Autakoidy - Apteka Media

Farmakoterapia
Autakoidy
Autakoidy (z gr. autos – własny, akos – środek leczniczy)
to wytwarzane przez organizm substancje endogenne,
nazywane hormonami lokalnymi lub miejscowymi. Aktywność biologiczna autakoidów jest bardzo zróżnicowana – generalnie wskazują na procesy patologiczne
zachodzące w danej tkance albo narządzie. Pierwsze
autakoidy opisano na początku XX w.
Obecnie związki te dzielimy na:
• aminy biogenne – histamina, serotonina,
• autakoidy peptydowe – kinina (bradykinina, kalikreina), angiotensyna,
substancja P,
• autakoidy pochodzenia lipidowego
– eikozanoidy (prostaglandyny, tromboksany, prostacyklina, leukotrieny,
lipoksyny).
Histamina
Najlepiej poznanym autakoidem jest
histamina. Występuje w dużych ilościach w skórze, płucach, oskrzelach
oraz błonie śluzowej przewodu pokarmowego, gdzie pełni funkcję mediatora procesów zapalnych. Występuje
także w płynie mózgowo-rdzeniowym
jako neuroprzekaźnik.
Histamina magazynowana jest w ziarnistościach cytoplazmatycznych mastocytów i bazofili, skąd jest uwalniania pod wpływem reakcji zapalnej
toczącej się w organizmie. Jej szerokie spektrum działania farmakologicznego zależy od pobudzenia
receptorów H1, H2, H3.
Pobudzenie receptora H1 powoduje:
• skurcz mięśni gładkich oskrzeli i przewodu pokarmowego,
• obrzęk, zaczerwienienie i świąd skóry,
• spadek ciśnienia tętniczego,
• tachykardię.
Pobudzenie receptora H2 prowadzi do
wzrostu wydzielania soku żołądkowego
oraz śluzu w oskrzelach, a także powoduje rozkurcz mięśni oskrzeli.
Pobudzenie receptora H3 natomiast
hamuje syntezę i uwalnianie histaminy – tak więc antagoniści receptora
H3 znoszą wszelkie efekty pobudzenia
receptora H1.
Histamina ze względu na swoje
właściwości znalazła zastosowanie
w diagnostyce chorób alergicznych, zdecydowanie szerzej jednak
wykorzystywane są leki będące
antagonistami receptorów histaminowych.
Leki blokujące receptory H1 (difenhydramina, klemastyna, prometazyna,
hydroksyzyna, loratadyna, cetyryzyna) są stosowane w leczeniu uczuleń,
alergicznych nieżytów nosa, znoszą
świąd i zaczerwienienie skóry w przebiegu dermatoz alergicznych. Ponadto
niektóre z nich działają uspokajająco,
przeciwwymiotnie i nasennie.
Zupełnie inne zastosowanie mają leki
blokujące receptory H2 – famotydyna,
cymetydyna i ranitydyna. Są wykorzystywane w leczeniu i profilaktyce chorób przebiegających z nadmiernym
wydzielaniem soku żołądkowego (np.
wrzody żołądka i dwunastnicy, zgaga).
Serotonina
Serotonina to czynna farmakologicznie substancja, pochodna tryptofanu. Odgrywa rolę neuroprzekaźnika
w ośrodkowym układzie nerwowym
i pokarmowym. Reguluje sen, czuwanie, percepcję bólu, agresję, odruchy seksualne, apetyt, bierze udział
w patogenezie migreny, dychawicy
oskrzelowej, regulacji ciśnienia krwi.
Serotonina działa poprzez pobudzenie receptorów 5-HT, które dzielą się
na cztery podtypy (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3,
5-HT4). Nie znalazła zastosowania jako
lek, są jednak stosowane substancje
będące antagonistami receptorów
5-HT. Jedną z pierwszych było LSD,
które ze względu na swoje właściwości uzależniające i psychoaktywne nie
jest wykorzystywane w medycynie.
Inni antagoniści serotoniny, np. metysergid, pizotyfen, mają zastosowanie w profilaktyce i leczeniu migreny,
a także w bólach głowy pochodzenia
naczyniowego. Podobne zastosowanie znalazł sumatriptan – agonista receptora 5-HT1, który kurcząc naczynia
w obszarze tętnicy szyjnej wewnętrznej,
znosi bóle migrenowe.
