugerują, że
stężenie apolipoproteiny M może być użytecznym
wskaźnikiem identyfikującym pacjentów z MODY 3 [26].
Ostatnio pojawiła się sugestia, że zmiany skórne
o typie necrobiosis lipoidica mogą być w niektórych przypadkach częścią obrazu klinicznego formy MODY 3 [27].
Także w materiale własnym Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych odnotowano fakt występowania tego rodzaju zmian skórnych u chorych na cukrzycę, dziedziczącą
się w sposób autosomalny dominujący. Warto zwrócić
uwagę, że wyjaśnienia będzie wymagał mechanizm powstawania zmian skórnych w cukrzycy MODY, ponieważ
nie wykazano dotychczas, aby którykolwiek z genów
związanych z tą cukrzycą ulegał ekspresji w skórze.
b (MODY 5)
Hepatocytowy czynnik jądrowy 1b
Najrzadszą formą cukrzycy związaną z hepatocytowymi czynnikami jądrowymi jest MODY 5. Gen HNF-1b
(MODY 5) posiada bardzo zbliżoną strukturę, funkcję
oraz ekspresję do pokrewnego genu HNF-1a. Podobnie
jak gen MODY 3, HNF-1b ulega ekspresji między innymi
w nerkach. Nic też dziwnego, że mutacjom genu MODY 5
towarzyszą stosunkowo często zmiany w obrębie nerek.
Są to zaburzenia o typie hipoplazji narządowej z towarzyszącymi torbielami zlokalizowanymi głównie w warstwie korowej. Histopatologicznie torbiele te mogą się
wywodzić z kłębków nerkowych, cewek proksymalnych
i zbiorczych. Klinicznie zmiany mogą być wykrywalne
już w okresie płodowym, ale mogą się także pojawiać
u ludzi dorosłych. Czasami poprzedzają one na wiele lat
ujawnienie się cukrzycy, ale udokumentowano też przypadki, kiedy pojawiły się one już po wystąpieniu zaburzeń metabolizmu glukozy. Razem ze zmianami strukturalnymi mogą w niektórych przypadkach pojawiać się
także zaburzenia czynnościowe: białkomocz i spadek
filtracji kłębuszkowej [28–31]. Tak więc fenotyp nerkowy
w cukrzycy MODY 5 jest zdecydowanie cięższy niż tubulopatia, opisywana przy cukrzycy MODY 3. W obraz
zaburzeń towarzyszących cukrzycy MODY 5 mogą wpisywać się także zaburzenia rozwojowe układu rozrodczego. Opisano niedorozwój pochwy i macicy oraz macicę dwurożną [30].
MODY 4 (IPF-1) i MODY 6 (NEUROD1/BETA2)
Cukrzyca będąca konsekwencją mutacji w IPF-1a
(MODY 4) oraz BETA2/NEUROD1 (MODY 6) różni się
pod względem pewnych aspektów patofizjologicznych
i klinicznych od podtypów związanych z HNF-1a, -1b
i -4a. Wspólną cechą funkcjonalną IPF-1a oraz NEUROD1/BETA2 jest oddziaływanie na promotor genu in-
16
suliny w obrębie tzw. mini-enhancera oraz wzajemna
pozytywna interakcja obu białek [32]. Niektóre mutacje
w genach IPF-1a i NEUROD1/BETA2 powodują powstawanie cukrzycy przypominającej klinicznie MODY
1, 3 i 5 [5, 33]. Z punktu widzenia klinicznego cukrzyca
związana z tymi białkami wychodzi jednak czasami
poza wąsko rozumianą definicję MODY. Jej początek
można obserwować w 4–6 dekadzie życia i może ona
dotyczyć osób otyłych, a stężenie insuliny często istotnie nie odbiega od spotykanego w ogólnej populacji
[5, 33–35]. Hipoinsulinemia ma więc wtedy charakter
względny, a zaburzenia tolerancji glukozy ujawniają się
przy pewnym stopniu insulinooporności. W odniesieniu do genów IPF-1 (MODY 4) oraz NEUROD1 (MODY 6)
nie opisano żadnych — poza cukrzycą — manifestacji
fenotypowych u heterozygotycznych nosicieli mutacji.
