pełna wersja w pdf

Puchnarewicz A. i wsp. Wp³yw budezonidu na wybrane parametry metabolizmu kostnego u dzieci . . .
ARTYKU£Y ORYGINALNE95
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 95-99
Wp³yw budezonidu na wybrane parametry metabolizmu
kostnego u dzieci chorych na astmê oskrzelow¹
The influence of budesonide on bone metabolism in children with
asthma
ALINA PUCHNAREWICZ 1/, JOLANTA T OBOLCZYK 1/, MAREK SZCZEPAÑSKI 2 /,
DANUTA RUTKOWSKA-ROGACZ 1/, JERZY HOFMAN 1/
1/
2/
Zak³ad Alergologii Dzieciêcej Akademii Medycznej, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Bia³ystok
Klinika Neonatologii Akademii Medycznej, ul. Sk³odowskiej 24a, 15-276 Bia³ystok
Celem pracy by³a ocena wp³ywu wziewnego budezonidu na
wybrane wskaŸniki metabolizmu kostnego, w tym C-koñcowego
propeptydu kolagenu typu I (P1CP), C-koñcowego telopeptydu
kolagenu typu I (1CTP) i osteokalcyny (OC). Badania przeprowadzono
u 25 dzieci w wieku 4-17 lat (œrednia wieku 11,2 lat) leczonych
wziewnym budezonidem z powodu atopowej astmy oskrzelowej
o przebiegu umiarkowanym. Pacjenci otrzymywali lek w dawce
1200 µg/dobê przez 2 tygodnie, nastêpnie 800 µg/dobê przez 10 tygodni
i 400 µg/dobê przez kolejne 3 miesi¹ce. Stê¿enie P1CP i 1CTP oznaczano
metod¹ radioimmunologiczn¹ (RIA,Orion Diagnostica, Finlandia).
Osteokalcynê oznaczano metod¹ radioimmunologiczn¹ (Cis, Gif sur
Yvette, Francja). Krew do badañ diagnostycznych pobierano po 3 i 6
miesi¹cach leczenia.
Stwierdzono statystycznie znamienne obni¿anie siê stê¿enia OC
(136,7±61,4µg/L) i P1CP (459,4±161,5µg/L) po 3 miesi¹cach leczenia
w porównaniu do grupy kontrolnej (odpowiednio: 150,8±49,1µg/L,
497,2±123,0µg/L). Stê¿enie osteokalcyny obni¿a³o siê statystycznie
znamiennie (p< 0,001) po 6 miesi¹cach leczenia w porównaniu
z okresem po 3 miesi¹cach leczenia. Nie stwierdzono istotnych
statystycznie ró¿nic miêdzy œrednimi stê¿eniami 1CTP po 3 i 6
miesi¹cach leczenia.
Obni¿enie stê¿enia P1CP i OC sugeruje zahamowanie procesów
koœciotworzenia w czasie kortykosteroidoterapii wziewnej.
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 95-99
The aim of study was to evaluate the influence of inhaled
budesonide on selected parameters of bone metabolism (carboxyterminal propeptid of type I procollagen (PICP), carboxyterminal
piridinoline crosslinked telopeptide of type I collagen (ICTP), and
osteocalcin. The study included 25 children with chronic mild bronchial
asthma (aged 4-17 years, mean: 11,2 years). Children were treated
with inhaled budesonide at the dose of 1200µg/day for 14 days, then
800µg/day for 10 weeks, thereafter 400 µg/day for 3 months. Serum
levels of PICP, ICTP were determined with radioimmunoassay (RIA,
Orion Diagnostica). Osteocalcin was measured using a commercial
OSTK-PR radioimmunoassay (Cis, Gif sur Yvette. France). Blood
samples were collected after 3 and 6 months of treatment.
Osteocalcin (136.7±61.4µg/L) and PICP (459.4±161.5µg/L)
concentrations were significantly decreased after 3 months of treatment
in comparison with control group (150.8±49.1 and 497.2±123.0µg/L,
respectively). Osteocalcin concentration significantly (p<0.001)
decreased after 6 months in comparison with 3 months of treatment.
ICTP did not change significantly.