Obecnie na szeroką skalę wykorzystuje
się leki wpływające na poziom serotoniny w mózgu – tzw. antagonistów
zwrotnego wychwytu serotoniny. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, 5-HT) stanowią
obecnie jedną z podstawowych grup
leków podawanych w przypadku zaburzeń depresyjnych. Jak sama nazwa
wskazuje, głównym mechanizmem farmakodynamicznym ich działania jest
zahamowanie wychwytu zwrotnego
serotoniny ze szczeliny synaptycznej
i nasilenie przekaźnictwa serotoninergicznego.
Leki z grupy SSRI stosuje się nie tylko
w leczeniu chorych na depresję, ale także w terapii m.in. zaburzeń obsesyjnokompulsywnych, napadowych zaburzeń
lękowych, zespołu lęku uogólnionego,
zaburzeń odżywiania, w farmakoterapii bólu czy w leczeniu zespołu jelita
drażliwego. Z każdym rokiem wzrasta
liczba pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
17
Farmakoterapia
serotoniny, w konsekwencji czego zwiększa się również ryzyko
wystąpienia niekorzystnych interakcji SSRI z innymi stosowanymi w politerapii lekami. Preparaty z tej grupy na ogół nie
wykazują działania cholinolitycznego; nie działają też na receptory histaminowe i adrenergiczne.
Cytalopram – jest stosowany w terapii różnych postaci depresji, w zaburzeniach lękowych, a także w leczeniu wytrysku przedwczesnego.
Escytalopram – jest S-enancjomerem racemicznej dwucyklicznej pochodnej ftalanowej – cytalopramu, ponad 100 razy
aktywniejszym od R-enancjomeru. Ma nieznaczny wpływ na
kanały jonowe. Działa przeciwdepresyjnie. Wskazania: różne
postaci depresji oraz lęk z agorafobią lub bez niej, fobia społeczna, lęk uogólniony, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne.
Fluoksetyna – w organizmie jest metabolizowana w wątrobie,
przy czym jednym z czynnych metabolitów jest pochodna
demetylowa – norfluoksetyna. Wskazania: zespoły depresyjne z zahamowaniem psychoruchowym, umiarkowanie
podwyższonym poziomem niepokoju i lęku, w bulimii, zespole natręctw.
Fluwoksamina – pierwszy efekt przeciwdepresyjny występuje
po ok. 2–4 tygodniach leczenia, pełen zaś po 4–6 tygodniach.
Wskazania: różne postaci depresji, głównie przebiegające
z pobudzeniem i niepokojem, oraz w zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych.
Paroksetyna – najsilniej ze wszystkich SSRI hamuje wychwyt
zwrotny serotoniny. Ma bardzo słabe działanie cholinolityczne.
Wskazania: depresje przebiegające m.in. z lękiem, depresje
wieku podeszłego, zespół lęku uogólnionego, napadowego,
zespół stresu pourazowego, zespół natręctw, leczenie fobii
społecznej.
Floragyn®
Solpharm
Globulki dopochwowe na
infekcje. Szybko łagodzą nieprzyjemne objawy: podrażnienie, pieczenie czy swędzenie. Dzięki odpowiednio dobranym
składnikom kompleksowo odtwarzają naturalną florę bakteryjną
pochwy i przywracają fizjologiczne pH. Zapewniają skuteczną
profilaktykę infekcji bakteryjnych i grzybiczych. Mogą być także
stosowane w trakcie antybiotykoterapii miejscowej lub ogólnej.
Można je przechowywać w temperaturze pokojowej.
Opakowanie: 6 globulek
18
Farmakoterapia
Sertralina – z całej grupy leków SSRI wyróżnia się wysoką
selektywnością w hamowaniu wychwytu zwrotnego serotoniny. Wskazania: zaburzenia depresyjne z objawami lęku,
zaburzenia obsesyjno-kompulsywne u dzieci, lęk napadowy z agorafobią lub bez niej, zespół stresu pourazowego,
fobia społeczna.
