hepatologia

Rocznik Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego
HEPATOLOGIA
2014, Vol. 14
pod redakcją
dr hab. n. med. Krzysztofa Tomasiewicza
Autorzy prac
Agnieszka Adamek (Poznań)
Jolanta Białkowska (Łódź)
Maciej Bura (Poznań)
Wiktor Drożdż (Bydgoszcz)
Dorota Dybowska (Bydgoszcz)
Żaneta Eksztein (Warszawa)
Witold Gerke (Warszawa)
Dorota Gliwicz-Miedzińska (Warszawa)
Waldemar Halota (Bydgoszcz)
Maciej Jabłkowski (Łódź)
Joanna Jabłońska (Warszawa)
Irena Jankowska (Warszawa)
Krzysztof Jankowski (Warszawa)
Jerzy Jaroszewicz (Białystok)
Krzysztof Jurczyk (Szczecin)
Ewa Karpińska (Szczecin)
Marek Koc (Białystok)
Arleta Kowala-Piaskowska (Poznań)
Dorota Kozielewicz (Bydgoszcz)
Joanna Kozłowska (Warszawa)
Joanna Krzowska-Firych (Lublin)
Marta Kucharska (Wrocław)
Łukasz Laurans (Szczecin)
Tadeusz W. Łapiński (Białystok)
Piotr Małkowski (Warszawa)
Włodzimierz Mazur (Chorzów)
Iwona Mozer-Lisewska (Poznań)
Maria Nowak (Lublin)
Anatol Panasiuk (Białystok)
Andrzej Pawełas (Warszawa)
Joanna Pawłowska (Warszawa)
Małgorzata Pawłowska (Bydgoszcz)
Tomasz Piątek (Warszawa)
Anna Piekarska (Łódź)
Anna Przybyła (Lublin)
Jacek Rózga (Warszawa)
Krzysztof Simon (Wrocław)
Anna Skubała (Łódź)
Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk (Bydgoszcz)
Marta Strycharz-Żak (Łódź)
Agnieszka Tomaszewska (Poznań)
Marta Wawrzynowicz-Syczewska (Szczecin)
Alicja Wiercińska-Drapało (Warszawa)
Ewelina Zasik (Chorzów)
ISSN 1730-5039
Opracowanie i druk na zlecenie:
TERMEDIA Wydawnictwo
ul. Kleeberga 2, 61-615 Poznań, Poland
tel./faks +48 61 822 77 81
e-mail: [email protected]
biuro w Warszawie
tel./faks +48 22 827 75 14
e-mail: [email protected]
prezes Zarządu, redaktor naczelny Wydawnictwa
Janusz Michalak; e-mail: [email protected]
dyrektor Wydawnictwa
Andrzej Kordas; e-mail: [email protected]
Dział Marketingu i Reklamy
Anita Jóźwiak
tel. +48 61 822 77 81, wew. 500;
e-mail: [email protected]
Dział Dystrybucji i Prenumeraty
Ewa Winkowska
tel./faks +48 61 656 22 00;
e-mail: [email protected]
Nakład: 2500 egz.
HEPATOLOGIA
2014
Szanowni Państwo,
jak co roku oddajemy do Państwa dyspozycji rocznik Hepatologii przygotowany z okazji kolejnej
Konferencji Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego. Szeroki zakres tematów poruszanych w bieżącym wydaniu sprawi, mam nadzieję, że każdy z Szacownych Koleżanek i Kolegów zajmujących
się problemami chorób wątroby znajdzie interesujący artykuł. Przeglądowy charakter publikacji
powinien ułatwić przyswojenie wiedzy również młodym lekarzom, rozpoczynającym swoją przygodę z hepatologią.
W tym roku szczególnie dużo miejsca poświęciliśmy marskości i jej powikłaniom. W codziennej praktyce obserwujemy narastającą liczbę chorych z zaawansowaną chorobą wątroby o różnej
etiologii. Ich właściwe prowadzenie nie jest łatwe, a efekty terapii często są niezadowalające. Nie
mogło zabraknąć artykułów na temat wirusowych zapaleń wątroby. Celowo zrezygnowano z omawiania nowych leków działających na wirusa zapalenia wątroby typu C, ponieważ dynamika badań
ostatniego roku jest na tyle duża, że sytuacja na rynku zmienia się z miesiąca na miesiąc. Nadal
niejasne pozostają zasady finansowania tych terapii w przyszłości. Poruszane w numerze zagadnienia są za to zbliżone do naszej codziennej praktyki i rzeczywistości anno 2014. Uwagę z pewnością
przyciągną artykuły związane z diagnostyką zmian ogniskowych w wątrobie oraz postępowaniem
z pacjentami z pierwotnym rakiem wątroby. W numerze znalazły się również artykuły omawiające
leczenie świądu u dzieci, wybrane choroby pasożytnicze oraz zagadnienia związane z interakcjami
lekowymi i działaniem hepatotoksycznym leków antyretrowirusowych.
Mam nadzieję, że tegoroczne wydanie Hepatologii spotka się z Państwa uznaniem i okaże się
przydatnym uzupełnieniem wiedzy zdobytej w czasie XVII Konferencji Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego.
Zapraszam do lektury!
dr hab. n. med. Krzysztof Tomasiewicz
Redaktor wydania
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 1–6
DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α
Relative and absolute contra-indications to interferon α therapy
Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk1
Dorota Dybowska2
Waldemar Halota2
Wiktor Dróżdż3
Małgorzata Pawłowska1
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Wieku
Rozwojowego, Collegium Medicum Uniwersytet
Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska
1
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium
Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska
2
II Klinika Psychiatrii, Collegium Medicum Uniwersytet
Mikołaja Kopernika, Toruń, Polska
3
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, ul. św. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz,
tel. +48 52 325 56 16, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Efektywność interferonu została potwierdzona w licznych badaniach dotyczących przewlekłego zapalenia wątroby typu B
i C. Jednak terapia ta ma swoje ograniczenia związane z przeciwwskazaniami, złą tolerancją oraz występowaniem działań
ubocznych, co prowadzi do zmniejszenia liczby pacjentów kwalifikowanych do leczenia mimo istniejących wskazań. W pracy omówiono wybrane przeciwwskazania do leczenia interferonem u pacjentów dorosłych i dzieci oraz przygotowanie tych
chorych do terapii, w przypadku obecności przeciwwskazań względnych.
SŁOWA KLUCZOWE: interferon α, przeciwwskazania względne, przeciwwskazania bezwzględne, przewlekłe zapalenie wątroby
typu B i typu C.
ABSTRACT
The effectiveness of interferon has been confirmed in numerous studies of chronic hepatitis B and C. However,
this therapy has its limitations associated with contraindications, poor tolerability and the occurrence of side effects
leading to a reduction in the number of eligible for treatment in spite of the existing display. The paper discusses some
contraindications to interferon α in adults and children and to prepare these patients for therapy, in the presence of
relative contraindications.
KEY WORDS: interferon α, absolute contraindications, relative contraindications, chronic hepatitis B and C.
WSTĘP
Mija ponad ćwierć wieku od zastosowania interferonu α (IFN-α) w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B i C (PZW typu B, PZW typu C). Cytokina
ta ma działanie immunomodulacyjne, przeciwwirusowe i antyproliferacyjne. Początkowo otrzymywano
ją mało efektywną i drogą metodą Kariego Cantella,
następnie do jej produkcji wykorzystano zdobycze inżynierii genetycznej. Uzyskano wówczas rekombinowany IFN-α2. Przełomem było wprowadzenie postaci
pegylowanej, co znacznie zwiększyło skuteczność terapeutyczną tego leku dzięki wydłużeniu jego eliminacji
HEPATOLOGIA
2014
przez nerki i w konsekwencji poprawiło właściwości
farmakokinetyczne. Obecnie dostępne są dwie formy
pegylowane: IFN-α2a i INF-α2b, różniące się masą
cząsteczki polietylenoglikolu (odpowiednio 40 kD
i 12 kD). W przeciwieństwie do postaci klasycznych
interferonu rekombinowanego, które podaje się przynajmniej 3 razy w tygodniu, formy pegylowane dawkowane są raz na tydzień [1, 2]. Obecnie wchodzą one
w skład standardowego leczenia PZW typu B i PZW
typu C dorosłych w Polsce i na świecie.
W leczeniu dzieci chorych na PZW typu C w ramach programu terapeutycznego stosuje się dwulekową terapię skojarzoną pegylowanym IFN-α2b (Peg­
1
Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska
Intron) z rybawiryną (RBV). Zgodnie z wytycznymi
Polskiej Grupy Ekspertów HBV z 2013 roku dzieci
zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis
B virus – HBV) powyżej 14. roku życia zalecono leczyć
pegylowanym INF-α2a analogicznie jak dorosłych [3].
Z powodu braku rejestracji interferonu pegylowanego
u pacjentów z PZW typu B w wieku 3–18 lat, w ramach
programu terapeutycznego obowiązuje nadal wyłącznie terapia rekombinowanym IFN-α2b.
Do terapii PZW typu B i typu C zarejestrowany jest
również naturalny IFN-α – Alfaferone. Ma on zastosowanie w wybranych stanach klinicznych. Otrzymywany jest z ludzkich leukocytów i składa się z co najmniej
15 białek. Ze względu na swój naturalny charakter nie
indukuje produkcji przeciwciał przeciwko IFN. Wskazuje się, że lek ten jest dobrze tolerowany, a działania
niepożądane występują rzadko i są mniej nasilone niż
przy innych formach IFN zarejestrowanych do terapii
PZW typu B i typu C [1, 4].
Chociaż efektywność IFN została potwierdzona
w licznych badaniach dotyczących PZW typu B i ty­
pu C, terapia ta ma ograniczenia związane z przeciwwskazaniami, złą tolerancją oraz występowaniem
działań ubocznych, co powoduje zmniejszenie liczby
osób kwalifikowanych do leczenia mimo istniejących
wskazań.
Z przedstawionych danych amerykańskich wynika,
że u 17% osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby
typu C (hepatitis C virus – HCV) występowało przynajmniej jedno przeciwwskazanie do terapii PegIFN
i RBV. W większości były to przeciwwskazania względne i potencjalnie modyfikowane. Najczęściej stanowiły je choroba dwubiegunowa (6,5%), niedokrwistość
o stę­żeniu Hgb < 10 g/dl (5,9%), ciąża (1,9%) oraz neutropenia (1,2%) [5].
W badaniach rejestracyjnych dotyczących leczenia
PZW typu C pegylowanym IFN-α2b i RBV przeprowadzonych w USA tylko 69,8% pacjentów kwalifikowało się do terapii [6]. W innym retrospektywnym
badaniu wykazano, że tylko 28,3% spośród obserwowanych osób zakażonych HCV spełniało kryteria
i było poddanych kuracji IFN i RBV [7]. W związku
z konsekwencjami zakażenia HCV, takimi jak marskość wątroby czy rozwój pierwotnego raka wątroby,
należy poszukiwać metod umożliwiających zwiększenie liczby leczonych. Ciekawych obserwacji dokonano
w wieloośrodkowym badaniu dotyczącym weteranów
wojennych w USA zakażonych HCV poddanych kwalifikacji do leczenia etiotropowego. Wykazano różnicę w odsetkach pacjentów spełniających standardowe
kryteria i zakwalifikowanych do leczenia na podstawie
opinii klinicystów. Wynosiły one odpowiednio 32,2%
i 40,7%. Terapię ukończyła podobna część chorych
(51,2% vs 44,9%), uzyskano podobną skuteczność
2
w obu grupach (trwała odpowiedź wirusologiczna –
18,4% vs 20,3%) [8]. Wydaje się, że istnieją pacjenci
ze wskazaniami do terapii przeciwwirusowej, którzy
pomimo istniejących przeciwwskazań mogą być kwalifikowani do terapii IFN. Taka kwalifikacja wymaga
wielu interdyscyplinarnych konsultacji oraz specjalistycznego przygotowania.
Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby typu B
i ty­pu C u dzieci najczęściej przebiegają powoli i łagodnie, dlatego rokowanie w tej grupie pacjentów jest
dobre i w przypadku istnienia przeciwwskazań do
leczenia IFN nierzadko możliwe jest odroczenie terapii. Jednocześnie wiadomo, że u około 20% chorych
na PZW typu C następuje szybka progresja choroby
i po 10–20 latach może wystąpić marskość wątroby.
Istnieje też grupa pacjentów z umiarkowanie nasilonymi klinicznymi i biochemicznymi wykładnikami
choroby. Rokowanie w tej grupie chorych jest niepewne, co przy dużej motywacji do leczenia zarówno ze strony pacjentów, jak i ich rodziców obliguje
hepatologów do ustalenia kryteriów kwalifikacyjnych
do terapii.
Do przeciwwskazań bezwzględnych do leczenia
IFN-α należą:
• niekontrolowana depresja, psychozy lub padaczka,
• schorzenia autoimmunologiczne niereagujące na leczenie,
• dekompensacja czynności wątroby (klasa B i C wg
Childa-Pugha),
• autoimmunologiczne zapalenie wątroby,
• ciąża lub odmowa antykoncepcji,
• źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, niewydolność
serca i niestabilna choroba niedokrwienna serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy,
• rozchwiana cukrzyca,
• źle kontrolowana przewlekła obturacyjna choroba płuc.
Do przeciwwskazań względnych zalicza się:
• stężenie hemoglobiny < 13 g/dl u mężczyzn i < 12 g/dl
u kobiet,
• liczbę granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm3,
• liczbę płytek krwi < 90 000/mm3,
• stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl,
• stabilną chorobę niedokrwienną serca,
• nieleczoną lub niewystarczająco leczoną chorobę
tarczycy.
Innymi często wymienianymi przeciwwskazaniami są: choroba alkoholowa, uzależnienie od środków
odurzających, choroby naczyń mózgu, hemoglobinopatie, zaburzenia rytmu serca, łuszczyca, sarkoidoza,
retinopatie, nadwrażliwość na składniki preparatu IFN
[2, 9–12].
W artykule omówiono wybrane przeciwwskazania
do leczenia IFN pacjentów dorosłych i w wieku rozwojowym.
HEPATOLOGIA
2014
Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α
PRZECIWWSKAZANIA DO LECZENIA
INTERFERONEM PACJENTÓW DOROSŁYCH
I PACJENTÓW WIEKU ROZWOJOWEGO
Aktualnie wszystkie dwu- i trójlekowe schematy
zaaprobowane do leczenia PZW typu C zawierają IFN.
Z uwagi na brak innych możliwości leczniczych i duże
zdeterminowanie chorych lekarz niejednokrotnie stoi
przed ryzykiem podejmowania decyzji terapeutycznych dotyczących pacjentów z tzw. grup ryzyka lub
będących na granicy kwalifikacji.
Zaburzenia neuropsychiatryczne
Jednymi z częściej opisywanych działań ubocznych
IFN są zaburzenia neuropsychiatryczne. Zakażenie
HCV często powoduje zmiany nastroju i zaburzenia osobowości [13]. Dodatkowo czynnikami ryzyka
wystąpienia powikłań psychiatrycznych w przebiegu
interferonoterapii są starszy wiek i organiczne uszkodzenie mózgu, np. w związku z chorobami naczyń
[14]. Aby zidentyfikować pacjentów zagrożonych pojawieniem się powikłań lub z istniejącymi zaburzeniami psychicznymi, należy koniecznie przeprowadzić
badania psychiatryczne przed rozpoczęciem terapii.
Poza szczegółowym wywiadem związanym z aktualnie występującymi objawami oraz pojawieniem się ich
w czasie poprzedniej terapii IFN i anamnezą dotyczącą rodziny, w niepewnych przypadkach powinno się
wykonać badanie elektroencefalograficzne (EEG) oraz
badanie obrazowe mózgu w celu wykluczenia zmian
organicznych. W terapii IFN u dzieci należy także
uwzględnić dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia
powikłań psychiatrycznych, jakim może być okres pokwitania – pomiędzy 11. a 16. rokiem życia.
W Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii w Bydgoszczy od wielu lat stosuje się model opieki psychiatrycznej nad pacjentem poddanym terapii IFN. Lekarz
psychiatra konsultuje wszystkich pacjentów kwalifikowanych do tego leczenia. Jeśli na tym etapie zostaną
wykryte zaburzenia psychiczne, to wdrażane jest odpowiednie postępowanie, które w większości przypadków po uzyskaniu remisji pozwala włączyć IFN. U tych
pacjentów kolejne wizyty u psychiatry odbywają się co
4–8 tygodni, podobnie jak u chorych, u których zaburzenia afektywne wystąpiły pod wpływem IFN. Jeśli
u zakwalifikowanego do leczenia pacjenta nie stwierdza się tego typu nieprawidłowości, to rutynowe kontrole psychiatryczne odbywają się co 12 tygodni od
rozpoczęcia terapii IFN. Oczywiście nie zwalnia to hepatologa z obserwacji chorego pod kątem występowania myśli samobójczych, urojeń, dysforii czy nasilonej
depresji [15]. Najczęściej stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi u dorosłych pacjentów są paroksety-
HEPATOLOGIA
2014
na i citalopram. Uważa się, że leczenie psychiatryczne
powinno być kontynuowane przez 6–12 miesięcy po
zakończeniu terapii IFN [16]. Takie postępowanie pozwala na kwalifikowanie i bezpieczne przeprowadzenie
pacjenta przez całe leczenie pomimo występowania
przeciwwskazań psychiatrycznych.
U pacjentów do 18. roku życia najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami są agresja, rozdrażnienie, nadmierna senność, zaburzenia koncentracji i w różnym
stopniu nasilone problemy szkolne. Wśród 208 dzieci
chorych na PZW typu C objętych w naszym ośrodku
leczeniem przeciwwirusowym w latach 1996–2006
zaburzenia zachowania i snu, obniżony nastrój, neurastenię lub depresję stwierdzono u 8,8% leczonych
rekombinowanym IFN i RBV oraz u 20,8% leczonych
PegIFN i RBV. U jednego pacjenta terapię przerwano
z powodu objawów choroby psychicznej wymagającej
leczenia szpitalnego. U wszystkich pozostałych dzieci
objętych nadzorem i/lub leczeniem psychiatrycznym
terapię IFN kontynuowano bez konieczności redukcji
dawki leku i skracania czasu leczenia [17].
U dzieci z rozpoznaną w przeszłości padaczką niewymagającą obecnie leczenia przeciwnapadowego,
u których nie obserwowano od kilku lat napadu drgawek lub w przeszłości wystąpiły napady drgawek o nieustalonej etiologii, zaleca się badanie EEG i ponowną
konsultację neurologiczną w celu ewentualnego kwalifikowania do badań obrazowych mózgu. Wykluczenie
zmian organicznych pozwala na kwalifikowanie do leczenia IFN przy stałej współpracy z neurologiem.
Innym problemem jest uzależnienie od środków
odurzających i alkoholu. W obu przypadkach wg rekomendacji European Association for the Study of the
Liver (EASL) stanowi ono przeciwwskazanie względne.
W przypadku choroby alkoholowej pacjent powinien zaprzestać picia i być wspierany w dążeniu do utrzymania
abstynencji. W przypadku uzależnienia od narkotyków
musi zaprzestać ich przyjmowania i stosować terapię
substytucyjną (metadon) przez przynajmniej 6–12 miesięcy przed rozpoczęciem interferonoterapii [9].
Choroby tarczycy
Przed decyzją o rozpoczęciu leczenia IFN konieczna jest ocena funkcji tarczycy. Choroba tego narządu
nie stanowi przeciwwskazania do stosowania IFN pod
warunkiem uzyskania eutyreozy przed jego rozpoczęciem. Wyniki badań wykazują, że do czynników ryzyka pojawienia się zaburzenia funkcji tarczycy w czasie
terapii należy płeć żeńska i obecność przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (antyTPO). Interferon może
wywoływać oraz zaostrzać istniejącą wcześniej chorobę tarczycy. Rekomenduje się, aby przed interferonoterapią przeprowadzić badanie podmiotowe i przed-
3
Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska
miotowe w kierunku chorób tarczycy oraz oznaczyć
stężenie TSH, fT4 oraz antyTPO. W razie wykrycia
nieprawidłowości pacjent powinien być poddany leczeniu endokrynologicznemu i po uzyskaniu eutyreozy kwalifikowany do terapii IFN [18].
Cukrzyca
Cukrzyca jest uznawana za jedną z pozawątrobowych
manifestacji zakażenia HCV. Od 14% do 33% pacjentów
z HCV ma rozpoznany typ 2 tej choroby. Do czynników ryzyka rozwoju cukrzycy u chorych zakażonych
HCV należą: starszy wiek, otyłość, genotyp HCV inny
niż 3, zaawansowane włóknienie wątroby, występowanie
cukrzycy w rodzinie, przeszczep wątroby i nerki [19].
Sugeruje się, że za występowanie cukrzycy w zakażeniu
HCV odpowiada insulinooporność oraz bezpośrednie
destrukcyjne działanie wirusa na komórki β trzustki.
Wskazuje się również na toksyczne oddziaływanie IFN
na komórki wysp [20]. Wydaje się jednak, że o ile współwystępowanie cukrzycy i zakażenia HCV jest częste, to
pojawienie się tej choroby w trakcie leczenia IFN zdarza
się rzadko. Dodatkowo uzyskanie trwałej odpowiedzi
wirusologicznej (sustained virological response – SVR)
może zapobiec pojawieniu się insulinooporności oraz
rozwojowi cukrzycy u pacjentów z PZW typu C i nieprawidłową tolerancją glukozy [21, 22]. Rekomenduje
się, aby przed rozpoczęciem leczenia IFN przeprowadzić
u pacjenta badania w kierunku cukrzycy i wyrównać poziomy glikemii w rozpoznanych przypadkach.
Zaburzenia hematologiczne
Neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1500/mm3) oraz trombocytopenia (liczba płytek krwi < 90 000/mm3 dla Pegasysu i < 100 000/mm3
dla PegIntronu) stanowią przeciwwskazanie do rozpoczęcia terapii IFN. Takie zaburzenia często występują
u chorych z zaawansowanym włóknieniem i marskością wątroby, u których do zmniejszenia wewnątrzwątrobowej produkcji trombopoetyny mogą się dołączyć
objawy hipersplenizmu. Konieczność leczenia chorych
z włóknieniem w stopniu 3–4 wg skali Metavir nie budzi
wątpliwości. Doświadczenia własne skłaniają do zastosowania w takich przypadkach naturalnego IFN (Alfaferone). W czasie jego przyjmowania nie obserwowano istotnego nasilenia małopłytkowości ani objawów
skazy krwotocznej. Podobnie w neutropenii (najniższa
wyjściowa wartość 697/µl) tylko w jednym przypadku
przy zmniejszeniu liczby granulocytów obojętnochłonnych do poziomu 555/mm3 zaistniała konieczność redukcji tygodniowej dawki Alfaferonu [23, 24].
U pacjentów do 18. roku życia zaburzenia hematologiczne będące przeciwwskazaniem do leczenia
4
IFN-α występują w pojedynczych przypadkach i dotyczą dzieci ze schorzeniami hematoonkologicznymi
w wywiadzie, chorych z zaawansowanym włóknieniem i towarzyszącym hipersplenizmem lub pacjentów
z idiopatyczną małopłytkowością. W takich sytuacjach
u dzieci zakażonych HCV podobnie jak u dorosłych
należy rozważyć leczenie naturalnym IFN, a chorych
z PZW typu B kwalifikować do leczenia analogami nukleozydowymi lub nukleotydowymi.
Z obserwacji przeprowadzonych w klinice autorów
wynika, że łagodne zmniejszenie stężenia hemoglobiny (HGB), liczby leukocytów i płytek krwi podczas
leczenia PZW typu C IFN-α i RBV może być czynnikiem indukującym uzyskanie SVR [25].