Decreased PICP and osteocalcin concentration suggests the
decreased rate of bone formation and might be clinically useful as
a marker of early adverse effects of glucocorticoids on bone tissue.
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 95-99
Key words: asthma, budesonide, bone metabolism, children
S³owa kluczowe: astma, budezonid, metabolizm kostny, dzieci
Ostatnie lata przynios³y istotny postêp wiedzy na temat patogenezy astmy oskrzelowej. Wyjaœnienie wielu
mechanizmów odpowiedzialnych za zmiany w obrêbie
b³ony œluzowej drzewa oskrzelowego i tkanki p³ucnej spowodowa³o istotne zmiany w leczeniu astmy. Stwierdzenie, ¿e astma oskrzelowa jest przewlek³¹ chorob¹ zapaln¹
dróg oddechowych uzasadnia koniecznoœæ stosowania leków przeciwzapalnych, zw³aszcza kortykosteroidów wziewnych. Zgodnie z obowi¹zuj¹cymi zaleceniami NHLBI/
WHO kortykosteroidy nale¿y stosowaæ we wszystkich
postaciach astmy przewlek³ej [1]. Kortykosteroidy wziew-
ne sta³y siê równie¿ podstawow¹ grup¹ leków w terapii
astmy u dzieci [2], a odsetek pacjentów leczonych regularnie tymi lekami, przekracza w chwili obecnej 50% populacji chorych na astmê oskrzelow¹ w wieku rozwojowym [3].
Mimo niew¹tpliwych dowodów i¿ kortykosteroidoterapia wziewna przynosi wyraŸn¹ poprawê kliniczn¹ oraz
wp³ywa korzystnie na odleg³e rokowanie, w przypadkach
jej wczesnego zastosowania, pozostaje niepokój zwi¹zany z objawami wynikaj¹cymi z niepo¿¹danego dzia³ania
kortykosteroidów [4,5,6].
96
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 95-99
Wysokie dawki oraz koniecznoœæ przewlek³ego stosowania kortykosteroidów wziewnych mo¿e byæ przyczyn¹ zjawisk, które zagra¿aj¹ prawid³owemu procesowi rozwojowemu. Supresja nadnerczy, zaburzenia wzrastania,
gorsza mineralizacja koœæca oraz utrata masy kostnej –
to tylko niektóre z ubocznych dzia³añ tej grupy leków
[6,7,8,9,10]. W tej sytuacji powszechnoœæ przewlek³ej
glikokortykosteroidoterapii powoduje, ¿e chorych na astmê
oskrzelow¹ mo¿na uwa¿aæ za grupê podwy¿szonego ryzyka rozwoju osteoporozy [11]. W ostatnich latach wykryto
wiele biochemicznych markerów, które mog¹ byæ wykorzystane do oceny aktywnoœci metabolizmu kostnego,
szczególnie istotnego w okresie intensywnego wzrastania
dzieci najm³odszych oraz w okresie pokwitania [12,13].
Do grupy znanych markerów koœciotworzenia, takich
jak aktywnoœæ fosfatazy alkalicznej (oraz jej specyficznego izoenzymu kostnego), stê¿enia niekolagenowego bia³ka macierzy kostnej – osteokalcyny (OC), w³¹czono równie¿ ocenê stê¿enia propeptydów kolagenu typu I (P1PC
i P1NP) [12, 13]. Markery resorpcji koœci oznaczane s¹
w moczu i surowicy. Pomiar wydalania z moczem hydroksyproliny oraz hydroksylizyny i wapnia (w przeliczeniu na kreatyninê) nale¿y do najstarszych stosowanych
metod. Metody nowe, o potencjalnie du¿ej wartoœci klinicznej, obejmuj¹ oznaczanie w moczu aktywnoœci fosfatazy kwaœnej (enzymu lizosomalnego uwalnianego przez
osteoklasty resorbuj¹ce tkankê kostn¹), oraz pirydynoliny
(Pyr) i dezoksypirydynoliny (DPyr), które tworz¹ wi¹zania sieciowe w dojrza³ym kolagenie [14]. W trakcie resorpcji koœci nastêpuje enzymatyczna degradacja kolagenu, w wyniku której uwalniany jest C-koñcowy telopeptyd kolagenu typu I (1CTP). Jego stê¿enie w surowicy
krwi jest dobrym markerem resorpcji koœci [12,13].
