Diklofenak, deksametazon czy fototerapia laserowa

Praktyka
Opinie
_ Farmakoterapia
_ Standardy postępowania
vs terapia laserowa
Diklofenak, deksametazon
czy fototerapia laserowa
– część II
Diclofenac, dexamethasone or laser phototherapy – part II
Autor_ Jan Tunér
Streszczenie: W I części niniejszego artykułu autor dokonał analizy wyników badań nad efektami stosowania diklofenaku i LPT. II część artykułu
stanowi kontynuację szerokiej bibliograii tematu oraz próbę sformułowania wniosków.
Summary: In part I, the author informed about studies which investigated the effects of diclofenac and LPT. In the part II, they continue their
investigation into the vast literature and studies on this topic and give their conclusion.
Słowa kluczowe: diklofenak, LPT.
Key words: diclofenac, LPT.
_W majowym numerze Photomedicine
and Laser Surgery z 2013 r. artykuł wstępny
autorstwa prof. Tiny Karu nosi tytuł: „Czy już
czas zacząć traktować fotobiomodulację jako
równoważnik leku?” Spójrzmy, co na temat 2
popularnych leków mówi literatura naukowa.
Choć uprzednio przedstawione badania wskazują, że LPT jest równie skuteczna lub wręcz
skuteczniejsza niż diklofenak, w opisanym
poniżej badaniu przedstawiono możliwość
wzmocnienia wpływu diklofenaku poprzez
włączenie LPT.
Badanie przeprowadzone przez Marković
miało 2 cele:
_porównanie pooperacyjnej skuteczności
przeciwbólowej długo- i średniodziałających
anestetyków miejscowych,
_porównanie użycia naświetlania laserowego oraz zastosowania niesteroidowego leku
przeciwzapalnego, diklofenaku.
Obie metody leczenia uznaje się za jedne
z najbardziej skutecznych w opanowywaniu
28
laser
3_2014
bólu okołooperacyjnego. Przeprowadzono
dwuczęściowe badanie z udziałem 102 pacjentów obojga płci po chirurgicznej ekstrakcji dolnych 3. zębów trzonowych. W pierwszej
części badania 12 pacjentom wykonano zabieg, stosując metodę podwójnie ślepej krzyżowej próby. Znieczulenie miejscowe wykonano, używając 0,5% roztworu bupiwakainy
lub roztworu 2% lidokainy z dodatkiem epinefryny w stosunku 1:80 000. W drugiej części
badania u 90 pacjentów, u których wykonano
chirurgiczną ekstrakcję dolnych zębów trzonowych stosowano: pooperacyjnie naświetlanie laserowe (30 pacjentów), naświetlanie
w połączeniu z pojedynczą przedoperacyjną
dawką 100 mg diklofenaku (30 pacjentów) lub
jedynie regularne postępowanie pooperacyjne
zgodne z zaleceniami (30 pacjentów).
W pierwszej części badania wykazano
znacznie lepsze działanie analgetyczne bupiwakainy w porównaniu z lidokainą/epinefryną (odpowiednio 11/12 i 4/12 pacjentów
nieodczuwających bólu pooperacyjnego).
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
W drugiej części badania naświetlanie LPT
znacznie zmniejszyło nasilenie bólu pooperacyjnego u pacjentów poddanych premedykacji
diklofenakiem w porównaniu z grupą kontrolną. Można wnioskować, że stosowanie długodziałających miejscowych środków znieczulających i naświetlania LPT zapewnia lepszy
pooperacyjny efekt analgetyczny.
Deksametazon jest kortykosteroidem,
a więc lekiem spoza grupy NLPZ, jednak
istotne znaczenie ma tu również zastąpienie leków o długoterminowych działaniach
niepożądanych lekiem pozbawionych takich
działań.