Zapalenie wątroby o etiologii
autoimmunologicznej
W diagnostyce wirusowych zapaleń wątroby ru­
ty­nowo wykonuje się badania różnicujące z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby. Kryteriami rozpoznania choroby są duże stężenie immunoglobulin
(γ-globulin i IgG), przekraczające co najmniej 1,5-krotnie górną granicę normy, obecność w surowicy autoprzeciwciał (SMA, ANA, LKM1) oraz zmiany zapalne
z naciekiem plazmo- i limfocytarnym przestrzeni wrotnych i obrazem martwicy kęsowej w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby. Zdiagnozowanie zespołu
nakładania wirusowego zapalenia wątroby współistniejącego z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby
stanowi przeciwwskazanie do leczenia IFN.
Niewyrównanie funkcji wątroby – klasa B
wg skali Childa-Pugha
Według zaleceń EASL do leczenia IFN można kwa­
lifikować pacjentów z klasy A wg skali Childa-Pugha.
Podkreśla się, że w wybranych przypadkach, w doś­
wiadczonym ośrodku, przy ścisłym kontrolowaniu sta­
nu chorego można podjąć próbę leczenia osób z dekompensacją funkcji wątroby spełniających kryteria klasy B.
W ośrodku bydgoskim leczono takich pacjentów naturalnym IFN. Nie obserwowano różnic w działaniach
ubocznych między pacjentami z klasy A i B wg skali
Childa-Pugha [23]. Sarin sugeruje, aby terapię marskości u osób zakażonych HCV rozpoczynać od mniejszych dawek IFN rekombinowanego lub pegylowanego
w skojarzeniu z mniejszymi dawkami RBV [26].
Zaburzenia układu krążenia
Kardiotoksyczność IFN dotyczy nielicznej grupy
chorych. Najczęściej obserwuje się arytmie, chorobę niedokrwienną serca lub kardiomiopatię. Rzadziej
HEPATOLOGIA
2014
Przeciwwskazania względne i bezwzględne do terapii interferonem α
dochodzi do upośledzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zastoinowej niewydolności serca
lub nagłego zgonu sercowego. Kontrowersje budzą
czynniki ryzyka pojawienia się tych zaburzeń. Dotyczą
one wpływu wieku chorego i dawki IFN, przy czym
autorzy są zgodni, że kardiotoksyczności IFN sprzyja
istniejąca choroba serca. Dlatego każdy pacjent kwalifikowany do terapii powinien być poddany ocenie kardiologicznej. Dalsza diagnostyka zależy od wykrytych
zaburzeń. W razie stwierdzenia bloków przedsionkowo-komorowych i/lub zaburzeń rytmu serca należy
wykonać 24-godzinne monitorowanie pracy serca metodą Holtera. Jeśli w wywiadzie lub w badaniu EKG
stwierdzi się objawy sugerujące chorobę wieńcową,
trzeba przeprowadzić próbę wysiłkową. U pacjentów
z niewydolnością serca konieczne jest wykonanie badania echokardiograficznego z oceną frakcji wyrzutowej. Wiadomo, że IFN może ją obniżyć o 10%. Wydaje
się, że intensyfikacja leczenia kardiologicznego przed
interferonoterapią i dalsze ścisłe kontrolowanie chorego przez kardiologa po rozważeniu korzyści i ryzyka
pozwoli na bezpieczne włączenie części pacjentów do
leczenia wirusowych zapaleń wątroby [27, 28].
Łuszczyca
Nie został wypracowany schemat postępowania
u pacjentów z łuszczycą. Wydaje się, że rozsądne jest
podjęcie decyzji o leczeniu IFN wspólnie z pacjentem
po konsultacji dermatologicznej. W Klinice Chorób Zakaźnych i Hepatologii w Bydgoszczy leczenie IFN rozważane jest tylko u pacjentów z postacią skórną łuszczycy przy zapewnionej współpracy z dermatologiem.
Ciąża
Bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia
IFN jest ciąża. Dlatego w momencie rozpoczęcia terapii u pacjentek po okresie pokwitania należy wykonać
test ciążowy i poinformować je o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji.
Wiek dziecka w chwili leczenia
Podczas 48-tygodniowej terapii u pacjentów w wieku
5–17 lat często obserwuje się utratę masy ciała. W badaniach własnych stwierdzono zmniejszenie ma­sy ciała od
3% do 12% w porównaniu z wartościami początkowymi
u połowy leczonych dzieci [17]. W wieloośrodkowym
badaniu PEDS-C (Pediatric Study of Hepatitis C) wykazano, że stosowanie PegIFN-α2a było związane ze
znacznymi zmianami masy ciała, wskaźnika masy ciała
oraz procesu wzrastania. Zmiany te były w większości
odwracalne po zakończeniu leczenia [29].
HEPATOLOGIA
2014
Podczas kwalifikowania do terapii pacjenta poniżej
17. roku życia należy rozważyć czynniki ryzyka progresji choroby, predyktory odpowiedzi na leczenie IFN
oraz spodziewane korzyści z kuracji. Jeżeli to możliwe,
powinno się zaplanować leczenie po pokwitaniowym
skoku wzrostu, aby zminimalizować ryzyko zahamowania wzrostu.
Nadwrażliwość na interferony α lub substancje
pomocnicze
Schorzenia o podłożu alergicznym podawane w wy­
wiadzie przez pacjentów nie stanowią przeciwwskazania do leczenia IFN.
W trakcie terapii IFN-α sporadycznie obserwowano poważne reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy lub skurcz oskrzeli.
W razie wystąpienia tego typu reakcji należy leczenie
przerwać, natomiast przemijające wysypki skórne
i miejscowe odczyny rumieniowe w miejscu podania
leku nie wymagają przerwania terapii.
PODSUMOWANIE
W obliczu ryzyka progresji choroby wątroby należy dążyć do zwiększenia liczby pacjentów kwalifikowanych do terapii przeciwwirusowych, a w zaawansowanych przypadkach przygotować chorego
do transplantacji wątroby, co zwiększa szansę ochrony wątroby przeszczepionej przed ponowną infekcją.
W postępowaniu kwalifikacyjnym do terapii IFN trzeba uwzględnić badanie psychiatryczne, ocenę funkcji tarczycy, układu krążenia i oddechowego, ocenę
zaawansowania choroby wątroby i możliwość współistnienia innych schorzeń tego narządu, wykluczyć
przypadki chorób z autoagresji, wykonać test ciążowy,
morfologię krwi, oznaczyć stężenie glikemii, kreatyniny, przeprowadzić ocenę dna oka oraz omówić konieczność stosowania antykoncepcji. Takie postępowanie pozwala na przygotowanie do terapii pacjentów,
u których stwierdza się przeciwwskazania względne.
Interdyscyplinarne podejście do procesu kwalifikacyjnego, a następnie bardzo dokładne kontrolowanie
leczenia zapewnia bezpieczeństwo terapii, także u chorych z przeciwwskazaniami. Skuteczne leczenie PZW
typu C przyczynia się do zapobiegania niekorzystnym
następstwom, a jednocześnie zmniejsza rezerwuar zakażenia.
PIŚMIENNICTWO
1. Halota W, Pawłowska M, Andrejczyn M. Interferony alfa w leczeniu przewlekłych zakażeń HCV. Przegl Epid 2004; 58: 405-11.
2. Juszczyk J. Pegylowane interferony w leczeniu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu C. Hepatologia 2002; 2: 128-34.
5
Małgorzata Sobolewska-Pilarczyk, Dorota Dybowska, Waldemar Halota, Wiktor Dróżdż, Małgorzata Pawłowska
3. Juszczyk J, Boroń-Kaczmarska A, Cianciara J i wsp. Zalecenia
terapeutyczne na rok 2013. Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Przegl Epidemiol 2013; 67: 383-91.
4. Osterborg A. Patients treated with natural (leukocyte-derived)
interferon (IFN)-alfa do not develop IFN antibodies (letter).
Eur J Haematol 1991; 47: 234.
5. Talal AH, LaFleur J, Hoop R, et al. Absolute and relative contraindications to pegylated-interferon or ribavirin in the US general patient population with chronic hepatitis C: results from
a US database of over 45000 HCV-infected, evaluated patients.
Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 473-81.
6. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon alfa-2b
alone or in combination with ribavirin as initial treatment for
chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group.
N Engl J Med 1998; 339: 1485-92.
7. Falck-Ytter Y, Kale H, Mullen KD, et al. Surprisingly small effect of antiviral treatment in patients with hepatitis C. Ann Intern Med 2002; 136: 288-92.
8. Bini EJ, Brau N, Currie S, et al. Prospective multicenter study of
eligibility for antiviral therapy among 4,084 U.S. veterans with
chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 2005;
100: 1772-9.
9. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C
virus infection. Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol
2011; 55: 2.
10. Pawłowska M, Halota W. Adherencja w leczeniu przewlekłego
zapalenia wątroby typu C. Pol Merk Lek 2005; 18: 469-72.
11. Charakterystyka produktu leczniczego Pegasys. Aneks I pod
adresem URL: http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000395/
WC500039195.pdf [21_01_2014].
12. Charakterystyka produktu leczniczego PegIntron. Aneks I pod
adresem URL: http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000280/
WC500039388.pdf [21_01_2014].
13. Dieprink E, Willenbring M, Ho SB. Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis C and interferon alpha: a review.
Am J Psychiatry 2000; 157: 867-76.
14. Capuron L, Ravaud A. Prediction of the depressive effects of
interferon alfa therapy by the patient’s initial affective state.
N Engl J Med 1999; 340: 1370.
15. Dróżdż W. Ocena wybranych zaburzeń psychicznych i funkcji
poznawczych u osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C w kontekście leczenia przeciwwirusowego. Rozprawa habilitacyjna CM UMK, Bydgoszcz 2010.
16. Nickel T, Sonntag A, Backmund M, Pollmacher T. Depression
during therapy with interferon alpha – how long should an antidepressant treatment last? Pharmacopsychiatry 2005; 38: 102-4.
17. Sobolewska-Pilarczyk M. Ocena skuteczności leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu C u dzieci. Rozprawa doktorska,
CM UMK Bydgoszcz 2010.
18. Kozielewicz D, Halota W. Zaburzenia funkcji tarczycy u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C leczonych interferonem alfa i rybawiryną. Zakażenia 2010; 10: 49-53.
19. Noto H, Raskin P. Hepatitis C infection and diabetes. J Diabetes
Complications 2006; 20: 113-20.
20. Piszko P, Fleischer K, Simon K, Serafińska S. Zaburzenia endokrynologiczne związane z zakażeniem HCV. Przegl Epidemiol 2006; 60: 707-14.
21. Aghemo A, Prati GM, Rumi MG, et al. Sustained virological
response prevents the development of insulin resistance in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2012; 56: 1681-7.
6
22. Huang JF, Yu ML, Huang CF, et al. The outcomes of glucose
abnormalities in pre-diabetic chronic hepatitis C patients receiving peginterferon plus ribavirin therapy. Liver Int 2012; 32:
962-9.
23. Kozielewicz D, Dybowska D, Halota W, Dróżdż W. Natural leukocyte interferon alpha (Alfaferone) combined with ribavirin
in the treatment of patients with HCV-related cirrhosis: our
experience. Infection 2011; 39: 433-7.
24. Dybowska D, Halota W. Zastosowanie interferonu naturalnego (Alfaferone) w praktyce klinicznej – doświadczenia własne.
Przegl Epidemiol 2007; 61: 17-22.
25. Pawłowska M, Pilarczyk M, Foksińska A, et al. Hematological
adverse events and sustained viral response in children undergoing therapy for chronic hepatitis C infection. Hepat Mon
2011; 11: 968-74.
26. Sarin SK. Antiviral therapy for HCV related decompensated
cirrhosis. Materiały z 7. Monotematycznej Konferencji APASL,
Hepatitis C Virus, program and abstract book; 2010.12.17-18;
Chiba, Japonia.
27. Sonnenblick M, Rosin A. Cardiotoxicity of interferon. A review
of 44 cases. Chest 1991; 99: 557-61.
28. Rechciński T, Matusik D, Rudziński T i wsp. Kardiotoksyczne
działanie interferonu. Pol Arch Med Wew 2007; 117: 49-52.
29. Jonas M, Balistreri W, Gonzalez- Peralta P, et al. Pegylated interferon for chronic hepatitis C in children affects growth and
body composition: results from the pediatric study of hepatitis
C (PEDS-C) trial. Hepatology 2012; 56: 523-31.
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 7–12DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C –
rozważania terapeutyczne
Hepatitis C virus infection – therapeutic considerations
Dorota Kozielewicz
Waldemar Halota
Dorota Dybowska
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum
im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja
Kopernika, Toruń, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Dorota Kozielewicz, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum,
Uniwersytet Mikołaja Kopernika, ul. św. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz, tel.: +48 52 325 56 05, faks: +48 52 345 71 95,
e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
W Polsce od połowy 2013 roku można prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej
generacji. Zasady ich stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia znacznie odbiegają od
rekomendacji towarzystw hepatologicznych. W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działające bezpośrednio na
wirusa zyskały akceptację amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir – pangenetyczny, nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir – inhibitor proteazy NS3/4A aktywny
wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić również Europejska Agencja Leków. W polskich realiach
nie wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do obowiązującego aktualnie Programu Lekowego. W pracy
przedstawiono rozważania terapeutyczne na podstawie aktualnie dostępnych terapii i nowych, które prawdopodobnie
zostaną wprowadzone w 2016 roku.
SŁOWA KLUCZOWE: boceprewir, simeprewir, sofosbuwir, telaprewir, trwała odpowiedź wirusowa.
ABSTRACT
In Poland since mid-2013 we have been able to treat patients infected with genotype 1 hepatitis C virus (HCV) with
first-generation protease inhibitors. Rules for their use included in the Medicine Program of the National Health Fund
differ from recommendations of liver scientific societies. In December 2013, another two directly acting antiviral agents
gained acceptance Agency for Food and Drug Administration. There were sofosbuvir – a pangenetic nucleotide analogue
HCV NS5B polymerase inhibitor and simeprevir-NS3/4A protease inhibitor active against genotype 1,2,4-6 HCV. They
should be endorsed by the European Medicines Agency. In Polish conditions is not known what changes and when they
will be introduced to the existing Medicine Program. This paper presents therapeutic considerations based on current
therapies and access to new one which will be introduced probably in 2016.
KEY WORDS: boceprevir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir, sustained virological response.
WPROWADZENIE
W 2011 roku na świecie po ponad 10 latach od wprowadzenia terapii dwulekowej składającej się z pegylowanego interferonu a (PegINF) i rybawiryny (RBV) dokonał się przełom w leczeniu zakażeń wirusem zapalenia
wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV). U chorych
zakażonych genotypem 1 HCV pojawiła się możliwość
prowadzenia terapii trójlekowych z użyciem telapre-
HEPATOLOGIA
2014
wiru (TVR) lub boceprewiru (BOC) – peptydomimetycznych inhibitorów proteazy serynowej NS3/4A HCV.
Dodanie tych leków do PegIFN i RBV spowodowało
znaczny wzrost skuteczności dotychczas stosowanej
terapii dwulekowej, a także możliwość jej skrócenia.
Pojawiły się jednak nowe problemy, wśród których
najistotniejsze wydają się interakcje lekowe, rozwój lekooporności oraz liczne działania niepożądane [1–4].
W grudniu 2013 roku kolejne dwie cząsteczki działają-
7
Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska
ce bezpośrednio na wirusa (DAAs) zyskały akceptację
amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and
Drug Administration – FDA) i poszerzyły gamę dostępnych leków. Jest to sofosbuwir (SOF) – pangenetyczny,
nukleotydowy inhibitor polimerazy NS5B, i simeprewir
(SMV) – inhibitor proteazy NS3/4A aktywny wobec genotypu 1,2,4-6 HCV. Wkrótce powinna je zatwierdzić
również Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA).
W Polsce dopiero od połowy ubiegłego roku można
prowadzić terapię trójlekową z wykorzystaniem inhibitorów proteazy pierwszej generacji (TT). Zasady ich
stosowania zawarte w Programie Lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia (PL NFZ) znacznie odbiegają od
rekomendacji towarzystw hepatologicznych [5–7]. Z dużym prawdopodobieństwem można zakładać, że podobny lub ten sam los spotka SOF i SMV, a w dalszej przyszłości terapie bez interferonu. W polskich realiach nie
wiadomo, jakie zmiany i kiedy zostaną wprowadzone do
obowiązującego aktualnie PL NFZ. W obliczu niejasnych
perspektyw należy zadać pytanie, jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje terapeutyczne i jakie korzyści
przyniosą pacjentom przewlekle zakażonym HCV nowe
cząsteczki. Autorzy niniejszego opracowania dalsze rozważania oparli na następujących założeniach: obecnie
istnieje dostęp do terapii dwulekowej, niezależnie od genotypu HCV, oraz trójlekowej z BOC lub TVR w ograniczonym zakresie, natomiast terapie z SOF lub SMV będą
prawdopodobnie dostępne od 2016 roku, a bez interferonu od 2018 roku, i to dla ściśle wyselekcjonowanych
grup chorych. Nie uwzględniono ceny poszczególnych
schematów terapeutycznych.
GENOTYP 1 WIRUSA ZAPALENIA WĄTROBY
TYPU C
Jak najlepiej wykorzystać dostępne obecnie opcje
terapeutyczne?
Pacjenci wcześniej nieleczeni
Terapia dwulekowa (DT) PegIFN i RBV jest preferowana u chorych nieleczonych, spełniających kryteria
dobrej odpowiedzi na leczenie. Najważniejsze z nich
to przynależność do homozygot CC genu interleukiny 28B (IL-28B) i niewykrywalna w 4. tygodniu terapii
wiremia HCV (szybka odpowiedź wirusowa, rapid viral response – RVR). Trwałą odpowiedź wirusową (sustained virological response – SVR) uzyskuje 86% homozygot CC rasy kaukaskiej oraz ponad 90% chorych
osiągających RVR, niezależnie od genotypu IL-28B [8,
9]. Ze względu na genotyp IL-28B i odpowiedź wirusową w 4. tygodniu leczenia można wyselekcjonować
grupę pacjentów z łagodnym nasileniem włóknienia
8
(F1–F2), u których szansa uzyskania SVR wynosi około 90%. Nie wymagają oni terapii trójlekowej. Ponadto
u chorych z wyjściowym ładunkiem wirusa poniżej
4 × 105 IU/ml uzyskujących RVR można skrócić DT do
24 tygodni [10].
Pacjenci po nieskutecznej terapii pegylowanym
interferonem α i rybawiryną w przeszłości
Ponowna terapia PegIFN i RBV przynosi wymierne korzyści w postaci osiągnięcia SVR u 23% chorych z nawrotem i tylko 6% nieodpowiadających na
wcześniejsze leczenie [11]. Optymalizacja tej terapii
poprzez modyfikację dawki PegIFN i/lub RBV albo
czasu jej trwania zapewnia jedynie niewielką poprawę skuteczności. Pacjenci po wcześniejszym niepowodzeniu terapeutycznym są więc kandydatami do
TT. Ich wybór powinien się opierać na kryteriach
warunkujących osiągnięcie najwyższej skuteczności,
tj.: typie odpowiedzi wirusowej uzyskanej w poprzedniej terapii i zaawansowaniu włóknienia. W badaniu
REALIZE (TVR12/PR48) SVR uzyskano odpowiednio
u 83% pacjentów z nawrotem zakażenia, u 59% z częściową odpowiedzią wirusową i u 33% z jej brakiem.
W badaniu RESPOND-2 w zależności od stosowanego schematu leczenia, tj. BOC-PR przez 48 tygodni vs
BOC-PR-RGT (terapia zależna od odpowiedzi), SVR
osiągnęło 75% i 69% chorych z nawrotem zakażenia
oraz 52% i 40% z częściową odpowiedzią wirusową.
W badaniu REALIZE w odniesieniu do włóknienia
SVR uzyskało 74% chorych z F0–F2 oraz 66% z F3
i 43% z marskością wątroby. Włóknienie nie miało
wpływu na osiągnięcie SVR u pacjentów z nawrotem
zakażenia (F0–F2 – 86%, F3 – 85%; F4 – 84%) w przeciwieństwie do chorych z częściową odpowiedzią wirusową (F0–F2 – 72%, F3 – 56%, F4 – 34%) lub jej brakiem (F0–F2 – 41%, F3 – 39%, F4 – 14%). W badaniu
RESPOND-2 stopień włóknienia wpływał na osiągnięcie SVR, w zależności od schematów terapeutycznych
osiągnięto następujące wyniki: F0–F2 – 66% i 68%,
F3–F4 – 44% i 68% [2, 4].
Terapia trójlekowa powinna być proponowana
chorym z nawrotem zakażenia i włóknieniem F3–
F4, natomiast rozważana z F ≤ 2. Zastosowanie TVR
stwarza szansę uzyskania SVR u około 85% chorych,
a u pacjentów bez marskości wątroby i z niewykrywalną wiremią HCV w 4. i 12. tygodniu leczenia możliwe
jest jej skrócenie do 24 tygodni.
Chorzy z częściową odpowiedzią wirusową i włóknieniem F3–F4 powinni mieć możliwość szybkiego
rozpoczęcia TT, natomiast u chorych z F ≤ 2 decyzję
tę można odroczyć.
Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi wirusowej, nie są kandydatami do TT. Powinni czekać
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania terapeutyczne
na skuteczniejsze opcje terapeutyczne. U chorych
z włóknieniem F ≤ 2 takie postępowanie nie budzi
wątpliwości, ale pojawiają się one w stosunku do
pacjentów z włóknieniem F4. Niemożność podjęcia
u nich w krótkim czasie innego leczenia (badania
kliniczne, programy wczesnego dostępu do nowych
leków) zobowiązuje do zaproponowania im terapii
trójlekowej.
Pacjenci z wyrównaną marskością wątroby
Terapia trójlekowa powinna być proponowana pacjentom z wyrównaną marskością wątroby (klasa A wg
Childa-Pugha) w celu zapobiegania następstwom zakażenia HCV. Najpoważniejszymi zagrożeniami są
rak wątrobowokomórkowy, a także dekompensacja
funkcji wątroby. Oba mogą pojawić się w krótkim czasie. Indywidualnie należy ocenić ryzyko i korzyści dla
chorego wynikające z podjęcia leczenia. W badaniu
CUPIC wykazano, że zgony i ciężkie działania niepożądane (zakażenia, dekompensacja) występowały
częściej u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi
poniżej 100 tys./mm3 i stężeniem albumin poniżej
35 g/l. Wśród tych pacjentów szansa uzyskania SVR
była niewielka (27%), a ryzyko rozwoju poważnych
działań niepożądanych bardzo duże (51,4%). Tym
chorym TT nie powinna być zatem oferowana, w przeciwieństwie do grupy chorych z wyjściową liczbą płytek krwi > 100 tys./mm3 i stężeniem albumin > 35 g/l,
w której uzyskano zadowalający odsetek SVR (59,4%)
i było mało działań niepożądanych (6,2%). U pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi < 100 tys./mm3 lub
stężeniem albumin < 35 g/l zarówno szansa uzyskania
SVR, jak i ryzyko rozwoju działań niepożądanych były
umiarkowane, odpowiednio 29–36% i 12–16%. Chorzy ci mogą rozpocząć terapię, ale powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia objawów ubocznych
i podlegać ścisłemu monitorowaniu [12].
Co zyskują pacjenci zakażeni genotypem 1 HCV
dzięki nowym cząsteczkom działającym bezpośrednio
na wirusa?
Przewaga SMV i SOF nad inhibitorami proteazy
pierwszej generacji nie podlega dyskusji. Charakteryzuje je zwłaszcza lepszy profil bezpieczeństwa. Żaden
z nich nie nasila znamiennie zaburzeń hematologicznych indukowanych przez PegIFN i RBV, a pozostałe
działania uboczne mają charakter łagodny lub umiarkowany. Nie wykryto znaczących klinicznie interakcji
między nimi a innymi lekami. Wreszcie podawane są
raz na dobę, w postaci jednej tabletki, nie wymagają
przestrzegania specjalnych diet i dają szansę skrócenia
terapii do 12 lub 24 tygodni. Simeprewir ma wyższą
genetyczną barierę oporności niż inhibitory proteazy
HEPATOLOGIA
2014
pierwszej generacji, a SOF charakteryzuje najlepszy
profil oporności.
