Angiogeneza w nowotworach układu nerwowego

lekarzonkolog.pl
Angiogeneza w nowotworach układu
nerwowego
"Zwiększoną syntezę VEGF i jego receptora VEGFR2
powoduje hipoksja, martwica wewnątrz guza i wiele innych
czynników towarzyszących rozrostowi glejaków jak
inaktywacja geny p53."
Angiogeneza, obok waskulogenezy i arterogenezy, jest jednym z podstawowych stadiów budowy
sieci nowych naczyń krwionośnych. Jako zjawisko fizjologiczne warunkuje przebieg wielu
kluczowych procesów takich jak gojenie się ran, rozwój płodu, cykl miesiączkowy, wytwarzanie się
krążenia obocznego- poprzedzonego okluzją naczyń, czy też rozwój i procesy naprawcze układu
nerwowego. Pojawia się ona również w wielu patologicznych zjawiskach i odpowiedzialna jest m.in.
za umożliwienie wzrostu i rozwoju nowotworów, a także ich ekspansję w postaci przerzutów [1,2].
Przebieg angiogenezy podlega regulacji wielu precyzyjnym mechanizmom. Czynniki regulujące
podzielić można na aktywujące bądź hamujące podziały komórek endotelialnych [1,2,3].
Do czynników pobudzających angiogenezę należy cała rodzina czynnika wzrostu śródbłonka
naczyń (ang. Vascular Endothelial Growth Factor - VEGF), angiopoetyny oraz czynniki
plejotropowe [2,3,4].
Grupa VEGF reprezentowana jest obecnie przez 6 białek: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D,
VEGF-E oraz PIGF (Placenta Growth Factor) . Oddziałują one na receptory VEGFR1, VEGFR2 umieszczone na komórkach śródbłonka, oraz VGFR3 - receptor komórek śródbłonka
limfatycznego. Koreceptorami VGFR są neuropiliny-1 i -2 (Nrp-1,2) i okazują się niezbędne w
prawidłowej aktywacji receptora przez ligand. Syntezę białek VEGF pobudza szereg substancji:
tlenek azotu, insulina, czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), płytkopochodny czynnik wzrostu
(PDGF), czynnik wzrostu naskórka (EGF), czynnik martwicy nowotworów (TNF-?), transformujący
czynnik wzrostu (TGF-?), IL-1,2 i wiele innych [1,2,4].
Angiopoetyny, do których należy Ang-1 i Ang-2, kontrolują przede wszystkim końcowe etapy
powstawania naczynia. Oddziałują one na receptor Tie-2 na komórkach śródbłonka, przy czym
Ang-1 pobudza go, a Ang-2 hamuje. Odpowiedzialne są one głównie za spójność naczynia,
poprzez rekrutację perycytów i udział w tworzeniu błony podstawnej, oraz powstawanie bocznic od
nowych tętnic [2,8].
Czynniki plejotropowe działają niezależnie od receptorów śródbłonka. Zaliczamy do nich wiele
cytokin, które wpływają zarówno na syntezę VEGF jak i stymulują migrację, proliferację i
różnicowanie komórek śródbłonka. Należą do nich m.in.: FGF, PDGF-A i PDGF-B, TGF-?, TNF-? a
także efryny klasy A i B (Eph A i B). Dużą rolę odgrywa też chemokina SDF-1, która poprzez
stymulację uwolnienia komórek pnia ze szpiku kostnego, przyciąga komórki progenitorowe do
miejsca niedokrwienia bądź uszkodzenia endothelium i prowadzi do odbudowy łożyska
naczyniowego [1,2,8].
Ostatnio podkreśla się też znaczenie macierzy pozakomórkowej, która wspomaga komórki
śródbłonka zarówno strukturalnie jak i przez pośredniczenie w wielu sygnałach
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/3
lekarzonkolog.pl
wewnątrzkomórkowych np. jako magazyn cytokin [1].