Celem pracy by³a ocena wp³ywu glikokortykosteroidów wziewnych na wybrane wskaŸniki metabolizmu kostnego dzieci choruj¹cych na atopow¹ astmê oskrzelow¹ o
przebiegu umiarkowanym, leczonych wziewnym budezonidem przez okres 6 miesiêcy.
PACJENCI I METODY
Pacjenci
Badania przeprowadzono u 25 dzieci (11 dziewczynek i 14 ch³opców) w wieku od 4 do 17 lat (œrednia 11,2
lat) leczonych budezonidem z powodu atopowej astmy
oskrzelowej o przebiegu umiarkowanym. Grupê kontroln¹ stanowi³o 17 dzieci (8 ch³opców i 9 dziewczynek)
w wieku od 4-16 lat (œrednia 9,2 lat) choruj¹cych na atopow¹ astmê oskrzelow¹ o przebiegu ³agodnym i epizodycznym, które nie by³y leczone steroidami. Rozpoznanie
atopowej astmy oskrzelowej oraz stopieñ ciê¿koœci astmy ustalono w oparciu o wytyczne zawarte w Raporcie
NHLBI/WHO [1].
Pacjenci choruj¹cy na astmê oskrzelow¹ przewlek³¹
umiarkowan¹, otrzymywali wziewny preparat budezonidu
(MDI + spejser) w dawce 1200µg/dobê przez okres 2 tygodni, nastêpnie 800 µg/dobê przez 10 tygodni i 400 µg/dobê przez kolejne 12 tygodni (œrednia dawka 633 µg/dobê).
Po inhalacji budezonidu pacjenci p³ukali jamê ustn¹. Pacjenci z grupy kontrolnej leczeni byli preparatami kromoglikanu dwusodowego. ¯aden z pacjentów, zarówno z grupy badanej, jak i z grupy kontrolnej, nie otrzymywa³ kortykosteroidów doustnych. Badania przeprowadzono po uzyskaniu zgody rodziców dzieci oraz Komisji Etycznej i Nadzoru nad Badaniami na Ludziach i Zwierzêtach Akademii Medycznej w Bia³ymstoku.
Badania laboratoryjne
Krew do badañ diagnostycznych pobierano po 3 i 6
miesi¹cach leczenia steroidami wziewnymi. Surowice
zamra¿ano i przechowywano w temperaturze – 70°C.
Stê¿enie C-koñcowego propeptydu kolagenu typu I
(P1CP) i C-koñcowego telopeptydu kolagenu typu I
(1CTP) oznaczono metod¹ radioimmunologiczn¹ w oparciu o zestawy firmy Orion Diagnostica (Finlandia). Osteokalcynê oznaczono metod¹ radioimmunologiczn¹ z u¿yciem odczynników firmy Cis, Gif sur Yvette (Francja).
Wyniki wyra¿ano w µg/L.
Analiza statystyczna
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Obliczono œrednie i odchylenia standardowe. Porównanie
œrednich wykonano testem T dla prób niezale¿nych oraz
testem ANOVA Friedmana. Korelacjê pomiêdzy stê¿eniami wskaŸników biosyntezy kolagenu oraz osteokalcyny okreœlano na podstawie testu regresji Spearman‘a.
Przyjêto poziom istotnoœci statystycznej p < 0,05.
WYNIKI
Œrednie stê¿enie P1CP w grupie chorych na astmê
oskrzelow¹ umiarkowan¹ po 3 miesi¹cach leczenia budezonidem wynosi³o 459,4±161,5µg/L, po 6 miesi¹cach
uleg³o obni¿eniu do wartoœci 402,4±160,3µg/L. Ró¿nica
stê¿eñ P1PC po 3 i 6 miesi¹cach leczenia by³a bliska istostnoœci statystycznej (p=0,05) (ryc. 1).
Œrednie stê¿enie P1PC w grupie kontrolnej dzieci leczonych preparatami kromoglikanu dwusodowego
(497,2±123,0µg/L) by³o znamiennie wy¿sze w porównaniu ze œrednimi stê¿eniami P1CP po 3, jak i po 6 miesi¹cach leczenia budezonidem (odpowiednio: p=0,003;
p=0,004).