Sofosbuwir. Trwałą odpowiedź wirusową uzyskano
u 89% chorych nieleczonych, stosując SOF i PegIFN/
RBV przez 12 tygodni [13]. Nie wykazano znamiennej różnicy w odpowiedzi wirusowej między genotypem 1a i 1b HCV. Zgodnie z charakterystyką produktu
leczniczego SOF może być w tym schemacie stosowany u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 1
HCV, niezależnie od historii leczenia i nasilenia włóknienia. Jedynie chorzy z przeciwwskazaniami lub nietolerancją PegIFN mogą być leczeni wyłącznie SOF
i RBV przez 24 tygodnie, ale decyzja powinna być podejmowana indywidualnie [14].
Simeprewir. W badaniach QUEST-1 i QUEST-2
(SMV + PR przez 12 tygodni, następnie PR przez 12–
36 tygodni, RTG u chorych nieleczonych) SVR osiągnęło około 80% leczonych [15]. W badaniu PROMISE
wykazano, że istnieje szansa wyleczenia u ponad 79%
chorych z nawrotem zakażenia HCV, natomiast w badaniu ASPIRE u 65% z częściową odpowiedzią wirusową i u 53% z jej brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej [16].
Na podstawie wyników przedstawionych badań
FDA zatwierdziła stosowanie SMV w następujących
schematach:
– 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV
i przez kolejne 12 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 24 tygodnie) u chorych nieleczonych lub z nawrotem zakażenia po wcześniejszej nieskutecznej terapii, niezależnie od nasilenia włóknienia;
– 12 tygodni skojarzonej terapii SMV + PegIFN/RBV
i przez kolejne 36 tygodni PegIFN/RBV (łącznie 48 tygodni) u chorych z częściową odpowiedzią lub jej
brakiem w poprzedniej terapii dwulekowej, niezależnie od nasilenia włóknienia. Ponadto zaleca przed
rozpoczęciem terapii oznaczenie mutacji Q80K
u osób zakażonych genotypem 1a HCV. Chorzy,
u których stwierdza się jej obecność, nie powinni być
kwalifikowani do leczenia SMV ze względu na duże
ryzyko jego niepowodzenia (zmniejszenie SVR12
z 84% do 58%) [17].
Duże nadzieje wiązano ze stosowaniem nowych
DAAs u chorych z wyrównaną marskością wątroby.
W badaniu NEUTRINO (SOF + PR przez 12 tygodni
u chorych nieleczonych) SVR12 uzyskało 80% chorych z marskością wątroby w porównaniu z 92% bez
zaawansowanego włóknienia. Marskość i inny niż CC
genotyp IL-28B były niekorzystnymi prognostycznie
czynnikami uzyskania SVR [13]. W badaniu QUEST-1
SVR12 osiągnęło 70% chorych z zaawansowanym
włóknieniem lub marskością wątroby (F3–F4) w porównaniu z 83% z włóknieniem F0–F2 [15]. Tolerancja leczenia była dobra w obu badaniach. Najczęściej
9
Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska
zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ogólne
osłabienie, bóle głowy, świąd skóry, hiperbilirubinemia w grupie osób leczonych SMV, a bezsenność i niedokrwistość u osób leczonych SOF. Wadą omawianych
badań była mała liczba chorych z marskością wątroby
objętych leczeniem – NEUTRINO, QUEST-1 odpowiednio 54 (17% ogółu badanych) i 47 (12% ogółu
badanych) osób [13, 15]. Niewykluczone, że podobnie
jak w przypadku TVR i BOC wyniki, które uzyskamy
podczas prowadzenia terapii w codziennej praktyce,
będą różniły się od pochodzących z badań klinicznych
zarówno odnośnie do bezpieczeństwa, jak i skuteczności. Ponadto omawiane terapie zawierające jedną DAA
nadal wymagają stosowania PegIFN/RBV. Tym samym
niezmienny pozostaje problem ich działań niepożądanych. Wydaje się, że dopiero terapie bez interferonu
będą najlepszą propozycją dla tych chorych.
Skuteczność i bezpieczeństwo przedstawionych terapii są wyższe niż poprzedniej trójlekowej, tym niemniej z niecierpliwością oczekuje się na terapie bez
interferonu. Ich rejestracja u pacjentów zakażonych
genotypem 1 HCV spodziewana jest w ciągu najbliższego roku, może 2 lat. Wyniki badań, np. AVIATOR,
LONESTAR, są obiecujące również dla tzw. chorych
trudnych do leczenia, w tym z marskością wątroby lub
brakiem odpowiedzi wirusowej [18, 19]. Obecnie jest
już widoczna tendencja do indywidualizacji tych terapii.
GENOTYP 2
Genotyp 2 HCV jest uznawany za najłatwiejszy do
leczenia. Trwałą odpowiedź wirusową osiąga około
70–80% leczonych poddanych 24-tygodniowej terapii
dwulekowej [20, 21]. W Polsce jego występowanie jest
szczególnie rzadkie i szacowane na około 0,1% populacji zakażonych HCV [22]. Obecnie podejmowane
działania, dotyczące tej małej grupy chorych, powinny
być skoncentrowane na optymalizacji terapii dwulekowej i ewentualnie określeniu kryteriów kwalifikacji do
przyszłych terapii.
Pierwszy cel można osiągnąć poprzez modyfikację czasu leczenia i/lub dawki RBV, opierając się na
wyjściowych czynnikach warunkujących odpowiedź,
i kinetyce wiremii podczas terapii. Należy pamiętać, że u pacjentów z nadwagą [wskaźnik masy ciała
(body mass index – BMI) > 25 kg/m2], zaawansowanym włóknieniem, zespołem metabolicznym, insulinoopornością, wysoką wyjściową wiremią HCV lub
w podeszłym wieku zaleca się stosowanie RBV w dawce zależnej od masy ciała, czyli 15 mg/kg m.c., a nie
stałej wynoszącej 800 mg. Kinetyka wiremii powinna
być monitorowana w 4. i 12. tygodniu leczenia w celu
identyfikacji pacjentów „wolno odpowiadających”,
u których terapia powinna być wydłużona do 48 ty-
10
godni. Zwiększa to szansę uzyskania SVR przez zminimalizowanie ryzyka nawrotu zakażenia HCV [23].
Pacjenci z małą wyjściową wartością wiremii (< 4 × 105
IU/ml), uzyskujący RVR i bez niekorzystnych czynników odpowiedzi mogą być leczeni 16 tygodni. Szczegóły zaleceń zawarte są w rekomendacjach towarzystw
hepatologicznych [6, 7]. Dotyczą one również chorych
zakażonych genotypem 3 HCV. Niestety, nie wszystkie
uwzględnia PL NFZ.
Potrzeba nowych terapii, przede wszystkim bez interferonu, dotyczy chorych po nieskutecznym leczeniu,
z zaawansowanym włóknieniem, nietolerancją PegIFN,
a też z przeciwwskazaniami lub brakiem zgody na jego
użycie. W badaniu POSITRON (SOF + RBV przez 12 tygodni vs placebo u chorych bez możliwości zastosowania innego schematu terapeutycznego) SVR12 osiągnęło 93% chorych, niezależnie od stopnia włóknienia.
Tolerancja leczenia była dobra. Najczęściej zgłaszanymi
działaniami niepożądanymi były zmęczenie, bezsenność i niedokrwistość [24]. Również badanie FUSION
służące ocenie skuteczności SOF i RBV stosowanych
przez 12 lub 16 tygodni u pacjentów po nieskutecznej
terapii dwulekowej przyniosło dobre rezultaty – SVR12
uzyskało 86% i 94% chorych leczonych odpowiednio
przez 12 i 16 tygodni. U pacjentów bez marskości wątroby odsetek SVR wynosił odpowiednio 97% i 100%,
natomiast z marskością 60% i 78% [24]. Dla chorych
zakażonych genotypem 2 HCV 12-tygodniowa terapia
SOF i RBV była wystarczająca.
GENOTYP 3
Genotyp 3 HCV jest trudny do leczenia. Standard
stanowi 24-tygodniowa terapia PegIFN i RBV w dawce
800 mg/dobę, która daje szansę uzyskania SVR u niespełna 70% osób leczonych [25]. Pierwsza zarejestrowana terapia bez interferonu, składająca się z SOF
i RBV, wykazuje przewagę nad dotychczas stosowaną.
W badaniu FISSION oceniającym skuteczność 12-tygodniowej terapii SOF i RBV w dawce 1,0–1,2 g/dobę
vs 24-tygodniowa standardowa terapia u chorych nieleczonych SVR12 osiągnęło 56% chorych leczonych
SOF + RBV w porównaniu z 63% poddanymi terapii
standardowej. U chorych z wyrównaną marskością
wątroby, którzy stanowili około 20% badanych, SVR12
uzyskało odpowiednio 47% i 38% [13, 26]. Nieco lepsze, ale nadal niezadowalające rezultaty osiągnięto
w pozostałych grupach chorych. W badaniu FUSION
(pacjenci po nieskutecznym leczeniu) wydłużenie terapii z 12 do 16 tygodni skutkowało wzrostem SVR12
z 30% do 62%, a u chorych z marskością wątroby
z 19% do 61%, głównie w wyniku zmniejszenia liczby
nawrotów zakażenia po zakończonym leczeniu [24].
Badanie POSITRON przyniosło podobne rezultaty
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C – rozważania terapeutyczne
– SVR12 osiągnęło 61% chorych zakażonych genotypem 3 HCV, ale jedynie 21% z wyrównaną marskością wątroby [24]. W badaniu VALENCE zastosowano
24-tygodniowy schemat leczenia SOF i RBV, uzyskując
u chorych nieleczonych wzrost SVR12 do 94%, w tym
u chorych z wyrównaną marskością wątroby do 92%.
Wydłużenie terapii w porównaniu z badaniem FUSION
wpłynęło również na poprawę SVR u pacjentów po
nieskutecznym leczeniu, ale tylko w grupie bez marskości wątroby, pozostając bez wpływu na tych ostatnich, odpowiednio 87% i 60% [27].
Na podstawie analizy wyników uzyskanych w przed­­
stawionych badaniach zalecane jest stosowanie SOF
w dawce 400 mg raz/dobę i RBV w dawce zależnej od
masy ciała (< 75 kg – RBV 1,0 g/dobę, > 75 kg – RBV
1,2 g/dobę) przez 24 tygodnie u wszystkich pacjentów zakażonych genotypem 3 HCV [14]. Terapia ta
stanowi alternatywę dla chorych, u których decyzję
o jej podjęciu można odroczyć. Pozostali powinni być
kwalifikowani do leczenia standardowego. Wydaje się
również, że nadal jest miejsce dla innych opcji terapeutycznych, w tym zawierających PegIFN lub kombinację
kilku DAAs. Zachęcające są wyniki badań ELECTRON
i PROTON, w których wykorzystano połączenie SOF
z PegIFN/RBV – SVR12 osiągnęło 100% chorych niele­
czonych i 92% bez marskości wątroby [28, 29]. Obiecujące jest także połączenie SOF z daklataswirem, gdzie
SVR12 uzyskano u ponad 90% chorych nieleczonych [30].
GENOTYP 4
Aktualny standard leczenia zakażonych genotypem
4 HCV, oparty na 48-tygodniowej terapii dwulekowej,
stwarza szanse uzyskania SVR u 38,1–70,6% chorych
[6, 7, 31, 32]. W Polsce problem dotyczy tylko około
5% zakażonych HCV [22]. Zarówno SOF, jak i SMV
wykazują aktywność wobec genotypu 4 HCV. Dane
pochodzące z badań klinicznych są obiecujące, ale niestety nieliczne i dotyczą niewielkiej liczby pacjentów.
W badaniu NEUTRINO 27 (96%) chorych z 28 zakażonych genotypem 4 HCV osiągnęło SVR12 [13]. Badania z użyciem SMV jeszcze się nie zakończyły. Mimo
to amerykańskie towarzystwo hepatologiczne zaleca
u pacjentów nieleczonych lub po nieskutecznej terapii
stosowanie SOF z PegIFN/RBV przez 12 tygodni lub
wyłącznie z RBV przez 24 tygodnie, w przypadku nietolerancji, przeciwwskazań lub braku zgody na użycie
PegIFN [33].
PODSUMOWANIE
Na początku bieżącego roku ukazały się nowe zalecenia towarzystw hepatologicznych dotyczące leczenia
przewlekłych zakażeń HCV. Wytyczne europejskie są
HEPATOLOGIA
2014
bardzo konserwatywne. Nadal podstawą pozostają terapie dwulekowe dla wszystkich genotypów z wyjątkiem
pierwszego, dla którego rekomendowane są terapie trójlekowe z inhibitorami proteazy pierwszej generacji [7].
Zalecenia amerykańskie oparto na nowych cząsteczkach
bezpośrednio działających na wirusa (SOF, SMV), wyraźna jest preferencja terapii bez interferonu. U chorych
zakażonych genotypem 1 HCV, zarówno nieleczonych,
jak i po nieskutecznej terapii dwulekowej, nie zaleca
się stosowania TT. Również terapie skojarzone PegIFN
i RBV utraciły rekomendację dla wszystkich genotypów
HCV [33]. W jakim kierunku podążą polskie rekomendacje i PL NFZ – czas pokaże.
PIŚMIENNICTWO
1. Jacobson IM, Mc Hutchinson JG, Dusheiko G, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection.
N Engl J Med 2011; 364: 2405-16.
2. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, et al. Telaprevir for retreatment of
HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417-48.
3. Poordad F, McCone J, Bacon BR, et al. Boceprevir for untreated
chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:
1195-206.
4. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med
2011; 364: 1207-17.
5. Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia. Warszawa, dnia
24.04.2013 r. poz. 17: 632-8.
6. Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV. Przegl Epidemiol
2012; 66: 83-8.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection.
J Hepatol 2014; 60: 392-420.
8. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B
predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature
2009; 461: 399-401.
9. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B
polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype
1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010; 139: 120-9.
10. Moreno C, Deltenre P, Pawlotsky JM, et al. Shortened treatment
duration in treatment-naïve genotype 1 HCV patients with rapid
virological response: a meta-analysis. J Hepatol 2010; 52: 25-31.
11. Poynard T, Colombo M, Bruix J, et al. Peginterferon alfa-2b and
ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy. Gastroenterology 2009; 136: 1618-28.
12.Hézode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in
treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Program (ANRS
CO20-CUPIC) – NCT01514890. J Hepatol 2013; 59: 434-41.
13.Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously
untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;
368: 1878-87.
14.Approval of Sovaldi (sofosbuvir) tablets for the treatment of
chronic hepatitis C. http://www.fda.gov. [on–line dostęp: 19 luty,
2014].
15.Jacobson I, Dore GJ, Foster G, et al. Simeprevir (TMC435) with
peginterferon/ribavirin for chronic HCV genotype-1 infection
in treatment-naïve patients: results from QUEST-1 a phase III
trial. Gastroenterology 2013; 144 Supp1.: S-374.
11
Dorota Kozielewicz, Waldemar Halota, Dorota Dybowska
16.Forns X, Lawitz E, Zeuzem S, et al. Simeprevir (TMC435) with
peg-interferon alph-2a/ribavirin for treatment of chronic HCV
genotype 1 infection in patients who relapsed after previous interferon-based therapy: efficacy and safety in patient sub-populations in the PROMISE phase III trial. Hepatology: Special
Issue: Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the
American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver
Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 1092.
17.Prescribing information Olysio™. http://olysio.com [on-line
dostęp: 19 luty 2014].
18.Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, et al. A 12-week interferon-free treatment regiment with ABT-450/r, ABT-267, ABT333, and ribavirin achieves SVR 12 rates (observed data) of
99% in treatment-naïve patients and 93% in prior null responders with HCV genotype 1 infection. Hepatology: Special
Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of
the American Association for the Study of Liver Diseases: The
Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts.
Abstract LB-1.
19.Lawitz E, Poordad F, Pang PS, et al. Sofosbuvir and ledipasvir
fixed-dose combination with and without ribavirin in treatment-naïve and previously treated patients with genotype 1
hepatitis C: the LONESTAR study. Hepatology: Special Issue:
Program and abstracts of the 64th Annual Meeting of the
American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver
Meeting 2013. Nov 1-5, 2013, Washington, DC. Abstract 215.
20.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection.
J Hepatol 2011; 55: 245-64.
21.Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b
and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3.
N Engl J Med 2005; 352: 2609-17.
22.Panasiuk A, Flisiak R, Mozer-Lisewska I, et al. Distribution of
HCV genotypes in Poland. Przegl Epidemiol 2013; 67: 11-7.
23. Cheinquer H, Shiffman ML, Zeuzem S, et al. The outcome of 24
vs 48 weeks of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin on
sustained virologic response rates in patients infected with genotype 2 or 3 hepatitis C virus who do not achieve a rapid viral response; the N-CORE study. Hepatology: Special Issue: Program
and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012.
Nov 9-13, 2012, Boston, Massachusetts. Abstract 156A.
24.Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for
hepatitis C genotype 2 or 3 patients without treatment options.
N Engl J Med 2013; 368: 1867-76.
25.Andriulli A, Mangia A, Iacobellis A, et al. Meta-analysis: the
outcome of anti-viral therapy in HCV genotype 2 and genotype
3 infected patients with chronic hepatitis. Aliment Pharmacol
Ther 2008; 28: 397-404.
26.Asselah T. Sofosbuvir-based interferon free therapy for patients
with HCV infection. J Hepatol 2013; 58: 1342-5.
27.Zeuzem S, Dusheiko G, Salupere R. Sofosbuvir + ribavirin for
12 or 24 weeks for patients with HCV genotype 2 or 3: the VALENCE trial. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts
of the 64th Annual Meeting of the American Association for
the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013. Nov 1-5,
2013, Washington, DC. Abstract 1085.
28.Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, et al. Sofosbuvir in combination with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for
non-cirrhotic, treatment-naïve patients with genotypes 1, 2,
and 3 hepatitis C infection: a randomized, double-blind, phase
2 trial. Lancet Infect Dis 2013; 13: 401-8.
12
29.Gane EJ, Stedman CA, Hyland HR, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C.
N Engl J Med 2013; 368: 34-44.
30.Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. High
rate of sustained virologic response with all-oral combination
of daclatasvir (NS5A inhibitor) plus sofosbuvir (nucleotide
NS5B inhibitor), with or without ribavirin, in treatment-naïve
patients chronically infected with genotype 1, 2, or 3. Hepatology: Special Issue: Program and abstracts of the 63rd Annual
Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases: The Liver Meeting 2012. Nov 9-13, 2012, Boston,
Massachusetts. Abstract LB-02.
31.Papastergiou V, Dimitroulopoulos D, Skorda L, et al. Predictors
of sustained virological response in Greek and Egyptian patients with hepatitis C genotype: does ethnicity matter? J Med
Virol 2012; 84: 1217-23.
32.Kamal SM, Ahmed A, Mahmoud S, et al. Enhanced efficacy of
pegylated interferon and ribavirin in chronic hepatitis C genotype 4a randomized trial and quality of live analysis. Liver Int
2011; 31: 401-11.
33.Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis
C. http:// www.hcvguidelines.org//full-report [on-line dostęp:
24 luty, 2014].
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 13–19DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego
zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowymi lekami
przeciwwirusowymi
Problems of drug-drug interactions in the treatment of chronic hepatitis C virus
with new antiviral drugs
Tadeusz W. Łapiński
Marek Koc
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny,
Białystok, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Tadeusz W. Łapiński, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku, ul. Żurawia 14,15-540 Białystok, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Wprowadzenie telaprewiru i boceprewiru – leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo (direct acting antiviral –
DAA) – do leczenia chorych zakażonych genotypem 1 wirusa zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) znacznie
poprawiło skuteczność terapii. Oba leki hamują replikację wirusa, ponieważ są inhibitorami NS3/4A proteazy wirusowej.
Są one metabolizowane przez izoenzymy CYP3A4, a boceprewir dodatkowo przez CYP3A5 cytochromu P450. Boceprewir
i telaprewir hamują enzymatyczne białko P-gp, które odpowiada za transport różnych leków w enterocytach, hepatocytach
i komórkach cewek nerkowych. U chorych kwalifikowanych do terapii trójlekowej, w skład której wchodzą DAA, często stosuje się różne leki, niezwiązane z zakażeniem HCV. Leki te mogą ulegać przemianom metabolicznym w cytochromie P450.
Konkurowanie leków w procesach metabolizmu cytochromu P450 może być niebezpieczne. Obecnie niewiele jest badań
pozwalających na praktyczną ocenę interakcji pomiędzy boceprewirem, telaprewirem a innymi lekami. Podstawą zaleceń
i spodziewanych niekorzystnych interakcji jest teoretyczna wiedza dotycząca metabolizmu leków. Nie zawsze jednak przesłanki teoretyczne są zgodne z obserwacjami klinicznymi. Z tego powodu należy koniecznie ściśle kontrolować interakcje
międzylekowe w trakcie terapii przeciwwirusowych.
SŁOWA KLUCZOWE: telaprewir, boceprewir, interakcje międzylekowe.
ABSTRACT
The introduction of telaprewir and boceprevir, as a direct acting antiviral drug (DAA) for the treatment of patients infected with HCV genotype 1 significantly improved the effectiveness of therapy. Both drugs inhibit viral replication because
they are inhibitors of viral protease NS3/4A. They are metabolized by CYP3A4 isozymes, and boceprevir for an additional
CYP3A5 of cytochrome P450. Boceprevir and telaprevir inhibit the enzymatic protein P-gp, which is responsible for the
transport of various drugs in the enterocytes, hepatocytes and renal tubular cells. Patients qualified for triple therapy
(which includes DAA) often require the use of various drugs, not associated with HCV infection. Used drugs undergo metabolism in the cytochrome P450 system. Competing in metabolism processes drug in cytochrome P450 can be dangerous.
Currently, there is little research to the practical evaluation of the interaction between boceprewir, telaprevir, and other
drugs. The basis of the recommendations and the expected adverse interaction is theoretical knowledge of their metabolism. However, not always the theoretical assumptions are consistent with clinical observations. This contributes to the
practical need to closely monitor as a reaction occurring drug-drug interaction during antiviral therapy.
KEY WORDS: telaprevir, boceprevir, drug-drug interaction.
HEPATOLOGIA
2014
13
Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc
WSTĘP
Spośród 6 znanych obecnie genotypów HCV
w większości krajów Europy przeważa genotyp 1. Skuteczność terapii przeciwwirusowych opierających się
na pegylowanym interferonie (PEG-IFN) i rybawirynie (RBV) przeciwko wirusom o genotypie 1 wynosi
42–54% [1] i jest gorsza w porównaniu z wynikami leczenia chorych zakażonych genotypami 2 lub 3. Celem
badań nad nowymi lekami przeciwwirusowymi jest
poprawa ich aktywności przeciwwirusowej, zmniejszenie działań niepożądanych, skuteczność wobec wszystkich genotypów HCV. W 2011 roku dwa nowe leki: boceprewir i telaprewir, zostały zarejestrowane do terapii
chorych zakażonych genotypem 1 HCV. Oba preparaty są inhibitorami niestrukturalnej NS3/4A proteazy
wirusowej i działają aktywnie w stosunku do genotypu
1 HCV. Wprowadzenie tych leków zwiększyło odsetek
chorych uzyskujących trwałą odpowiedź wirusologiczną (sustained virological response – SVR) do około 80%. Jednocześnie jednak nowe leki spowodowały
znaczny wzrost występowania działań niepożądanych
w czasie leczenia. Do terapii przeciwwirusowej są kwalifikowane osoby z licznymi chorobami przewlekłymi,
takimi jak nadciśnienie, choroba niedokrwienna serca,
przewlekłe zapalenia jelit i żołądka, choroby endokrynologiczne, metaboliczne. Procesy wchłaniania oraz
metabolizm nowych leków przeciwwirusowych powodują duże prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji
z lekami, które są stosowane przez pacjentów z powodu różnych chorób przewlekłych. Czas terapii przeciwwirusowej wynosi od 6 do 12 miesięcy. W tym okresie
może dojść do problemów zdrowotnych wymagających zastosowania dodatkowych leków niezależnych
od choroby zasadniczej. Warto więc poznać najważniejsze, niebezpieczne interakcje występujące między
boceprewirem lub telaprewirem a innymi lekami.
