Polekowe uszkodzenie wątroby po tiamazolu i metimazolu

DONIESIENIA KLINICZNE
Jacek SEIN ANAND
Zygmunt CHODOROWSKI
Polekowe uszkodzenie w¹troby po tiamazolu
i metimazolu opis przypadku
Drug-induced liver failure caused by thiamazole
and methimazole – a case report
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych,
Geriatrii i Toksykologii Klinicznej
Akademii Medycznej w Gdañsku
Kierownik:
Prof. dr hab. med. Zygmunt Chodorowski
Dodatkowe s³owa kluczowe:
polekowe uszkodzenie w¹troby
cholestaza
metimazol
tiamazol
Additional key words:
drug-induced liver failure
cholestasis
methimazole
thiamazole
Uwa¿a siê, ¿e 1 na od 600 do 3500
przyjmowanych do szpitali osób cierpi na polekowe uszkodzenie w¹troby
(PUW), zaœ 2-3% wszystkich dzia³añ
niepo¿¹danych leków mo¿e byæ zwi¹zanych z uszkodzeniem tego narz¹du.
Polekowe uszkodzenia w¹troby mog¹
obejmowaæ wybiórczo uszkodzenie
komórek w¹trobowych lub powodowaæ zaburzenie w odp³ywie ¿ó³ci. W
opisanym przypadku toksyczne uszkodzenie w¹troby o mechanizmie cholestatycznym wyst¹pi³o po podaniu tiamazolu i uleg³o pe³nej regresji po odstawieniu preparatu. Chora przez 2 lata
by³a z powodzeniem leczona tiouracylem. Po 19 latach wskutek nawrotu
objawów tyreotoksykozy pacjentce
w³¹czono metimazol. Spowodowa³o to
ciê¿kie uszkodzenie w¹troby o gwa³townym przebiegu z cechami znacznej
cholestazy (bilirubina w osoczu 41,4
mg/dl) i pomimo odstawienia leku zakoñczy³o siê zgonem. Wnioski: Istnieje mo¿liwoœæ krzy¿owych reakcji pomiêdzy pochodnymi imidazoliny u chorych predysponowanych do wyst¹pienia polekowych uszkodzeñ w¹troby.
Lekarze powinni zwracaæ wiêksz¹
uwagê na mo¿liwoœæ wyst¹pienia niepo¿¹danych dzia³añ leków.
Drug-induced liver injury might be
responsible for 1 of 600 to 3500 of all
hospital admissions. About 2-3% of all
drug adverse effects may be connected with the liver. There could be
pure injury of heaptic cells or impairment of hepatocellular bile secretion.
In our case there was cholestatic liver
injury after the use of thiamazole with
the complete regression after the discontinuation of the drug. For two years
the patient was treated with methyltiouracyl without any side effects. After 19 years, because of thyreotoxicosis, the methimazole was used. The
acute cholestatic liver injury with the
high serum bilirubin level (41.4 mg/dl)
was observed. Despite the discontinuation of the drug the patient was deceased. Conclusions: There are possible cross reactions among imidazolines in patients who are predispose
to develop drug-induced liver failure.
The doctors should pay much more
attention to possible drug side effects.
Wstêp
Niemal wszystkie farmaceutyki mog¹
powodowaæ polekowe uszkodzenia w¹troby (PUW). W pracy przedstawiono przypadek dwukrotnego PUW, który wyst¹pi³ u
pacjentki z nadczynnoœci¹ tarczycy leczonej w odstêpie kilkunastu lat tiamazolem, a
nastêpnie metimazolem.
W 2006 roku pacjentka ponownie zg³osi³a siê do
lekarza z powodu nawrotu objawów tyreotoksykozy. Zastosowano terapiê metimazolem (Thyrozol) w dawce 60
mg/d przez 12 dni, a nastêpnie stopniowo j¹ redukowano.
W wykonanych po 7 dniach kontrolnych badaniach
biochemicznych, obejmuj¹cych aktywnoœæ aminotransferaz oraz liczbê leukocytów, nie stwierdzono odchyleñ
od normy. Pacjentka nie zg³asza³a te¿ ¿adnych dolegliwoœci subiektywnych. Niestety, po 2 tygodniach kontynuacji terapii chora zosta³a przyjêta do szpitala z powodu bólów brzucha, nudnoœci, wymiotów oraz nasilonej
¿ó³taczki z towarzysz¹cym œwi¹dem.
