pełna wersja w pdf

Alergia
118 Astma Immunologia, 1999, 4(2), 118-120
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i zaka¿enie
Helicobacter pylori (Hp) a stan b³ony œluzowej ¿o³¹dka
KRZYSZTOF LINKE
Klinika Gasteroenterologii i ¯ywienia Cz³owieka Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne s¹ znane od
wielu lat jako czynnik uszkadzaj¹cy b³onê œluzow¹
górnego odcinka przewodu pokarmowego, powoduj¹c
szereg dolegliwoœci dyspeptycznych, a w czêœci
przypadków wywo³uj¹c owrzodzenia ¿o³¹dka i/lub
dwunastnicy. Czêstymi s¹ równie¿ krwawienia
z przewodu pokarmowego. Jednym z istotnych
problemów utrudniaj¹cych wczesn¹ diagnostykê oraz
leczenie jest fakt, ¿e blisko 58% uszkodzeñ œluzówki
¿o³¹dka i dwunastnicy nie daje objawów klinicznych,
a wiêc przebiega bezobjawowo. Ten negatywny wp³yw
na b³onê œluzow¹ ¿o³¹dka przez NLPZ zale¿ny jest od
blokowania syntezy prostaglandyn w b³onie œluzowej
¿o³¹dka. Prostaglandyny bowiem stanowi¹ istotny
czynnik cytoprotekcyjny dla œluzówki ¿o³¹dka powoduj¹c
zwiêkszon¹ produkcjê œluzu ¿o³¹dkowego, zwiêkszaj¹c
wydzielanie dwuwêglanów oraz zwiêkszaj¹c
œluzówkowy przep³yw krwi. Blokowanie dzia³ania
cyklooksygenazy kwasu arachidonowego prowadzi do
zahamowania syntezy prostaglandyn, co w efekcie daje
zwiêkszon¹ produkcjê niekorzystnie dzia³aj¹cych
cytokin, tlenku azotu, tumor growth factor (TGF)
i innych. Du¿e nadzieje wzbudzi³o odkrycie przez Johna
Vane i wsp. w latach 70. dwóch postaci cyklooksygenaz:
pierwszej i drugiej, okreœlanych jako cox 1 i cox 2 [1].
Wed³ug tej koncepcji cyklooksygenaza 1 odpowiedzialna
jest za syntezê prostaglandyn, cox 2 natomiast za
tworzenie cytokin, tlenku azotu i TGF-u. W ten oto sposób
stworzy³a siê realna szansa, ¿e w oparciu o to odkrycie
nast¹pi era syntezy nowych preparatów przeciwzapalnych. Tak wiêc poprzez wykorzystanie mo¿liwoœci
wp³ywania na syntezê i aktywacjê jednej tylko
z cyklooksygenaz w ten w³aœnie sposób uniknie siê
negatywnego dzia³ania na b³onê œluzow¹ górnego odcinka
przewodu pokarmowego. Synteza i poziom cytoprotekcyjnie dzia³aj¹cych prostaglandyn ¿o³¹dkowych
pozostawa³yby niezmienne. Nadal jednak niestety postêp
w tworzeniu nowych preparatów jest jeszcze wolny.
Dlatego te¿ aktualnie w powszechnym stosowaniu s¹
niesteroidowe leki przeciwzapalne, z ca³ym baga¿em
negatywnego dzia³ania na syntezê dzia³aj¹cych
cytoprotekcyjnie prostaglandyn ¿o³¹dkowych.