BIOLOGICZNA AKTYWNOŚĆ BOCEPREWIRU
I TELAPREWIRU
Boceprewir będący inhibitorem proteazy NS3/4A
HCV jest metabolizowany przez aldo-, ketoreduktazy
(AKR), które są rozpuszczalnymi NAD (P) oksydoreduktazami. Aldo-, ketoreduktazy odgrywają zasadniczą
rolę w bioaktywacji lub detoksykacji leków, substancji
onkogennych oraz niektórych aldehydów. Są regulatorami stresu tlenowego oraz wpływają na równowagę
osmotyczną komórki. Cytochrom P450 składa się z grupy enzymów o aktywności monooksygenazy oznaczanych skrótem CYP. Ich rodzaj i aktywność kodowana
jest przez liczne geny. Największe stężenie cytochromu
P450 występuje w komórkach wątroby i nadnerczy. Boceprewir hamuje działania CYP3A4 i CYP3A5. CYP3A4
14
i CYP3A5 odpowiadają za przemiany steroidów, cholesterolu i lipidów. CYP3A4 wpływa na metabolizm
acetaminofenu, kodeiny, cyklosporyny, diazepamu,
erytromycyny, a CYP3A5 reguluje metabolizm nifedypiny, cyklosporyny i hormonów steroidowych. W badaniach doświadczalnych nie wykazano wpływu boceprewiru na inne izoenzymy cytochromu P450, takie
jak CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 [2].
Niezależnie od wpływu boceprewiru na CYP3A4A
i CYP3A5, hamuje on również działanie białka P-gp.
P-gp jest białkiem enzymatycznym występującym
w enterocytach, hepatocytach, komórkach cewek nerkowych części proksymalnej oraz niektórych innych
komórkach i odpowiada za transport takich leków,
jak kolchicyna, takrolimus, chinina, leki cytostatyczne
(winblastyna, rubidomycyna), lipidy, steroidy, ksenobiotyki, digoksyna, leki antyretrowirusowe, inhibitory
proteazy, NNRTI [3, 4]. Niedobór tego białka zmniejsza transport wymienionych leków.
Telaprewir, podobnie jak boceprewir, jest inhibitorem proteazy NS3 HCV. Lek jest metabolizowany
w wątrobie w procesach hydrolizy, oksydacji i redukcji.
Głównymi metabolitami telaprewiru są: kwas pirazynowy, α-ketoamid telaprewiru (związek niewykazujący aktywności) oraz R-diastereoizomer telaprewiru,
który cechuje się 30-krotnie mniejszą aktywnością
przeciwwirusową w porównaniu z telaprewirem. Telaprewir hamuje CYP3A4. Nie wpływa na czynność
izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6,
jednak w przeciwieństwie do boceprewiru wykazuje
w niewielkim stopniu indukcję wobec izoenzymów
CYP2C, CYP3A i CYP1A [5].
Podobnie jak boceprewir, telaprewir hamuje aktywność białka P-gp [5].
INTERAKCJE LEKÓW
Najczęstszym efektem interakcji między lekami
jest zwiększenie ich toksyczności, rzadziej zmniejszenie aktywności jednego lub obu preparatów. Wiąże się
to z wzajemnym oddziaływaniem na procesy wchłaniania oraz metabolizm leków. Szczególnie wyraźnie
jest to widoczne w grupie leków o wąskim indeksie
terapeutycznym, które charakteryzują się niewielką
różnicą pomiędzy minimalną a maksymalną dawką terapeutyczną. Interakcje pomiędzy takimi preparatami
mogą być niezwykle niebezpieczne, ponieważ utrzymanie stałego, odpowiedniego stężenia leku u chorych
jest podstawowym warunkiem skuteczności terapii.
Około 60% leków przyjmowanych drogą doustną
lub parenteralnie jest metabolizowanych przez CYP3A,
ten sam izoenzym, który jest hamowany przez boceprewir i telaprewir.
HEPATOLOGIA
2014
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowym lekami przeciwwirusowymi
ANALOGI NUKLEOTYDOWE
I NUKLEOZYDOWE STOSOWANE W TERAPII
OSÓB ZAKAŻONYCH WIRUSEM ZAPALENIA
WĄTROBY TYPU B
Współistnienie zakażenia HCV i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV)
nie należy do rzadkości. Chorzy z takim zakażeniem
mogą mieć wskazania do jednoczesnej terapii obu
chorób. Analogi nukleotydowe i nukleozydowe (NA)
stosowane w leczeniu chorych przewlekle zakażonych
HBV hamują syntezę kwasów deoksynukleotydowych
odpowiedzialnych za syntezę białek metabolicznych
i energetycznych mitochondriów komórkowych.
Mogą w związku z tym zmniejszać aktywność cytochromu P450. Kliniczne objawy takiego działania wiążą
się z toksycznością mitochondrialną AN i objawiają
się w postaci miopatii, neuropatii, stłuszczenia wątroby, zapalenia trzustki, makrocytozy, hiperlaktemii,
kwasicy metabolicznej oraz uszkodzenia nerek. Jednak w praktyce klinicznej nie stwierdza się obecnie
żadnych istotnych klinicznie interakcji pomiędzy NA
a boceprewirem i teleprawirem. Jest to niezwykle ważne dla chorych leczonych długotrwale NA [6].
LEKI ANTYRETROWIRUSOWE
Odsetek osób zakażonych HCV w populacji chorych zakażonych HIV wynosi około 30%, ale wśród
osób przyjmujących dożylnie środki odurzające sięga
90%. Przebieg zakażenia HCV w tej grupie chorych
jest szybki, często w krótkim czasie dochodzi do włóknienia w wątrobie, a następnie jej marskości. Chorzy ci
stanowią grupę szczególnie wysokiego ryzyka rozwoju
raka pierwotnego wątroby. Leczenie przewlekłych zakażeń HCV u chorych zakażonych HIV powinno być
wdrażane jak najwcześniej, chociaż istotnym warunkiem jego skuteczności jest liczba CD4 > 200 komórek/
ml. Zasady terapii HCV u takich pacjentów są identyczne jak u chorych bez współzakażenia HIV. Problemy terapeutyczne pojawiają się w przypadku chorych
leczonych antyretrowirusowo, zakażonych HCV genotypem 1, kwalifikowanych do terapii trójlekowej. Jednoczesne leczenie lekami antyretrowirusowymi oraz
PEG-IFN, RBV i boceprewirem lub telaprewirem jest
możliwe, a ponadto wpływa na częstsze uzyskiwanie
SVR [7]. Dieterich i wsp. przeprowadzili badania dotyczące częstości występowania działań niepożądanych
u chorych leczonych PEG-IFN, RBV i telaprewirem
z jednoczesną terapią antyretrowirusową, w której
używano 3TC lub FTC oraz atazanawiru i efawirenzu. W wynikach stwierdzono podobną częstość występowania działań niepożądanych jak w grupie osób,
którym nie podawano leków antyretrowirusowych.
HEPATOLOGIA
2014
Ciekawym elementem badań była modyfikacja przez
badaczy dawki telaprewiru u chorych leczonych efawirenzem. Zwiększenie dawki telaprewiru do 1125 mg
co 8 godzin było konieczne w związku z oddziaływaniem efawirenzu na stymulację rozkładu telaprewiru,
a w konsekwencji na zmniejszenie jego stężenia [8].
Sulkowski i wsp. przeprowadzili badania oceniające
skuteczność i interakcje leków stosowanych u chorych
leczonych PEG-IFN, RBV i boceprewirem z jednoczesną terapią antyretrowirusową. Kryterium wyłączenia
z badań było stosowanie zydowudyny, stawudyny, didanozyny, efawirenzu, etawiryny i newirapiny. W terapii antyretrowirusowej uwzględniano atazanawir,
lopinawir, darunawir, raltegrawir. Nie stwierdzono
istotnych interakcji pomiędzy stosowanymi lekami
antyretrowirusowymi a lekami podawanymi w ramach terapii trójlekowej z użyciem boceprewiru [9].
Wstępne badania nad kojarzeniem terapii przeciwwirusowych z użyciem telaprewiru lub boceprewiru oraz
terapii antyretrowirusowych są zachęcające, wymagają
jednak dalszych badań.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Zakażenie HCV często występuje u chorych po
przeszczepieniu wątroby. Pacjenci ci stale otrzymują
leki immunosupresyjne, takie jak glikokortykosteroidy, cyklosporyna lub takrolimus. Pacjenci z różnymi
chorobami wymagającymi leczenia immunosupresyjnego stanowią szczególną grupę ryzyka zakażenia
HCV. Wśród tych osób często dochodzi do zakażenia
HCV i rozwoju przewlekłego stanu zapalnego. Chorzy
ci powinni być leczeni, jeśli mają wskazania do leczenia przeciwwirusowego i jeżeli możliwa jest taka terapia. Zarówno boceprewir, jak i telaprewir stosowane
w terapii trójlekowej w tej grupie chorych zmniejszają
klirens leków immunosupresyjnych. W badaniach farmakologicznych przeprowadzonych u osób zdrowych
czas połowicznego rozpadu cyklosporyny wzrasta
3-krotnie w przypadku podawania telaprewiru oraz
1,5-krotnie w przypadku podawania boceprewiru.
Jeszcze silniejszy wpływ zauważa się w przypadku stosowania takrolimusu, którego czas połowicznego rozpadu wzrasta 4-krotnie podczas stosowania telaprewiru i 2-krotnie w przypadku boceprewiru [10, 11].
Wyniki tych badań wskazują, że konieczne jest częste
monitorowanie stężenia preparatów immunosupresyjnych u osób leczonych DAA.
LEKI PRZECIWLĘKOWE I NASENNE
Często występujące zaburzenia snu oraz labilność
emocjonalna podczas interferonoterapii uzasadniają
próby przeciwdziałania tym zaburzeniom poprzez od-
15
Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc
powiednią farmakoterapię. Należy jednak pamiętać,
że metabolizm benzodiazepin, najczęściej stosowanych obecnie leków nasennych, wiąże się z aktywnością CYP3A. Z tego też powodu u chorych w trakcie
terapii trójlekowej może wystąpić znaczne wydłużenie czasu eliminacji benzodiazepin, spotęgowanie ich
działania nasennego, uspokajającego, może pojawić się
ryzyko zaburzeń oddechowych. O szczególnym ryzyku wystąpienia zaburzeń oddechowych można mówić
w przypadku midazolanu. Wprawdzie metabolizm
niektórych leków, takich jak chloropromazyna, zależy
głównie od CYP1A2 i CYP2D6, w mniejszym stopniu
od CYP3A, jednak duże dawki tego leku mogą również wpływać na zaburzenia rytmu serca stwierdzane
w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) w postaci
wydłużenia odcinka QT [12, 13].
Stosunkowo szeroko stosowany obecnie cital jest
lekiem przeciwdepresyjnym, który w niewielkim stopniu jest metabolizowany przez CYP3A4. Wydaje się, że
lek ten w uzasadnionych sytuacjach może być ostrożnie stosowany u osób z depresją leczonych przeciwwirusowo.
LEKI STOSOWANE W TERAPII CHOROBY
WRZODOWEJ
Codzienne narażenie na stres, nieregularne odżywianie, brak odpoczynku są czynnikami ryzyka rozwoju zapalenia błony śluzowej oraz wrzodu żołądka.
U większości pacjentów z chorobą wrzodową żołądka
występuje zakażenie Helicobacter pylori, bakterii odpowiedzialnej za nasilenie tych zmian chorobowych.
Pacjenci zakażeni HCV i leczeni przeciwwirusowo
z użyciem DAA często zgłaszają dolegliwości żołądkowe. Chorzy ci mogą być leczeni inhibitorami pompy protonowej blokującymi wydzielanie kwasów. Ich
działanie polega na zahamowaniu ATP-azy, enzymu
znajdującego się w komórkach okładzinowych błony
śluzowej żołądka. Enzym ten jest niezbędny do wytworzenia kwasu solnego. Wszystkie leki z tej grupy są metabolizowane przez wątrobę, głównie przez
układ cytochromu P450. Za ich metabolizm odpowiada
głównie izoenzym CYP2C19 biorący udział prawie
całkowicie w przemianach omeprazolu, esomeprazolu, w 50% lanzoprazolu i 15–20% rabeprazolu. Izoenzymem uzupełniającym, a niekiedy wykazującym
główną aktywność w przemianach inhibitorów pompy
protonowej (80–85% w przypadku lanzoprazolu) jest
CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków z boceprewirem lub telaprewirem może nasilać ich działanie
proporcjonalnie do przemian danego leku zależnych
od aktywności izoenzymu CYP3A4. Najmniejsze powinowactwo do układu cytochromu P450 ma pantoprazol. Jest metabolizowany głównie przez transfera-
16
zę siarczanową niezwiązaną z układem izoenzymów
CYP.
Inną grupą leków stosowanych w terapii pacjentów
z chorobą wrzodową są antagoniści receptora H2. Ich
działanie polega na blokowaniu receptora histaminergicznego, czego efektem jest zablokowanie syntezy
kwasu solnego. Większość z tych leków ulega metabolizmowi przez izoenzymy cytochromu P450. Spośród
tych leków cymetydyna jest jednym z najsilniejszych
inhibitorów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 i CYP3A4. Cymetydyna, blokując aktywność
izoenzymu CYP3A4, może wpływać na wzrost stężenia boceprewiru lub telaprewiru do wartości toksycznych [14].
Niezależnie od stosowania leków zmniejszających
syntezę kwasu solnego, pacjenci z chorobą wrzodową
powinni mieć prowadzoną eradykację Helicobacter pylori, co wymaga podawania antybiotyków.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Wiele leków przeciwarytmicznych może hamować
CYP3A4. Należy do nich często stosowany amiodaron.
Jednoczesne podawanie telaprewiru lub boceprewiru
z amiodaronem wpływa na wzrost jego stężenia. Duże
stężenie amiodaronu skutkuje wystąpieniem działań
niepożądanych podobnych jak przy przedawkowaniu
leku [15].
Wyniki badań nad jednoczesnym podawaniem digoksyny z telaprewirem wykazały wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) i pola powierzchni pod krzywą
zależności stężenia digoksyny we krwi od czasu (area
under the curve – AUC) o 50% i 85%. Z tego też powodu, jeśli istnieje konieczność jednoczesnego podawania
tych leków, zaleca się stosowanie digoksyny początkowo w małych dawkach terapeutycznych. W późniejszym okresie dawki digoksyny można zwiększyć pod
ścisłą kontrolą jej stężenia we krwi [16]. Jednoczesne
podawanie digoksyny i boceprewiru zwiększa Cmax
i AUC digoksyny o 19% i 18%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z powodu możliwości występowania poważnych działań niepożądanych
digoksyny [17]. Hamowanie przez boceprewir i telaprewir aktywności P-gp wpływa na 1,5-krotny wzrost
stężenia digoksyny w surowicy.
Jednoczesne stosowanie telaprewiru i lidokainy
wpływa na znaczny wzrost jej stężenia w surowicy.
Wiąże się to ze zmniejszeniem metabolizmu lidokainy w wyniku hamowania aktywności CYP3A4 przez
telaprewir. Jednoczesne podawanie obu leków może
powodować groźne powikłania objawiające się zaburzeniami rytmu serca. W przypadku boceprewiru
znacznie rzadziej dochodzi do niekorzystnego działania lidokainy.
HEPATOLOGIA
2014
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowym lekami przeciwwirusowymi
Sotatol jest lekiem stosowanym w poważnych nadkomorowych i komorowych zaburzeniach rytmu serca. Lek jest metabolizowany przy udziale cytchromu
P450, a w przypadku skojarzenia z telaprewirem obserwuje się znaczny wzrost jego stężenia. Mogą wówczas
wystąpić liczne działania niepożądane, takie jak osłabienie siły mięśniowej, omdlenia, bezsenność, stany
depresyjne, wymioty, biegunka, wysypki skórne, zaburzenie widzenia [18].
Często stosowane w terapii nadciśnienia, choroby
niedokrwiennej serca i zaburzeń rytmu β-adrenolityki,
takie jak propranolol, pindolol, labetalol, atenolol, nie
powodują istotnych interakcji w skojarzeniu z telaprewirem i boceprewirem. Większość z tych leków, tak jak
metoprolol, jest metabolizowana przez CYP2D6, na
który nie wpływa telaprewir i boceprewir.
W terapii nadciśnienia często używany jest karwedilol, nieselektywny inhibitor receptorów β1- i β2adenergicznych. Lek ten jest blokerem glikoproteiny P,
co może wpływać na wzrost stężenia zarówno karwedilolu, jak i telaprewiru lub boceprewiru. Uważa się, że
karwedilolu, tak jak większości inhibitorów receptorów β1- i β2-adenergicznych, nie powinno się stosować
u chorych leczonych DAA.
Obecnie liczba badań oceniających interakcje pomiędzy telaprewirem, boceprewirem oraz innymi lekami nie jest duża. Bardzo często zwraca się uwagę na
możliwość wystąpienia niekorzystnych interakcji na
podstawie wiedzy o metabolizmie leków, a nie badań
klinicznych (tab. 1.).
LEKI PRZECIWBAKTERYJNE
I PRZECIWGRZYBICZE
U chorych leczonych przeciwwirusowo zdarzają się zakażenia bakteryjne związane z koniecznością
antybiotykoterapii. Jedną z głównych przyczyn jest
zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej na zakażenia bakteryjne wynikające z zaangażowania układu
immunologicznego w walkę z zakażeniem wirusowym. W zakażeniach bakteryjnych u chorych leczonych boceprewirem lub telaprewirem należy stosować
skuteczną antybiotykoterapię. Konieczność stosowania antybiotykoterapii u chorych leczonych przeciwwirusowo nie jest znamiennie częstsza w porównaniu
z populacją ogólną. Ze względu na fakt, że w Polsce
antybiotykoterapię stosuje się u 75% chorych z zapaleniami górnych dróg oddechowych [19], równie często
stosowane są antybiotyki z podobnych wskazań infekcyjnych u chorych będących w trakcie terapii przeciwwirusowej.
Do antybiotyków uznawanych za bezpieczne przy
jednoczesnym stosowaniu z PEG-IFN, RBV i boceprewirem lub telaprewirem zalicza się β-laktamy, aminoglikozydy, tetracykliny (tab. 2., 3.).
TABELA 1. Leki, których podawanie razem z telaprewirem i boceprewirem jest
przeciwwskazane ze względu na możliwość nasilenia ich działania
Klasa leków
Leki
przeciwbólowe
kodeina, fentanyl, metadon, tramadol
przeciwarytmiczne
amiodaron, digoksyna, lidokaina
przeciwnadciśnieniowe amlodypina, nifedypina, nikardypina
przeciwdepresyjne
fluoksetyna, sertralina
przeciwmigrenowe
dihydroergotamina, ergotamina, rizatrypan
przeciwhistaminowe
difenhydramina, hydroksyzyna
przeciwwrzodowe
cymetydyna, ranitydyna, lanzoprazol
statyny
rozuwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna,
simwastatyna
nasenne
diazepam, midazolam, zopiklon, klonazepam,
fenobarbital, fenytoina
przeciwcukrzycowe
metformina
TABELA 2. Antybiotyki niewykazujące istotnych interakcji z telaprewirem i boceprewirem
Grupa
Leki
Dodatkowe informacje
β-laktamowe;
peptydowe
cefalosporyny, penicyliny, imipenem, meropenem,
bacytracyna, polimyksyny
aminoglikozydy;
glikolipidy
streptomycyna, gentamycyna, neomycyna, monomycyna
linkozamidy
linkomycyna, klindamycyna
obserwowana jest idiosynkrazja wpływająca na neutropenię,
agranulocytozę, trombocytopenię
tetracykliny; antracykliny;
benzochinony
chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina,
daunorubicyna, aklarubicyna, mitomycyna
hamują transport lipidów
pochodne cykloalkanów;
nukleozydy, polietery;
związki aromatyczne
cykloheksymid, polioksyna, lasalocyd,
chloramfenikol, gryzeofulwina
polienowe
amfoterycyna B
HEPATOLOGIA
2014
mogą wywoływać neutropenię, utrudniają aktywację
czynników krzepnięcia VII, IX, X
17
Tadeusz W. Łapiński, Marek Koc
TABELA 3. Antybiotyki powodujące niekorzystne interakcje z telaprewirem i boceprewirem
Grupa
Leki
Dodatkowe informacje
makrolidy właściwe
erytromycyna, oleandomycyna, wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, w badaniu EKG obserwuje się wydłużenie
klarytromycyna,
odstępu QT, mogą powodować częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, kołatanie serca,
troleandomycyna
bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunkę, wzrost aktywności aminotransferazy alaniny, wzrost
stężenia bilirubiny, zapalenie trzustki, pokrzywkę, wysypki skórne, agranulocytozę
ketolidy
telitromycyna
wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, powodują wydłużenie odstępu QT,
przyspieszenie akcji serca, częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, bóle głowy, zaburzenia
smaku, zaburzenia widzenia, ostrą niewydolność wątroby
ansamycyny
rifambutyna, rifampicyna
indukują izoenzym CYP3A4, co wpływa na zmniejszenie rzeczywistego stężenia telaprewiru
w surowicy, wpływają na mniejszą skuteczność leczenia przeciwwirusowego
pochodne imidazolu
ketokonazol, itrakonazol,
pozakonazol, worykonazol,
flukonazol
wykazują powinowactwo i hamują izoenzym CYP3A4, w przypadku stosowania dużych dawek
obserwuje się wydłużenie odstępu QT (worykonazol, pozakonazol, ketokonazol) i częstoskurcz
komorowy typu torsade de pointes (worykonazol, pozakonazol), wzrost stężenia aminotransferazy
alaniny i bilirubiny, bradykardię zatokową
fluorochinolony
ciprofloksacyna, norfloksacyna, hamują aktywność izoenzymów CYP1A2 i CYP3A4, mogą powodować wydłużenie odstępu QT,
sparfloksacyna
nudności, wymioty, wzrost stężenia aminotransferazy alaniny, uczucie oszołomienia, bóle i zawroty
głowy, drgawki, pokrzywkę, nadwrażliwość na światło
Jednym z lepiej poznanych antybiotyków wykazujących interakcje z telaprewirem i boceprewirem jest
rifampicyna. Jest ona silnym induktorem CYP3A nasilającym metabolizm telaprewiru i boceprewiru, co
w konsekwencji wpływa na zmniejszenie aktywności
przeciwwirusowej tych leków [13].
Zupełnie odmiennie działa ketokonazol, będący
inhibitorem CYP3A. W przypadku konieczności leczenia ketokonazolem pacjentów będących w trakcie
terapii DAA należy rozważyć zwiększenie dawek telaprewiru lub boceprewiru, aby zapewnić dostateczne
stężenie leków będące podstawą skutecznej aktywności przeciwwirusowej [20].
U chorych zakażonych HCV genotypem 1 telaprewir i boceprewir są lekami istotnie poprawiającymi
skuteczność terapii przeciwwirusowych. Ich optymalne i bezpieczne wykorzystanie wymaga jednak szerokiej wiedzy klinicznej i farmakologicznej. Jest to niezbędne dla zminimalizowania toksyczności zarówno
tych leków, jak i leków stosowanych z różnych innych
przyczyn na stałe lub okresowo w trakcie terapii przeciwwirusowej.
PIŚMIENNICTWO
1. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis
C: a randomized study of treatment duration and ribavirin
dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.
2. Merck. Victrelis (boceprevir) prescribing information. 2011
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/victrelis/
victrelis_pi.pdf
3. Ghosal A, Yuan Y, Tong W, et al. Characterization of human
liver enzymes involved in the biotransformation of boceprevir,
a hepatitis C virus protease inhibitor. Drug Metab Dispos 2011;
39: 510-21.
