Geneva Hotel Montana

PRACE POGLĄDOWE
Dent. Med. Probl. 2009, 46, 1, 89–93
ISSN 1644−387X
© Copyright by Wroclaw Medical University
and Polish Stomatological Association
MARTA DYSZKIEWICZ, HONORATA SHAW
Ocena stanu błony śluzowej jamy ustnej
u pacjentów leczonych radio− i chemioterapią
Status of the Oral Mucosa in Patients
Undergoing Radio− and Chemotherapy
Katedra i Zakład Biomateriałów i Stomatologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu
Streszczenie
Celem pracy jest przedstawienie współczesnych poglądów na temat częstego powikłania występującego w prze−
biegu radio− i chemioterapii nowotworów, jakim jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Na podstawie przeglą−
du piśmiennictwa autorzy przedstawili mechanizm powstawania tego powikłania i czynników wpływających na je−
go przebieg. Zaawansowana postać zapalenia błony śluzowej jamy ustnej bardzo utrudnia leczenie choroby pod−
stawowej i obniża jakość życia pacjenta podczas radio− i chemioterapii. W piśmiennictwie przedmiotowym nie ma
zgodności co do sposobów zapobiegania i leczenia zapaleń błony śluzowej jamy ustnej w przebiegu chemiotera−
pii. Wszystkie badania wskazują jednak na podstawowe znaczenie właściwej higieny jamy ustnej w zapobieganiu
temu powikłaniu. Pewne nadzieje wiąże się z poznaniem molekularnych podstaw schorzenia, co może przyczynić
się do skuteczniejszej profilaktyki i ograniczenia rozległości tego procesu (Dent. Med. Probl. 2009, 46, 1, 89–93).
Słowa kluczowe: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, chemioterapia, higiena jamy ustnej, leczenie.
Abstract
The aim of the paper is to present current knowledge regarding oral mucositis, which often occurs as a side effect of
radio− and chemotherapy. Based on a survey of the literature, the authors discuss the developmental mechanisms of
this complication and the factors influencing its occurrence. Advanced forms of oral mucositis interfere with essen−
tial treatment and lower the patient`s quality of life during radio− and chemotherapy. Unfortunately, there is no stan−
dard procedures for prevention and management of mucositis. The need for proper attention to oral hygiene proce−
dures has been reinforced in all reviewed studies. Research carried out on the molecular bases of this pathology
offers some hope of preventing and limiting the severity of the condition (Dent. Med. Probl. 2009, 46, 1, 89–93).
Key words: oral mucositis, chemotherapy, oral hygiene, treatment.
Postęp, jaki dokonuje się w leczeniu nowo−
tworów sprawia, że lekarz stomatolog będzie co−
raz częściej spotykał w swojej praktyce pacjentów,
którzy przebyli radio− i chemioterapię lub są
w trakcie takiego leczenia. Potwierdzają to liczne
prace o tej tematyce publikowane w czasopismach
stomatologicznych i ogólnomedycznych. Jednym
z częstszych powikłań w przebiegu chemio− i ra−
dioterapii nowotworów jest zapalenie błony śluzo−
wej jamy ustnej (oral mucositis), pogarszające
bardzo jakość życia pacjentów i zaburzające lecze−
nie choroby podstawowej. Ocenia się, że powikła−
nie to występuje u ponad 85% pacjentów leczo−
nych za pomocą radioterapii w przebiegu nowo−
tworów głowy i szyi, u ponad 75% pacjentów po
transplantacji komórek macierzystych szpiku oraz
u 40% pacjentów poddawanych chemioterapii
w przebiegu guzów litych [1].
Natężenie zmian występujących na błonie ślu−
zowej zależy od wielu czynników. Udowodniono,
że są skorelowane z zastosowanym schematem le−
czenia i czasem przyjmowania leków oraz ogól−
nym stanem chorego [1].
Podstawowymi objawami zapalenia błony ślu−
zowej jamy ustnej są: zaczerwienienie, obrzęk,
owrzodzenia, ból i pieczenie błony śluzowej.
