Nowe pochodne izoksazolu: projektowanie, synteza, ich

„Nowe pochodne izoksazolu: projektowanie, synteza, ich aktywność antybakteryjna
i antyrakowa”
Joanna Malarz
1. Przeprowadzone badania oraz uzyskane wyniki
W ramach projektu TWING zajmowałam się syntezą izoksazolin (4,5dihydroizoksazoli). Część z dotychczas zsyntezowanych 4,5-dihydroizoksazoli została
umieszczona w publikacji pt. „ An isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction
towards the synthesis of 3-aryl-4-methyl-5-O-substituted isoxazolines from O-allyl
compoundsˮ. Wyniki wcześniej przeprowadzonych badań biologicznych okazały się bardzo
obiecujące jedna z uzyskanych izoksazolin (Rysunek 1) wykazywała większą aktywność
przeciwbakteryjną niż związek referencyjny tj. flukonazol. W oparciu o te badania
zsyntezowałam 15 związków zawierających różnorodne podstawniki w pozycji 4 oraz 5
pierścienia izoksazolinowego. Dihydroizoksazole uzyskiwałam w reakcji cykloaddycji 1,3dipolarnej najczęściej tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu do dipolarofila (układy typu
QCH2CH=CHCH2Q, QCH=CH2CH2CH2Q oraz QCH=CHCH3). Natomiast dipolarofile
otrzymywane były w wyniku homometatezy związków allilowych typu QCH2CH=CH2 przez
Zespół Pana Profesora Pietraszuka z Uniwersytetu im. Adama Mickiewicza w Poznaniu.
Wybrane z otrzymanych produktów homometatezy (QCH2CH=CHCH2Q) oraz proste związki
allilowe (QCH2CH=CH2) były poddawane reakcji izomeryzacji z wykorzystaniem
katalizatora hydrydowego tj. [RuClHCO(PPh3)3]. Cykloaddycje były także prowadzone pod
wysokimi ciśnieniami – we współpracy z Panem Profesorem Paluchem z Instytutu Fizyki.
Zsyntezowane izoksazoliny wysłałam na badania biologiczne do Pana Profesora Jampilka z
Wydziału Farmacji w Hradec Kralove (Uniwersytetu Karola w Pradze). Rezultaty testów
aktywności nie są satysfakcjonujące, ponieważ żaden z wysłanych związków nie wykazywała
aktywności zarówno przeciwbakteryjnej jak również przeciwgrzybiczej porównywalnej z ze
stosowanymi wzorcami. Wyniki te pokazują, iż istotny wpływ na aktywność
dihydroizoksazoli może mieć również podstawnik (rodzaj grupy funkcyjnej związany z grupą
fenylową) w pozycji 3 pierścienia izoksazolinowego.
Cl
N
O
Cl
OBu
BuO
Rysunek 1. 5-Butoksy-4-(2-butoksyetyl)-3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-dihydroizoksazol
wykazujący największą aktywność antygrzybiczą.
2. Upowszechnienie wyników
S. Krompiec, P. Bujak, J. Malarz, M. Krompiec, Ł. Skórka, T. Pluta, W. Danikiewicz,
M. Kania, J. Kusz, An isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction towards the
synthesis of 3-aryl-4-methyl-5-O-substituted isoxazolines from O-allyl compounds
Tetrahedron 2012, 68, 6018-6031.
J. Malarz, S. Krompiec, C. Pietraszuk, J. Jampilek, M. Vejsová, P. Bujak, R. Musioł,
J. Polański, Metateza i izomeryzacja związków allilowych w syntezie izoksazolin, Zjazd
PTChem i SITPChem Białystok, 16-21 września 2012, komunikat.
S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala,
E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Metody
otrzymywania trójpodstawionych izoksazolin, zgłoszenie patentowe Nr P-401600
(14.11.2012)
2. S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala,
E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Izoksazoliny
3,4,5-tripodstawione oraz sposób ich otrzymywania, zgłoszenie patentowe Nr P-401602
(14.11.2012)
3 S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala,
E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Izoksazoliny
tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania, zgłoszenie patentowe Nr
P-401601 (14.11.2012)