18
4. Garg V, Chandorkar G, Yang Y, et al. The effect of CYP3A inhibitors and inducers on the pharmacokinetics of telaprevir in
healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2013; 75: 431-9.
5. Vertex. Incivek (telaprevir) prescribing information. 2011
http://pi.vrtx.com/files/uspi_telaprevir.pdf
6. Chevaliez S, Rodriguez C, Pawlotsky JM. New virologic tools
for management of chronic hepatitis B and C. Gastroenterology
2012; 142: 1303-13.
7. Jennings CL, Sherman KE. Hepatitis C and HIV co-infection:
new drugs in practice and in the pipeline. Curr HIV/AIDS Rep
2012; 9: 231-7.
8. Dieterich D, Soriano V, Sherman K, et al. Telaprevir in combination with pegylated interferon-alfa-2a+RBV in HCV/
HIV-co-infected patients: a 24-week treatment interim analysis. In: 19th conference on retroviruses and opportunistic infections, Seattle, WA, March 5–8; 2012 [abstract 46].
9. Sulkowski MS, Pol S, Cooper C, et al. Boceprevir + pegylated
interferon + ribavirin for the treatment of HCV/HIV co-infected patients: end of treatment (Week 48) interim results. Seattle,
WA: CROI; 2012, Abstract.
10. Garg V, van Heeswijk R, Eun Lee J, et al. Effect of telaprevir on
the pharmacokinetics of cyclosporine and tacrolimus. Hepatology 2011; 54: 20-7.
11. Hulskotte EGJ, Gupta S, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction between the HCV protease inhibitor boceprevir and the
calcineurin inhibitors cyclosporine and tacrolimus. 16th Annual Meeting of HepDART, Koloa, Hawaii, 2011, Abstract 123.
12. Sockalingam S, Tseng A, Giguere P, et al. Psychiatric treatment
considerations with direct acting antivirals in hepatitis C. BMC
Gastroenterol 2013; 13: 86.
13. Chu X, Cai X, Cui D, et al. In vitro assessment of drug-drug
interaction potential of boceprevir associated with drug metabolizing enzymes and transporters. Drug Metab Dispos 2013; 41:
668-81.
14. www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/Drug InteractionsLabeling/ ucm080499.htm
15. http://pi.vrtx.com/files/uspi_telaprevir.pdf. Retrieved May 23,
2011.
16. Garg V, Chandorkar G, Farmer HF, et al. Effect of telaprevir on
the pharmacokinetics of midazolam and digoxin. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1566-73.
HEPATOLOGIA
2014
Problemy interakcji lekowych w trakcie terapii przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C nowym lekami przeciwwirusowymi
17. Jumes P, Feng HP, Xuan F, et al. Pharmacokinetic interaction
between the HCV protease inhibitor boceprevir and digoxin in
healthy adult volunteers. Seventh international workshop on
clinical pharmacology of hepatitis therapy, Cambridge, 2012
[abstract PK_05].
18. Lee JE, van Heeswijk R, Alves K, et al. Effect of the hepatitis
C virus protease inhibitor telaprevir on the pharmacokinetics
of amlodipine and atorvastatin. Antimicrob Agents Chemother
2011; 55: 4569-74.
19. Panasiuk L, Lukas W, Paprzycki P, et al. Antibiotics in the treatment of upper respiratory tract infections in Poland. Is there
any improvement? J Clin Pharm Ther 2010; 35: 665-9.
20. Crauwels H, van Heeswijk RP, Stevens M, et al. Clinical perspective on drug-drug interactions with the non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitor rilpivirine. AIDS Rev 2013; 12:
87-101.
HEPATOLOGIA
2014
19
HEPATOLOGIA 2014; 14: 20–25DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby
typu B
History and future approaches of immunotherapy of chronic HBV-infection
Jerzy Jaroszewicz
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny,
Białystok, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. med. Jerzy Jaroszewicz, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku, ul. Żurawia 14, 15-540 Białystok, tel./faks: +48 85 741 69 21, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Konsekwencją długotrwałego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) jest wielopoziomowe
zaburzenie odpowiedzi immunologicznych związanych ze zjawiskami tolerancji i/lub wycieńczenia immunologicznego.
Wynika to m.in. z wpływu antygenów wirusa, w tym HBsAg produkowanego w znacznym nadmiarze. Dotychczasowe
próby immunomodulacji wykazywały ograniczoną efektywność wynikającą prawdopodobnie ze znacznego oddziaływania
HBV na układ odpornościowy, a także zmienności wirusa. Istotnym przełomem ostatnich lat była obserwacja, że zmniejszenie stężenia HBV-DNA/HBsAg przed rozpoczęciem terapii immunomodulacyjnych (szczepionki terapeutyczne/IFN-a)
zdecydowanie zwiększały jej skuteczność. Dało to początek skojarzonym terapiom sekwencyjnym złożonym z analogów
nukleozydowych lub nukleotydowych oraz pegylowanego interferonu (PEG-IFN), których skuteczność w zakresie eliminacji
HBsAg sięga już około 20%. Wstępne wyniki badań nad nowymi lekami immunomodulującymi, takimi jak agoniści TLR-7,
czy też nowe szczepionki terapeutyczne są obiecujące. Wydaje się jednak, że dopiero wprowadzenie inhibitorów cccDNA
umożliwi eliminację HBV z organizmu. Przebieg przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest złożony i wielofazowy, niezbędne zatem jest równie wieloczynnikowe podejście terapeutyczne. Podstawowymi elementami przyszłych schematów
terapeutycznych poza analogami nukleozydowymi lub nukleotydowymi będą leki immunomodulacyjne, inhibitory HBsAg
oraz cccDNA. Dopiero tak kompleksowe podejście do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B pozwoli na eliminację HBV z organizmu.
SŁOWA KLUCZOWE: HBV, immunoterapia, interferon, antygen, HBs, cccDNA.
ABSTRACT
Dysfunction of specific anti-HBV immune response (immune tolerance/exhaustion) is an important feature of persistent
HBV infection. Among underlying factors the chronic effect of viral antigens exposure, especially HBsAg on lymphocytes
should be stressed. Previous immunotherapies of chronic hepatitis B showed only modest efficacy, which was a consequence of significant influence of HBV on immune system as well as viral diversity. An important observation of last years
was that decrease of HBV-DNA/HBsAg levels prior to start of immunotherapies (therapeutic vaccines/interferons) resulted
in increasing efficacy. Such observation gave a basis for sequential therapies including nucleos(t)ide analogues and pegylatedinterefrones with its effectiveness reaching 20% of HBsAg loss. Preliminary results of novel anti-HBV immunotherapies, including TLR-7 agonists or combined therapeutic vaccines are promising. However it seems that only introduction
of cccDNA inhibitors should allow of complete elimination of HBV form infected hosts. The course of chronic hepatitis B
is complex and dynamic, therefore our therapeutic strategies should also be multifactorial. Nucleos(t)ide analogues will
be a backbone of future anti-HBV therapies but combined with immunomodulators, cccDNA and HBsAg inhibitors. Only
such complex and broad approach will allow of complete eradication of HBV, therefore the cure of hepatitis B.
KEY WORDS: HBV, immunotherapy, interferon, HBs antigen, cccDNA.
20
HEPATOLOGIA
2014
Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby typu B
WSTĘP
Głównymi cechami wirusa zapalenia wątroby
typu B (hepatitis B virus – HBV) są łatwość przechodzenia zakażenia w formę przewlekłą, szczególnie u chorych z zaburzeniami odporności, oraz brak
możliwości następczej eliminacji patogenu z organizmu. Wynika to z unikalnego cyklu replikacyjnego
wirusa, którego polimeraza ma funkcję odwrotnej
transkryptazy, co prowadzi do integracji materiału
genetycznego wirusa, oraz przede wszystkim z wytwarzania stabilnego i odpornego na leczenie minichromosomu (covalently closed circular DNA – cccDNA),
pozostającego w jądrze hepatocyta do końca jego
życia. Pula cccDNA w hepatocytach pojawia się już
w 24 godziny po zakażeniu. Nawet gdy antygen HBs
i/lub HBV-DNA są już niewykrywalne w surowicy,
cccDNA może pozostawać w wątrobie i w rezerwuarach pozawątrobowych [1]. W związku z tym aktualna sytuacja epidemiologiczna nie jest łatwa do
określenia. Szacuje się, że u 360–400 milionów osób
na świecie można wykryć HBsAg [2]. W Polsce liczbę
osób zakażonych HBV ocenia się na 320 tysięcy, natomiast rokrocznie od 10 lat rozpoznaje się około 1,5 tysięcy zakażeń, w większości (> 96%) są to zakażenia
przewlekłe [3]. Poważne przypadki ponownej aktywacji HBV u osób z niedoborami odporności wskazują,
że obecność przeciwciał anty-HBc bez innych wykrywalnych markerów serologicznych sugeruje możliwość replikacji w wątrobie. Odsetek osób z obecnością
przeciwciał anty-HBc szacuje się na około 15%. W jednej z polskich prac wśród 468 pacjentów z chorobami
hematologicznymi aż u 21% stwierdzono obecność
anty-HBc, która może wskazywać na potrzebę kontrolowania i profilaktyki reaktywacji HBV [4]. Dane te
świadczą o tym, że zakażenie HBV w Polsce może być
powszechniejsze, niż się obecnie uważa, a skuteczne
metody terapii są istotne w kontroli zakażenia.
Obecnie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B (PZW typu B) w Polsce najczęściej stosuje
się analogi nukleozydowe lub nukleotydowe (AN) [5].
Preparaty te blokują polimerazę HBV, co prowadzi do
supresji replikacji wirusa, jednak ich efekt utrzymuje
się wyłącznie w trakcie przyjmowania leku. Przerwanie terapii w większości przypadków powoduje aktywację replikacji wirusa. Optymalny punkt docelowy
terapii pozwalający na jej zaprzestanie, czyli serokonwersja HBsAg, występuje rzadko w przebiegu leczenia. Skutkuje to koniecznością wieloletniego, często
dożywotniego, kontynuowania terapii [6]. W ostatnim badaniu obserwacyjnym obejmującym tysiące
osób zakażonych HBV wykazano, że utrata HBsAg
w przebiegu wieloletniego leczenia AN (lamiwudyna lub entekawir) występowała z częstością 0,33%
HEPATOLOGIA
2014
w ciągu 1. roku terapii [7]. Wpływ AN zarówno na
zawartość cccDNA w wątrobie, jak i na rekonstrukcję
swoistych odpowiedzi immunologicznych anty-HBV
jest niepewny. Ponad 20% chorych w Polsce jest leczonych pegylowanym interferonem α2a (PEG-IFNα2a).
Leczenie to – co prawda obarczone działaniami niepożądanymi – jest określone czasowo i u części chorych
może prowadzić do trwałej kontroli immunologicznej
zakażenia, a w konsekwencji do serokonwersji HBsAg.
Wykazano, że serokonwersję w układzie HBsAg osiąga
do 15% leczonych chorych HBeAg-dodatnich w ciągu
5 lat po zakończeniu terapii [8]. Mechanizm działania interferonu jest złożony. Obejmuje nie tylko immunomodulację, lecz także niecytolityczne niszczenie cccDNA,
co zostało potwierdzone w najnowszych badaniach podstawowych [9]. W związku z niewątpliwym wpływem
odpowiedzi immunologicznych na przebieg i możliwości leczenia przewlekłych zakażeń HBV immunoterapia jest pożądaną alternatywą dla obecnie stosowanych
terapii supresyjnych. Istotne znaczenie ma jednak zrozumienie zależności pomiędzy aktywnością zakażenia
HBV a funkcją układu odpornościowego.
WPŁYW ODPOWIEDZI
IMMUNOLOGICZNYCH NA PRZEBIEG
ZAKAŻENIA WIRUSEM ZAKAŻENIA
WĄTROBY TYPU B
Dowody kliniczne wskazują na zależność pomiędzy aktywnością układu odpornościowego a chronicyzacją oraz przebiegiem zakażenia HBV. O ile ostre
wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B w wieku
dorosłym ulega samoistnej eliminacji w 95–99% przypadków, o tyle zakażenia okołoporodowe oraz nabyte
we wczesnym dzieciństwie zwykle przechodzą w fazę
przewlekłą (> 90%). Zakażenia w tym okresie wiążą się
z wysoką replikacją wirusa, brakiem aktywności zapalnej lub niewielką aktywnością oraz brakiem progresji
włóknienia wątrobowego lub nieznaczną progresją.
Jest to tzw. faza tolerancji immunologicznej (nosicielstwa z wysokim HBV-DNA), w której przypadki
spontanicznej eliminacji antygenu HBs są niezmiernie
rzadkie [10]. W miarę dojrzewania układu odpornościowego u dorosłych chorych z HBeAg(+) (faza immunoreaktywacji) może nastąpić przełamanie tolerancji immunologicznej, serokonwersja HBeAg(+) oraz
uzyskanie kontroli immunologicznej. Zwykle wiąże się
to ze znaczną redukcją HBV-DNA, normalizacją aktywności aminotransferazy alaniny (AlAT) oraz małymi stężeniami antygenu HBs w surowicy. Naturalnie
występująca serokonwersja HBeAg może być pierwszym etapem prowadzącym do fazy kontroli immunologicznej, tzw. stanu nosicielstwa HBsAg, oraz utraty
HBsAg. Odsetek chorych osiągających serokonwersję
21
Jerzy Jaroszewicz
HBsAg wśród nieaktywnych nosicieli antygenu HBs
wynosi 1–3% rocznie i przekracza ten obserwowany
u chorych z supresją HBV-DNA uzyskany dzięki działaniu AN [11]. Stan nieaktywnego nosicielstwa antygenu HBs czy nawet serokonwersji w układzie HBsAg
nie zawsze jest jednak trwały. Upośledzenie odporności wynikające z chorób współistniejących lub leczenia
immunosupresyjnego często powoduje reaktywację
wcześniej nieaktywnego zakażenia HBV. Warto tu
wspomnieć o współzakażeniu HBV i wirusem zespołu
nabytego braku odporności (human immunodeficiency
virus – HIV) oraz reaktywacji HBV w czasie leczenia
immunosupresyjnego. U chorych ze współinfekcją
HBV i HIV częściej obserwuje się rozwój przewlekłego
zakażenia HBV (do 25%), zwiększoną replikację HBV
oraz szybszą progresję choroby, w tym rozwój marskości oraz raka wątrobowokomórkowego [12]. Podobnie
u pacjentów z chorobami hematologicznymi, onkologicznymi oraz leczonych immunosupresyjnie częstość występowania reaktywacji HBV zależy od stopnia upośledzenia odporności i może sięgać 25–88%.
Reaktywacje HBV stwierdza się częściej u pacjentów
otrzymujących przeciwciała anty-CD20 (rytuksymab)
oraz u biorców narządów, co jednoznacznie wskazuje na jatrogenną utratę kontroli immunologicznej nad
replikacją HBV [13]. Jakie więc są wykładniki kontroli
immunologicznej HBV?
KONTROLA IMMUNOLOGICZNA
W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY
TYPU B
Analiza kliniczna oraz immunologiczna chorych,
którzy osiągnęli stan kontroli immunologicznej, nosicieli HBsAg oraz osób po przebytym WZW typu B
bez replikacji HBV dostarcza ważnych informacji pozwalających na zrozumienie mechanizmów kontroli
oraz terapeutyczne próby ich odtworzenia. Skuteczna
kontrola immunologiczna wiąże się z powstaniem limfocytów pomocniczych oraz cytotoksycznych skierowanych przeciwko antygenom wirusa oraz stałej syntezy przeciwciał anty-HBs. Limfocyty takich chorych
wydzielają cytokiny Th1 (IFN-γ, TNF-α), namnażają
się oraz mają aktywność cytotoksyczną w stosunku do
hepatocytów zakażonych HBV. Taki stan kontroli obserwuje się jednak praktycznie wyłącznie po przebyciu
ostrego WZW typu B. W przypadkach zakażeń przewlekłych dochodzi do dysfunkcji immunologicznej na
różnych poziomach, nie tylko dotyczących limfocytów
T, lecz także odporności wrodzonej, m.in. komórek
NK, NKT oraz komórek prezentujących antygen [14].
Ostatnie badania, w tym prace własne autora,
wskazują, że stan kontroli immunologicznej (nieaktywnego nosicielstwa HBsAg) wiąże się nie tylko z ni-
22
ską replikacją wirusa, lecz także z mniejszymi stężeniami antygenu powierzchniowego (HBs) w surowicy
[15]. Chorzy, u których stężenia HBsAg są poniżej
1000 IU/ml, mają trwale obniżoną replikację wirusa,
lecz także korzystne rokowanie oraz większą szansę
na serokonwersję w układzie HBsAg [11]. Wydaje się,
że duże stężenia antygenów wirusowych w surowicy
mogą hamować odpowiedź immunologiczną, co jest
jednym z mechanizmów ułatwiającym przetrwanie
HBV w organizmie. W badaniach własnych stwierdzono m.in., że u chorych ze stabilnie niską replikacją
HBV występuje nie tylko mniejsze stężenie antygenu
HBs w surowicy, lecz także większe stężenie cytokiny
IP-10 (CXCL-10, białka indukowanego interferonem
γ), które może wskazywać na endogenną aktywację
układu interferonu [16]. W najnowszych badaniach
wykazano, że pacjenci z kontrolą immunologiczną
mają także mniejsze stężenia interleukiny 10 (IL-10),
która jest główną cytokiną immunoregulacyjną – hamującą odpowiedzi immunologiczne [17]. Wyniki te
zostały potwierdzone przez innych autorów w badaniach, w których stężenie innego immunoregulatora
– transformującego czynnika wzrostu β (transforming
growth factor-β – TGF-β) – również było mniejsze
u chorych ze skuteczną kontrolą replikacji [18]. Bardzo ważną rolę, szczególnie na wczesnych etapach zakażenia, odgrywa prawidłowa funkcja limfocytów NK,
które indukują apoptozę zakażonych hepatocytów na
szlaku zależnym od ekspresji TRAIL. Najnowsze prace, w tym u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV), wskazują, że
właśnie ekspresja TRAIL przez komórki NK stanowi
główny mechanizm immunomodulacji po podaniu
interferonu w wirusowych zapaleniach wątroby [19].
Zmniejszanie się stężenia HBsAg w ostrym WZW typu
B również zależy od aktywności komórek NK [20].
Podsumowując – wydaje się, że uzyskanie kon­troli immunologicznej w stosunku do HBV wymaga nie tylko prawidłowej aktywności limfocytów T, lecz także
zmniejszenia ich supresji przez komórki regulatorowe
(T-reg wydzielające IL-10 i TGF-β) oraz skutecznej
aktywacji komórek NK. Właśnie takie przywrócenie
„równowagi immunologicznej” prowadzi do systematycznego obniżania się replikacji wirusa, zmniejszania
się stężenia HBsAg, a w konsekwencji serokonwersji
w układzie HBs i bardzo dobrego rokowania.
WSPÓŁCZESNE MOŻLIWOŚCI I STRATEGIE
IMMUNOMODULACJI (TERAPIE
SKOJARZONE, SEKWENCYJNE)
Skoro znamy podstawowe wykładniki kontroli immunologicznej, to wydaje się, że opracowanie skutecznych metod immunoterapii jest osiągalne. Dotychcza-
HEPATOLOGIA
2014
Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby typu B
sowe próby opracowania szczepionek terapeutycznych
oraz immunomodulatorów w terapii PZW typu B nie
przyniosły jednak zadowalających wyników. Pierwsze próby zastosowania szczepionek terapeutycznych
w PZW typu B opartych na HBsAg były prowadzone
w latach 80. XX wieku [21]. W pionierskiej pracy po
szczepieniu 16 chorych nie stwierdzono przypadków
utraty HBsAg. Tylko u 1 chorego zanotowano utratę
HBeAg, co więcej, poprawę biochemiczną stwierdzono zaledwie u połowy chorych. Dalsze próby zwiększenia skuteczności takiego postępowania obejmowały wprowadzanie dodatkowych antygenów (antygenu
rdzeniowego HBV, DNA wirusa), modyfikacje substancji adiuwantowych (IL-12) oraz schematów podawania szczepień. Wyniki tych badań nie są jednak
jednoznaczne [22]. Przyczyn ograniczonej efektywności szczepień terapeutycznych można się dopatrywać
w zmienności układu odpornościowego oraz wirusa
(genotypów, subtypów). Jednym z czynników ograniczających doświadczenia immunologiczne jest znaczna zmienność osobnicza układu odpornościowego,
która zależy od typu HLA, poprzednich ekspozycji
na inne patogeny, wieku czy stanu immunosupresji.
Wiadomo na przykład, że jedną z konsekwencji długotrwałej ekspozycji na patogen, m.in. HBV-DNA,
HBsAg, jest tzw. wycieńczenie immunologiczne limfocytów T. Limfocyty poddawane ciągłej stymulacji antygenowej zaczynają wykazywać ekspresję białek inhibicyjnych wskazujących na ich zaburzenia. Są to takie
białka, jak PD-1, CTLA-4, 2B4, TIM-3, które można
blokować w warunkach in vitro. Rzeczywiście próby
blokowania tych białek wiążą się z poprawą funkcji
limfocytów T w PZW typu C, ale u poszczególnych
chorych niezbędne są zindywidualizowane skojarzenia
(PD-1 + CTLA-A4 lub PD-1 + 2B4 itp.) [23]. Wydaje
się, że taka heterogenność układu odpornościowego
jest głównym czynnikiem, który utrudnia skuteczną
immunomodulację.
Wydaje się, że ważną strategią jest redukcja HBV-DNA czy też stężeń antygenów HBV przed zastosowaniem immunomodulacji. I rzeczywiście, aktualne
doniesienia wskazują na większą skuteczność immunomodulacji stosowanej w trakcie długoterminowego leczenia AN u chorych z niewykrywalną wiremią
HBV [24]. Takie strategie mogą być także stosowane
w praktyce klinicznej poprzez umiejętne kojarzenie
PEG-INF-α oraz AN. W badaniu Boglione i wsp. [25]
20 chorych z wysokim HBV-DNA było leczonych entekawirem przez 12 tygodni, następnie etekawirem oraz
PEG-IFN przez 12 tygodni, natomiast w dalszej kolejności tylko PEG-IFN przez 36 tygodni. Grupę kontrol­
ną stanowiło 20 chorych leczonych PEG-IFN przez 48
tygodni. U osób leczonych sekwencyjnie obserwowano wyższy odsetek serokonwersji HBeAg (76,9% vs
HEPATOLOGIA
2014
15%) oraz serokonwersji HBsAg (20% vs 0%). Badanie
to wykazuje, że początkowe zastosowanie AN w celu
obniżenia replikacji wirusa jest skuteczną metodą
pozwalającą na zwiększenie odsetka serokonwersji
HBsAg nawet do 20%. W kolejnym badaniu z randomizacją przetestowano ponownie tę hipotezę, opierając się na dwóch schematach leczenia: terapia PEG-IFN przez 24 tygodnie oraz telbiwudyną przez dalsze
24 tygodnie vs. leczenie telbiwudyną przez 24 tygodnie
oraz PEG-IFN przez kolejne 24 tygodnie. Chorzy, którzy w pierwszej kolejności otrzymywali telbiwudynę,
a następnie PEG-IFN, mieli lepsze wyniki leczenia
z HBV-DNA < 2000 IU/ml pół roku po zakończeniu
terapii (46,7% vs 13,3%) [26]. Obecnie toczą się duże
badania z randomizacją nad zastosowaniem tenofowiru lub entekawiru w skojarzeniu z PEG-INF, których
wstępne wyniki poznamy na przełomie lat 2014/2015.
Wydaje się, że realne jest uzyskanie dwucyfrowego
odsetka serokonweresji w układzie HBsAg, chociaż
pewne wnioski będzie można wyciągnąć dopiero po
opublikowaniu tych wyników.