U pacjentów leczonych z powodu choroby nowo−
tworowej zmiany te najczęściej obserwuje się na
90
M. DYSZKIEWICZ, H. SHAW
błonie śluzowej policzków, warg, dnie jamy ust−
nej, bocznych i dolnej powierzchni języka oraz na
podniebieniu miękkim. Towarzyszący tym obja−
wom ból może znacznie upośledzać żucie i poły−
kanie, prowadząc do utrudnienia przyjmowania
pokarmów. Taka sytuacja może być przyczyną
przerwania lub znacznego ograniczenia chemiote−
rapii, co w oczywisty sposób wpływa na pogorsze−
nie wyników leczenia choroby podstawowej [2].
Według badań przeprowadzonych w 2008 r.
w USA, szacuje się, że całkowity koszt leczenia
pacjenta, u którego podczas terapii wystąpiło za−
palenie błony śluzowej jamy ustnej jest wyższy od
standardowego o około 17 tysięcy dolarów [3].
Jest to kolejny argument przemawiający za poszu−
kiwaniami skutecznej metody zapobiegania temu
powikłaniu.
Charakterystyka
zmian patologicznych
Zmiany błony śluzowej jamy ustnej występują−
ce podczas terapii przeciwnowotworowej były do−
tychczas uważane za proces obejmujący swym za−
sięgiem jedynie powierzchniowe warstwy nabłonka.
Z badań przeprowadzonych przez Sonis et al.
[4] wynika jednak, że chemio− i radioterapia
uszkadzają także komórki podstawne nabłonka
błony śluzowej, upośledzając zdolności regenera−
cyjne tej tkanki. Prowadzi to do zmniejszenia gru−
bości nabłonka z powodu ograniczenia tworzenia
nowych komórek, podczas gdy już istniejące mi−
grują w kierunku powierzchni, gdzie stale złusz−
czają się. Najnowsze doniesienia wskazują, że za−
palenie błony śluzowej jamy ustnej obejmuje
swym zasięgiem także warstwę podśluzową.
Wykazano obecność zmian w śródbłonku na−
czyń warstwy podśluzowej i w obrębie tkanki
łącznej tej warstwy jeszcze zanim nastąpi uszko−
dzenie nabłonka. W obrazie mikroskopowym jest
to widoczne jako pogrubienie błony wewnętrznej
z towarzyszącym zmniejszeniem światła naczynia
oraz ze zniszczeniem włókien mięśniowych i ela−
stycznych ścian naczyń. W celu lepszego zrozu−
mienia całości procesu Sonis et al. [4] podzielili go
na pięć etapów: inicjację, odpowiedź pierwszorzę−
dową na uszkodzenie, wzmocnienie sygnału,
owrzodzenie i gojenie.
Autorzy wykazali, że zarówno radio−, jak
i chemoterapia powodują rozerwanie łańcuchów
DNA, ale sam proces uszkodzenia błony śluzo−
wej jest znacznie bardziej złożony. Wolne rodni−
ki powstające w wyniku chemioterapii inicjują
jednocześnie procesy prowadzące do uszkodze−
nia komórek warstwy podstawnej nabłonka. Spo−
śród czynników transkrypcyjnych aktywowanych
przez wolne rodniki najważniejszy wydaje się
NF−kappa B odpowiedzialny za nadregulację ge−
nów prowadzących do wytwarzania cytokin pro−
zapalnych, takich jak: TNF−α, interleukiny 1β i in−
terleukiny 6. Obecność tych cytokin prowadzi do
przyspieszonej apoptozy i uszkodzenia tkanek,
których objawem jest tworzenie się w jamie ustnej
pacjenta owrzodzeń z towarzyszącym silnym
bólem. W tej grupie pacjentów częściej występuje
ponadto neutropenia, która sprzyja rozwojowi
nadkażeń owrzodzeń przez drobnoustroje bytujące
w jamie ustnej. Zwiększa to dodatkowo aktyw−
ność makrofagów i wydzielanie cytokin prozapal−
nych zaostrzających jeszcze stan zapalny błony
śluzowej jamy ustnej. Sygnał do gojenia biegnie
z macierzy pozakomórkowej, która zapoczątko−
wuje proliferację komórek nabłonka i ich różnico−
wanie. Po 21 dniach od podania chemioterapii bło−
na śluzowa powraca do stanu fizjologicznego,
zmiany drugorzędowe natomiast w obrębie na−
błonka pozostają, zwiększając ryzyko wystąpienia
zmian podczas następnego cyklu chemioterapii [5].