Należy jednak wspomnieć, że opisano dwa przypadki
agenezji trzustki w wyniku mutacji w IPF-1. Pierwszy
z nich dotyczy dziecka będącego homozygotycznym
nosicielem jednopunktowej delecji w kodonie 63 białka
[36]. Drugie dziecko okazało się złożoną heterozygotą
dla dwóch substytucji aminokwasowych (E164D,
E178K) [37].
Podsumowanie
Warto zastanowić się, jakie znaczenie w praktyce
klinicznej mogą mieć fenotypy współistniejące z cukrzycą MODY. Wydaje się, że w pewnych sytuacjach
właściwe skojarzenie faktów może pozwolić na postawienie z dużym prawdopodobieństwem diagnozy, nawet bez odwoływania się do badań genetycznych. Dotyczy to szczególnie cukrzycy MODY 5, w kontekście
wad rozwojowych układu moczowo-płciowego w rodzinie. Znajomość opisanych powyżej fenotypów może
ułatwić interpretację objawów, które w praktyce klinicznej budzą niepokój. Przykładem jest cukromocz nasilony nieadekwatnie do dekompensacji metabolicznej
cukrzycy. Wyjaśnieniem tego rodzaju zjawiska może być
tubulopatia występująca w cukrzycy MODY 3. Pozatrzustkowe konsekwencje mutacji w genach MODY mają także
znacznie terapeutyczne, gdy wprowadzamy terapię pochodnymi sulfonylomocznika w rodzinach z autosomalną
dominującą cukrzycą typu 2 i rozpoczynamy ją od mniejszych niż zwykle dawek. Ostatnie doniesienia dotyczące
apoM stwarzają również szansę na wprowadzenie do
praktycznego zastosowania prostego testu biochemicznego, który może pozwolić na postawienie diagnozy cukrzycy MODY 3 bez wykonywania pracochłonnych i kosztownych badań molekularnych.
www.ddk.viamedica.pl
Maciej T. Małecki, Mutacje w genach MODY
Streszczenie
Typ 2 cukrzycy z punktu widzenia podłoża molekularnego
można podzielić na: formy monogenowe i złożone. Formy
monogenowe są postacią cukrzycy najlepiej poznaną pod
względem podłoża molekularnego. Są one konsekwencją
rzadkich mutacji pojedynczych genów. Czynniki środowiskowe modyfikują jedynie nieznacznie wpływy genetyki.
Monogenowa cukrzyca typu 2 charakteryzuje się wysoką
penetracją fenotypową, wczesnym wiekiem zachorowania
i z reguły dość ciężkim obrazem klinicznym. Najlepiej poznaną i najczęstszą z form monogenowych jest autosomalna dominująca cukrzyca typu 2, znana jako MODY. Zidentyfikowano sześć genów związanych z cukrzycą MODY. Są to
hepatocytowy czynnik jądrowy 4a (HNF-4a), glukokinaza,
HNF-1a, czynnik 1 promotora insuliny (IPF-1), HNF-1b oraz
NEUROD1. Odpowiadają one odpowiednio za formy MODY
1, 2, 3, 4, 5, 6. Ponieważ istnieje wiele rodzin, w których
występuje cukrzyca MODY, a których nie udało się powiązać z żadnym z tych genów, należy sądzić, że istnieją jeszcze inne, dotąd niezidentyfikowane geny, odpowiedzialne
za autosomalną, dominującą cukrzycę typu 2. W niniejszym
artykule poglądowym przedstawiono cechy fenotypowe,
związane z różnymi typami MODY.
słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, geny, MODY
Piśmiennictwo
1.
McCarthy M.I., Froguel P. Genetic approaches to the molecular understanding of type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002; 283: E217–E225.
2. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S. Molecular mechanisms
and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of
the young. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 971–980.