PERSPEKTYWY IMMUNOTERAPII
ANTY-HBV
Ze względu na złożony przebieg zakażenia HBV,
jego dużą zmienność oraz związek z funkcją układu odpornościowego terapie immunomodulacyjne
są wysoce pożądane. Wśród aktualnych kierunków
badań warto wymienić doustne preparaty agonistów
TLR-7 (toll like receptor 7). Aktywacja TLR-7 powoduje pobudzenie odporności wrodzonej i nabytej,
w szczególności zwiększenie ekspresji wydzielania interferonu α przez komórki dendrytyczne, pobudzenie
prezentacji antygenu oraz różnicowania limfocytów B.
W badaniach na modelach zwierzęcych użycie agonisty TLR-7 (GS-9620) wiązało się z uzyskaniem niewykrywalnego stężenia antygenu HBs u 100% zwierząt
po 4 tygodniach terapii. W badaniu klinicznym fazy
1b stwierdzono, że GS-9620 był lekiem bezpiecznym
u 84 chorych z PZW typu B, ponadto zaobserwowano
zależne od dawki pobudzenie genów indukowanych
interferonem [27]. Uważa się, że agoniści TLR-7 mogą
być w przyszłości alternatywą doustną dla IFN-α.
Wśród innych preparatów obecnie opracowywane
są szczepionki terapeutyczne zawierające rekombinowane antygeny, m.in. GS-4774 składająca się z rekombinowanego antygenu HBx, rdzeniowego i powierzchniowego HBV. Bezpieczeństwo tej szczepionki
oceniono u zdrowych ochotników i stwierdzono, że
preparat pobudzał odpowiedzi immunologiczne niezależnie od typu HLA gospodarza [28].
Warto wspomnieć o drugim kierunku badań nad
nowymi terapiami zakażeń HBV. Jak wspominano
23
Jerzy Jaroszewicz
wyżej, główną przeszkodą w eradykacji HBV jest
występowanie w jądrach komórkowych zakażonych
hepatocytów stabilnej matrycy replikacyjnej HBV, czyli
cccDNA. Ta postać wirusowego DNA jest odporna na
działanie dotychczasowych leków, m.in. AN. Od wielu
lat trwają próby odkrycia terapii skierowanych przeciwko cccDNA, które pozwoliłby na eliminację HBV
z organizmu człowieka. W ostatnich dniach doszło do
przełomu w tych badaniach. W prestiżowym czasopiśmie naukowym „Science” opublikowano obiecujące
wyniki badań nad preparatami powodującymi niecytolityczną eliminację cccDNA [9]. Ważnym elementem w uszkadzaniu cccDNA okazały się deaminazy
z rodziny APOBEC3, które po połączeniu z antygenem rdzeniowym HBV związanym z cccDNA powodowały jego degradację. Klasycznie stosowany IFN-α
działa również na drodze niecytolitycznej, jednak taki
efekt jego działania jest przejściowy. Nowe przeciwciała aktywujące białko LTβR (lymphotoxin-β receptor)
indukujące APOBEC3B powodowały zmniejszanie
się zawartości cccDNA o 95% w ciągu 30 dni leczenia. Terapia ta była bezpieczna, a efekt utrzymywał się
również po jej zaprzestaniu w zwierzęcych modelach
HBV. Dalsze badania kliniczne umożliwią ocenę skuteczności tej terapii u ludzi.
Podsumowując – tak jak różnorodny jest przebieg
PZW typu B, tak podejście terapeutyczne powinno
być złożone i wielofazowe. Niezbędnymi elementami
w przyszłych schematach terapeutycznych poza AN
będą leki immunomodulacyjne, inhibitory HBsAg
i cccDNA. Dopiero tak kompleksowe podejście do leczenia PZW typu B pozwoli na całkowitą eliminację
HBV z organizmu zakażonych osób.
PIŚMIENNICTWO
1.Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S, et al. Persistence of
cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and
decline during adefovir dipivoxil therapy. Gastroenterology
2004; 126: 1750e8.
2.European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: 167-85.
3.Stępień M, Czarkowski MP. Wirusowe zapalenie wątroby typu
B w Polsce w 2011 roku. Przegl Epidemiol 2013; 67: 349-53.
4.Kopacz A, Bielecka A, Mikulska M i wsp. Analiza występowania markerów wirusa HBV istotnych dla ryzyka reaktywacji
zakażenia u osób z chorobami hematologicznymi. Przegl Epidemiol 2012; 66: 1-7.
5.Simon K, Błudzin W, Dziambor A i wsp. Badanie nieinterwencyjne Al463-121 – leczenie pacjentów zakażonych HBV
– charakterystyka wyjściowa i sposób postępowania terapeutycznego w wybranej kohorcie pacjentów polskich. Przegl Epidemiol 2013; 67: 709-13.
6.Juszczyk J, Kaczmarska-Boroń A, Cianciara J i wsp. Polska
Grupa Ekspertów HBV; Zalecenia terapeutyczne na rok 2013.
Leczenie przeciwwirusowe przewlekłego wirusowego zapalenia
wątroby typu B. Przegl Epidemiol 2013; 67: 383-93.
24
7.Cornberg M, Höner Zu Siederdissen C. HBsAg seroclearance
with NUCs: rare but important. Gut 2014 doi: 10.1136/gutjnl-2013-306221.
8.Moucari R, Korevaar A, Lada O, et al. High rates of HBsAg seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients
responding to interferon: a long-term follow-up study. J Hepatol 2009; 50: 1084-92.
9.Lucifora J, Xia Y, Reisinger F, et al. Specific and nonhepatotoxic
degradation of nuclear hepatitis B virus cccDNA. Science 2014;
343: 1221-8.
10.Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;
45: 507-39.
11.Brunetto MR, Oliveri F, Colombatto P, et al. Hepatitis B surface
antigen serum levels help to distinguish active from inactive
hepatitis B virus genotype D carriers. Gastroenterology 2010;
139: 483-90.
12.Thio CL. Hepatitis B and human immunodeficiency virus coinfection. Hepatology 2009; 49: S138-45.
13.Cornberg M, Jaroszewicz J, Manns MP, Wedemeyer H. Treatment of chronic hepatitis B. Minerva Gastroenterol Dietol
2010; 56: 451-65.
14.Bertoletti A, Gehring AJ. The immune response during hepatitis B virus infection. J Gen Virol 2006; 87: 1439-49.
15.Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K, et al. Hepatitis B
surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective. J Hepatol
2010; 52: 514-22.
16.Jaroszewicz J, Ho H, Markova A, et al. Hepatitis B surface antigen (HBsAg) decrease and serum interferon-inducible protein-10 levels as predictive markers for HBsAg loss during
treatment with nucleoside/nucleotide analogues. Antivir Ther
2011; 16: 915-24.
17.Jaroszewicz J, Parfieniuk-Kowerda A, Swiderska M, et al. Low
serum IL-10 and HBsAg concentrations are associated with
long-term immune control in persistent HBV-infection. Hepatology 2013; 58 (S1): 224A.
18.Wiegand S, Wranke A, Falk C, et al. Serum cytokines and
chemokines in patients with different phase of HBeAg negative
chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2013; 58 (S1):
730A.
19.Stegmann KA, Björkström NK, Veber H, et al. Interferon-alpha-induced TRAIL on natural killer cells is associated with
control of hepatitis C virus infection. Gastroenterology 2010;
138: 1885-97.
20.Jaroszewicz J, Markova A, Schlaphoff V, et al. Association of
HBsAg decline with innate and adaptive immune responses
during acute hepatitis B virus infection. J Hepatol 2011; 54
(Suppl. 1): S119.
21.Dienstag JL, Stevens CE, Bhan AK, et al. Hepatitis B vaccine
administered to chronic carriers of hepatitis B surface antigen.
Ann Intern Med 1982; 96: 575-9.
22.Kutscher S, Bauer T, Dembek C, et al. Design of therapeutic
vaccines: hepatitis B as an example. Microb Biotechnol 2012;
5: 270-82.
23.Schlaphoff V, Lunemann S, Suneetha PV, et al. Dual function of the NK cell receptor 2B4 (CD244) in the regulation of
HCV-specific CD8+ T cells. PLoS Pathog 2011; 7: e1002045.
24.Godon O, Fontaine H, Kahi S, et al. Immunological and antiviral responses after therapeutic DNA immunization in chronic
hepatitis B patients efficiently treated by analogues. Mol Ther
2014; 22: 675-84.
25.Boglione L, D’Avolio A, Cariti G, et al. Sequential therapy with
entecavir and PEG-INF in patients affected by chronic hepatitis
HEPATOLOGIA
2014
Historia i przyszłość immunoterapii wirusowego zapalenia wątroby typu B
B and high levels of HBV-DNA with non-D genotypes. J Viral
Hepat 2013; 20: e11-9.
26.Piccolo P, Lenci I, di Paolo D, et al. A randomized controlled
trial of sequential pegylated interferon-alpha and telbivudine
or vice versa for 48 weeks in hepatitis B antigen-negative chronic hepatitis B. Antivir Ther 2013; 18: 57-64.
27.Gane EJ, Sicard E, Gordon SC, et al. Safety and pharmacodynamics of oral TLR-7 agonist GS-9620 in patients with chronic
hepatitis B. Hepatology 2013; 58 (S1): 661A.
28.Gaggar A, Coeshott C, Subramanian M, et al. Safety, tolerability
and immunogenicity of GS-4774, an HBV-specific therapeutic
vaccine, in healthy volunteers. Hepatology 2013; 58 (S1): 656A.
HEPATOLOGIA
2014
25
HEPATOLOGIA 2014; 14: 26–33DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem
w przebiegu marskości wątroby
Algorithms for diagnosis and therapy in patients with ascites and livercirrhosis
Marta Kucharska1
Krzysztof Simon1,2
I Oddział Chorób Zakaźnych, WSS im. Gromkowskiego, Wrocław,
Polska
2
Zakład Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Wydział Lekarsko-Stomatologiczny, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich,
Wrocław, Polska
1
ADRES DO KORESPONDENCJI: Marta Kucharska, I Oddział Chorób Zakaźnych, WSS im. Gromkowskiego, ul. Koszarowa 5,
51–149 Wrocław, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Wodobrzusze jest najczęstszym powikłaniem marskości wątroby, które występuje u 60% pacjentów w ciągu 10 lat obserwacji. Patomechanizm powstawania wodobrzusza nie jest do końca poznany. W jego rozwoju podkreśla się rolę nadciśnienia wrotnego, hipoalbuminemii oraz zaburzeń gospodarki sodem polegającej na niewystarczającym wydalaniu sodu
w moczu i zwiększeniu jego retencji. Wodobrzusze rozpoznaje się zwykle na podstawie wywiadu, badania fizykalnego,
badań opartych na technikach obrazowych, jednak w celu określenia etiologii wodobrzusza konieczne jest wykonanie
paracentezy diagnostycznej. W diagnostyce uwzględnia się m.in. wynik osoczowo-puchlinowego gradientu albuminowego
(SAAG), stężenie białka całkowitego w płynie puchlinowym, liczbę neutrofilów w milimetrze sześciennym próbki. Podstawą
leczenia niepowikłanego wodobrzusza jest ograniczenie spożycia sodu w diecie oraz leczenie moczopędne. Dodatkowo
u pacjentów z opornym na terapię wodobrzuszem stosuje się upusty odbarczające. U osób, u których stosowane środki są
nieskuteczne, alternatywę stanowią wewnątrzwątrobowe zespolenia wrotno-systemowe. Jednym z najczęstszych powikłań
wodobrzusza jest samoistne zapalenie otrzewnej. Stwierdzenie w płynie puchlinowym neutrofilów w liczbie co najmniej
250 komórek/mm3 świadczy o zakażeniu i konieczności wdrożenia antybiotykoterapii empirycznej. Innym, często spotykanym i źle rokującym powikłaniem jest zespół wątrobowo-nerkowy. Jego leczenie opiera się na stosowaniu dożylnych
bolusów terlipresyny razem z wlewami albumin. W poniższym artykule przedstawiono podstawowe zalecenia dotyczące
diagnostyki i leczenia wodobrzusza u pacjentów z marskością wątroby.
SŁOWA KLUCZOWE: marskość wątroby, wodobrzusze, samoistne zapalenie otrzewnej, płyn puchlinowy, zakażenie.
ABSTRACT
Ascitesis the most common complication of cirrhosis, which develops in 60% of patients in 10 years of observation.
Pathomechanism ascites formation is not fully understood. In its development, the role of portal hypertension, hypoalbuminemia, and disturbances of sodium, consisting of insufficient sodium excretion in the urine and increasing its retention. Ascitesis usually diagnosed based on history, physical examination, research-based imaging techniques, however, to
determine the etiology of ascitesis necessary to perform diagnostic paracentesis. The diagnosis takes into account: serum
to ascites albumin gradient (SAAG), the concentration of total protein in the ascites fluid, neutrophils count in a cubic millimeter sample. The basis for the treatment of uncomplicated ascites is a restriction of dietary sodium intake and diuretic
therapy. In addition, in patients with refractory ascites, decompressive discounts applied. In those in whom the measures
are ineffective, alternative form intrahepatic portosystemic anastomosis system. One of the most common complications
is the development of spontaneous bacterial peritonitis. The statement in the ascites fluid in the number of neutrophils at
least 250 cells/mm3 authorizes the diagnosis of infection and the implementation of empiric antibiotic therapy. Another
frequent complication and badly promising is hepatorenal syndrome. His treatment is based on the use of intravenous
bolus infusions terlipressin with albumin. The following article presents the basic recommendations for the diagnosis and
treatment of ascites in patients with cirrhosis of the liver.
KEY WORDS: liver cirrhosis, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, ascitic fluid, infection.
26
HEPATOLOGIA
2014
Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby
WSTĘP
ROZPOZNANIE
Wodobrzusze to nagromadzenie płynu puchlinowego o charakterze wysięku lub przesięku w jamie brzusznej. Powstaje w przebiegu chorób wątroby powikłanych nadciśnieniem wrotnym, zakrzepicą zlewiska
żyły wrotnej, a także procesami nowotworowymi czy
zastoinową niewydolnością krążenia [1]. Do nowotworów, w przebiegu których występuje wodobrzusze,
zalicza się najczęściej raka jajnika, trzustki i dróg żółciowych, błony śluzowej trzonu macicy, jelita grubego
i piersi [2]. Do rzadszych w obecnych czasach przyczyn powstania wodobrzusza należą: gruźlica, zespół
nerczycowy, zapalenie trzustki i perforacja przewodu
pokarmowego.
Wodobrzusze jest najczęstszym powikłaniem marskości wątroby. Wykazano, że pojawia się u 60% pacjentów z marskością wątroby w ciągu 10 lat obserwacji [3].
Poniższy artykuł przedstawia aktualne zalecenia dotyczące rozpoznania i leczenia wodobrzusza oraz jego powikłań u pacjentów z wcześniej rozwiniętą marskością
wątroby.
Wodobrzusze rozpoznaje się zwykle na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i badań opartych
na technikach obrazowych, ale w celu ustalenia etiologii wodobrzusza należy wykonać paracentezę diagnostyczną. Badanie płynu puchlinowego umożliwia
ocenę, czy wodobrzusze powstało w mechanizmie
przesiękowym, np. w przebiegu marskości wątroby, zespołu Budda i Chiariego, prawokomorowej niewydolności serca, czy wysiękowym, np. w przebiegu procesu
zapalnego lub choroby nowotworowej w otrzewnej.
Pozwala również rozpoznać toczące się zakażenie.
W diagnostyce uwzględnia się wynik osoczowo-puchlinowego gradientu albuminowego (serum-ascites albumin gradient – SAAG) i stężenie białka całkowitego w płynie puchlinowym [5]. Wartość SAAG
wynosząca co najmniej 1,1 g/dl świadczy o tym, że
wodobrzusze powstało w mechanizmie nadciśnienia
wrotnego. Mniejsza wartość SAAG może przemawiać
np. za rozsiewem choroby nowotworowej do jamy
otrzewnowej. Całkowite stężenie białka w płynie puchlinowym < 10 g/l wskazuje na zwiększone ryzyko
wystąpienia samoistnego zapalenia otrzewnej (spontaneus bacterial peritonitis – SBP), a samo zakażenie
można potwierdzić bądź wykluczyć poprzez oznaczenie liczby neutrofilów w pobranej próbce. W zależności od podejrzewanej etiologii wodobrzusza u pacjenta
należy dodatkowo oznaczyć stężenie amylazy w płynie
puchlinowym, zlecić badanie cytologiczne i posiewy
bakteriologiczne, w tym badania w kierunku zakażenia Mycobacteriacae (hodowla, PCR). Różnicowanie
etiologii płynu puchlinowego na podstawie wyników
wybranych parametrów zebrano w tabeli 1. [6].
PATOGENEZA
Patomechanizm powstawania wodobrzusza nie jest
do końca poznany. Podkreśla się istotną rolę w rozwoju
wodobrzusza nadciśnienia wrotnego, hipoalbuminemii oraz zaburzeń gospodarki sodem, polegających na
niewystarczającym wydalaniu sodu w moczu i zwiększeniu jego retencji. Jednoczesna redukcja objętości
krwi krążącej zmniejsza przesączanie w kłębuszkach
nerkowych, co uruchamia m.in. układ renina–angiotensyna–aldosteron i powoduje dalsze zatrzymywanie
sodu i wody [4].
TABELA 1. Różnicowanie etiologii płynu puchlinowego
Przykładowa interpretacja
≥ 1,1 g/dl
nadciśnienie wrotne, niewydolność serca, alkoholowe zapalenie wątroby,
nadciśnienie wrotne wywołane przez liczne przerzuty do wątroby
< 1,1 g/dl
rozsiew nowotworowy do otrzewnej, gruźlica
< 10 g/l
wzrost ryzyka wystąpienia SBP
≥ 10 g/l
wtórne zapalenie otrzewnej
stężenie glukozy w płynie puchlinowym
lub stężenie glukozy w surowicy
< 1,0
zakażenie, proces nowotworowy, perforacja przewodu pokarmowego
aktywność LDH w płynie puchlinowym
lub aktywność LDH w surowicy
> 1,0
zakażenie, proces nowotworowy
> 1,0
choroba trzustki
około 0,6
perforacja przewodu pokarmowego
> 250
samoistne zapalenie otrzewnej
> 1200
wtórne zapalenie otrzewnej
SAAG
białko całkowite w płynie puchlinowym
stężenie amylazy w płynie puchlinowym
lub stężenie amylazy w surowicy
liczba neutrofilów (w µl próbki)
HEPATOLOGIA
2014
27
Marta Kucharska, Krzysztof Simon
TABELA 2. Podział wodobrzusza w zależności od objętości płynu puchlinowego
Stopień
Uwagi
1 – łagodne
wykrywane jedynie w badaniu ultrasonograficznym
2 – umiarkowane
objętość płynu > 0,5 l, możliwe do stwierdzenia w badaniu fizykalnym
3 – zaawansowane
stwierdzane w badaniu fizykalnym, brzuch napięty, wygładzenie pępka bądź obecność przepukliny pępkowej
American Association for the Study of Liver Disease
(ASLD) zaleca wykonanie paracentezy diagnostycznej
u wszystkich pacjentów, u których po raz pierwszy
stwierdzono wodobrzusze, zarówno u chorych hospitalizowanych, jak i leczonych ambulatoryjnie [7]. European Association for the Study of the Liver (EASL)
rekomenduje wykonanie paracentezy diagnostycznej
u wszystkich pacjentów z nowo wykrytym wodobrzuszem 2. lub 3. stopnia oraz u wszystkich pacjentów
z wodobrzuszem wymagających hospitalizacji z powodu powikłań choroby wątroby [8]. Taką taktykę, jako
zasadę, stosują autorzy na swoim Oddziale. Zdaniem
autorów zaniechanie badania płynu z jamy otrzewnowej w warunkach hospitalizacji jest błędem w sztuce
lekarskiej.
LECZENIE
Niepowikłane wodobrzusze
Terapia niepowikłanego wodobrzusza jest dostosowana do jego zaawansowania. Podział wodobrzusza
w zależności od objętości płynu przedstawiono w tabeli 2.
Według rekomendacji EASL u pacjentów z łagodnym wodobrzuszem (stopień 1.) nie musi być wdrożone dodatkowe leczenie [8]. Inaczej wygląda sytuacja
u pacjentów z wodobrzuszem umiarkowanego stopnia
(stopień 2.). Pacjenci ci mogą być leczeni w warunkach
ambulatoryjnych, konieczne są jednak działania mające na celu zahamowanie retencji sodu, takie jak ograniczenie spożycia sodu w diecie oraz wdrożenie leczenia moczopędnego. Osoby te nie powinny spożywać
w ciągu dnia więcej niż 80–120 mmol sodu, tj. około
4,6–6,9 g soli. Nie jest natomiast konieczne ograniczenie ilości przyjmowanych płynów u pacjentów, u których stężenie sodu we krwi jest prawidłowe [8].
U pacjentów, u których wodobrzusze umiarkowanego stopnia wystąpiło po raz pierwszy, należy włączyć spironolakton (antagonista aldosteronu) w dawce
100 mg/dobę i stopniowo zwiększać dawkę co tydzień
o kolejne 100 mg w przypadku braku odpowiedzi na
leczenie. Dawka maksymalna spironolaktonu nie powinna przekraczać 400 mg/dobę. Gdy efekt terapii jest
niezadowalający, wskazane jest dołączenie furosemidu
w dawce początkowej 40 mg/dobę i w razie konieczności stopniowe zwiększanie dawki do 160 mg/dobę. Do-
28
tyczy to pacjentów, którzy mimo stosowania leczenia
moczopędnego tracą mniej niż 2 kg masy ciała w okresie tygodnia [8, 9]. Dołączenie furosemidu i jego pochodnych, np. torasemidu, jest rekomendowane również w przypadku hiperkaliemii. Dotychczas lekami
pierwszego wyboru w terapii wodobrzusza byli antagości receptora aldosteronowego, a diuretyki pętlowe
odgrywały jedynie rolę pomocniczą. Wydaje się jednak, że niedługo obie grupy leków będą zalecane przy
rozpoczynaniu terapii, ponieważ wykazano absorpcję
sodu w nerkach nie tylko w kanalikach bliższym i dalszym oraz w cewce zbiorczej, lecz także w obrębie pętli
Henlego [10].
Pacjenci z nawracającym wodobrzuszem powinni
stosować w leczeniu kombinację dwóch wymienionych leków moczopędnych. Z doświadczenia własnego wiadomo, że w przypadkach szczególnie opornych
efekt diuretyczny poprawia dodanie tiazydu odrębnie
lub w kombinacji z innym antagonistą aldosteronu –
amyloroidem.
W wyniku leczenia pacjent nie powinien tracić
więcej niż 0,5 kg m.c./dobę, gdy nie stwierdza się
u niego występowania obrzęków obwodowych, bądź
1 kg m.c./dobę, jeśli występują obrzęki obwodowe.
Przy poprawie klinicznej dawki leków moczopędnych
należy zmniejszyć, a w razie ustąpienia wodobrzusza
rozważyć ich całkowite odstawienie. Ponadto istnieją
sytuacje, w których konieczne jest przerwanie stosowanej terapii. Są to: ciężka hiponatremia (< 120 mmol/l),
postępująca niewydolność nerek, nasilająca się encefalopatia wątrobowa oraz skurcze mięśni trudne do tolerowania przez pacjenta ze względu na nasilenie.