Innym czynnikiem powoduj¹cym uszkodzenie
œluzówki ¿o³¹dka jest Helicobacter pylori. Ta spiralna
bakteria odkryta ponad 100 lat temu wzbudzi³a ponowne
zainteresowanie w latach 80. Wówczas to dwaj badacze
australijscy Robin Warren i Barry Marshall wykazali jej
uszkadzaj¹cy wp³yw na b³onê œluzow¹ górnego odcinka
przewodu pokarmowego [2]. Stwierdzono, ¿e infekcja
Helicobacter pylori powoduje rozwój zarówno zmian
zapalnych w ¿o³¹dku, jak i w dwunastnicy. Prowadzi to
do powstawania metaplazji ¿o³¹dkowej w dwunastnicy,
a jelitowej w ¿o³¹dku. Jednoczeœnie te¿ zwrócono uwagê
na zale¿noœæ miêdzy kolonizacj¹ Helicobacter pylori
a procesem powstawania wrzodów ¿o³¹dka i dwunastnicy. Wykazano te¿, ¿e proces gojenia siê zmian
zarówno w œluzówce ¿o³¹dka, jak i dwunastnicy zale¿ny
jest od skutecznej eliminacji tej bakterii. Tak wiêc
zarówno stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jak i zaka¿enie Helicobacter pylori powoduje
podobne konsekwencje kliniczne prowadz¹c w wiêkszoœci
wypadków do uszkodzeñ b³ony œluzowej górnego
odcinka przewodu pokarmowego. Czêsto powstaj¹ce
owrzodzenia w ¿o³¹dku i/lub w dwunastnicy s¹
konsekwencj¹ b¹dŸ stosowania NLPZ b¹dŸ te¿ infekcji
Helicobacter pylori. Rodzi siê wiêc pytanie, czy:
- dzia³anie NLPZ i Hp wywo³uje sumuj¹cy siê
negatywny efekt na œluzówkê górnego odcinka
przewodu pokarmowego, czy te¿
- negatywne dzia³anie NLPZ jest potêgowane przez
infekcjê Hp i odwrotnie, co przyczynia siê do
powstawania i ewentualnego nasilania zmian
patologicznych w górnym odcinku przewodu
pokarmowego, b¹dŸ te¿
- nie ma zale¿noœci miêdzy dzia³aniem NLPZ i infekcj¹
bakteryjn¹, a wiêc nie ma efektu potêguj¹cego to
dzia³anie, a byæ mo¿e daje to dzia³anie antysynergistyczne.
Linke K. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i zaka¿enie Heliobacter pylori ...
Próba uzyskania odpowiedzi na te pytania
spowodowa³a, ¿e problem ten jest jednym z g³ównych
pytañ, na które staraj¹ siê uzyskaæ odpowiedŸ liczne
zespo³y badawcze. Od kilku lat trwaj¹ badania nad ocen¹
wp³ywu NLPZ i infekcji Helicobacter pylori na rozwój
zmian o charakterze zapalnym, rozwój wrzodu ¿o³¹dka
lub dwunastnicy, oraz na ewentualny wp³yw na
wystêpowanie krwawieñ z górnego odcinka przewodu
pokarmowego. Istotnym utrudnieniem jest fakt, ¿e
Helicobacter pylori jest bakteri¹ wystêpuj¹c¹ tylko
u cz³owieka, st¹d niemo¿liwym jest stworzenie
zwierzêcego modelu doœwiadczalnego. Wiêkszoœæ
dotychczasowych danych opiera siê na informacjach
uzyskanych z badañ klinicznych. Nadal nie ma zgodnoœci,
czy w przypadku stosowania NLPZ i infekcji
Helicobacter pylori konsekwencje tych dwóch
czynników skutkuj¹ podobnie. Czêœæ z tych rozbie¿nych
czêsto obserwacji przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1.
Autor
IloϾ Czas stosowania
chorych
NLPZ
Nad¿erki
Hp(+),HP(-)
Satucci i wsp.
1995 r.
51
28 dni
wiêcej w Hp(+)
Laine i wsp.
1996 r.
52
28 dni
bez ró¿nicy
Hp(+),Hp(-)
Lipscomb i wsp.
1996 r.
24
28 dni
bez ró¿nicy
Hp(+),Hp(-)
Jak wiêc wynika z zestawionych badañ istniej¹
istotne rozbie¿noœci w obserwacjach co do rozwoju zmian
o charakterze nad¿erkowym w b³onie œluzowej ¿o³¹dka.
Nie wykazano, ¿e u chorych pobieraj¹cych niesteroidowe
leki przeciwzapalne stopieñ nasilenia zmian w b³onie
œluzowej ¿o³¹dka, manifestuj¹cy siê obecnoœci¹ nad¿erek,
jest czêstszy u chorych z towarzysz¹c¹ infekcj¹
Helicobacter pylori, ni¿ u pacjentów, u których nie
wykazano obecnoœci tej bakterii [3, 4, 5].