3. Małecki M.T., Krolewski A.S. Podłoże molekularne i obraz kliniczny autosomalnej dominującej cukrzycy typu 2. Przegląd
Lekarski 2000; supl. 3: 13–18.
4. Hattersley A.T. Maturity-onset diabetes of the young: clinical
heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet.
Med. 1998; 15: 15–24.
5. Malecki M.T., Jhala U.S., Antonellis A. i wsp. Mutations in
NEUROD1 gene are associated with the development of type 2
diabetes mellitus. Nat. Genet. 1999; 23: 323–328.
6. Froguel P., Zouali H., Vionnet N. i wsp. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition of a subtype
of diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 697–702.
7. Iynedjian P.B., Mobius G., Seitz H.J., Wollheim C.B., Renold A.E.
Tissue-specific expression of glucokinase: identification of
the gene product in liver and pancreatic islets. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1986; 83: 1998–2001.
8. Frayling T.M., Lingren C.M., Chevre J.C. i wsp. A genome-wide
scan in families with Maturity-Onset Diabetes of the Young.
Evidence for further heterogeneity. Diabetes 2003; 52: 872–881.
9. Huopio H., Otonkoski T., Vauhkonen I., Reimann F., Ashcroft F.M.,
Laakso M. A new subtype of autosomal dominant diabetes
attributable to a mutation in the gene for sulfonylurea receptor 1. Lancet 2003; 361: 301–307.
10. Velho G., Froguel P., Clement K. i wsp. Primary pancreatic
beta-cell secretory defect caused by mutations in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the young.
Lancet 1992; 340: 444–448.
11. Byrne M.M., Sturis J., Clement K. i wsp. Insulin secretory abnormalities in subjects with hyperglycemia due to glucokinase mutations. J. Clin. Invest. 1994; 93: 1120–1130.
12. Bell G.I., Pilkis S.J., Weber I.T., Polonsky K.S. Glucokinase
mutations, insulin secretion, and diabetes mellitus. Annu. Rev.
Physiol. 1996; 58: 171–186.
13. Mitchell S., Frayling T. The role of transcription factors in maturity-onset diabetes of the young. Mol. Genet. Metab. 2002;
77: 35–43.
14. Velho G., Froguel P. Maturity-Onset Diabetes of the Young
(MODY), MODY genes, and non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Diabetes Metab. 1997; 23: 34–37.
15. Sladek M.F. Hepatocyte nuclear factor 4 (HNF4). W: Tronche F.,
Yaniv M. Wyd. red. Liver gene expression, R.G. Landes Company, 1994.
16. Yamagata K., Furuta H., Oda N. i wsp. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4a gene in the maturity-onset diabetes
of the young (MODY1). Nature 1996; 384: 458–460.
17. Shih D.Q., Dansky H.M., Fleisher M., Assmann G., Fajans S.S.,
Stoffel M. Genotype/phenotype relationships in HNF-4alpha/
/MODY1: haploinsufficiency is associated with reduced apolipoprotein (AII), apolipoprotein (CIII), lipoprotein(a), and triglyceride levels. Diabetes 2000; 49: 832–837.
18. Velho G., Petersen K.F., Perseghin G. i wsp. Impaired hepatic
glycogen synthesis in glucokinase-deficient (MODY-2) subjects. J. Clin. Invest. 1996; 98: 1755–1761.
19. Tappy L., Dussoix P., Iynedjian P. i wsp. Abnormal regulation
of hepatic glucose output in maturity-onset diabetes of the
young caused by a specific mutation of the glucokinase gene.
Diabetes 1997; 46: 204–208.
20. Hattersley A.T., Tooke J.E. The fetal insulin hypothesis: an
alternative explanation of the association of low birthweight
with diabetes and vascular disease. Lancet 1999; 353:
1789–1792.
21. Malecki M.T., Klupa T., Frey J. i wsp. Identification of a new
mutation in the hepatocyte nuclear factor-1a gene in a Polish
family with early onset type 2 diabetes mellitus. Diabetes Nutr.