Genetyczne aspekty
zapalenia błony śluzowej
jamy ustnej
W piśmiennictwie dotyczącym skutków tok−
sycznych chemioterapii w obrębie jamy ustnej ist−
nieje pogląd, że predyspozycja do zapalenia błony
śluzowej jamy ustnej jest uwarunkowana gene−
tycznie. Wynika to z obserwacji, że tylko część pa−
cjentów poddawana temu samemu schematowi le−
czenia zapada na mucositis.
Potwierdzają to badania Kremera [6], który
wykazał, że u chorych z polimorfizmem pojedyn−
czego nukleotydu (MTHFR C677T) leczonych
metotreksatem istnieje zwiększone ryzyko wystą−
pienia toksycznych skutków chemioterapii. W ba−
daniach klinicznych przeprowadzonych w tej gru−
pie chorych wykazano, że także zapadalność na
zapalenie błony śluzowej jest u nich zwiększona.
Są to jednak nieliczne doniesienia i aby potwier−
dzić znaczenie prognostyczne czynników gene−
tycznych w występowaniu powikłań towarzyszą−
cych chemioterapii, jest konieczne prowadzenie
dalszych badań. Pozytywne wyniki umożliwiłyby
wyodrębnienie grupy pacjentów o zwiększonym
ryzyku jeszcze przed rozpoczęciem leczenia cho−
roby nowotworowej oraz podjęcie wczesnych
działań profilaktycznych i skuteczniejszego lecze−
nia zapalenia błony śluzowej.
Ocena błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów leczonych radio− i chemioterapią
Czynniki modyfikujące
przebieg zapalenia
błony śluzowej
Badania przeprowadzone przez Browna
i Wingarda [7] nad czynnikami wpływającymi na
wystąpienie i przebieg mucositis wykazały, że
w grupie podwyższonego ryzyka znajdują się pac−
jenci, u których leczenie chemio− i radioterapią
rozpoczyna się w wieku poniżej 20 lat i powyżej
50. roku życia. Ocena szkodliwości leków stoso−
wanych w chorobach nowotworowych wykazała,
że najbardziej mukotoksyczne schematy leczenia
zawierają w składzie bleomycynę, busulfan, cy−
klofosfadamid, doksorubicynę, etopozyd, 5−fluo−
rouracyl, hydroksymocznik, metotreksat, mitomy−
cynę i alkaloidy Vinca. Okazało się również, że
u pacjentów będących nosicielami wirusa Herpes
simplex mucositis ma ostrzejszy i dłuższy prze−
bieg. Wyniki badań Epsteina i Schuberta [8] po−
zwoliły na stwierdzenie, że na przebieg tych zmian
w jamie ustnej w sposób istotny wpływają stan
odżywienia pacjenta przed rozpoczęciem leczenia
oraz stopień wydzielania śliny. U pacjentów cier−
piących na kserostomię jeszcze przed leczeniem
nowotworu zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
występuje znacznie częściej, a także nasilają się
objawy suchości błony śluzowej podczas dalszego
leczenia chemioterapią.
Specyfika biocenozy jamy ustnej, w której by−
tuje ponad 700 szczepów bakterii, z których więk−
szość stanowią komensale, zostaje znacznie zabu−
rzona przez cytotoksyczne działanie chemiotera−
pii. Negatywne skutki chemioterapii przejawiają
się nie tylko w bezpośrednim uszkodzeniu błony
śluzowej, ale także prowadzą do neutropenii i tym
samym dodatkowo osłabiają odporność błony ślu−
zowej.
W badaniach Napenasa et al. [9] wykazano, że
u pacjentów w trakcie chemioterapii istnieje
podwyższone miano bakterii beztlenowych Gram−
−ujemnych o wzmożonej patogeniczności. Skutku−
je to zaostrzeniem procesu zapalnego, uwalnia−
niem endotoksyny (LPS) i aktywowaniem makro−
fagów do wytwarzania interleukin 6 i 1.
Terapia nowotworowa a stan
błony śluzowej jamy ustnej
Ocena stanu zdrowia jamy ustnej pacjenta
zarówno przed rozpoczęciem leczenia choroby no−
wotworowej, jak i podczas prowadzenia terapii ma
ogromne znaczenie, zwłaszcza dla lekarzy onkolo−
gów, którzy przed zastosowaniem leczenia powin−
ni poinformować pacjenta o konieczności wyko−
91
nania badania jamy ustnej w gabinecie stomatolo−
gicznym. Badający takiego pacjenta lekarz denty−
sta musi skupić się na likwidacji ognisk zakażenia,
wyleczeniu ubytków próchnicowych, zmian oko−
łowierzchołkowych, uzyskaniu remisji procesów
zapalnych w przyzębiu, a także, jeżeli pacjent ko−
rzysta z uzupełnień protetycznych, ocenie ich
funkcjonalności pod kątem obecności miejsc draż−
niących błonę śluzową.