Nie stwierdzono natomiast istotnych statystycznie ró¿nic miêdzy œrednimi stê¿eniami 1CTP po 3 miesi¹cach
(15,4±5,9µg/L) i po 6 miesi¹cach leczenia budezonidem
(15,4±5,3µg/L), jak równie¿ w porównaniu z grup¹ kontroln¹ (15,6±5,6µg/L) (ryc. 2).
Puchnarewicz A. i wsp. Wp³yw budezonidu na wybrane parametry metabolizmu kostnego u dzieci . . .
800
97
30
700
25
500
Stê¿enie 1CTP (µg/L)
Stê¿enie P1CP (µg/L)
600
400
300
20
15
10
200
5
100
0
3
miesi¹ce
0
6
3
miesi¹ce
6
Ryc. 1. Zachowanie siê stê¿eñ P1CP w surowicy krwi dzieci
chorych na astmê po 3 i 6 miesi¹cach leczenia budezonidem
Ryc. 2. Zachowanie siê stê¿eñ 1CTP w surowicy krwi dzieci
chorych na astmê po 3 i 6 miesi¹cach leczenia budezonidem
Œrednie stê¿enie osteokalcyny w surowicy krwi dzieci
leczonych preparatami kromoglikanu dwusodowego by³y
wy¿sze (159,8±79,0µg/L) w porównaniu z pacjentami leczonymi przez 3 miesi¹ce (136,7±61,4µg/L) i 6 miesiêcy
(105,0± 42,2µg/L) budezonidem (odpowiednio p=0,0001;
p=0,0000009). Stwierdzono istotne statystycznie obni¿enie
siê wartoœci stê¿enia osteokalcyny w trakcie leczenia budezonidem (p=0,0003) (ryc. 3). Stwierdzono znamienn¹
korelacjê stê¿enia osteokalcyny ze stê¿eniami badanych
metabolitów kolagenu: P1CP i 1CTP (odpowiednio:
R=0,760; R=0,845), a tak¿e dodatni¹ korelacjê P1CP
z 1CTP (R=0,851).
DYSKUSJA
Wp³yw glikokortykosteroidów na metabolizm tkanki
kostnej jest z³o¿ony. Dzia³aj¹ one bezpoœrednio zarówno
na komórki kostne koœciotwórcze – osteoblasty i komórki
koœciogubne – osteoklasty [13]. Osteoblasty odgrywaj¹
wiod¹c¹ rolê w syntezie sk³adowych kolagenu, uczestnicz¹ w procesie ³¹czenia siê cz¹steczek tropokolagenu we
w³ókna dojrza³ego kolagenu typu I. W trakcie syntezy
kolagenu typu I z cz¹steczek prokolagenu typu I uwalniane s¹ dwa polipeptydy, zawieraj¹cy fragment aminowego
koñca prokolagenu (P1NP) oraz zawieraj¹cy fragment
karboksylowego koñca prokolagenu (P1CP). Ocena stê¿enia surowiczego tych fragmentów jest dobrym markerem aktywnoœci syntezy kolagenu typu I. Osteoblasty
wytwarzaj¹ równie¿ bia³ka niekolagenowe i liczne sk³adniki macierzy kostnej. Specyficznym dla tkanki kostnej,
niekolagenowym bia³kiem macierzy kostnej jest osteokalcyna (OC) [12, 13].
W osteoblastach wykazano obecnoœæ receptorów
cytoplazmatycznych dla glikokortykosteroidów, odpowiedzialne s¹ one za bezpoœredni wp³yw hamuj¹cy replikacjê
i ró¿nicowanie tych komórek pod wp³ywem dzia³ania steroidów [13].