Równie¿ doniesienia o wspó³zale¿noœci miêdzy
stosowaniem NLPZ oraz towarzysz¹cej infekcji
Helicobacter pylori a rozwojem wrzodu ¿o³¹dka b¹dŸ
dwunastnicy s¹ rozbie¿ne. I tak Graham i wsp.[6]
wykazali, ¿e w grupie 75 obserwowanych chorych
otrzymuj¹cych NLPZ, wrzód ¿o³¹dka zaobserwowano
u 21% chorych z towarzysz¹c¹ infekcj¹ bakteryjn¹
w stosunku do 10 chorych, u których nie stwierdzono
obecnoœci Helicobacter pylori. Podobnie te¿ Taha
i wsp. [7] obserwuj¹c grupê 30 chorych przez 6 miesiêcy
wykazali, ¿e wrzód ¿o³¹dka czêœciej obserwuje siê
w grupie z obecnoœci¹ Helicobacter pylori ni¿ w grupie
Hp ujemnej. Ocena statystyczna tego materia³u
wskazywa³a na fakt statystycznej znamiennoœci. Podobne
wyniki do wspomnianych wy¿ej badaczy uzyska³ Li
i wsp. [8], ale wykazali oni, ¿e ta zale¿noœæ znajduje
119
potwierdzenie tylko w odniesieniu do chorych z wrzodem
dwunastnicy. Brak natomiast by³o takiej korelacji
w odniesieniu do choroby wrzodowej ¿o³¹dka. Podobnie
Pilotto i wsp. [9, 10] u 128 chorych starszych wiekowo,
którzy przewlekle stosowali NLPZ stwierdzali czêstsze
wystêpowanie owrzodzeñ ¿o³¹dka w grupie z obecnoœci¹
Helicobacter pylori. Ale równie¿ ta grupa badaczy
zwróci³a uwagê na fakt, ¿e ró¿nice te nie by³y
statystycznie znamienne (74% chorych Hp(+) z wrzodem
¿o³¹dka vs. 48% Hp(-) ). Inne, rozbie¿ne w stosunku do
dotychczasowych, dane uzyska³ Schubert i wsp. [11].
W badaniach przeprowadzonych w grupie 1088 chorych
autorzy ci nie potwierdzili czêstszego wystêpowania
owrzodzeñ ¿o³¹dka zale¿nych od wspó³istnienia infekcji
Helicobacter pylori w porównaniu z grup¹ Hp-ujemn¹.
Chorzy poddani tej ocenie stanowili grupê stosuj¹c¹
NLPZ. Wiadomym jest równie¿ fakt, ¿e zarówno
stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jak
i w przypadkach, w których stwierdza siê infekcjê Hp
czêœciej dochodzi do krwawieñ z górnego odcinka
przewodu pokarmowego. I w tym problemie wyniki
obserwacji klinicznych czêsto s¹ rozbie¿ne. Ciekawe,
ale rozbie¿ne dane uzyska³y dwie grupy badaczy:
Aalykke i wsp. z Danii oraz Hawkey i wsp. z Wielkiej
Brytanii. Swoje wyniki zaprezentowali oni w czasie
trwania Digestive Disease Week w 1997 roku w USA.