U pacjentów ze znacznym wodobrzuszem (stopień 3.), niezależnie od leków moczopędnych, zaleca
się systematyczne wykonywanie upustów odbarczających z jednoczesnym substytuowaniem dożylnym
preparatów albumin [11, 12]. Albuminy skutecznie
wypełniają łożysko naczyniowe, ale wywołują również
pośrednie efekty metaboliczne, immunologiczne
i wazokonstrykcyjne. European Association for the
Study of the Liver rekomenduje podanie albumin
w dawce 8 g/l upuszczonego płynu puchlinowego
[8]. Powinny to być roztwory zawierające 20% albuminy ludzkiej. Zasadniczo nie zaleca się przetaczania
roztworów 5% albumin ze względu na nadmierne
przeciążania układu naczyniowego. Odmienne sta-
HEPATOLOGIA
2014
Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby
nowisko przyjęli hepatolodzy amerykańscy. Według
AASLD podanie albumin należy jedynie „rozważyć”
w przypadku dużego upustu (> 5–6 l) [7]. U pacjentów z marskością wątroby powikłaną wodobrzuszem
nie zaleca się natomiast pozostawiania stałego drenażu
jamy otrzewnowej. Prowadzi to do niekontrolowanego
wypływu płynu i znacznych niedoborów białkowych,
co wtórnie nasila wodobrzusze.
W leczeniu wodobrzusza nadal nie uwzględnia się
innego czynnika patogenetycznego, jakim jest wątrobowe nadciśnienie zatokowe. W badaniach, które miały na celu obniżenie ciśnienia zatokowego, próbowano
stosować klonidynę oraz oktreotyd. Klonidyna może
powodować niebezpieczne spadki ciśnienia tętniczego, a z kolei ograniczeniem oktreotydu, mimo udowodnionej skuteczności, jest wysoki koszt leczenia
[13, 14].
Wodobrzusze oporne na stosowaną terapię
Pacjenci z wodobrzuszem opornym na terapię
w pierwszej kolejności powinni być leczeni przez stosowanie leków moczopędnych i upustów odbarczających. Według zaleceń EASL u pacjentów, którzy nie
wydalają dziennie 30 mmol sodu, należy przerwać leczenie moczopędne. Alternatywą dla nich są wewnątrzwątrobowe zespolenia wrotno-systemowe (transjugular
intrahepatic portosystemic shunts – TIPS). Polegają one
na założeniu stentu między jedną z gałęzi żył wątrobowych a gałęzią żyły wrotnej. Zabieg ten wiąże się jednak
z dużym ryzykiem nasilenia encefalopatii. Szanty należy rozważyć u pacjentów, u których wykonuje się często
upusty odbarczające bądź u których leczenie takie jest
nieskuteczne. Trzeba jednak pamiętać o przeciwwskazaniach, takich jak: ciężka niewydolność wątroby, toczące się aktywne zakażenie, postępująca niewydolność
nerek, poważne choroby układu sercowo-oddechowego
[15, 16].
Samoistne zapalenie otrzewnej
U pacjentów z wodobrzuszem powszechnie występuje SBP. Zakażenie to najczęściej pojawia się w wyniku translokacji bakteryjnej flory jelitowej oraz jej
produktów. Wykazano, że za prawie 80% przypadków
SBP odpowiada Gram-ujemna flora bakteryjna, a najczęstszymi patogenami są Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae, natomiast za pozostałe 20% zakażeń
Gram-dodatnie ziarenkowce, w szczególności z gatunku Streptococcus i enterokoki [17].
Trudność w rozpoznawaniu SBP wynika z mało
specyficznych objawów, jakie towarzyszą zakażeniu.
W obrazie klinicznym przeważa nasilenie dolegliwości związanych z chorobą wątroby, jakie występo-
HEPATOLOGIA
2014
wały wcześniej. Są to powiększenie obwodu brzucha,
nasilenie encefalopatii oraz brak skuteczności terapii
moczopędnej [18, 19]. Podstawowe znaczenie w diagnostyce SBP ma wynik badania płynu puchlinowego
uzyskanego za pomocą paracentezy. Według zaleceń
EASL i AASLD badanie powinno być wykonane u każdego pacjenta z obecnym wodobrzuszem wymagającego hospitalizacji [7, 8]. Wynika to m.in. z faktu, że
aż u 13% pacjentów z SBP nie ma żadnych objawów
zakażenia.
Ważną rolę w diagnostyce SBP odgrywa oznaczenie
liczby neutrofilów w milimetrze sześciennym pobranej
próbki. Liczba co najmniej 250 komórek/mm3 stwierdzona w płynie puchlinowym świadczy o obecności
zakażenia i konieczności wdrożenia antybiotykoterapii
empirycznej. Nie jest konieczne uzyskanie dodatnich
posiewów z płynu puchlinowego. Jak wykazano, dodatnie wyniki badań bakteriologicznych uzyskuje się
jedynie u około 40% pacjentów z objawami SBP, należy
jednak takie badanie rutynowo przeprowadzać, gdyż
w przypadku uzyskania wyniku hodowli może ono
stanowić cenne źródło informacji dotyczących dalszego leczenia [20].
Klasyfikację zakażeń płynu puchlinowego przedstawiono w tabeli 3. [21].
Obecnie lekiem pierwszego rzutu w leczeniu SBP
jest cefotaksym stosowany pozajelitowo (III generacja
cefalosporyn), który jest skuteczny u 77–98% pacjentów z SBP [22]. Powinien być on przyjmowany w dawce 2 g co 12 godzin przez minimum 5 dni. Ponadto
w badaniach wykazano dużą skuteczność cefalosporyn
III generacji, takich jak ceftriakson i ceftazydym [23].
U pacjentów, u których z jakichś powodów takie leczenie nie może być stosowane, zaleca się amoksycyklinę z kwasem klawulanowym, którą przez pierwsze dni
terapii należy podawać pozajelitowo [24]. Inną możliwość stanowi ciprofloksacyna podawana pozajelitowo
przez 7 dni bądź przez 2 dni pozajelitowo, a następnie
w postaci doustnej [25]. W wyjątkowych sytuacjach
dozwolone jest leczenie pacjenta doustnie ofloksacyną.
Warto jednak wymienić sytuacje, w których włączenie
fluorochinolonów nie jest rekomendowane. Należą do
nich: wcześniejsze stosowanie fluorochinolonów w ramach profilaktyki SBP, szerokie rozpowszechnienie
szczepów opornych w populacji oraz terapia SBP, które
rozwinęło się w trakcie pobytu w szpitalu.
Niezależnie od stosowanej antybiotykoterapii,
w leczeniu SBP zaleca się podawanie wlewów albumin, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny i kreatyniny. W badaniach wykazano,
że zmniejsza to istotnie ryzyko rozwoju zespołu wątrobowo-nerkowego typu I z 30% do 10% i redukuje
śmiertelność z 29% do 10%. Albuminy powinny być
29
Marta Kucharska, Krzysztof Simon
TABLE 3. Klasyfikacja zakażeń płynu puchlinowego
Nazwa
Badania płynu puchlinowego
Uwagi dodatkowe
liczba granulocytów > 250 komórek/mm3
+ jeden wyhodowany patogen bakteryjny
po wykluczeniu prawdopodobnych lub znanych chirurgicznych
przyczyn zapalenia otrzewnej
samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej
z ujemnymi wynikami hodowli
(culture-negative neutrocytic ascites – CNNA)
liczba granulocytów > 250 komórek/mm3
+ posiewy bakteryjne ujemne
przebiega podobnie jak SBP, a ujemne wyniki badań
bakteriologicznych mogą być wynikiem wcześniejszej
antybiotykoterapii; zawsze wymaga różnicowania z procesem
nowotworowym w jamie otrzewnowej, gruźlicą, zapaleniem
trzustki czy krwawieniem do jamy otrzewnowej, w praktyce
klinicznej często leczy się jak SBP
bacteriascites z liczbą granulocytów < 250
komórek/mm3 i wyhodowanym jednym
patogenem bakteryjnym (monomicrobial
non-neutrocytic bacteriascites – NNBA)
liczba granulocytów < 250 komórek/mm3
+ jeden wyhodowany patogen bakteryjny
zespół zwykle obserwowany u pacjentów z mniej
zaawansowaną chorobą wątroby (często samoistnie ustępuje),
w praktyce klinicznej często leczy się jak SBP
bacteriascites z liczbą granulocytów < 250
komórek/mm3 i wyhodowanymi wieloma
patogenami bakteryjnymi (polymicrobial
non-neurocytic bacteriascites – NNBA)
liczba granulocytów < 250 komórek/
mm3 + wiele wyhodowanych patogenów
bakteryjnych
jest zwykle wynikiem przypadkowego przebicia jelita w trakcie
paracentezy, nie musi prowadzić do wtórnego zapalenia
otrzewnej, ale wymaga paracentezy kontrolnej
wtórne bakteryjne zapalenie otrzewnej
(secondary bacterial peritonitis)
liczba granulocytów > 250 komórek/
mm3 + wiele wyhodowanych patogenów
bakteryjnych
skutek zapalenia z przyczyn wymagających zwykle leczenia
chirurgicznego, np. ropnie międzypętlowe jelit, perforacja
trzewi
samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej
(spontaneus bacterial peritonitis – SBP)
najpierw podawane w dawce 1,5 g/kg m.c., a następnie
od trzeciej doby w dawce 1 g/kg m.c. [26, 27].
W wybranych grupach pacjentów z zaawansowaną
chorobą wątroby należy rozważyć również wdrożenie
profilaktyki antybiotykowej SBP. Należą do nich osoby: po krwotoku z przewodu pokarmowego, z małą
zawartością białka w płynie puchlinowym bez wcześniejszej historii SBP (profilaktyka pierwotna), po
przebytym SBP (profilaktyka wtórna) oraz z lekoopornym wodobrzuszem [28].
W badaniach stwierdzono, że u 25–65% pacjentów z marskością wątroby i z ostrym lub przebytym
krwawieniem z przewodu pokarmowego występuje
zakażenie bakteryjne. Powoduje ono zwiększenie częstości nawrotów krwawienia z przewodu pokarmowego i wpływa na wzrost śmiertelności u pacjentów
z krwawieniem z żylaków przełyku [29]. Do niedawna
EASL zalecał w profilaktyce podanie działającej wybiórczo na florę Gram-ujemną norfloksacyny w dawce
400 mg co 12 godzin przez 7 dni. Wzrost zakażeń florą
oporną na chinolony oraz wywołanych przez bakterie
Gram-dodatnie, w związku ze stosowanymi zabiegami
inwazyjnymi, spowodował zmianę rekomendacji. Aktualnie EASL u pacjentów z zaawansowaną chorobą
wątroby i po krwotoku z przewodu pokarmowego rekomenduje włączenie ceftriaksonu w dawce 1 g przez
7 dni.
W pozostałych grupach pacjentów, u których profilaktyka SBP jest wskazana, EASL zaleca stosowanie
fluorochinolonów, mimo że odsetek bakterii leko-
30
opornych jest wysoki i sięga 30% [30]. Antybiotykiem
zalecanym obecnie w profilaktyce SBP jest norfloksacyna stosowana doustnie w dawce 400 mg/dobę. Wykazano również wysoką skuteczność ciprofloksacyny
[31]. Profilaktyka powinna być stosowana tak długo,
jak obecne jest wodobrzusze. European Association
for the Study of the Liver nie zaleca stosowania trimetoprymu z sulfametoksazolem (doustnie w dawce
960 mg/dobę) ze względu na wysoki odsetek szczepów
lekoopornych, z kolei wg AASLD lekiem pierwszego
wyboru w profilaktyce SBP jest norfloksacyna, a drugiego – kotrimoksazol.
Wystąpienie u pacjenta z marskością wątroby SBP
stanowi istotny sygnał świadczący o konieczności
wdrożenia procedur kwalifikujących do transplantacji
wątroby.
HIPONATREMIA
Hiponatremia jest powszechnie występującym zaburzeniem elektrolitowym u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Wymaga leczenia,
gdy stężenie sodu w surowicy zmniejszy się poniżej
130 mmol/l. Przed podjęciem decyzji o sposobie terapii należy zbadać, czy współwystępuje z hiperwolemią
czy hipowolemią. Leczenie hiponatremii z hipowolemią polega na podawaniu roztworu soli fizjologicznej
i modyfikacji lub odstawieniu zwykle zbyt intensywnego leczenia moczopędnego. W przypadku hiponatremii współwystępującej z hiperwolemią należy ogra-
HEPATOLOGIA
2014
Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby
niczyć podawanie płynów do 1000 ml/dobę, nie ma
natomiast uzasadnienia podawanie roztworu 0,9% soli
fizjologicznej bądź stężonej soli. U pacjentów z ciężką
hiponatremią, tj. poniżej 125 mmol/l, należy rozważyć
zastosowanie waptanów [32].
ZESPÓŁ WĄTROBOWO-NERKOWY
Zespół wątrobowo-nerkowy (hepatorenal syndrome
– HRS) definiowany jest jako wystąpienie niewydolności nerek u pacjenta z zaawansowaną chorobą wątroby,
u którego nie ma innych uchwytnych przyczyn pogorszenia funkcji nerek. Kryteria diagnostyczne wymieniono w tabeli 4. [33, 34].
Wyróżniamy dwa typy zespołu wątrobowo-nerkowego. Typ I charakteryzuje się szybkim pogorszeniem
funkcji nerek i wzrostem stężenia kreatyniny o 100%
w stosunku do wartości wyjściowej, z osiągnięciem
stężenia co najmniej 2,5 mg/dl w okresie krótszym niż
2 tygodnie. Typ II cechuje się wolniejszym przebiegiem postępującej niewydolności nerek.
Do potwierdzenia rozpoznania HRS wskazane jest
odstawienie wszystkich leków moczopędnych. Furosemid należy włączyć w celu utrzymania diurezy i uniknięcia przeciążenia krążenia, nie należy natomiast ponownie włączać do terapii spironolaktonu ze względu
na ryzyko zagrażającej życiu hiperkaliemii.
Podstawą leczenia HRS jest wypełnienie łożyska
naczyniowego, a jeśli to nie wystarcza, zastosowanie
leków mających na celu redukcję zwiększonego przepływu krwi przez tętnice trzewne.
Według zaleceń EASL leczenie HRS typu I opiera się
na stosowaniu dożylnych bolusów terlipresyny w dawce
1 mg co 4–6 godzin w połączeniu z wlewami albumin
[8]. W terapii tej dąży się do osiągnięcia stężenia kreatyniny poniżej 1,5 mg/dl. Jeżeli stężenie kreatyniny nie
zmniejszy się o 25% w stosunku do wartości wyjściowej w ciągu 3 dni, wskazane jest stopniowe zwiększanie
dawki terlipresyny do maksymalnie 2 mg co 4 godziny.
U pacjentów, u których nie udało się osiągnąć stężenia
kreatyniny poniżej 1,5 mg/dl, należy odstawić leczenie
po 14 dniach terapii. Przeciwwskazaniem do stosowania terlipresyny jest choroba niedokrwienna serca,
a u wszystkich pacjentów, którzy ją przyjmują, wskazane jest dokładne kontrolowanie pod kątem obecności
zaburzeń rytmu serca i zaburzeń związanych z niedokrwieniem narządów. Gdy terlipresyna nie może być
stosowana, można ją zastąpić norepinefryną lub midodryną (w Polsce lek mało popularny) z oktreotydem.
Wydaje się, że norepinefryna jest najtańszą opcją terapeutyczną, wymaga jednak stałego monitorowania pacjenta podczas wlewu dożylnego. Ponadto u pacjentów,
u których stosowana terapia jest nieskuteczna, może być
użyteczne leczenie nerkozastępcze, jeśli spełnione są
kryteria do zastosowania takiej terapii.
W leczeniu HRS typu II wskazane jest również zastosowanie bolusów terlipresyny z wlewami albumin.
Stwierdzono, że takie leczenie jest skuteczne u około
60–70% pacjentów.
Inaczej przedstawiają się rekomendacje hepatologów amerykańskich. W USA terlipresyna nadal nie
jest lekiem zarejestrowanym, a AASLD w pierwszym
rzucie zaleca zastosowanie kombinacji oktreotydu
z midodryną [7].
Według EASL optymalnym rozwiązaniem w leczeniu HRS zarówno typu I, jak i typu II jest przeszczepienie wątroby. Według AASLD transplantację wątroby
należy rozważyć w momencie stwierdzenia wodobrzusza i bezzwłocznie kwalifikować do niej chorych z HRS
typu I. Ponadto u pacjentów, u których stosowano leczenie nerkozastępcze trwające co najmniej 12 tygodni, trzeba rozważyć przeszczepienie wątroby i nerek.
W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju HRS u wszystkich pacjentów z SBP wskazane jest stosowanie wlewów albumin. W profilaktyce HRS wykazano ponadto
korzystny wpływ pentoksyfiliny u pacjentów z ciężkim
TABELA 4. Kryteria diagnostyczne zespołu wątrobowo-nerkowego
Kryteria diagnostyczne HRS
Uwagi
występowanie marskości wątroby z wodobrzuszem
stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl
wykluczenie wstrząsu
wykluczenie hipowolemii
brak poprawy funkcji nerek i zmniejszenia stężenia kreatyniny u pacjentów, u których
na co najmniej 2 dni odstawiono leczenie moczopędne i podawano wlewy albumin
w dawce 1 g/kg m.c./dobę (maks. 100 g/dobę)
wykluczenie związku ze stosowanym leczeniem nefrotoksycznym
wykluczenie choroby miąższu nerek
HEPATOLOGIA
2014
wykluczenie białkomoczu (< 0,5 g/dobę) i krwinkomoczu (< 50 erytrocytów w polu
widzenia), prawidłowy obraz nerek w badaniu ultrasonograficznym
31
Marta Kucharska, Krzysztof Simon
alkoholowym zapaleniem wątroby bądź z zaawansowaną marskością wątroby oraz norfloksacyny u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby [35, 28].
LEKI NIEZALECANE I PRZECIWWSKAZANE
U PACJENTÓW Z WODOBRZUSZEM
W szczególnej grupie pacjentów, jaką są osoby
z marskością wątroby i wodobrzuszem, niektóre z powszechnie stosowanych leków nie są zalecane. Należą
do nich m.in. niesteroidowe leki przeciwzapalne. Mogą
one spowodować dalsze zatrzymywanie sodu u pacjentów z wodobrzuszem, hiponatremię i niewydolność nerek. Niezalecane są również, ze względu na niekorzystny
wpływ na nerki i zwiększone ryzyko ich niewydolności,
aminoglikozydy oraz leki obniżające ciśnienie tętnicze
bądź przepływ krwi w nerkach, takie jak: inhibitory
konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II,
inhibitory receptorów α1-adrenergicznych.
PIŚMIENNICTWO
1. Planas R, Montoliu S, Ballesté B, et al. Natural history of patients
hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 1385-94.
2. Becker G, Galandi D, Blum HE. Malignant ascites: systematic review and guideline for treatment. Eur J Cancer 2006; 42:
589-97.
3. Ginčs P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987; 7: 122-8.
4. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, et al. Hepatic venous
pressure gradient predicts clinical decompensation in patients
with compensated cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133: 481-8.
5. Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, et al. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate
concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med
1992; 117: 215-20.
6. Hou W, Sanyal AJ. Ascites: diagnosis and management. Med
Clin North Am 2009; 93: 801-17.
7. Runyon BA. Introduction to the revised American Association
for the Study of Liver Diseases Practice Guideline management
of adult patients with ascites due to cirrhosis 2012. Hepatology
2013; 57: 1651-3.
8. Ginès P, Angeli P, Lenz K, et al. EASL clinical practice guidelines
on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010; 53:
397-417.
9. Runyon BA. Management of adult patients with ascites caused
by cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md.) 1998; 27: 264-72.
10. Bernardi M, Santi L. Renal sodium retention in pre-ascitic cirrhosis: the more we know about the puzzle, the more it becomes
intricate. J Hepatol 2010; 53: 790-2.
11. Romanelli RG, La Villa G, Barletta G, et al. Long-term albumin
infusion improves survival in patients with cirrhosis and ascites:
an unblinded randomized trial. World J Gastroenterol 2006; 12:
1403-7.
12. Biecker E. Diagnosis and therapy of ascites in liver cirrhosis.
World J Gastroenterol 2011; 17: 1237-48.
13. Kalambokis G, Fotopoulos A, Economou M, Tsianos EV. Octreotide in the treatment of refractory ascites of cirrhosis. Scand
J Gastroenterol 2006; 2006; 41: 118-21.
32
14. Lenaerts A, Codden T, Meunier JC, et al. Effects of clonidine
on diuretic response in ascitic patients with cirrhosis and activation of sympathetic nervous system. Hepatology (Baltimore,
Md.) 2006; 44: 844-9.
15. Rössle M, Gerbes AL. TIPS for the treatment of refractory ascites, hepatorenal syndrome and hepatic hydrothorax: a critical
update. Gut 2010; 59: 988-1000.
16. Cárdenas A, Ginès P. Management of refractory ascites. Clin
Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 1187-91.
17. Rimola A, Gracia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment
and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 2000; 32:
142-53.
18. Nousbaum JB, Cadranel JF, Nahon P, et al. Diagnostic accuracy
of the Multistix 8 SG reagent strip in diagnosis of spontaneous
bacterial peritonitis. Hepatology 2007; 45: 1275-81.
19. Evans LT, Kim WR, Poterucha JJ, Kamath PS. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology 2003; 37: 897-901.
20. Fernández J, Navasa M, Gómez J, et al. Bacterial infections in
cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures
and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8.
21. Runyon BA, Hoefs JC. Culture-negative neutrocytic ascites:
a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1984;
4: 1209-11.
22. Ricart E, Soriano G, Novella MT, et al. Amoxicillin-clavulanic
acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in
cirrhotic patients. J Hepatol 2000; 32: 596-602.
23. França A, Giordano HM, Sevá-Pereira T, Soares EC. Five days of
ceftriaxone to treat spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients. J Gastroenterol 2002; 37: 119-22.
24. Ricart E, Soriano G, Novella MT, et al. Amoxicillin-clavulanic
acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in
cirrhotic patients. J Hepatol 2000; 32: 596-602.
25. Angeli P, Guarda S, Fasolato S, et al. Switch therapy with ciprofloxacin vs. intravenous ceftazidime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis: similar
efficacy at lower cost. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 75-84.
26. Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin
on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis
and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341:
403-9.
27. Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after
spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994;
20: 1495-501.
28. Fernández J, Navasa M, Planas R, et al. Primary prophylaxis of
spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome
and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133:
818-24.
29. Segarra-Newnham M, Henneman A. Antibiotic prophylaxis
for prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients
without gastrointestinal bleeding. Ann Pharmacother 2010; 44:
1946-54.
30. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al. Bacterial infections in
cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures
and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8.
31. Terg R, Fassio E, Guevara M, et al. Ciprofloxacin in primary
prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized,
placebo-controlled study. J Hepatol 2008; 48: 774-9.
32. Quittnat F, Gross P. Vaptans and the treatment of water-retaining disorders. Semin Nephrol 2006; 26: 234-43.
HEPATOLOGIA
2014
Algorytmy diagnostyki i terapii u pacjenta z wodobrzuszem w przebiegu marskości wątroby
33. Arroyo V, Ginčs P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic
criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164-76.
34. Salerno F, Gerbes A, Ginčs P, et al. Diagnosis, prevention and
treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56:
1310-8.
35. Akriviadis E, Bortla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves
short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119:
1637-48.
HEPATOLOGIA
2014
33
HEPATOLOGIA 2014; 14: 34–43DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Pierwotna marskość żółciowa
Primary biliary cirrhosis
Anna Skubała
Anna Piekarska
Marta Strycharz-Żak
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny,
WSSz. im. Biegańskiego, Łódź, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Anna Skubała, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny,
ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Pierwotna marskość żółciowa jest postępującą cholestatyczną i zapalną chorobą wątroby. W etiolopatogenezie bierze się
pod uwagę zarówno czynniki dziedziczne, jak i środowiskowe, infekcyjne, autoimmunologiczne. Większość osób, u których
jest ona rozpoznawana, to kobiety po 30. roku życia. Chorobę obecnie stwierdza się najczęściej na etapie bezobjawowym
lub kiedy wystąpią niespecyficzne objawy, takie jak zmęczenie lub świąd skóry. Badania biochemiczne krwi potwierdzają
podwyższenie wskaźników cholestatycznych, a dalsze badania immunologiczne obecność autoprzeciwciał AMA w podwyższonych mianach oraz podwyższenie mian przeciwciał IgM. Biopsja wątroby nie jest obecnie konieczna do ustalenia rozpoznania, choć umożliwia ocenę zaawansowania procesu chorobowego. Jedynym zaaprobowanym i zalecanym leczeniem
są preparaty kwasu ursodezoksycholowego, które działają choleretycznie. Ponadto próbuje się znaleźć skuteczną metodę
leczenia świądu, którego nasilenie często powoduje znaczne pogorszenie jakości życia chorych. Ostatecznym rozwiązaniem
terapeutycznym przy zaawansowanej marskości wątroby lub nieakceptowanym natężeniu świądu jest transplantacja wątroby.