Wyniki badañ nad metabolizmem tkanki kostnej u chorych na astmê oskrzelow¹ stosuj¹cych steroidy wziewne
s¹ dyskusyjne. Bootsmana i wsp. wykazali obni¿enie
wartoœci OC i P1PC u doros³ych pacjentów leczonych
budezonidem w dawce 1500 µg/dobê przez okres 6 tygodni, podczas gdy flutikazon w dawce 750 µg/dobê nie powodowa³ istotnych statystycznie ró¿nic w stê¿eniach obydwu markerów koœciotworzenia [15]. Hanania i wsp.
wykazali, ¿e leczenie du¿ymi dawkami wziewnych stero-
300
Stê¿enie osteokalcyny (µg/L)
250
200
150
100
50
0
3
miesi¹ce
6
Ryc. 3. Zachowanie siê stê¿eñ osteokalcyny w surowicy krwi dzieci chorych na astmê po 3 i 6 miesi¹cach leczenia budezonidem
98
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 95-99
idów przez 2 lata nie tylko obni¿a stê¿enie osteokalcyny,
ale równie¿ zmniejsza mineralizacjê koœci [10]. Jak wynika natomiast z obserwacji innych badaczy dawki budezonidu do 800 µg/dobê stosowane u doros³ych nie wywo³uj¹
efektu hamowania procesu wytwarzania koœci [16,17].
Doniesienia dotycz¹ce badañ nad wp³ywem steroidów
wziewnych na procesy metabolizmu kostnego u dzieci s¹
nieliczne. Stosowanie budezonidu u dzieci z astm¹ oskrzelow¹ w dawce 800 µg/m2 przez 1 miesi¹c i 400 µg/m2
przez nastêpne 4 miesi¹ce powodowa³o znamienne statystycznie obni¿enie stê¿enia OC i P1CP w surowicy krwi
w porównaniu z grup¹ kontroln¹ dzieci chorych na astmê
oskrzelow¹ leczonych kromoglikanem dwusodowym (18).
Podobne s¹ wyniki naszych badañ. Dzieci objête badaniem otrzymywa³y od 1200 µg/dobê do 400 µg/dobê, wed³ug opisanego wczeœniej planu leczenia, co da³o œredni¹
dawkê 633 µg/dobê. Po 6 miesi¹cach leczenia stwierdziliœmy wyraŸne, statystycznie znamienne, obni¿anie siê
wartoœci stê¿eñ biochemicznych markerów koœciotworzenia – P1CP i osteokalcyny w surowicy krwi.
Zdaniem wiêkszoœci autorów bezpieczn¹ dawk¹ steroidu wziewnego dla dzieci jest 400 µg/dobê [19,20,21,22].
Bardzo ciekawe wyniki uzyska³ Konig i wsp., którzy wykazali spadek stê¿enia surowiczej osteokalcyny, u wszystkich badanych dzieci z astm¹ oskrzelow¹, zarówno leczonych beklometazonem w dawce do 800 µg/dobê, jak
te¿ dzieci chorych na astmê oskrzelow¹, które nie otrzymywa³y steroidów. Sugeruje to, ¿e obni¿enie stê¿enia osteokalcyny nie jest zale¿ne wy³¹cznie od wp³ywu kortykosteroidów, lecz mo¿e mieæ zwi¹zek z sam¹ chorob¹ [7,23].
Autorzy oceniali tak¿e gêstoœæ mineraln¹ koœci i nie stwierdzili ró¿nic istotnych statystycznie w obu grupach dzieci
z astm¹ oskrzelow¹ [23]. Podobne obserwacje poczyni³
Agertoft i wsp. [24]. Dzieci z astm¹ oskrzelow¹ leczone
budezonidem wziewnym w dawce œredniej 691 µg/dobê
przez ok. 4 lata mia³y podobn¹ gêstoœæ mineraln¹ koœci,
jak dzieci z grupy kontrolnej z astm¹, które nie by³y leczone steroidami [24]. Zdaniem Nowackiej natomiast, dawka budezonidu >500 µg/dobê trzykrotnie redukuje gêstoœæ
koœci w porównaniu z dzieæmi, które nie otrzymuj¹ steroidów [25].
Wyniki naszych badañ wykaza³y znamiennie ni¿sze
stê¿enia OC i P1PC w surowicy dzieci chorych na astmê
oskrzelow¹ leczonych budezonidem w porównaniu do
grupy kontrolnej dzieci z astm¹ oskrzelow¹ bez steroidów.
Zmiany stê¿eñ tych markerów wskazuj¹ na zahamowa-
nie procesów koœciotworzenia w czasie kortykosteroidoterapii wziewnej i mog¹ sugerowaæ, potencjalne zagro¿enie obni¿anie siê gêstoœci koœci.
