Analiza rodowodów - zagadnienia zaawansowane

Analiza rodowodów - zagadnienia zaawansowane
1. Genetyka populacji w analizie rodowodów
1. W populacji północnoeuropejskiej częstość urodzeń dzieci chorych na mukowiscydozę (CF) wynosi 1/2000. Ilu jest w tej populacji nosicieli? Jaka jest częstość allelu zmutowanego (a w zasadzie wszystkich alleli zmutowanych) w populacji? 2. Allel recesywny związany z pewną chorobą występuje w populacji z częstością 1 na 50. Jakie jest prawdopodobieństwo, że pierwsze dziecko niespokrewnionych rodziców z tej populacji będzie chore? Ilu jest nosicieli w tej populacji? 3. Zbadano 500 000 noworodków. U 10 wykryto mutację powodującą chorobę dziedziczoną jako cecha autosomalna dominująca o 100% penetracji. Wszyscy rodzice byli zdrowi. Jaka jest częstość mutacji de novo? 4. Polimorficzny fragment DNA posiada trzy allele o częstościach 0,50; 0,25 i 0,25. Jaka część populacji będzie heterozygotami pod względem tego polimorfizmu? 5. Allele grup krwi ABO występują w populacji z częstością IA 0,30; IB 0,10; i0 0,60. Ile osób w tej populacji będzie miało grupę krwi A? 6. Jeden z typów głuchoty dziedziczy się jako cecha dominująca, sprzężona z płcią. W pewnej odizolowanej górskiej wiosce 20% mężczyzn cierpi na tę formę głuchoty. Jaki procent kobiet z tej wioski będzie dotkniętych? 7. Zbadano 250 mężczyzn i 250 kobiet z pewnego miasta. U 20 mężczyzn stwierdzono daltonizm (cecha sprzężona z płcią, recesywna). Ile, w przybliżeniu, kobiet z tej grupy cierpi na daltonizm? 2. Współczynnik i stopień pokrewieństwa
Współczynnik pokrewieństwa (r) jest to proporcja genów, które u dwóch osobników są identyczne ze względu na pochodzenie. Ponieważ dziecko dziedziczy ½ genów od każdego z rodziców, to r dla relacji rodzic-­‐dziecko wynosi ½. Aby obliczyć r należy znać liczbę "stopni" w rodowodzie dzielącą dwie osoby (jeden stopień to relacja rodzic-­‐dziecko). Współczynnik r oblicza się podnosząc ½ do potęgi równej policzonej ilości stopni. Jeżeli pokrewieństwo zachodzi przez więcej, niż jednego przodka, wówczas uzyskane powyższym sposobem współczynniki się sumuje. Przykładowo -­‐ rodzeństwo cioteczne dzielą cztery stopnie na rodowodzie. Ponieważ spokrewnieni są przez dwójkę przodków (dziadka i babkę) to r w tym przypadku wynosi (½)4+(½)4=1/8. 1 Jeżeli dana osoba jest nosicielem allelu recesywnego, wówczas prawdopodobieństwo, że jego krewniak jest nosicielem tego samego allelu na skutek pokrewieństwa równe jest współczynnikowi r. Prawdopodobieństwo, że dziecko spokrewnionych rodziców będzie w danym genie homozygotyczne przez pochodzenie wynosi r/2, wartość tę nazywamy współczynnikiem wsobności (F). Zbliżonym pojęciem jest stopień pokrewieństwa -­‐ jest to liczba osób oddzielających dwie osoby w rodowodzie. Dla więcej niż jednego wspólnego przodka stopni pokrewieństwa się nie sumuje. Czyli, dla rodzeństwa ciotecznego stopień pokrewieństwa wynosi 3. Zadania: 1. Dwie osoby mają wspólnego pradziadka. Jedna z tych osób jest heterozygotycznym nosicielem fenyloketonurii. Jakie jest prawdopodobieństwo, że w związku tych osób urodzi się chore dziecko? Rozwiąż zadanie załóż, że a) pradziadek ożenił się dwa razy, badane osoby pochodzą od różnych prababek i b) pochodzą od tej samej prababki. W obu przypadkach oblicz stopień i współczynnik pokrewieństwa oraz współczynnik wsobności. 2. Dla przedstawionego poniżej rodowodu oblicz stopień i współczynnik pokrewieństwa oraz współczynnik wsobności. 3. Prawdopodobieństwo a liczba chorych w rodzinie
1. Jakie jest prawdopodobieństwo, że para nosicieli CF będzie miała troje zdrowych dzieci? 2. Jakie jest prawdopodobieństwo, że para nosicieli CF będzie miała dwoje zdrowych i dwoje chorych dzieci? 3. Jakie jest prawdopodobieństwo, że para nosicieli CF będzie miała troje zdrowych i jedno chore dziecko? 2 !