W króliczym modelu zapalenia wnętrza
gałki ocznej opracowanym przez Ma12 oceniono przeciwzapalny wpływ LPT stosowanej
jako leczenie wspomagające leczenie stanu
zapalnego wnętrza gałki ocznej wywołanego
przez Staphylococcus epidermidis. Króliki
losowo przypisywano do 3 grup otrzymujących do lewego oka doszklistkowe iniekcje
0,5 mg wankomycyny (100 μl) (Grupa A),
0,5 mg wankomycyny + 0,2 mg deksametazonu (100 μl) (Grupa B) oraz 0,5 mg wankomycyny (100 μl) w połączeniu z naświetlaniem
laserowym (10 mW, 632 nm) zogniskowanym
na źrenicy oka (Grupa C). Do oceny objawów
zapalenia wnętrza gałki ocznej użyto badania lampą szczelinową oraz ultrasonograii
w prezentacji B. Mierzono liczbę leukocytów
polimorfojądrowych oraz stężenia czynnika
martwicy nowotworów alfa (TNFα) w ciele
szklistym oka po upływie 0 godz. oraz 1, 2, 3,
7 i 15 dni od iniekcji. Po 15 dniach od iniekcji
wykonywano badanie histologiczne. Badania
ultrasonograiczne w prezentacji B oraz badania histologiczne wykazały, że po upływie 15
dni grupy B i C charakteryzowały się mniejszą
skalą zapalenia niż grupa A. Grupy B i C charakteryzowały się mniejszą niż grupa A liczbą
leukocytów polimorfojądrowych oraz mniejszym stężeniem TNFα w ciele szklistym po
upływie 2, 3 i 7 dni. Nie stwierdzono istotnej
różnicy między grupami B i C. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami A, B i C
po upływie 15 dni. W charakterze leczenia
wspomagającego terapię zapalenia wnętrza
gałki ocznej wywołanego przez S. epidermidis
przy użyciu wankomycyny LPT posiada działanie przeciwzapalne podobne do działania
deksametazonu.
Castano13 badał wpływ LPT u szczurów,
którym podawano dokolanowe zastrzyki zy-
mosanu w celu wywołania zapalenia stawu.
Autor porównał schematy naświetlania o niskiej i wysokiej luencji (3 i 30 J/cm2) z niską
i wysoką irradiancją (5 i 50 mW/cm2) przy
użyciu fali o długości 810 nm codziennie
przez 5 dni, z dodatnią kontrolą obejmującą
podawanie konwencjonalnego kostykosteroidu (deksametazonu). Naświetlanie laserem
o długości fali 810 nm było wysoce skuteczne (prawie tak jak deksametazon) w redukcji
obrzęku, zaś dłuższe czasy naświetlania (10
lub 100 min w porównaniu z 1 min) miały
większe znaczenie dla oznaczenia skuteczności niż całkowita luencja lub irradiancja. LPT
indukowała zmniejszenie obrzęku stawowego
w korelacji ze zmniejszeniem poziomu markera zapalnego, prostaglandyny E2 (PGE2)
w surowicy.
Reis14 badał rolę składników macierzy pozakomórkowej oraz komórek w fazach procesu gojenia ran po zastosowaniu LPT i leków
przeciwzapalnych. U 32 szczurów wywołano
rany poprzez nakłucie punktakiem o średnicy 6 mm. Zwierzęta podzielono na 4 grupy:
leczone metodą placebo, leczone LPT (4 J/
cm2, 9 mW, 670 nm), leczone deksametazonem (2 mg/kg) oraz leczone jednocześnie LPT
i deksametazonem. Po upływie 3 i 5 dni rany
skórne badano histopatologicznie z wykorzystaniem ocen w świetle spolaryzowanym
i ocen ultrastrukturalnych metodą transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Zmiany
obserwowane w liczbie polimorfojądrowych
komórek zapalnych, obrzęku, liczbie komórek
jednojądrowych oraz odkładaniu włókien kolagenowych oceniono w sposób półilościowy.
W grupie leczonej laserem obserwowano wyższą zawartość kolagenu i lepsze uporządkowanie macierzy pozakomórkowej. Fibroblasty
w tych tkankach występowały w większej
liczbie i były bardziej aktywne pod względem syntetycznym. W grupie przyjmującej
deksametazon wykazano niejednorodność
i dezorganizację kolagenu z niewielką liczbą
ibroblastów. W grupie leczonej obiema metodami ibroblasty występowały częściej i charakteryzowały się żywą szorstką siateczką
endoplazmatyczną, jednak produkcja kolagenu była niższa niż w grupie leczonej wyłącznie laserowo. Sama LPT przyspieszała zatem
pooperacyjną naprawę tkanek i zmniejszała
rozmiar oraz naciek leukocytów polimorfojądrowych, nawet w obecności deksametazonu.