W tej grupie pacjentów umotywowanie do
właściwej higieny jamy ustnej jest kluczem do
zmniejszenia występowania objawów toksycznych
chemioterapii. Poza lekarzem dentystą pomocą
w tym względzie powinni służyć onkolodzy i pie−
lęgniarki onkologiczne, którzy powinni zadbać
o odpowiednie informowanie pacjentów o koniecz−
ności kontroli stanu jamy ustnej. Pozwoli to na
przerwanie swego rodzaju błędnego koła,
w którym niekorzystny wpływ niewłaściwej higie−
ny jamy ustnej na błonę śluzową prowadzi do jej
zapalenia, które upośledza właściwe odżywianie,
a to zmniejsza odporność organizmu. Innym waż−
nym aspektem tej sytuacji jest aktywne włączenie
pacjenta w poprawianie jego ogólnego stanu zdro−
wia, mające istotne znaczenie z punktu widzenia
psychologii. Podnosi morale chorego przez wyka−
zanie dodatkowych możliwości walki z chorobą,
jest dowodem wiary lekarza w szanse pacjenta na
wyzdrowienie i może pomóc mu uwolnić się od
całkowitego zdominowania psychiki przez chorobę
nowotworową.
Kryteria oceny stanu
błony śluzowej jamy ustnej
Zmiany o charakterze mucositis najczęściej
określano na podstawie podziału zaproponowane−
go przez Światową Organizację Zdrowia (WHO)
[10]. W podziale tym wyróżnia się 5 stopni za−
awansowania zmian: 0 – brak zmian, 1 – ból,
zmiany rumieniowe, 2 – rumień, nadżerki, możli−
we przyjmowanie pokarmów stałych, 3 – owrzo−
dzenia, wymagana dieta płynna, 4 – niemożliwe
przyjmowanie pokarmów płynnych – żywienie
pozajelitowe.
W celu ułatwienia oceny stanu błony śluzowej
jamy ustnej National Cancer Institute opracował
obiektywną i prostą w stosowaniu skalę ocen zna−
ną pod nazwą NCI Common Toxicity Criteria Sca−
le [11]. Jest to 5−stopniowa skala od 0 do 4, gdzie
0 – oznacza brak zmian, 1 – bezbolesne owrzodze−
nia i zaczerwienienia, 2 – bolesne zaczerwienienie
i towarzyszące owrzodzenia, 3 – bolesne zaczer−
wienie i owrzodzenia w połączeniu z utrudnionym
w wyniku bólu połykaniem, 4 – rozległe owrzo−
dzenia z ewentualną koniecznością intubacji.
W 5−stopniowej skali ocenia się również sku−
92
M. DYSZKIEWICZ, H. SHAW
teczność odruchu połykania. Wartość 0 oznacza
brak problemów z przełykaniem, 1 – bolesność
przy połykaniu, ale z zachowaną możliwością spo−
żywania pokarmów stałych, 2 – pacjent wymaga
diety półpłynnej lub płynnej, 3 – pacjent wymaga
dodatkowo podawania kroplówek, 4 – pacjent nie
może połykać. Formularz stanu jamy ustnej Natio−
nal Cancer Institute zaleca również zastosowanie
kwestionariusza skali ocen bólu, za pomocą które−
go można ocenić subiektywne odczuwanie bólu
u pacjenta [11].
Leczenie stanów zapalnych
jamy ustnej
Podczas badania chorych szczególną uwagę
należy zwrócić na wywiad dotyczący chorób
współistniejących i przebytego leczenia. Elting et al.
wykazali, że małe stężenie leukocytów i płytek
krwi zwiększa ryzyko wystąpienia mucositis [cyt.
wg 12].