!
4. Twierdzenie Bayesa a poradnictwo genetyczne
Pani N ma brata chorego na dystrofię mięśniową Duchenne'a (DMD, cecha recesywna sprzężona z płcią). Sama ma czterech zdrowych synów. Jakie jest prawdopodobieństwo, że jest ona nosicielką DMD? Analizę zaczynamy od ustalenia występujących możliwości i ustalenia ich prawdopodobieństw a priori. Polecam formę tabeli. Wiemy, że matka pani N jest nosicielką (chory syn -­‐ brat pani N). Mamy zatem dwie możliwości, że pani N jest nosicielką, lub też nią nie jest. Prawdopodobieństwo a priori (z krzyżówki mendlowskiej) wynosi tu po 1/2 dla obu możliwości. Jest nosicielką Nie jest nosicielką a priori 1/2 a priori 1/2 Stwierdzamy teraz, jakimi dysponujemy danymi dodatkowymi. W tym przypadku, wiemy, że pani N ma czterech zdrowych synów (intuicyjnie czujemy, że bardziej prawdopodobne jest, że nie jest ona nosicielką, gdyby choć jeden syn był chory sytuacja byłaby, oczywiście, jasna). Ustalamy teraz tzw. prawdopodobieństwo warunkowe. Jest to prawdopodobieństwo zaistnienia obserwowanej sytuacji (czterej zdrowi synowie) przy przyjęciu każdej z wyjściowych możliwości. Jest nosicielką Nie jest nosicielką i ma czterech zdrowych synów i ma czterech zdrowych synów 1 1
1
=
4
2 16 (prawdopodobieństwo urodzenia zdrowego syna przez nosicielkę jest 1/2, przez zdrową kobietę oczywiście 1). Obliczamy teraz prawdopodobieństwo łączne, które jest iloczynem prawdopodobieństwa a priori i prawdopodobieństwa warunkowego. Jest nosicielką Nie jest nosicielką 1 1
1
" =
2 16 32
1
1
"1= 2
2
Na mocy twierdzenia Bayesa, prawdopodobieństwo a posteriori równe jest prawdopodobieństwu łącznemu danego wariantu podzielonemu przez sumę p!rawdopodobieństw łącznych wszystkich wariantów. Jest nosicielką 1
32
1
= 1 1 17
+
32 2
Nie jest nosicielką 1
2
1 1
+
32 2
=
16
17
(Trywialną arytmetykę uproszczono) ! że pani N jest nosicielką DMD wynosi 1/17. Możemy zatem stwierdzić, że ryzyko a posteriori, W tym schemacie postępowania możemy umieszczać bardzo różnorodne informacje z bardzo różnych 3 źródeł. I tak, jeżeli dysponujemy testem biochemicznym (poziom kinazy kreatyninowej), który pozwala na identyfikację 70% nosicielek DMD (30% nosicielek ma normalny poziom CK), to jeżeli badana kobieta ma normalny poziom CK, wówczas w miejsce prawdopodobieństwa warunkowego dla bycia nosicielką wpiszemy 0,3 (1 dla nie bycia nosicielką -­‐ wszystkie nie-­‐nosicielki mają normalny poziom CK) i dalej liczymy według powyższego schematu. Możemy w ten sposób uwzględniać wyniki testów o danym poziomie błędu i precyzyjnie szacować ryzyko. Szczególnym zastosowaniem będzie analiza z użyciem zewnętrznego markera RFLP, wówczas prawdopodobieństwo warunkowe („dobry" wynik analizy przy byciu nosicielem/-­‐ką) będzie równe częstości crossing-­‐over między markerem a genem. Zadania: 1. W rodzinie przedstawionej powyżej stwierdzono ciążę mnogą, z dwoma płodami płci żeńskiej (3 i 4). Wyniki analizy RFLP dla pewnego markera autosomalnego przedstawiono na żelu obok. Jakie jest prawdopodobieństwo, że płody te są bliźniętami monozygotycznymi, jeżeli wiadomo, że średnio 25% bliźniąt to bliźnięta monozygotyczne? 2. Test molekularny wykrywa 80% nosicieli pewnej choroby autosomalnej recesywnej. W populacji średnio 1 dziecko na 2500 rodzi się chore. Jakie jest prawdopodobieństwo, że osoba z negatywnym wynikiem testu jest heterozygotycznym nosicielem? 5. Twierdzenie Bayesa a mutacje de novo
1. Częstość mutacji de novo dystrofii Duchenne'a wynosi µ. Jakie jest prawdopodobieństwo, że kobieta z rodziny, w której nie występowała dotychczas DMD jest nosicielką? 2. Kobieta z zadania 1 urodziła chorego syna. Jakie jest prawdopodobieństwo, że jest ona nosicielką? 4