W badaniu prowadzonymi przez Jajarma15
30 pacjentów z atroicznym/zanikowym li-
laser
3_2014
29
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
szajem płaskim losowo przypisano do jednej
z 2 grup. Grupa eksperymentalna składała
się z pacjentów leczonych laserem o długości
fali 630 nm. Grupa kontrolna – z pacjentów
stosujących płukankę do ust z deksametazonem. Współczynniki odpowiedzi wyznaczano
w oparciu o zmiany w wyglądzie i bólu (skala
VAS) zmian przed i po leczeniu. W obu grupach doszło do obniżenia wskaźników wyglądu, bólu i ciężkości zmian. Nie stwierdzono
istotnych różnic w odsetkach odpowiedzi i nawrotów choroby między grupami leczenia.
W badaniu wykazano, że LPT była równie
skuteczna, jak miejscowe leczenie kortykosterydowe i nie wywoływała żadnych działań
niepożądanych, a tym samym może zostać
uznana za alternatywną metodę leczenia erozyjnego/atroicznego liszaja płaskiego w przyszłości.
Celem badania prowadzonego przez
Aimbire16 było stwierdzenie, czy LPT może
modulować tworzenie zmian krwotocznych
indukowanych przez kompleks immunologiczny w związku z brakiem informacji nt. wpływu LPT w ranach krwotocznych narządów
o wysokiej perfuzji oraz względnej skuteczności LPT w porównaniu z lekami przeciwzapalnymi. Przeprowadzono kontrolowane badanie
z udziałem 49 szczurów losowo podzielonych
na 7 grup. W celu wywołania uszkodzenia płuc
spowodowanego odkładaniem się kompleksów
immunologicznych zwierzętom wstrzykiwano
przez tchawicę albuminę surowicy bydlęcej
do podawania dożylnego. W badaniu porównywano wpływ promieniowania laserowego o długości fali 650 nm w dawce 2,6 J/cm2
z działaniem celekoksybu, deksametazonu
oraz przebiegiem schorzenia w grupie kontrolnej pod kątem wskaźnika krwotocznego (HI)
i aktywności mieloperoksydazy (MPO) 24 h
po uszkodzeniu. Wartość HI w grupie kontrolnej wyniosła 4,0. Celekoksyb, laser i deksametazon powodowały znaczne obniżenie HI
w porównaniu z grupą kontrolną, odpowiednio do wartości 2,5; 1,8 i 1,5. Deksametazon,
w przeciwieństwie do celekoksybu, wywoływał niewielki, lecz istotny spadek HHI w porównaniu z leczeniem laserowym. Aktywność
MPO ulegała istotnemu obniżeniu z wartości
1,6 do 0,87 w grupie otrzymującej celekoksyb,
0,5 w grupie przyjmującej deksametazon i 0,7
w grupie poddawanej laseroterapii, jednak nie
stwierdzono istotnych różnic między terapiami
aktywnymi. Konkludując, LPT w dawce 2,6 J/
cm2 wywoływała obniżenie HI i aktywności
MPO w urazach krwotocznych bez istotnych
30
laser
3_2014
różnic w porównaniu z efektami stosowania
celekoksybu. Deksametazon był nieznacznie
bardziej skuteczny niż LPT w obniżaniu wartości HI, ale nie w obniżaniu aktywności MPO.
Próbując wyjaśnić molekularny mechanizm
przeciwzapalnego działania promieniowania
laserowego, Abiko17 użył szczurzego modelu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS)
z ludzkimi reumatoidalnymi synowiocytami
(MH-7) z prowokacją IL-1β, leczeniem laserowym lub z użyciem deksametazonu (DEX),
monitorowaniem poziomu ekspresji genów
i analizą porównawczą z bazą szlaków sygnałowych. RZS wywołano u szczurów poprzez immunizację kolagenem typu II. Osiągnięto istotny obrzęk łap i stawów kolanowych. Zwierzęta
poddano leczeniu laserem i wykonano pomiary
współczynników obrzęku.