W badaniach biochemicznych stwierdzono wysokie wartoœci bilirubiny ca³kowitej 41,4 mg/dl, GGTP 182
U/l (norma: 5 - 36), fosfatazy alkalicznej 257 U/l (norma:
40 - 150), kreatyniny 3,1 mg/dl (norma do 1,1), ALAT 62
U/l (norma 0 - 37), przy prawid³owych wartoœciach ASPAT
28 U/l (norma 0 - 37). W badaniu morfologii krwi obserwowano leukopeniê z liczb¹ leukocytów 740 G/l. Poziomy hormonów tarczycowych przy przyjêciu chorej wynosi³y TSH 0,084 (norma 0,27 - 4,2 mj.m./l), FT4 37,89
(norma 12 - 22 ng/l).
Pomimo intensywnej terapii zachowawczej stan
pacjentki ulega³ stopniowemu pogorszeniu. Po oko³o 15
dniach leczenia dosz³o do zgonu chorej wœród objawów
ostrej niewydolnoœci w¹troby i nerek.
Opis przypadku
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Jacek Sein Anand
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych,
Geriatrii i Toksykologii Klinicznej
80-211 Gdañsk, ul. Dêbinki 7
Tel./fax: 058 349 28 32
e-mail: [email protected]
320
Chora, lat 74, zosta³a przyjêta do jednego z pomorskich szpitali z powodu podejrzenia toksycznego uszkodzenia w¹troby w przebiegu terapii metimazolem (Tyrozol). Z wywiadu wynika³o, ¿e pacjentka od ok. 19 lat by³a
leczona z powodu nadczynnoœci tarczycy. Po wstêpnym
zastosowaniu terapii tiamazolem (Metizol) dosz³o do toksycznego uszkodzenia w¹troby o mechanizmie cholestatycznym. Objawy choroby ust¹pi³y po natychmiastowym odstawieniu preparatu oraz zastosowaniu intensywnej terapii zachowawczej.
W zwi¹zku z powy¿szym w³¹czono tiouracyl (Metylotiouracyl) uzyskuj¹c po 2 latach stan eutyreozy. Wykonywane podczas trwania terapii badania biochemiczne
parametrów w¹trobowych nie wykaza³y odchyleñ od stanu prawid³owego.
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
J. Sein Anand i Z. Chodorowski
Omówienie
W literaturze medycznej wymienia siê
co najmniej 800 ró¿nych farmaceutyków, po
u¿yciu których zaobserwowano rozwój polekowego uszkodzenia w¹troby. Uwa¿a siê,
¿e 1 na od 600 do 3500 przyjmowanych do
szpitali osób cierpi na PUW, zaœ 2-3%
wszystkich dzia³añ niepo¿¹danych leków
mo¿e byæ zwi¹zanych z uszkodzeniem tego
narz¹du [1-12].
Mechanizmy odpowiadaj¹ce za powstanie polekowych uszkodzeñ w¹troby nie s¹
do koñca poznane, ale wi¹¿e siê je z bezpoœrednim lub poœrednim toksycznym wp³ywem samych leków i/lub ich metabolitów,
odczynem immunologicznym, interakcj¹ z
innymi farmaceutykami oraz predyspozycjami genetycznymi [1,2,4,7,12].
Polekowe uszkodzenia w¹troby mog¹
obejmowaæ wybiórczo uszkodzenie komórek w¹trobowych, lub jak to mia³o miejsce
w opisanym powy¿ej przypadku, powodowaæ zaburzenie w odp³ywie ¿ó³ci. Polekowa
cholestaza wynika z nieprawid³owej sekrecji ¿ó³ci z komórek w¹trobowych (czysta
cholestaza, cholestatyczne zapalenie w¹troby) lub niedro¿noœci wewn¹trz- lub zewn¹trzw¹trobowych przewodów ¿ó³ciowych [4].
Przyczyny wystêpowania cholestazy nie s¹
do koñca wyjaœnione i mog¹ wynikaæ z
uszkodzenia systemu odpowiedzialnego za
transport ¿ó³ci z komórki do kanalików ¿ó³ciowych, zaburzeñ hemostazy wapnia komórkowego, formowania kamieni ¿ó³ciowych zarówno w przewodach jak równie¿
pêcherzyku ¿ó³ciowym [2,4]. Szacuje siê, ¿e
cholestaza mo¿e wystêpowaæ u ok. 17%
wszystkich pacjentów cierpi¹cych na polekowe uszkodzenia w¹troby [2,12].
W ostatnich latach coraz wiêksz¹ rolê
w powstawaniu PUW, w tym tak¿e jej postaci cholestatycznej, przypisuje siê predyspozycjom genetycznym [12]. Niestety, co
podkreœla wielu autorów, w chwili obecnej
nie ma pewnych i powszechnie dostêpnych
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
testów, które pozwoli³yby przewidzieæ mo¿liwoœæ wyst¹pienia tego powik³ania. Trudno
jest tak¿e okreœliæ konieczny czas obserwacji pacjenta, po up³ywie którego nie dojdzie
ju¿ do wyst¹pienie PUW [12]. Jak wynika z
literatury, okres od przyjêcia leku do czasu
wyst¹pienia polekowych uszkodzeñ w¹troby waha siê od kilku/kilkunastu dni do nawet kilku/kilkunastu miesiêcy [3,5,6,9-11].