Kininy
Autakoidy peptydowe, nazywane również kininami osocza, są uwalniane wskutek reakcji proteolitycznych, jakie
zachodzą w ogniskach zapalenia. Kininy, działając poprzez
receptory β1 i β2, rozszerzają naczynia krwionośne skóry,
mięśni, nerek, mózgu i zwiększają przepuszczalność naczyń włosowatych, kurczą mięśnie oskrzeli oraz macicy,
nasilają syntezę prostaglandyn. Podane podskórnie wywołują silny ból. Kininy biorą udział w powstawaniu objawów wstrząsu septycznego i anafilaktycznego, a także
w napadach astmy oskrzelowej i zapaleniu trzustki. Obecnie związki te nie mają większego znaczenia leczniczego;
jedynie dwie z kalikrein są wykorzystywane jako markery
nowotworowe w diagnostyce raka prostaty. PSA – jest
to glikoproteinowy enzym będący proteazą serynową
z rodziny kalikrein (KLK3), występującą niemal wyłącznie
w komórkach nabłonkowych gruczołu krokowego. Jako marker nowotworowy w diagnostyce PCa (prostate
cancer) został zatwierdzony przez FDA w 1994 r. Fizjologicznie rolą PSA jest upłynnianie nasienia. PSA nie jest
markerem specyficznym dla PCa. W zdrowym narządzie
komórki oraz błona podstawna tworzą barierę, przez którą
enzym ten przedostaje się do krwi w bardzo ograniczonej ilości. Zwiększony poziom PSA we krwi obserwujemy
w stanach zwiększenia jego produkcji, jakie następuje
np. w łagodnym rozroście gruczołu krokowego (BPH) lub
w sytuacji, kiedy dochodzi do uszkodzenia wspomnianej
bariery, m.in. w zapaleniu gruczołu krokowego czy w raku gruczołu krokowego. Na wartość stężenia PSA mają
dodatkowo wpływ: rasa (mężczyźni czarnoskórzy mają
wyjściowo wyższy poziom tego enzymu), przyjmowanie
leków z grupy inhibitorów 5-alfa-reduktazy (obniżenie
stężenia PSA nawet do 50% po 6–12 miesiącach leczenia) i in. Poziom PSA, przy którym istnieją wskazania do
wykonania biopsji gruczołu krokowego, jest wciąż dyskusyjny; powszechnie praktykuje się jej wykonywanie przy
stężeniu wyższym niż 4 ng/ml. U chorych z PSA w zakresie
4–10 ng/ml 75% mężczyzn poddanych biopsji gruczołu
krokowego nie choruje na raka prostaty. Poziom PSA we
krwi poniżej 4 ng/ml nie wyklucza co prawda możliwości
istnienia PCa, ale dostępne badania wykazały, że obniżenie wartości tego enzymu poniżej 4 ng/ml, co stanowi
wskazanie do biopsji, w odległej obserwacji nie wydłuża
czasu życia chorych z rakiem prostaty, a co więcej – naraża ich na wykrycie choroby nieistotnej klinicznie.
Angiotensyna
Kolejnym autakoidem peptydowym
jest angiotensyna, powstająca pod
wpływem reniny z angiotensynogenu.
Wyróżniamy angiotensynę I i II. Angiotensyna II wykazuje silne, wielostronne działanie kurczące mięśnie naczyń
tętniczych i żylnych, co prowadzi do
wzrostu ciśnienia tętniczego. Poza tym
przyśpiesza czynność serca, hamuje
diurezę, zwiększa wydzielanie aldosteronu i wazopresyny, pobudza ośrodek pragnienia, intensyfikuje proces
uczenia się i pamięci. Jest stosowana
w lecznictwie jako środek hipertensyjny. Odmienne zastosowanie znalazły
inhibitory konwertazy angiotensyny,
które zmniejszają stężenie angiotensyny II i powodują spadek ciśnienia krwi,
np. kaptopril, enalapril, perindopril,
ramipryl. Podobny efekt wywołują leki
nowszej generacji, tzw. sartany, będące antagonistami receptora angiotensynowego, np. losartan, telmisartan.
Prostaglandyny
Autakoidy pochodzenia lipidowego
powstają z fosfolipidów błon komórkowych, które pod wpływem fosfolipazy A 2 ulegają przemianie do kwasu
arachidonowego, który z kolei poddany działaniu lipooksygenazy lub
cyklooksygenazy (COX) ulega przemianie w leukotrieny, prostacykliny,
prostaglandyny lub tromboksan. Po
raz pierwszy wpływ eikozanoidów na
organizm zaobserwowali dwaj ginekolodzy, Raphael Kurzrok i Charles C.