I tak grupa Aalkke i wsp. wykaza³a, ¿e krwawi¹cy wrzód
¿o³¹dka wystêpowa³ znamiennie czêœciej u chorych,
u których stwierdzano obecnoœæ Helicobacter pylori
(badania przeprowadzono u 132 chorych). Natomiast
grupa Howkey’a i wsp. w grupie 256 chorych nie
wykazywa³a takiej zale¿noœci. Tak wiêc i w tym zakresie
dane s¹ ca³kowicie rozbie¿ne. Kontrowersje te sta³y siê
impulsem do podjêcia wielooœrodkowych badañ nad
wzajemn¹ relacj¹ miêdzy stosowaniem NLPZ i infekcj¹
Helicobacter pylori a ró¿nymi modelami postêpowania
terapeutycznego. Zrealizowano dwa modele obserwacji,
z których jednym kierowa³ C. Howkey i wsp., drugim
zaœ N. Yeomans. Oznaczono je kryptonimami OMNIUM
i ASTRONAUT, a wyniki tych badañ s¹ jednymi
z czêœciej cytowanych w literaturze oraz wyznaczaj¹cymi
aktualnie obowi¹zuj¹ce modele terapeutyczne u chorych
przewlekle stosuj¹cych niesteroidowe leki przeciwzapalne [12, 13]. W badaniach OMNIUM, które
przeprowadzono w grupie 935 chorych otrzymuj¹cych
NLPZ zastosowano leczenie za pomoc¹ Omeprazolu
w dawkach 20 lub 40 mg, a u czêœci badanych podaj¹c
Misoprostol w dawce dziennej 800 µg. Stwierdzono, ¿e
najlepsze efekty leczenia zarówno owrzodzeñ górnego
odcinka przewodu pokarmowego, jak i nad¿erkowego
zapalenia b³on œluzowych ¿o³¹dka i dwunastnicy
uzyskano przy stosowaniu 20 mg Omeprazolu. Równie¿
w³aœnie w tej grupie chorych, otrzymuj¹cych bloker
pompy protonowej (Omeprazol), uzyskiwano wyraŸnie
d³u¿sz¹ remisjê procesu chorobowego w porównaniu
120
Alergia Astma Immunologia, 1999, 4(2), 118-120
z chorymi otrzymuj¹cymi Misoprostol. W badaniach
ASTRONAUT natomiast, przeprowadzonych w grupie
541 chorych zastosowano, alternatywnie Ranitydynê lub
Omeprazol. Równie¿ tutaj, podobnie jak w badaniach
wspomnianych wy¿ej, najlepszy efekt leczniczy uzyskano
w grupie stosuj¹cej bloker pompy protonowej
(Omperazol) w dawce 20mg dziennie.
W obydwu tych wielooœrodkowych badaniach na
du¿ej liczbie chorych nie wykazano zwi¹zku miêdzy
negatywnym wp³ywem NLPZ oraz obecnoœci¹
Helicobacter pylori w b³onie œluzowej ¿o³¹dka na procesy
gojenia siê. Spostrze¿enia te wskazuj¹ na brak
synergistycznego dzia³ania obu tych czynników.
Jednak odmienne wyniki opublikowali Chan i wsp.
z Hong Kongu [14]. W badaniach przeprowadzonych u 92
chorych stosuj¹cych naproxen, u których wystêpowa³y
dolegliwoœci ze strony górnego odcinka przewodu
pokarmowego, a jednoczeœnie stwierdzono obecnoœæ
Helicobacter pylori przeprowadzano eradykacjê tej
bakterii. Stwierdzono, ¿e w tej grupie chorych, u których
uzyskano pe³n¹ eliminacjê Hp, nawrotowoœæ wrzodów
trawiennych by³a wyraŸnie ni¿sza. Ró¿nica ta by³a
statystycznie znamienna. Podobne wyniki uzyskali Henry
i Batey [15] w zakresie efektywnoœci leczenia wrzodów
dwunastnicy u chorych pobieraj¹cych przewlekle NLPZ
i wykazuj¹cych infekcjê Hp. Eradykacja Helicobacter
pylori prowadzi³a do szybszego gojenia owrzodzeñ. Nie
stwierdzono natomiast zale¿noœci miêdzy czêstotliwoœci¹
nawrotów owrzodzeñ a zasad¹ eradykacji. Obserwacje
nad nawrotowoœci¹ prowadzono przez okres 6 miesiêcy
od momentu zakoñczenia leczenia.
W prowadzonych badaniach w³asnych [16]
w grupie 64 chorych pobieraj¹cych przewlekle NLPZ
z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów,
a jednoczeœnie wykazuj¹cych objawy dyspeptyczne oraz
obecnoϾ Helicobacter pylori przeprowadzono
eradykacjê. W obserwacji endoskopowej i histologicznej
uzyskano poprawê obrazu zarówno endoskopowego, jak
i histologicznego. Obserwowano wyraŸne zmniejszenie
zmian zapalnych (ocenianych wg skali Sydney) w 6 do
18 tygodni po leczeniu eradykacyjnym. Efekt ten by³
jednak ograniczony tylko do czêœci przedodŸwiernikowej
¿o³¹dka. Nie stwierdzano natomiast podobnego
pozytywnego wp³ywu na œluzówkê trzonu ¿o³¹dka.