Proces tworzenia tkanki kostnej jest œciœle powi¹zany
z procesem resorpcji. C-koñcowy telopopeptyd kolagenu
typu I (1CTP) jest uwalniany podczas degradacji kolagenu typu I i, jak wykaza³y badania histomorfometryczne,
jego stê¿enie w surowicy koreluje ze stopniem resorpcji
koœci [26]. Wzrost stê¿enia 1CTP, który przemawia za
nasilaniem siê osteoklastycznego procesu resorpcji, jest
stwierdzany w chorobach przebiegaj¹cych z uszkodzeniem powierzchni tkanki kostnej, np. w zaburzeniach endokrynologicznych, chorobach tkanki ³¹cznej, niedoborach
witamin, jak równie¿ na skutek przewlek³ego stosowania
leków, tak¿e u dzieci. [11].
W przedstawionych badaniach nie stwierdziliœmy istotnych statystycznie ró¿nic miêdzy stê¿eniem 1CTP w grupie dzieci leczonych budezonidem w porównaniu do grupy kontrolnej. Nie by³o te¿ znamiennej ró¿nicy w stê¿eniach 1CTP po 3 i po 6 miesi¹cach leczenia. Spadek zaœ
stê¿enia 1CTP pod wp³ywem kortykosteroidów obserwowano u dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ leczonych
doustnym prednizolonem. [27]. W badaniach Sorva i wsp.
stwierdzono obni¿enie stê¿eñ surowiczych markerów
tworzenia i rozpadu kolagenu typu I (P1CP i 1CTP) w trakcie leczenia budezonidem [28]. Fakt ten sugeruje niski
obrót kostny podczas leczenia i pozwala przypuszczaæ, ¿e
ostateczna utrata masy kostnej nie musi wystêpowaæ [28].
Wyniki badañ wykazuj¹ wiêc du¿e rozbie¿noœci.
Trudnoœci w obiektywnej ocenie wp³ywu steroidów
wziewnych na metabolizm kostny wynikaj¹ równie¿ z faktu, i¿ badania prowadzone s¹ w ró¿nych grupach wiekowych, z zastosowaniem ró¿nych preparatów steroidowych
i ró¿nych technik rozpraszania; pacjentom podawane s¹
zró¿nicowane dawki leków.
Badania nasze wykaza³y obni¿enie stê¿enia P1CP
i OC w surowicy, co sugeruje zahamowanie procesów
koœciotworzenia w czasie kortykosteroidoterapii wziewnej. Oznaczanie tych parametrów w trakcie kortykosteroidoterapii wziewnej pozwala na ocenê metabolizmu kostnego u dzieci. Jednak¿e oznaczaj¹c markery koœciotworzenia i resorpcji koœci u dzieci leczonych steroidami wziewnymi nale¿y uwzglêdniæ równie¿ takie czynniki jak: wiek,
p³eæ, aktywnoœæ ruchow¹, masê cia³a i wzrost, stadium
dojrza³oœci p³ciowej, niedobory ¿ywieniowe.
Puchnarewicz A. i wsp. Wp³yw budezonidu na wybrane parametry metabolizmu kostnego u dzieci . . .
99
Piœmiennictwo
1. Global Initiative for Asthma. National Heart, Lung and Blood
Institute. NIH Publication No. 96-3659B, November 1998.
2. Kurzawa R, Bukowczan Z. Glikokortykosteroidy wziewne
w astmie dzieciêcej – wczeœniej czy pó¿niej? Acta Pneumol
Allergol Ped 1998; 1: 19-24.
3. Migda³ M, Zalewska K, Miko³ajczyk A i wsp. Czy stosowanie
glikokortykosteroidów wziewnych u dzieci z astm¹ jest
bezpieczne. Ped Pol 1998; 9: 949-952.
4. Kamada AK, Parks DP, Szefler SJ. Inhaled glucocorticoid therapy
in children: how much is safe? Pediatr Pulmonol 1992; 12: 71-72.
5. Cade A, Butler GE, Morrison JF i wsp. High-dose inhaled steroids
in asthmatic children. Lancet 1996; 348: 819.
6. Doull IJM, Freezer NJ, Holgate ST. Growth of prepubertal children
with mild asthma treated with inhaled beclomethasone
dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1715-1719.