Lieb, w 1930 r. Okazało się, że mięśnie
macicy kurczą się podczas ekspozycji
na nasienie. Kilka lat później Ulf von
Euler wyizolował z nasienia substancję
odpowiedzialną za skurcz macicy i nazwał ją prostaglandyną. Jej działanie
na organizm jest silne i zróżnicowane,
często też przeciwstawne, m.in. pobudza lub hamuje skurcze mięśni macicy, przewodu pokarmowego, oskrzeli,
hamuje wydzielanie soku żołądkowego
i wykazuje działanie cytoprotekcyjne na
komórki żołądka i dwunastnicy, pobudza ruchliwość plemników, wpływa na
mechanizmy procesów zapalnych (mediatory odczynu zapalnego) i immunologicznych. Znanych jest obecnie ok.
20 rodzajów prostaglandyn, m.in. PGE
i PGF, które są stosowane w medycynie do wywoływania akcji porodowej,
a także w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń żołądka, spowodowanych NLPZ
i glikokortykosteroidami. Z nadtlenków
prostaglandyn powstaje prostacyklina
(PGI2), która hamuje agregację płytek
krwi, działa rozkurczowo na naczynia
krwionośne i obniża ciśnienie tętnicze
krwi. Ze względu na swoją aktywność
farmakologiczną prostacyklina znalazła
zastosowanie w leczeniu zawału serca,
a także zaburzeń krążenia obwodowego. Za odkrycie prostacykliny sir
John Robert Vane, Sune Karl Bergström
i Bengt Ingemar Samuelsson otrzymali
w 1982 r. Nagrodę Nobla. Z pojęciem
prostacyklin i prostaglandyn wiążą się
niesterydowe leki przeciwzapalne, które działają poprzez zahamowanie cyklooksygenazy, co w efekcie prowadzi
do zahamowania syntezy prostacyklin
i prostaglandyn oraz tromboksanu,
powodującego agregację płytek krwi
i skurcz naczyń krwionośnych.
Tromboksany
Tromboksany (łac. thrombus – zakrzep;
TX) produkowane są z kwasu arachido-
nowego przez enzym cyklooksygenazę.
Kwas arachidonowy (ang. arachidonic
acid, AA) to organiczny związek chemiczny, wielonienasycony kwas tłuszczowy
omega-6, odpowiednik występującego
w orzeszkach ziemnych nasyconego
kwasu arachidowego. Kwas ten jest
ważnym składnikiem pokarmu człowieka. Może powstawać w tkankach
większości ssaków (z wyjątkiem rodziny
kotów) z kwasu linolowego. Kwas arachidonowy wchodzi w skład fosfolipidów
błon komórkowych, jest wykorzystywany
również jako prekursor do syntezy eikozanoidów (prostanoidów i leukotrienów).
Z kwasu arachidonowego powstają
np. prostaglandyny, które m.in. regulują kurczliwość naczyń krwionośnych
i uczestniczą w reakcjach zapalnych, oraz
leukotrieny, biorące udział w reakcjach
zapalnych i alergicznych.
Pewne enzymy komórkowe, np. A 2, potrafią odszczepiać cząsteczkę kwasu
arachidonowego od fosfolipidu błonowego. Następnie kwas arachidonowy
może zostać przekształcony przez inne
enzymy (cyklooksygenazy, lipooksygenazę) do aktywnych biologicznie związków. Istnieją leki, które hamują produkcję
tych związków z kwasu arachidonowego
i w ten sposób działają przeciwzapalnie
i przeciwgorączkowo. Takim lekiem jest
np. kwas acetylosalicylowy.
Tromboksany powodują m.in. agregację
płytek krwi i skurcz naczyń krwionośnych.
Od prostaglandyn różnią się charakterem pierścienia – ich pierścień jest
sześcioczłonowy i zawiera dodatkowo
atom tlenu. Wyróżniamy dwie postacie
tromboksanów: A i B.
Leukotrieny
Do autakoidów – pochodnych kwasu
arachidonowego zaliczamy również
leukotrieny. Regulują one funkcje granulocytów, powodują skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego i oskrzeli,
zwiększają nadreaktywność oskrzeli,
stymulują wydzielanie śluzu przez komórki kubkowe oskrzeli, zwiększają prze19
Farmakoterapia
puszczalność naczyń, co prowadzi do
obrzęków i nasilenia reakcji zapalnej.