Wyniki tych obserwacji wskazywa³yby na mo¿liwoœæ
sumuj¹cego siê, a w konsekwencji negatywnego wp³ywu
NLPZ i Helicobacter pylori na œluzówkê ¿o³¹dka. Nale¿y
tutaj podkreœliæ, ¿e pozytywny efekt takiego
postêpowania ogranicza siê tylko do czêœci antralnej
¿o³¹dka. Byæ mo¿e, ¿e jest to spowodowane
zró¿nicowaniem funkcjonalnym, ale tak¿e morfologicznym b³ony œluzowej ¿o³¹dka. Oczywiœcie hipoteza
ta wymaga jeszcze potwierdzenia na wiêkszej liczbie
przypadków.
Jak wiêc wynika z dotychczas przeprowadzonych
badañ nie jest mo¿liwa dzisiaj odpowiedŸ co do
ewentualnych zale¿noœci miêdzy niesteroidowymi lekami
przeciwzapalnymi a infekcj¹ Helicobacter pylori. Mimo
ich niew¹tpliwego wp³ywu na powstawanie patologii
górnego odcinka przewodu pokarmowego nie mo¿na
wykazaæ ich synergistycznego dzia³ania, zarówno co do
stopnia uszkodzenia, jak i ewentualnego przyspieszaj¹cego wp³ywu na powstawanie tego typu patologii.
Przyj¹æ wiêc mo¿na pogl¹d wyra¿any przez
C.J. Hawkey’a oraz N.D. Yeomans’a, ¿e nie ma
przekonywuj¹cych dowodów, aby eradykacja
Helicobacter pylori powodowa³a zmniejszenie patologii
¿o³¹dka i dwunastnicy u chorych pobieraj¹cych
niesteroidowe leki przeciwzapalne. Warto jednak
pamiêtaæ, ¿e pogl¹d ten wymaga weryfikacji w oparciu
o dalsze badania. Bowiem w ostatnim czasie zwraca
siê uwagê na fakt, ¿e grupa bakterii Helicobacter pylori nie jest jednolita. Stwierdzono, ¿e istniej¹ du¿e
ró¿nice miêdzy poszczególnymi drobnoustrojami
Helicobacter pylori, ich zró¿nicowan¹ wirulencj¹
zale¿n¹ byæ mo¿e, miêdzy innymi, od zawartych w nich
enzymówi cytotoksyn (np. obecnoœci lub braku cag =
cytotoxin associated gene A).
W oparciu o obecn¹ wiedzê dokumentowan¹
dotychczasowymi badaniami mo¿na by przyj¹æ
nastêpuj¹cy model postêpowania u chorych stosuj¹cych
przewlekle niesteroidowe leki przeciwzapalne,
a wykazuj¹cych patologiê górnego odcinka przewodu
pokarmowego.
I tak w przypadku istnienia wrzodu ¿o³¹dka i/lub
dwunastnicy nale¿a³oby d¹¿yæ do czasowego odstawienia
NLPZ i nastêpowego leczenia wrzodu.
W przypadku wrzodu dwunastnicy celowym jest
prowadzenie leczenia z zastosowaniem modelu
równoczesnej eradykacji Helicobacter pylori. Dzisiaj
takim najbardziej efektywnym modelem leczenia jest
stosowanie przez okres 10 dni trójterapii: blokera pompy
protonowej (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol)
w dawce 2x dziennie po 1 kapsu³ce (Uwaga: w przypadku
Omperazolu lek w dawce 10 mg nie jest efektywny);
Klarytromycyny 2x dziennie po 500 mg; Amoksycyliny
2x dziennie po 1000 mg.
Natomiast wówczas, gdy mamy do czynienia
z owrzodzeniem ¿o³¹dka celowym jest leczenie przeciwwrzodowe, np. bloker pompy protonowej. Eradykacjê
natomiast nale¿y rozwa¿yæ dopiero po zagojeniu siê
wrzodu ¿o³¹dka.
Mo¿na s¹dziæ, ¿e szeroko prowadzone obecnie
badania nad wspó³zale¿noœci¹ wp³ywu niesteroidowych
leków przeciwzapalnych i Helicobacter pylori na b³onê
œluzow¹ ¿o³¹dka dostarcz¹ takich dowodów, ¿e
otrzymamy jednoznaczn¹ odpowiedŸ nad ich
wzajemnymi relacjami. Dzisiejsza nasza wiedza nie
upowa¿nia do jednoznacznej konkluzji.