Komórki MH-7 poddano prowokacji
IL-1β, po czym mierzono poziom ekspresji
genu przy użyciu systemu Assymetrix Gene
Chip i wykonano analizę bazy danych dla
szlaków sygnałowych przy użyciu narzędzia
Ingenuity Pathway Analysis (IPA). LPT znacznie obniżała obrzęk stóp i kolan szczurów,
umożliwiając im chodzenie na tylnych łapach.
LPT powodowała zmiany ekspresji wielu genów kodujących cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu oraz czynniki przesyłania sygnałów
w komórkach MH-7 poddanych prowokacji
IL-β. Analiza IPA wykazała, że zarówno LPT,
jak i DEX utrzymywały MH7A w normalnym
stanie, hamując podnoszone przez podawanie
IL-1β poziomy mRNA dla IL-8, IL-1β, CXC1,
NFκB1 i FGF13. Ekspresja niektórych genów
ulegała jednak zmniejszeniu pod wpływem
LPT, ale zwiększeniu pod wpływem DEX.
LPT obniżała poziomy czynników zapalnych
poprzez zmiany szlaków sygnałowych prowadzące do zmian ekspresji genów. Co ciekawe, LPT zmieniała ekspresję pożądanych
genów w sposób celowany, natomiast DEX
losowo zmieniał ekspresję wielu genów, w tym
niepożądanych genów odpowiedzialnych za
działanie przeciwzapalne. Deksametazon jest
sterydem znanym z szerokiej gamy działań
niepożądanych. W ten sposób ekspresja genów
monitorowana przy użyciu chipu genowego
w połączeniu z analizą bazy danych nt. szlaków sygnałowych umożliwiła w bezprecedensowy sposób dostęp do mechanizmu biostymulacyjnego działania LPT.
Sugeruje się, że LPT wywiera wpływ na
stan zapalny w płucach. W związku z tym
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
Mafra de Lima18 zbadał, czy LPT (650 nm,
2,5 mW, 31,2 mW/cm2, 3 J/cm2, rozmiar punktu 0,08 cm2, czas naświetlania 42 s) mógł
łagodzić obrzęk oraz rekrutację neutroili
i mediatorów zapalnych w ostrym zapaleniu płuc. 35 samców szczurów rasy Wistar
(n = 7 na grupę) przydzielono do następujących grup badanych: grupy kontrolnej, grupy
leczenia laserowego, grupy leczenia z zastosowaniem LPS, grupy leczenia z zastosowaniem
LPS + laser oraz grupy leczenia z zastosowaniem deksametazonu + LPS. Stan zapalny
dróg oddechowych mierzono 4 godz. po prowokacji LPS. Pomiary obrzęku płucnego wykonywano w oparciu o płucny wyciek mikronaczyniowy. Rekrutację i aktywację neutroili
zbadano poprzez pomiary komórkowości płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego
(BALF) oraz aktywności mieloperoksydazy
(MPO). Wykonano badania RT-PCR w tkance płuc w celu oceny ekspresji RNA czynnika
martwicy nowotworów alfa (TNFα), interleukiny 1β (IL-1β), interleukiny 10 (IL-10), indukowanego przez cytokiny chemoatraktantu
neutroili 1 (CINC-1), białka zapalnego makrofagów 2 (MIP-2) oraz międzykomórkowej
cząsteczki adhezyjnej 1 (ICAM-1). Poziomy
białek w BALF i płucach ustalono w oparciu
o test ELISA. LPT hamowała obrzęk płucny
i uszkodzenia cytoszkieletu śródbłonkowego,
jak również napływ i aktywację neutroili.
W podobny sposób LPT zmniejszał poziomy
TNFα i IL-1β w płucach i BALF. LPT zapobiegała nadregulacji ICAM-1. LPT nie miała
wpływu na wzrost poziomów białek CINC-1
i MIP-2 w płucach i BALF, a także na ekspresję mRNA dla IL-10 w płucach. Jak wskazują dane, działanie LPT wynika z hamowania
ICAM-1 poprzez hamowanie TNFα i IL-1β.