Badania wykazały, że u astmatyków
stężenie leukotrienów jest wyższe niż
u ludzi zdrowych, stąd też w leczeniu
astmy znalazły zastosowanie leki będące
antagonistami receptorów leukotrienowych LTB4, np. montelukast, zafirlukast,
które niwelują efekt działania leukotrienów na organizm.
Lipoksyny
Lipoksyny są pochodnymi kwasu arachidonowego, zawierającymi trzy grupy
hydroksylowe. Ich biosynteza wymaga
kilkukrotnego utlenienia kwasu arachidonowego przez różnego typu lipoksygenazy. Niezwykła geneza tych związków,
oparta na współdziałaniu komórek (np.
płytek krwi i neutrofilów, neutrofilów
i eozynofilów) oraz międzykomórkowej
dyfuzji pośrednich wodoronadtlenków
kwasu arachidonowego, stała się podłożem pewnej przekornej hipotezy. Formujący się naciek zapalny cechuje tendencja do samoograniczenia.
Omówione dotychczas mediatory mają jednak, z nielicznymi wyjątkami (PGI2
i PGE2), działanie prozapalne. Wydaje
się, że właśnie transcelularna biosynteza lipoksyn jest sygnałem blokującym
narastanie nacieku zapalnego. Lipoksyna A4 (LXA4), poprzez swoisty receptor serpentynowy, hamuje formowanie
nacieku zapalnego oraz odpowiedź
leukocytów na bodźce chemotaktyczne. Co więcej, powstająca w obecności
aspiryny 15-epi-LXA4 ma jeszcze silniejsze działanie hamujące chemotaksję
i blokuje pobudzenie leukocytów pod
wpływem chemoatraktantów; jest też
podejrzewana o właściwości cytostatyczne. Oznaczałoby to, że przeciwzapalne działanie aspiryny wynika nie
tylko z hamowania cyklooksygenaz, co
zachodzi w przypadku innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Być
może najpopularniejszy od ponad 100 lat
lek przeciwzapalny ma dodatkowe swoiste działanie dzięki powstawaniu lipidowego mediatora o niezwykłej funkcji.
20
Farmakoterapia
Przy okazji lipidowych mediatorów warto
wspomnieć jeszcze o szlaku metabolicznym, który powoduje, że poddana
działaniu agresywnych wolnych rodników komórka staje się bombą zapalną
z opóźnionym zapłonem. Kwas arachidonowy może ulec nieenzymatycznemu
utlenieniu, pozostając jeszcze w fosfolipidach błony komórkowej. Reakcja ta
katalizowana jest przez wolne rodniki
tlenowe i towarzyszy np. reperfuzji niedotlenionej tkanki. Powstałe w ten sposób izoprostany mogą później zostać
uwolnione przez uaktywnione fosfolipazy. Zainteresowanie izoprostanami
wynika z braku możliwości hamowania
ich syntezy przez leki przeciwzapalne,
które działają na drodze hamowania
cyklooksygenaz.
Pozostając w temacie przemian kwasu
arachidonowego, warto jeszcze wspomnieć o anandamidzie – amidzie kwasu
arachidonowego i etanolaminy, powstającym w mózgu. Ten związek chemiczny
wykazuje strukturalne podobieństwo do
tetrahydrokannabinolu (alkaloid konopi
indyjskich – składnik marihuany) i wiąże
się z receptorem kannabinoidowym.
Powtórzyła się w jego przypadku historia opiatów. Narkotyk miał już swój
receptor, zanim odkryto prawdziwy endogenny ligand receptora, którego
działanie naśladowane jest poprzez
podanie narkotyku.
Czynnik aktywujący płytki (plateletactivating factor, PAF) zawdzięcza swą
nazwę Jacque’owi Benveniste’emu, osławionemu twórcy „homeopatycznej”
hipotezy molekularnej pamięci wody.
PAF jest lipidem uwalnianym przez leukocyty i komórki śródbłonka. Wywołuje
on wiele efektów, a jednym z nich jest
agregacja płytek krwi.