7. Doull IJM, Campbell MJ, Holgate ST. Duration of growth
suppressive effect of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis
Child 1998; 78: 172-173.
8. Ninan TK, Russell G. Asthma, inhaled corticosteroid treatment,
and growth. Arch Dis Child 1992; 67: 703-705.
9. Saha MT, Laippala P, Lenko HL. Growth of asthmatic children is
slower during than before treatment with inhaled glucocorticoids.
Acta Paediatr 1997; 86: 138-142.
10. Hanania NA, Chapman KR, Sturtrigde WC i wsp. Dose-related
decrease in bone density among asthmatic patients treated with
inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 571-579.
11. Chlebna-Sokó³ D. Osteoporoza w wieku rozwojowym –
problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Pol Merk Lek 1998;
5: 229-232.
12. Marowska J, Marcinowska-Suchowierska E, Lorenc RS.
Biochemiczne markery przebudowy koœci i ich przydatnoœæ do
diagnostyki osteoporozy. Post Nauk Med 1991; 4: 250-255.
13. Lisawa A, Marcinkowska – Suchowierska. Osteoporoza
posteroidowa, patogeneza, leczenie. Post Nauk Med 1992; 5:
271-275.
14. Marowska J, £ukaszkiewicz J, Kobyliñska i wsp. Wydalanie
pirydynoliny i dezoksypirydynoliny w moczu dzieci zdrowych
– zale¿noœæ od wieku. Pol Tyg Lek 1993; 68: Supl.3: 39-42.
15. Bootsma GP, Dekhuijzen PNR, Festen J. Fluticasone Propionate
Does not Influence Bone Metabolism in Contrast to
Beclomethasone Dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1996;
153: 924-930.
16. Liebhart J, Ku¿niar T, Ma³olepszy J i wsp. Inhaled budesonide
has no effect on serum osteocalcin concentration in asthmatic
patients – a preliminary report. Int Rev Allergol Clin Immunol
1998; 4: 26-29.
17. Wilson A.M., Brewster H.J., Lipworth B.J.: Dose – response
comparison of systemic bioactivity with inhaled budesonide and
triamcinolone acetonide in asthmatic adults. J Allergy Clin
Immunol 1998; 102: 751-756.
18. Sorva R, Turpeinen M, Juntunen-Backman K i wsp. Effect of
inhaled budesonide on serum markers of bone metabolism in children
with asthma. J Allergy Clin Immunol. 1992; 90: 808-815.
19. Birkebaek NH, Esberg G, Andersen K i wsp.: Bone and collagen
turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide and
beclomethasone dipropionate. Arch Dis Child 1995; 73: 524-527.
20. Ledford D, Apter A, Brenner A i wsp. Osteoporosis in the
corticosteroid – treated patient with asthma. J Allergy Clin
Immunol 1998; 102: 353-362.
21. Pedersen S. Safety aspects of corticosteroids in children. Eur
Respir Rev 1994; 4: 33-43.
22. Doull I, Freezer N, Holgate S. Osteocalcin, growth, and inhaled
corticosteroids: a prospective study. Arch Dis Child 1996; 74:
497-501.
23. Konig P. Bone metabolism in children with asthma treated with
inhaled beclomethasone dipropionate. J Pediatr 1993; 122:
219-126.
24. Agertoft L, Pedersen S. Bone density children during long term
treatment with budesonide. Eur Respir J 1993; 6: 261S-267S.
25. Nowacka K, Lorenc RS. Bone mineral density in asthmatic
children. Int Rev Allergol Clin Immunol 1998; 4: 21-24.
26. Eriksen EF. Serum markers of type I collagen formation and
degradation in metabolic bone disease: correlation with bone
histomorphometry. J Bone Min Res 1993; 8: 127-133.
27. Wolthers OD, Juul A, Hansen M i wsp. The insulin-like growth
factor axis and collagen turnover during prednisolone treatment.
Arch Dis Child 71: 409-413.
28. Sorva R, Tahtela R, Turpeinen M. Changes in bone markers in
children with asthma during inhaled budesonide and nedocromil
treatment. Acta Paediatr. 1996; 85:1176-1180.