W leczeniu zapaleń często stosuje się sterydoterapię. W niektórych badaniach zgłaszano osłabienie działania LPT w obecności
sterydów, w innych natomiast stwierdzano
korzystne działanie LPT pomimo ich obecności. Wiadomo jednak, że sterydy spowalniają
proces gojenia ran poprzez zmniejszenie migracji leukocytów oraz zahamowanie działania interleukin, podczas gdy LPT stymuluje
gojenie ran.
W badaniu przeprowadzonym przez
Pessoę19 użyto 48 szczurów, które po wykonaniu rany w obszarze grzbietowym każdego
zwierzęcia podzielono na 4 grupy (n = 12)
poddawane następującym schematom leczenia: G1 (grupa kontrolna), z brakiem leczenia
układowego i leczenia rany; G2, z laserowym
leczeniem ran; G3, z dootrzewnową iniekcją
sodowego fosforanu deksametazonu w dawce
2 mg/kg masy ciała; G4, z podawaniem sterydów i laserowym leczeniem ran. Użyto urządzenia emisyjnego z długością światła 904 nm
w trybie kontaktowym, mocą 2,75 mW bramkowaną z częstotliwością 2900 Hz przez
120 s. Zwierzęta poświęcano po upływie 3,
7 i 14 dni. Wyniki pokazały, że rany leczone
sterydami charakteryzowały się opóźnieniem
gojenia, podczas gdy laser przyspieszał proces gojenia ran. Ponadto rany leczone laserem u zwierząt poddanych również leczeniu
sterydami charakteryzowały się odmiennym
procesem gojenia z większym odkładaniem
kolagenu oraz spadkiem nacieku zapalnego
i spowolnienia procesu gojenia rany. Działanie
lasera przyspieszało opóźniane sterydem gojenie rany, działając w charakterze wspomagającego czynnika biostymulacyjnego, z równoważeniem niepożądanych działań sterydów
na proces gojenia tkanki.
W badaniu przeprowadzonym przez
Larę,20 44 szczurom podawano luorouracyl,
w ramach badania klinicznego wpływu przewlekłego podrażnienia, błonę śluzową podniebienia drażniono metodą powierzchniowego zadrapania przy użyciu igły 18G. Kiedy
u wszystkich szczurów wystąpiły w jamie ustnej owrzodzenia o podłożu zapalnym, zwierzęta losowo przypisano do 3 grup leczenia:
grupy I leczonej laserowo (GaAlAs), grupy II
leczonej miejscowo podawanym deksametazonem oraz grupy III – nieleczonej. Następnie
wykonano biopsje wycinkowe podniebiennej błony śluzowej, a zwierzęta poświęcono.
Wycinki tkankowe barwiono hematoksyliną
i eozyną na potrzeby analiz morfologicznych
oraz błękitem toluidynowym w celu zliczania
mastocytów. Wycinki z grupy I charakteryzowały się większą liczbą owrzodzeń, obecnością bioilmu bakteryjnego, martwicą i unaczynieniem, natomiast wycinki z grupy II
laser
3_2014
31
Opinie _ Farmakoterapia vs terapia laserowa
charakteryzowały się częstszym tworzeniem
ziarniny. Nie stwierdzono istotnych różnic
statystycznych między liczbą mastocytów
oraz grubością nabłonka między dwoma grupami. W omawianym modelu zapalenia błony
śluzowej szczury z zapaleniem podniebiennej
błony śluzowej leczonym przy użyciu lasera
wykazywały cechy wrzodziejącej fazy zapalenia jamy ustnej, natomiast szczury leczone
miejscowo deksametazonem wykazywały cechy fazy gojenia jamy ustnej. Deksametazon
podawany miejscowo był bardziej skuteczny
w leczeniu zapalenia jamy ustnej u szczurów
niż terapia laserowa.
Sugeruje się, że skojarzenie LPT i deksametazonu nie niesie ze sobą dodatkowych korzyści klinicznych, Jednak przedstawione poniżej badanie wykazuje, że LPT działa nawet
w środowisku, w którym obecny jest DEX.