Nazwa chemiczna – eter acetyloglicerylowy fosfocholiny – wyjaśnia budowę
rodziny cząsteczek PAF, różniących się
długością łańcucha kwasu tłuszczowego
fosfolipidu (produkt leukocytów ludzkich
ma ich najczęściej od 16 do 18). Czyn-
nik aktywujący płytki produkowany jest
w odpowiedzi na stymulację komórki
aktywującą fosfolipazy, podobnie jak
eikozanoidy.
PAF 1000-krotnie silniej niż histamina lub
bradykinina kurczy mięśnie gładkie naczyń krwionośnych i zwiększa przepuszczalność ściany naczyniowej. Zdolność
wywołania agregacji komórek przez PAF
dotyczy także leukocytów, dla których
jest on silnym chemoatraktantem. Działanie czynnika aktywującego płytki powodowane jest pobudzeniem błonowych
receptorów sprzężonych z białkami G.
Ciekawostką praktycznie wykorzystaną
w klinice jest fakt, że naturalne terpeny
(ginkoidy) zawarte w wyciągach miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba) silnie
i swoiście hamują działanie PAF.
Tlenek azotu i węgla
Tlenek azotu (NO), będący przedmiotem badań, za które w 1998 r. przyznano
Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii,
jest autakoidem o podwójnym obliczu.
Uczestniczy bowiem w regulacji układu
krążenia w stanie zdrowia, w sposób
mający olbrzymie znaczenie kliniczne.
Układ odpornościowy używa jednak
tlenku azotu w odmienny sposób – jako broni przeciwko patogenom, która
może także uszkodzić własne tkanki
organizmu. Podobnie jak wiele innych
biogennych substancji o działaniu naczyniowym tlenek azotu wykazuje również działanie w obrębie ośrodkowego
układu nerwowego, gdzie bierze udział
w procesach uczenia się i pamięci, lecz
w nadmiarze może uszkodzić tkankę nerwową. Niewiele jest innych przykładów
badań z zakresu chemii nieorganicznej,
które tak bardzo przyczyniły się do zrozumienia fizjologii człowieka.
Tlenek azotu swobodnie dyfunduje
przez błony biologiczne, a jego działanie wynika bezpośrednio z reaktywności chemicznej. Brak błonowego
transportera dla mediatora oraz receptora sygnalizującego obecność
mediatora jest rzadko spotykanym,
bardzo pierwotnym sposobem sygnalizacji. Reakcje chemiczne tlenku azotu można podzielić na szybkie – typu
sprzęgania z cząsteczkami mającymi
niesparowany elektron (tlen atomowy,
anion ponadtlenkowy, metale) – oraz
wolne, w których za pośrednictwem
nadtlenku azotynu w środowisku wodnym zachodzi nitracja reszt aminowych
i tiolowych białek. Barierę chroniącą
przed agresywnym połączeniem NO
i O2- (nadtlenek azotynu – ONOO -) stanowi zredukowany glutation. Niestety,
powstający przy okazji redukcji nadtlenku azotynu nitroperoksykarbonian
(ONO2CO2-) jest związkiem o silnie nitrujących właściwościach.
W fizjologicznym zakresie stężeń nanomolarnych głównym efektorem regulowanym przez NO jest cyklaza guanylowa,
produkująca cGMP. Cząsteczka hemu
znajdująca się w aktywnym centrum tego enzymu jest sensorem tlenku azotu,
zdolnym do zwiększenia tempa syntezy
cyklicznego GMP nawet kilkanaście tysięcy razy wskutek przyłączenia grupy
nitrozylowej piątym wiązaniem koordynującym.
Wydaje się, że tworzenie metaloproteinowych kompleksów jest głównym
mechanizmem działania NO w małych stężeniach. W taki sposób zawierający żelazo enzym akonitaza zmienia
swą konformację i jest zdolny wiązać
się z mRNA, co reguluje gospodarkę
żelazem. Hemoglobina ulega w płucach S-nitrozylacji, dzięki czemu w tkankach obwodowych może być donorem
S-nitrozoglutationu. Nie jest jeszcze jasne, jakie znaczenie fizjologiczne ma
istnienie tego cyklu metabolicznego.
Biosynteza NO dokonuje się przy udziale
trzech różnych enzymów.