Dotychczas nie udało się znaleźć uniwersalne−
go sposobu zapobiegania wystąpieniu zmian za−
palnych w jamie ustnej w przebiegu chemiotera−
pii. Wszystkie związane z tym zagadnieniem opra−
cowania wskazują natomiast jednoznacznie na
rolę właściwej higieny jamy ustnej w profilaktyce
leczenia tego powikłania.
Zaskakująca okazała się wstępna ocena sku−
teczności preparatów zawierających chlorheksy−
dynę przeprowadzona przez Pottinga et al. [12].
Kwestionowali oni skuteczność stosowania płuka−
nek chlorheksydynowych w tej grupie pacjentów.
Zauważono również, że ich nieprzyjemny smak
wzmagał odruch wymiotny nasilony wcześniej te−
rapią przeciwnowotworową.
Z dotychczasowych obserwacji klinicznych
wynika, że pacjenci najlepiej tolerują stosowanie
sztucznej śliny oraz płukanie jamy ustnej sterylną
wodą lub roztworem dwuwęglanu sodu. W sytua−
cji, kiedy występuje ból i pieczenie błony śluzo−
wej, zaleca się dodatkowo stosowanie środków
miejscowo znieczulających.
Prowadzonych jest wiele badań nad nowymi
metodami i środkami, które w przyszłości mogą
wejść do kanonu leczenia zapalenia błony śluzo−
wej jamy ustnej. Jedną z ocenianych metod była
krioterapia, która działa na zasadzie zmniejszenia
przepływu krwi przez błonę śluzową i tym samym
zmniejszenia stężenia leków przedostających się
drogą krwionośną do komórek błony śluzowej.
Innym interesującym kierunkiem badań jest
możliwość stosowania czynników wzrostu fibro−
blastów. Jednym z najbardziej obiecujących oka−
zał się KGF – czynnik wzrostu keratynocytów (in−
aczej FGF 7, HBGF) wytwarzany przez komórki
mezenchymalne różnych narządów [12].
Badania Rosen et al. [13] nad rekombinowaną
formą ludzkiego czynnika wzrostu KGF (Palifer−
min, Kepivance™) wykazały dużą skuteczność
w zapobieganiu wystąpienia mukotoksycznych
skutków chemioterapii. Mechanizm działania re−
kombinowanego KGFu polega na przyczepianiu
się do receptora KGFr i stymulowaniu reprodukcji
komórki, przyspieszając tym samym proces goje−
nia. Preparat podaje się dożylnie przez 3 dni przed
oraz 3 dni po zastosowaniu chemioterapii.
Jak dotychczas, Palifermin jest jedynym środ−
kiem farmakologicznym o udowodnionym działa−
niu ochronnym na błonę śluzową zalecanym do
stosowania u pacjentów leczonych za pomocą che−
mioterapii w nowotworach krwi. Lek ten otrzymał
akceptację FDA (US Food and Drug Administra−
tion).
Istnieją jednak wciaż wątpliwości, czy jest
wskazane stosowanie KGF u pacjentów z guzami
litymi. Finch i Rubin [13] wykazali, że w grupie
chorych z guzami litymi potwierdza się obecność
ekspresji receptora KGF (FGFR2b) na powierzch−
ni komórek guza. Oznaczałoby to, że stosowanie
czynników wzrostu keratynocytów w tej grupie
mogłoby prowadzić nie tylko do działania ochron−
nego dla komórek błony śluzowej, ale również dla
komórek nowotworowych guza.
Podsumowanie
W piśmiennictwie przedmiotowym nie ma
zgodności co do sposobów zapobiegania i leczenia
zapaleń błony śluzowej jamy ustnej występu−
jących podczas chemioterapii. Wiadomo, że nie−
zwykle ważne jest utrzymywanie właściwej higie−
ny jamy ustnej, usuwanie potencjalnych ognisk
zakażenia i zapobieganie nadkażaniu istniejących
w jamie ustnej owrzodzeń. Zmiany te utrudniają
odżywianie chorych drogą naturalną, prowadzą do
utraty masy ciała i komplikują leczenie choroby
podstawowej. W takich sytuacjach należy rozwa−
żyć wcześniejsze wdrożenie odżywiania pozajeli−
towego.
W przyszłości należy się liczyć z dalszym
podejmowaniem wątku procesu zapalnego błony
śluzowej [15]. Badania te zmierzają w kierunku
uzyskania możliwości prognozowania wystąpienia
powikłania chemioterapii w postaci zapalenia bło−
ny śluzowej jamy ustnej. W wyselekcjonowanej na
podstawie badań genetycznych grupie ryzyka wy−
stąpienia mucositis byłoby możliwe zastosowanie
środków zapobiegawczych i w znacznym stopniu
ograniczenie zasięgu i stopnia tego powikłania.