Endogenne inhibitory angiogenezy są syntezowane przez komórki różnych tkanek. Najbardziej
przebadane zostały[8,9]:
o angiostatyna - N-końcowy fragment plazminogenu, hamuje migrację komórek śródbłonka oraz
ingerując w aktywność syntetazy ATP ogranicza dostępność wewnątrzkomórkowej energii do
procesu angiogenezy
o endostatyna - C-końcowy fragment plazminogenu, hamuje zarówno migrację komórek
śródbłonka jak i formowanie naczynia
o PEX - poprzez oddziaływanie z macierzą pozakomórkową, hamuje migrację komórek śródbłonka
o PEDF (ang. Pigment Epithelial-Derived Factor) - powoduje zmniejszenie syntezy czynników
aktywujących angiogenezę m.in. VEGF oraz indukuje apoptozę komórek śródbłonka
o czynnik płytkowy - 4 - uwalniany podczas agregacji płytek, hamuje angiogenezę poprzez inhibicję
kompetycyjną z VEGF i in.
o trombospondyna-1 i -2 (TPS-1,2) - wydzielana przez komórki śródbłonka, fibroblasty i płytki krwi,
hamuje proliferacje komórek endothelium
"Niedotlenienie komórek guza, który przekroczył już
1-2mm3, prowadzi do ich apoptozy lub produkcji przez nie
białek indukujących proces angiogenezy"
W układzie nerwowym angiogeneza odgrywa istotną rolę w przypadku zmniejszenia perfuzji, a
następnie niedotlenienia, co powoduje uwalnianie szeregu czynników takich jak np. tlenek azotu
indukujących proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Obecna jest zatem w udarach,
stanach zapalnych, chorobie Alzheimera, po urazach, ale również towarzyszy rozwojowi
nowotworów. Niedotlenienie komórek guza, który przekroczył już 1-2mm3, prowadzi do ich
apoptozy lub produkcji przez nie białek indukujących proces angiogenezy [9]. Nasilenie
angiogenezy jest ważnym czynnikiem prognostycznym względem rozrostu guza, nawrotów czy
powstawania przerzutów[4,10] .
Do najbardziej unaczynionych nowotworów układu nerwowego należą glejaki złośliwe, z których
wybitnie dynamicznym procesem angiogenezy charakteryzuje się glioblastoma multiforme. Wielu
autorów twierdzi, że jego szczególnie bogate unaczynienie jest ściśle dodatnio skorelowane ze
stopniem złośliwości tego nowotworu, dlatego też jest on przedmiotem wielu badań, jako
odpowiedni kandydat do terapii z zastosowaniem inhibitorów angiogenezy [6]. Cechą
charakterystyczną tego guza jest, najwyższa spośród wszystkich nowotworów układu nerwowego,
synteza VEGF [8]. Czynnik ten postrzegany jest jako przyczyna krwawień do tych guzów, a także
przyczyna obrzęku okołoguzowego, ze względu na uszkadzanie bariery krew-mózg [5,8].
Zwiększoną syntezę VEGF i jego receptora VEGFR2 powoduje hipoksja, martwica wewnątrz guza i
wiele innych czynników towarzyszących rozrostowi glejaków jak inaktywacja geny p53. W
glejakach obserwuje się również zwiększoną ekspresję zasadowego czynnika wzrostu fibroblastów
(FGF), działającego synergistycznie z VEGF, oraz receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu
(EGF) i plytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF). Wzrost stężenia VEGF i FGF w płynie
mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z glejakami złośliwymi jest odwrotnie proporcjonalny do czasu
przeżycia chorych [8].
Do zwiększonej ekspresji VEGF dochodzi również w oponiakach, jednak w przeciwieństwie do
glejaków, o indukcję syntezy tego czynnika uważana jest nie hipoksja lecz nadmierna ekspresja
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/3
lekarzonkolog.pl
PDGF i EGF. Zaobserwowano również dodatnią korelację wzrostu stężenia VEGF z pobudzeniem
układu estrogeny-progesteron. Hipoksja nie zwiększa również syntezy VEGF w naczyniaku
krwionośnym zarodkowym, w którym również obserwuje się podwyższony poziom tego czynnika
[3,8].
W innych nowotworach układu nerwowego zależność pomiędzy syntezą VEGF a ekspansją guza
nie jest już tak częsta. Przykładem na to mogą być gwiaździaki, w których regulacja angiogenezy
następuje za pomocą angiopoetyny, której stężenie rośnie wprost proporcjonalnie do stopnia
złośliwości nowotworu. Odwrotnie do złośliwienia tych guzów wzrasta natomiast ekspresja
endogennych inhibitorów angiogenezy, szczególnie trombospondyny i endostatyny [7,8].
Skuteczne zablokowanie angiogenezy w procesie nowotworzenia, mimo szeregu różnych leków
będących w użyciu, jest niestety jeszcze niemożliwe, ale poznawanie patomechanizmów tego
procesu pozwoli dobrać właściwą terapię.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 3/3