Metab. 2001; 14: 288–291.
22. Menzel R., Kaisaki P.J., Rjasanowski I., Heinke P., Kerner W.,
Menzel S. A low renal threshold for glucose in diabetic patients with a mutation in the hepatocyte nuclear factor-1alpha
(HNF-1alpha) gene. Diabet. Med. 1998; 15: 816–820.
23. Sovik O., Njolstad P., Folling I., Sagen J., Cockburn B.N.,
Bell G.I. Hyperexcitability to sulphonylurea in MODY3. Diabetologia 1998; 41: 607–608.
24. Pearson E.R., Liddell W.G., Shepherd M., Corrall R.J., Hattersley A.T. Sensitivity to sulphonylureas in patients with
hepatocyte nuclear factor-1alpha gene mutations: evidence
for pharmacogenetics in diabetes. Diabet. Med. 2000; 17:
543–545.
25. Boileau P., Wolfrum C., Shih D.Q., Yang T.A., Wolkoff A.W.,
Stoffel M. Decreased glibenclamide uptake in hepatocytes
of hepatocyte nuclear factor-1alpha-deficient mice: a mechanism for hypersensitivity to sulfonylurea therapy in patients
with maturity-onset diabetes of the young, type 3 (MODY3).
Diabetes 2002; supl. 3: S343–S348.
26. Richter S., Shih D.Q., Pearson E.R. i wsp. Regulation of apolipoprotein M gene expression by MODY3 gene hepatocyte nuclear
factor-1alpha: haploinsufficiency is associated with reduced serum apolipoprotein M levels. Diabetes 2003; 52: 2989–2995.
27. Stride A., Lambert P., Burden A.C., Mansell P., Page S., Hattersley A.T. Necrobiosis lipodica is a clinical feature of maturity-onset
diabetes of the young. Diabetes Care 2002; 25: 1249–1250.
28. Nishigori H., Yamada S., Kohama T. i wsp. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-1beta
gene associated with diabetes and renal dysfunction. Diabetes 1998; 47: 1354–1355.
www.ddk.viamedica.pl
17
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2004, tom 4, nr 1
29. Carbone I., Cotellessa M., Barella C. i wsp. A novel hepatocyte nuclear factor-1beta (MODY-5) gene mutation in an Italian family with renal dysfunctions and early-onset diabetes.
Diabetologia 2002; 45: 153–154.
30. Bingham C., Ellard S., Allen L. i wsp. Abnormal nephron development associated with a frameshift mutation in the transcription factor hepatocyte nuclear factor-1 beta. Kidney Int.
2000; 57: 898–907.
31. Kolatsi-Joannou M., Bingham C., Ellard S. i wsp. Hepatocyte
nuclear factor-1beta: a new kindred with renal cysts and diabetes and gene expression in normal human development.
J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 2175–2180.
32. Habener J.F., Stoffers D.A. A newly discovered role of transcription factors involved in pancreas development and the
pathogenesis of diabetes mellitus. Proc. Assoc. Am. Physicians 1998; 110: 12–21.
18
33. Stoffers D.A., Ferrer J., Clarke W.L., Habener J.F. Early-onset type-II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat.
Genet. 1997; 17: 138–139.
34. Macfarlane W.M., Frayling T.M., Ellard S. i wsp. Missense
mutations in the insulin promoter factor-1 gene predispose
to type 2 diabetes. J. Clin. Invest. 1999; 104: R33–R39.
35. Hani E.H., Stoffers D.A., Chevre J.C. i wsp. Defective mutations in the insulin promoter factor-1 (IPF-1) gene in late-onset
type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1999; 104: R41–R48.
36. Stoffers D.A., Zinkin N.T., Stanojevic V., Clarke W.L., Habener J.
Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat. Genet.
1997; 15: 106–110.
37. Schwitzgebel V.M., Mamin A., Brun T. Agenesis of human
pancreas due to decreased half-life of insulin promoter factor 1. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 4398–4406.
www.ddk.viamedica.pl