Ocena błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów leczonych radio− i chemioterapią
93
Piśmiennictwo
[1] PETERSON D.E.: New strategies for management of oral mucositis in cancer patients. J. Support Oncol. 2006, 4, 2,
Suppl 1, 9–13.
[2] JARONESKI L.A.: The importance of assessment rating scale for chemotherapy−induced oral mucositis. Oncol.
Nurs. Forum 2006, 27, 33, 1085–1090.
[3] NONZEE N.J., DANDADE N.A., MARKOSSIAN T., AGULNIK M., ARGIRIS A., PATEL J.D., KERN R.C., MUNSHI H.G.,
CALHOUN E.A., BENNETT C.L.: Evaluating the supportive care costs of severe radiochemotherap−induced mucosi−
tis and pharyngitis: results from a Northwestern University Costs of Cancer Program pilot study with head and
neck and nonsmall cell lung cancer patients who received care at a county hospital, a Veterans Administration ho−
spital, or a comprehensive cancer care center. Cancer 2008, 113, 1446–1452.
[4] SONIS S.T.: The pathobiology of mucositis. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 277–284.
[5] REDDING S.W.: Transfer of advances in the sciences into dental education cancer therapy−related oral mucositis.
J. Dent. Educ. 2005, 69, 919–929.
[6] KREMER J.M.: Methotrexate pharmacogenomics. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65, 1121–1123.
[7] BROWN C.G., WINGARD J.: Clinical consequences of oral mucositis. Semin. Oncol. Nurs. 2004, 20, 16–21.
[8] EPSTEIN J.B., SCHUBERT M.M.: Oral mucositis in myelosuppresive cancer therapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Pa−
thol. Oral Radiol. Endod. 1999, 88, 273–276.
[9] NAPENAS J.J., BRENNAN M.T., BAHRANI−MOUGEOT F.K., FOX P.C., LOCKHART P.B.: Relationship between mucosi−
tis and changes in microflora during cancer chemotherapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod.
2007, 103, 48–59.
[10] WHO handbook for reporting the result of cancer treatment. WHO Offset Publications, Geneva 1979.
[11] KÖSTLER W.J., HEJNA M., WENZEL C., ZIELINSKI C.C.: Oral mucositis complicating chemotherapy and radiothera−
py: options for prevention and treatment. CA Cancer J. Clin. 51, 290–315.
[12] POTTING C.M., UITTERHOEVE R., OP REIMER W.S., VAN ACHTERBERG T.: The effectiveness of commonly used mouth−
washes for the prevention of chemotherapy−induced oral mucositis: a systemic review. Eur. J. Cancer Care 2006,
15 (5), 431–439.
[13] ROSEN L.S., ABDI E., DAVIS I.D., GUTHEIL J., SCHNELL F.M., ZALCBERG J., CESANO A., GAYKO U., CHEN M.G.,
CLARKE S.: Palifermin reduces the incidence of oral mucositis in patients with metastatic colorectal cancer treated
with fluorouracil−based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000, 24, 5194–5200.
[14] FINCH P.W., RUBIN J.S.: Keratinocyte growth factor expression and activity in cancer: implication for use in pa−
tients with solid tumors. J. Natl. Cancer Inst. 2006, 98, 812–824.
[15] FALL DICKSON J.M., RAMSAY E.S., CASTRO K., WOLTZ P., SPORTES C.: Oral mucositis – related oropharyngeal pain
and correlative tumor necrosis factor−alfa expression in adult oncology patients undergoing hematopoetic stem cell
transplantation. Clin. Ther. 2007, 29, 2547–2561.
Adres do korespondencji:
Marta Dyszkiewicz
Zakład Biomateriałów i Stomatologii Doświadczalnej UM
ul. Bukowska 70
60−812 Poznań
tel.: +48 61 854 71 01
Praca wpłynęła do Redakcji: 13.02.2009 r.
Po recenzji: 31.03.2009 r.
Zaakceptowano do druku: 3.04.2009 r.
Received: 13.02.2009
Revised: 31.03.2009
Accepted: 3.04.2009