Badanie prowadzone przez Marchionniego21
miało na celu ocenę wpływu LPT stosowanego w połączeniu z deksametazonem lub bez
deksametazonu na stan zapalny i gojenie ran
w przypadkach leczenia skórnych ran chirurgicznych. Badanie dotyczyło możliwego zakłócania wywoływanego przez leki przeciwzapalne w zakresie tworzenia mioibroblastów przez
fotobiomodulację laserową. U 80 szczurów rasy
Wistar wykonano standardowe rany skórne,
a szczury podzielono na 4 grupy: nieotrzymującą leczenia (placebo), otrzymującą wyłącznie
laseroterapię (670 nm, 9 mW, 0,031 W/cm2,
4 J/cm2, pojedyncza dawka po operacji), otrzymującą wyłącznie deksametazon (2 mg/kg 1
godz. przed operacją) oraz otrzymującą laseroterapię i deksametazon. Tkankę poddawano badaniom histologicznym w celu oceny obrzęku,
obecności limfocytów polimorfojądrowych,
komórek jednojądrowych i kolagenu. Analizę
mioibroblastów wykonywano przy użyciu
technik immunohistochemicznych i transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Intensywność
oceniano w sposób półilościowy. Jak wykazano, laser i deksametazon w podobny sposób
zmniejszały ostry stan zapalny. Synteza kolagenu i liczba mioibroblastów były wyższe
w grupie leczonej laseroterapią, z kolei u szczurów leczonych deksametazonem wartości tych
zmiennych były mniejsze. W skojarzeniu obu
terapii synteza kolagenu i aktyny, a także liczba komórek z dodatnim odczynem dla desminy
była niższa niż w grupie poddawanej laseroterapii. Laseroterapia charakteryzowała się skutecznością w zmniejszaniu obrzęku i liczby komórek polimorfojądrowych oraz przyspieszała
32
laser
3_2014
proces naprawy tkanki, nawet w obecności
deksametazonu.
Celem badania przeprowadzonego przez
Garcię22 było porównanie LPT jako leczenia
wspomagającego w indukowanym zapaleniu tkanki okołowierzchołkowej u szczurów leczonych deksametazonem. Populację
120 szczurów podzielono na 2 grupy: grupę
D (n = 60), leczoną deksametazonem i grupę ND (n = 60) leczoną roztworem soli izjologicznej. W obu grupach stan zapalny
indukowano poprzez podwiązanie szwu na
poziomie pierwszego zęba trzonowego żuchwy po stronie lewej. Po 7 dniach szew
usuwano, a wszystkie zwierzęta poddawano
zabiegowi SRP. Następnie zwierzęta dzielono w oparciu o następujące metody leczenia:
SRP, irygacja roztworem soli (SS); SRP +
LPT, SS i naświetlanie laserem (660 nm; 24
J; 0,428 W/cm2). W każdej grupie 10 zwierząt
poświęcano kolejno po upływie 7, 15 i 30 dni.
Przeprowadzono analizę statystyczną parametrów radiograicznych i histometrycznych.
We wszystkich grupach analiza tych parametrów wykazała mniejszą utratę tkanki kostnej
u zwierząt leczonych skojarzeniem SRP +
LPT we wszystkich punktach czasowych badania. Schemat SRP + LPT stanowił skuteczną metodę wspomaganego konwencjonalnego
leczenia zapalenia tkanek okołowierzchołkowych u szczurów leczonych deksametazonem.
_Wnioski
Z omówionych publikacji wynika, że LPT
działa w sposób podobny, jak deksametazon.
Być może działanie LPT nie jest tak silne, jak
działanie deksametazonu, jednak nie wywołuje działań ubocznych, tym samym stanowiobiecującą alternatywę wobec tego leku,
zwłaszcza w przypadkach przewlekłego stosowania. Kwestią przyszłości pozostaje przeprowadzenie dokładnej analizy optymalnych
okien dawek LPT._
Piśmiennictwo dostępne u wydawcy.
_kontakt
Kontakt:
Jan Tunér
Spjutvagen 11
772 32 Grangesberg, Szwecja
E-mail: [email protected]