Stale obecne (konstytutywne) izoenzymy: neuronalny (NOS -1) i śródbłonkowy
(NOS -3) oraz pojawiający się w komórkach zaangażowanych w proces zapalny izoenzym indukowalny (NOS -2)
mają identyczne domeny C-końca,
pełniące funkcję reduktazy, i N-końca,
mające aktywność oksygenazy. Reakcja utlenienia argininy do cytruliny, katalizowana przez syntazy tlenku
azotu, odbywa się przy współudziale
kofaktora, którym jest tetrahydrobiopteryna (BH4). Jedną z niepożądanych
możliwości katalizy przy udziale tego
kofaktora jest bezpośrednia generacja
nadtlenku azotynu przy dużym stężeniu BH4. Zdolność takiej katalizy ma
jedynie izoenzym neuronalny; jemu
też przypisuje się udział w uszkodzeniu
tkanki nerwowej w wyniku niedokrwienia, a następnie reperfuzji.
Czynnościowa różnica między izoenzymami konstytutywnymi a indukowalnym syntazy NO polega na odmiennej
regulacji przez kalmodulinę. Białko to
w obecności jonów wapnia przyłącza
się do cząsteczki syntazy tlenku azotu
i pobudza jej aktywność katalityczną.
Enzym indukowalny ma znacznie większe
powinowactwo do kalmoduliny i przy
normalnych stężeniach wapnia w komórce jest już całkowicie uaktywniony.
Po podaniu inhibitora syntazy tlenku
azotu ciśnienie tętnicze wzrasta. Nadciśnienie tętnicze obserwuje się też u myszy z uszkodzonym genem śródbłonkowej syntazy tlenku azotu. Komórki
śródbłonka reagują na siły rozciągające
nasileniem syntezy NO. Nie jest jasne,
czy w zjawisku tym pośredniczy tylko lokalne zwiększenie stężenia jonów wapnia, czy też przemieszczanie cząsteczek
syntazy z aparatu Golgiego do błony
komórkowej.
Indukcja syntazy tlenku azotu w makrofagach pod wpływem cytokin (IL-1,
IFN-γ, TNF-α) powoduje intensywną
produkcję NO. Może się ona zdarzyć
również w komórkach mięśnia sercowego, astrogleju, wątroby i mięśni gładkich. Zjawisko to towarzyszy zakażeniu
i zapaleniu.
Wydaje się, że masywna produkcja tlenku
azotu nasila objawy wstrząsu septycz-
nego. U myszy pozbawionych genu
indukowalnej syntazy NO śmiertelność
wskutek wstrząsu endotoksycznego
była znacznie mniejsza. Organizm jest
w stanie chronić się przed nadmiarem
tego związku. Wcześniejsza ekspozycja
na tlenek azotu lub podprogowe dawki
endotoksyn przyspieszają inaktywację
NO poprzez sprzęganie z jonem ponadtlenkowym. Niestety, wykazano zjawisko
podobnej adaptacji również u bakterii,
które w ten sposób nabywają odporność na zabójcze działanie tlenku azotu.
Tlenek węgla produkowany jest w organizmie w czasie katabolizmu hemu.
Przez analogię do NO i jego oddziaływań z metaloenzymami sugeruje się
fizjologiczną modulację cyklazy guanylowej przez CO. Dotychczasowe dane
wskazują na nieoczekiwaną obecność
oksydazy hemowej w neuronach, co
sugeruje możliwość powstawania tam
tlenku węgla i spełnianie przez niego
funkcji neuroprzekaźnika.
Poznanie biosyntezy, transformacji
i mechanizmów działania mediatorów zapalnych typu autakoidów
od wielu lat jest silnym bodźcem
w poszukiwaniach nowych leków.
Wielokierunkowe działanie autakoidów,
ich równoczesne zaangażowanie zarówno w procesy regulacji fizjologicznej,
jak i odpowiedzi na uszkodzenie jest
przyczyną braku uniwersalnego leku
przeciwzapalnego, a także powoduje
występowanie częstych skutków ubocznych związanych z ich stosowaniem.
Podsumowanie
Choć autakoidy to grupa związków o różnorodnej budowie chemicznej i wielokierunkowym działaniu farmakologicznym,
łączy je niewątpliwie to, że biorą udział
w procesach zapalnych toczących się
w organizmie. Poza tym wciąż stanowią
punkt wyjścia do badań nad nowymi
lekami i formami terapii.
mgr farm. Tomasz Mrozowski
21