Rozpoznanie polekowego uszkodzenia
w¹troby mo¿e byæ utrudnione, bowiem objawy s¹ czêsto niespecyficzne i mog¹ upodabniaæ siê do wielu innych chorób [3]. Rokowanie w PUW jest tak¿e niepewne. Czêœæ
przypadków przebiega stosunkowo ³agodnie i cofa po odstawieniu sprawczego leku,
inne maj¹ bardziej nasilony przebieg i mog¹
siê koñczyæ nawet zgonem pacjenta [1].
Najlepsz¹ metod¹ zapobiegania PUW
jest czujnoœæ lekarza prowadz¹cego, sta³a
kontrola chorego oraz szybkie odstawienie
specyfiku natychmiast po wyst¹pieniu pierwszych symptomów dzia³añ niepo¿¹danych
[1-12].
Leki tyreostatyczne, które otrzymywa³a
chora zalicza siê do dwóch g³ównych grup:
pochodnych tiouracylu (metylo-, propylotiouracyl) oraz pochodnych imidazolu (tiamazol, metimazol, karbimazol). Istotny z punktu widzenia powy¿szego przypadku wydaje
siê fakt, ¿e w³¹czenie leków tyreostatycznych, w tym przede wszystkim pochodnych
imidazolu powinno uwzglêdniaæ liczne przeciwwskazania, w tym wiek, dawkê leku, choroby wspó³istniej¹ce, wyniki dodatkowych
badañ biochemicznych, a przede wszystkim
wystêpuj¹ce ju¿ wczeœniej powik³ania po
terapii lekiem tyreostatycznym tej samej grupy [5,6,8-11].
Wed³ug dostêpnego nam piœmiennictwa
zarówno pochodne imidazolu, jak równie¿
tiouracylu mog¹ powodowaæ polekowe
uszkodzenia w¹troby [5,6,8-11]. Nie zdo³ano jednak odnaleŸæ prac, które wykazywa³yby wiêksze bezpieczeñstwo stosowania
metimazolu ni¿ tiamazolu, jak równie¿ porusza³y kwestie ewentualnych reakcji krzy¿owych pomiêdzy pochodnymi imidazolu.
Wnioski
1. Istnieje mo¿liwoœæ krzy¿owych reakcji pomiêdzy pochodnymi imidazoliny u chorych predysponowanych do wyst¹pienia
polekowych uszkodzeñ w¹troby.
2. Lekarze powinni zwracaæ wiêksz¹
uwagê na mo¿liwoœæ wyst¹pienia niepo¿¹danych dzia³añ leków.
Piœmiennictwo
1. Castell J.V., Castell M.: Allergic hepatitits induced
by drugs. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2006, 6,
258.
2. Chitturi S., Farrell G.C.: Drug-induced cholestasis.
Semin. Gastrointest. Dis. 2001, 12, 113.
3. Dossing M., Sonne J.: Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. Drug
Saf. 1993, 9, 441.
4. Erlinger S.: Drug-induced cholestasis. J. Hepatol.
1997, 26, (suppl. 1), 1.
5. Findor J., Bruch Igartua E., Sorda J., Jury R.:
Ictericia por metimazol. Acta Gastroenterol. Latinoam. 1991, 21, 115.
6. Hung Y.T., Yu W.K., Chow E.: Delayed cholestatic
hepatitis due to methimazole. Hong Kong Med. J.
1999, 5, 200.
7. Ju C.: Immunological mechanism of drug-induced
liver injury. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2005, 8,
38.
8. Majeed M., Babu A.: Cholestasis secondary to hyperthyroidism made worse by methimazole. Am. J. Med.
Sci. 2006, 332, 51.
9. Mikhail N.E.: Methimazole-induced cholestatic jaundice. South. Med. J. 2004, 97, 178.
10. Schwab G.P., Wetscher G.J., Vogi W., Redmond
E.: Methimazole-induced cholestatic liver injury, mimicking sclerosis cholangitis. Langenbecks Arch. Chir.
1996, 381, 225.
11. Woeber K.A.: Methimazole-induced hepatotoxicity.
Endocr. Pract. 2002, 8, 222.
12. Velayudham L.S., Farrell G.C.: Drug-induced
cholestasis. Expert Opin. Drug Saf. 2003, 2, 287.
321