SŁOWA KLUCZOWE: pierwotna marskość żółciowa, cholestaza, marskość wątroby.
ABSTRACT
Primary biliary cirrhosis (PBC) is a progressive cholestatic and inflammatory disease of liver. Etiopathogenesis comprises
genetic factors, as well as environmental, infectious and autoimmunologic ones. Primary biliary cirrhosis most frequently
is diagnosed among the group of women over 30 years of age. Usually it is found before any clinical symptoms occur
or when the patients present with unspecific signs as fatigue or pruritus. Laboratory tests reveal elevated cholestatic
enzymes, as well as presence of AMA autoantibodies and elevation of IgM titers. Liver biopsy is currently not necessary
for diagnosis, but it allows to assess how advanced is the histopatologic process in the liver. The only approved and recommended treatment for PBC are medications containing ursodeoxycholic acid, which induce choleretic effect. Also the
effective method of treatment of pruritus is sought, as the intensity of this symptom accounts for the significant decline in
quality of the patients’ life. The final therapeutic method of treatment is liver transplantation. It is reserved for the patients
with advanced liver cirrhosis or with unacceptable intensity of pruritus.
KEY WORDS: primary biliary cirrhosis, cholestasis, liver cirrhosis.
WSTĘP
Pierwotna marskość żółciowa (primary biliary cirrhosis – PBC) jest postępującym, cholestatycznym schorzeniem wątroby zaliczanym do przewlekłych chorób
zapalnych. Choroba charakteryzuje się procesem patologicznym dotyczącym śródwątrobowych dróg żółciowych małego i średniego kalibru, co prowadzi do
34
przewlekłej cholestazy, a następnie marskości i niewydolności wątroby. Jedną z cech charakterystycznych PBC
jest to, że proces chorobowy rozpoczyna się w przewodzikach żółciowych, a nie w hepatocytach [1, 2].
Pierwsze doniesienie dotyczące PBC zawdzięczamy Addison i Gull, którzy w 1851 roku opisali 6 chorych z objawami żółtaczki, bielactwa i żółtaków. Nazwy „pierwotna marskość żółciowa” użyli po raz pier-
HEPATOLOGIA
2014
Pierwotna marskość żółciowa
wszy Ahrens Jr i Kunkel w artykule „The relationship
between serum lipids and skin xanthomata in 18 patients with primary biliary cirrhosis” opublikowanym
w 1949 roku [3]. W 1965 roku Doniach i Sherlock
stwierdzili związek między chorobą a obecnością autoprzeciwciał przeciwmitochondrialnych (AMA) [4–6].
Pierwotnie chorobę rozpoznawano jedynie w późnych stadiach, z rozwiniętą marskością wątroby, stąd
w nazwie „pierwotna marskość żółciowa wątroby”.
Dopiero rozwój badań i technik diagnostycznych
w kolejnych latach pozwolił uwidocznić typowy dla
PBC rozwój zmian zapalnych śródwątrobowych dróg
żółciowych małego i średniego kalibru.
EPIDEMIOLOGIA
Pierwotna marskość żółciowa jest jednostką chorobową, którą najczęściej rozpoznaje się u kobiet (> 90%
przypadków) między 30. a 70. rokiem życia.
Choroba występuje u kobiet i mężczyzn w proporcji 10–13 : 1. Opisano kazuistyczne przypadki PBC
u dzieci [6]. Zasadniczo uznaje się jednak, że choroba rzadko pojawia się u osób poniżej 25. roku życia
[3]. W badaniach przeprowadzonych w populacji holenderskiej w latach 2000–2008 średnia zapadalność
na PBC wynosiła 1,1 : 100 000 (0,3 u mężczyzn i 1,9
u kobiet). Wskaźniki zachorowalności i chorobowości
wzrastały z czasem. Nie stwierdzono zależności przyczynowo-skutkowej między PBC a paleniem papierosów, średnim wiekiem menopauzy i pierwszej ciąży
ani liczbą posiadanych dzieci [7].
W ostatnich latach obserwuje się częstsze rozpoznawanie przypadków PBC, co ma prawdopodobnie
związek z rozwojem technik diagnostycznych i poszerzeniem wiedzy o PBC. W piśmiennictwie opisywane
jest regionalne zróżnicowanie częstości występowania
PBC, przy czym najmniej przypadków stwierdza się
w Afryce i Azji oraz w Australii [3]. Częstsze są także
rozpoznania w miastach niż na wsiach [6]. Największą zapadalność odnotowuje się w Wielkiej Brytanii,
Skandynawii, Kanadzie i USA – ogólnie w krajach półkuli północnej [3].
Sugeruje się rodzinne predyspozycje do rozwoju
choroby [2]. Według autorów „Wielkiej Interny. Gastroenterologia” PBC występuje 500–1000-krotnie
częściej u krewnych pierwszego stopnia niż w populacji ogólnej. Inne źródła podają wartości dziesięciokrotnie mniejsze: 50–100 razy większe ryzyko u krewnych
pierwszego stopnia. Postuluje się też wpływ czynników
epigenetycznych i środowiskowych, ponieważ obserwacje par bliźniąt monozygotycznych z PBC wykazują
podobny czas pojawienia się choroby, ale różną dynamikę jej rozwoju [3]. W badaniach naukowców z Uniwersytetu w Newcastle największą zachorowalność
HEPATOLOGIA
2014
wśród krewnych stwierdzono u córek osób chorych
[8]. Dotychczas nie odnaleziono mutacji, która może
odpowiadać za pojawienie się choroby. U chorych rasy
kaukaskiej stwierdzono słaby związek między rozwojem choroby a antygenami klasy II głównego kompleksu zgodności tkankowej HLA-DR3 i HLA-DR8 oraz
haplotypami DR B1*0801, DR B*11. Haplotyp DQ
A1*0102 jest stosunkowo częsty w chorobie opornej
na leczenie [6]. Obserwacje prowadzone już od lat 90.
ubiegłego wieku w wielu ośrodkach potwierdziły związek PBC z allelem DRB1*08 oraz ochronne znaczenie
DRB1*11 i DRB1*13 [3, 9].
ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Charakterystyczne dla PBC jest zapoczątkowanie
procesu destrukcji w kanalikach żółciowych, a nie
w komórkach wątroby [1]. Histologicznym wykładnikiem choroby jest zniszczenie komórek nabłonka
żółciowego i utrata wewnątrzwątrobowych małych
przewodzików żółciowych. Tym procesom towarzyszy naciek dróg wrotnych przez limfocyty CD4, CD8,
limfocyty B, makrofagi, eozynofile i komórki NK [3].
Naciek zapalny we wczesnym okresie składa się głównie z limfocytów oraz komórek jednojądrzastych [5].
W wyniku nacieku zapalnego dochodzi do cholestazy,
która wtórnie indukuje powstanie zapalenia i martwicy, ponieważ kwasy żółciowe są silnymi detergentami.
Destrukcja hepatocytów indukuje prezentację na ich
powierzchni antygenów klasy I układu HLA, co z kolei
jest sygnałem dla limfocytów T cytotoksycznych [6].
Postępujące włóknienie w przestrzeniach okołowrotnych wątroby prowadzi do jej przebudowy marskiej.
Ze względu na występowanie autoprzeciwciał
w surowicy chorych na PBC istnieje duże prawdopodobieństwo, że u podstaw choroby leży problem autoimmunologiczny. Świadczy o tym przede wszystkim
silny związek występowania choroby z obecnością
przeciwciał antymitochondrialnych (AMA) [3], które stwierdza się u 90–95% osób z PBC. Przeciwciała
antymitochondrialne są uznawane za serologiczny wykładnik tej jednostki chorobowej [2]. Dla porównania,
przeciwciała te występują u mniej niż 1% osób w populacji kontrolnej [5]. Są one skierowane przeciwko antygenom mieszczącym się na błonie wewnętrznej mitochondriów cholangiocytów i obserwuje się ich wysoką
specyficzność dla komponentu E2 (acetylotransferazy
dihydrolipoamidowej [6]) kompleksu dehydrogenazy
pirogronianowej (PDC-E2). Nie stwierdzono przyczyny, dla której swoista reakcja układu immunologicznego kieruje się akurat przeciwko antygenom zlokalizowanym w komórkach dróg żółciowych, podczas gdy
te same cząsteczki występują w innych komórkach organizmu. Nie wiadomo też, jaki czynnik zapoczątko-
35
Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak
wuje tę reakcję [4]. Stwierdzono ponadto, że wysokość
miana przeciwciała AMA nie ma istotnego związku
z wystąpieniem choroby. W 5–10% przypadków PBC
nie udaje się wykazać obecności AMA w surowicy.
W takiej sytuacji obraz kliniczny i wyniki badań biochemicznych przesądzają o rozpoznaniu [4].
Pierwotna marskość żółciowa występuje często
wraz z innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym. Do najczęstszych zalicza się reumatoidalne
zapalenie stawów, twardzinę układową, zespół Sjögrena, zespół CREST, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, kwasicę cewkową [2].
Na początku XXI wieku zaczęto postulować również
tło infekcyjne PBC. Miałaby za to odpowiadać wytworzona krzyżowo reakcja na zawartą w bakteriach formę
kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej (pyruvate
dehydrogenase complex – PDC) [3]. Niektóre źródła
biorą pod uwagę możliwość zjawiska mimikry molekularnej [3, 6, 10, 11]. Do mikroorganizmów podejrzewanych o możliwość udziału w patogenezie uważa
się: Escherichia coli, Novosphingobium aromaticivorans
[3, 11], Lactobacillus, Chlamydia pneumoniae [10],
Helicobacter pylori [3, 12] i Mycobacterium gordonae
[3]. Novosphingobium aromaticivorans jest niedawno
sklasyfikowanym Gram-ujemnym organizmem, który
metabolizuje ksenobiotyki, m.in. substancje zawarte
w zanieczyszczonej wodzie [11]. Należy tu także wspomnieć o hipotezie indukowania PBC przez substancje
zewnętrzne, takie jak ksenobiotyki, reagujące z podjednostką E2 dehydrogenazy. Powoduje to zaburzenie
tolerancji organizmu i produkcję przeciwciał skierowanych przeciw PDC-E2 (IgG i IgM) [13].
Xu i wsp. sugerują również ingerencję ludzkiego
β-retrowirusa w powstawanie PBC [3, 14]. Nie udzielono jednoznacznej odpowiedzi ze względu na dość powszechne występowanie wirusa w próbkach kontrolnych, a nie tylko u osób chorych [14]. W późniejszych
latach próbowano odpowiedzieć na pytanie o ewentualny mechanizm działania wirusa. Sugerowano bezpośredni wpływ wirusa na komórki, reakcję krzyżową
białek wirusa i PDC gospodarza, mimikrę molekularną lub apoptozę indukowaną przez wirusy. Zachęcające były wyniki prób leczenia pacjentów z PBC lekami
antyretrowirusowymi (lamiwudyna, lamiwudyna z zydowudyną). Stwierdzono poprawę parametrów biochemicznych (aminotransferaza asparaginianowa –
AspAT, aminotransferaza alaninowa – AlAT, fosfataza
alkaliczna – ALP), znaczącą zwłaszcza w grupie osób
leczonych połączeniem lamiwudyny i zydowudyny.
U tych osób notowano ponadto redukcję zmian histopatologicznych w wątrobie. W grupie osób przyjmujących lamiwudynę nie stwierdzono aż tak pozytywnych
efektów. Badania zostały jednak przeprowadzone
w małej grupie i wymagają potwierdzenia [3, 15].
36
OBRAZ KLINICZNY
W części przypadków (30–60%) choroba rozpoznawana jest na etapie braku objawów klinicznych [4].
W takich sytuacjach pacjenci nie zgłaszają dolegliwości, a w wykonanych badaniach można, najczęściej
przypadkowo, stwierdzić podwyższoną aktywność
fosfatazy zasadowej w surowicy [2].
W początkowych etapach choroby pacjenci zgłaszają uczucie łatwego męczenia się i świąd skóry.
Objawy te występują u ponad połowy chorych (wg
różnych źródeł 60–80%) i poprzedzają wystąpienie
innych dolegliwości często o wiele miesięcy lub lat [2,
6]. Charakterystyczne dla uczucia zmęczenia w przebiegu PBC jest jego stałe nasilenie, bez względu na
aktywność fizyczną czy odpoczynek. Nie stwierdzono
także związku pomiędzy nasileniem zmęczenia a wiekiem, płcią, obecnością chorób współistniejących czy
też zaawansowaniem niewydolności wątroby wg skali
Childa-Pugha. Świąd skóry jest najważniejszym objawem klinicznym PBC, który jednocześnie jest dla
chorych najbardziej uciążliwy. Początkowo z reguły
dotyczy dłoni i stóp, ale może obejmować też skórę całego ciała. Objawem potwierdzającym obecność świądu są przeczosy. Zrozumienie mechanizmu świądu
w przebiegu PBC nastręcza badaczom wielu trudności. Jego obecność i nasilenie nie korelują z nasileniem
cholestazy, stężeniem kwasów żółciowych we krwi ani
z zaawansowaniem choroby. Nie do końca wyjaśniono również, czy swędzenie jest wywoływane lokalnie
w skórze czy przez struktury neuronalne. Postulowano, że substancjami odpowiadającymi za objaw mogą
być m.in. metabolity soli żółciowych, metabolity progesteronu, histamina, opioidy endogenne, jednak nie
podano jednoznacznych dowodów popierających
konkretne związki. Świąd skóry nasila się w nocy, przy
kontakcie z wełną i innymi materiałami, pod wpływem
ciepła, a także w przypadku ciąży u pacjentek z PBC.
Jednocześnie obserwuje się zmniejszanie jego nasilenia z postępem procesu chorobowego [4], a progresja
do marskości i niewydolności wątroby powoduje osłabienie objawu [5]. W miarę postępu choroby dołączają
się jednak inne objawy cholestazy, marskości i niewydolności wątroby. Do rzadziej opisywanych objawów
klinicznych w przebiegu PBC należą suchość jamy
ustnej i spojówek oraz ból w prawej okolicy podżebrowej. U nielicznych chorych PBC może się objawiać
nietypowo: szybko postępującą żółtaczką i zaawansowanym zanikiem dróg żółciowych, bez cech marskości
w badaniu histopatologicznym, jest to tzw. przedwczesna, duktopeniczna postać PBC (premature, ductopenic PBC) [4]. W takich przypadkach, pomimo wczesnej postaci PBC, może wystąpić nadciśnienie wrotne.
W odróżnieniu od innych chorób wątroby może ono
HEPATOLOGIA
2014
Pierwotna marskość żółciowa
powstać bez wcześniejszej marskości tego narządu.
Pierwszym objawem może być krwawienie z żylaków
przełyku lub żylaków żołądka pomimo zachowanej
funkcji syntetycznej wątroby [5, 6]. Wodobrzusze i encefalopatię wątrobową obserwuje się natomiast u pacjentów z histologicznie zaawansowanym PBC i marskością wątroby. Dynamika wystąpienia i narastania
objawów jest zmienna osobniczo.
W badaniu przedmiotowym u chorych na PBC
w 25% przypadków stwierdza się hepatomegalię,
a w 15% – splenomegalię. U 25% chorych występują
przebarwienia skóry, a u 10% kępki żółte w okolicy
powiek. Żółtaczka pojawia się u 10% osób z rozpoznawanym PBC. Występowanie tych objawów dowodzi
przebudowy marskiej wątroby [2].
Pierwotnej marskości żółciowej może towarzyszyć
osteoporoza (dotyczy około 30% pacjentów) [4]. Utrata gęstości mineralnej kości jest znanym powikłaniem
również innych cholestatycznych chorób wątroby [3].
Przewlekła cholestaza upośledza wchłanianie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy
D3, co powoduje, że kościotworzenie jest hamowane,
a resorpcja niska lub na normalnym poziomie [5]. Innymi słowy – osteoblasty wykazują niską aktywność,
a osteoklasty zwiększoną. Dodatkowo zaburzona jest
absorpcja jonów wapnia i wytwarzanie witaminy D.
W celu zapobieżenia temu powikłaniu zalecana jest
suplementacja wapniem (1000–1200 mg/dobę) oraz
witaminą D (400–800 IU/dobę). Bisfosfoniany są zalecane, gdy T-score jest niższy niż –2,5 (DEXA) lub gdy
wystąpią złamania patologiczne [3].
Charakterystyczna dla pacjentów z PBC jest też specyficzna postać zaburzeń lipidowych. Zazwyczaj zwiększone są wartości cholesterolu całkowitego oraz frakcji
LDL. Za te zmiany odpowiada głównie cząsteczka
lipoproteiny X (LpX) znajdująca się w spektrum LDL
[3, 16]. W początkowych stadiach PBC stwierdza się
ponadto zwiększone stężenie frakcji HDL cholesterolu,
które w miarę postępu choroby się zmniejsza [5, 6, 16].
Cząsteczka LpX powstaje z kwasów żółciowych w chorobach cholestatycznych wątroby. Zbudowana jest ona
z liposomów i nie bierze udziału w tworzeniu płytki
miażdżycowej. Ponadto chroni LDL przed procesem
oksydacji, co zmniejsza ich aktywność aterosklerotyczną poprzez ochronę śródbłonka naczyń krwionośnych
[3, 16, 17] oraz prawdopodobnie poprzez ingerencję
w biochemiczne mechanizmy sprzężenia zwrotnego
regulujące enzymy cykli tworzenia i wychwytu cholesterolu [16]. Pomimo nasilonych zaburzeń lipidowych
pacjenci z PBC nie należą do grupy zwiększonego
ryzyka kardiologicznego. Nieprawidłowości w zakresie lipidów u pacjentów z PBC mogą się uwidocznić
klinicznie jako kępki żółte, najczęściej na powiekach
[16]. Korzystny, z punktu widzenia miażdżycy, wpływ
HEPATOLOGIA
2014
zaburzeń lipidowych jest jednak niwelowany u otyłych
chorych z zespołem metabolicznym. Przeprowadzono
badanie u 171 pacjentów z PBC o porównywalnym
zaawansowaniu choroby, z których 55 spełniało kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego. W czasie
obserwacji u otyłych osób wystąpiło znacząco więcej
incydentów kardiologicznych. Tę grupę osób należy
mimo wszystko monitorować kardiologicznie. Obserwowano też nieco gorszą odpowiedź na leczenie PBC
z zastosowaniem kwasu ursodeoksycholowego (ursodeoxycholic acid – UDCA) u otyłych pacjentów, jednak
bez istotności statystycznej [18].
Jednym z późnych następstw PBC jest rak wątrobowokomórkowy. Występuje on średnio u 3% (0,7–3,6%)
pacjentów z PBC w Europie, Stanach Zjednoczonych i Japonii, a ryzyko jego pojawienia się wzrasta proporcjonalnie do zaawansowania procesu chorobowego [19].
DIAGNOSTYKA
Rozpoznanie PBC można ustalić, gdy stwierdza się
przewlekłą cholestazę i wykluczy się inne choroby wątroby [5].
W procesie diagnostycznym PBC ogromne znaczenie mają oznaczenia laboratoryjne fosfatazy alkalicznej
(ALP) i γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP). U chorych bez marskości wątroby stopień podwyższenia
ALP odpowiada ciężkości duktopenii i nasileniu stanu zapalnego. Aktywności AlAT i AspAT są zazwyczaj
nieznacznie zwiększone. Stężenie bilirubiny, najczęściej prawidłowe we wczesnej fazie choroby, zwiększa
się, co sygnalizuje progresję procesu i jest niekorzystne
rokowniczo. Stężenia bilirubiny i ALP są parametrami
wchodzącymi w skład wszystkich modeli prognostycznych i oceniających odpowiedź na leczenie dla PBC
(Kryteria paryskie, Kryteria barcelońskie) [3, 5].
Jak wspomniano, w klasycznej postaci PBC nie obserwuje się wysokiej aktywności ALT. Jeśli poziom aktywności ALT jest wysoki (ponad 5 razy większy niż wartość
referencyjna), należy rozważyć możliwość występowania
chorób wirusowych i autoimmunologicznych oraz zespołu nakładania PBC i autoimmunologicznego zapalenia wątroby (autoimmune hepatitis – AIH) [6].
Charakterystyczne dla PBC jest także duże stężenie
immunoglobuliny IgM w surowicy. Jeśli dodatkowo
potwierdzi się obecność AMA, można z dużym prawdopodobieństwem rozpoznać PBC. Za dodatni wynik
AMA uznaje się miana większe lub równe 1/40 [20].
Najbardziej swoiste dla PBC są przeciwciała
przeciwko białkom spłaszczającym, takie jak anty-Sp100 i anty-gp210 (> 95% specyficzność dla PBC). Są
to swoiste autoprzeciwciała należące do ANA specyficznych dla PBC [21]. Gdy nie wykrywa się AMA, mogą
one być użyte jako markery rozpoznania tej choroby.
37
Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak
Trzeba jednak pamiętać o niskiej czułości tych przeciwciał (występują u około 1/4 chorych na PBC) [6, 20].
W badaniach z 2013 roku zaobserwowano obniżenie
miana anty-Sp100 (ale nie anty-gp210) związane z poprawą ocenianą w skali Mayo oraz jako odpowiedź na
leczenie z zastosowaniem UDCA. Być może powtarzane oznaczenia anty-Sp100 będą użyteczne w kontrolowaniu przebiegu choroby i wyników leczenia [21].
Osoby, u których wykrywa się serologiczne wykładniki PBC, a u których ALP i GGT są prawidłowe,
powinny zostać poddane ponownemu badaniu klinicznemu i testom biochemicznym po upływie roku
[20]. Ostatnie badania próbują odpowiedzieć na pytanie o ilościowe i jakościowe różnice w profilu przeciwciał u pacjentów AMA-dodatnich bez biochemicznych
wskaźników PBC oraz u osób z ostatecznie potwierdzoną chorobą. Wydaje się, że u tych drugich produkcja autoprzeciwciał jest bardziej nasilona i występują
one w wyższych mianach [22].
Najczęściej sugerowaną etiologią PBC jest tło autoimmunologiczne. Potwierdzeniem słuszności tej
tezy jest obecność w surowicy chorych na PBC innych
autoprzeciwciał, takich jak: czynnik reumatoidalny
(RF) (66%), autoprzeciwciała przeciwko mięśniom
gładkim (ASMA) (66%), przeciwciała przeciwtarczycowe (40%), autoprzeciwciała przeciwjądrowe (ANA)
(30–35%) [2, 20].
Wykonanie biopsji wątroby rozstrzyga ostatecznie
o rozpoznaniu, jednak – zgodnie z zaleceniami European Association for the Study of the Liver z 2009 roku
– nie jest ono konieczne do ustalenia rozpoznania.
Niektórzy autorzy stawiają obecnie pod znakiem zapytania zasadność przeprowadzenia biopsji ze względu na wysoką specyficzność autoprzeciwciał AMA dla
PBC, zwłaszcza przy minimum 5-krotnym zwiększeniu aktywności ALP [5]. Ocena biopunktatu wątroby
jest natomiast przydatna w ocenie aktywności i zaawansowania procesu chorobowego [20] oraz u osób
bez obecności AMA [6].
Aby bioptat wątroby mający dostarczyć danych
dotyczących rozpoznania, zaawansowania choroby
i rokowania odpowiadał wymogom jakościowym, powinien zawierać co najmniej 10–15 przestrzeni wrotno-żółciowych [5]. Oceny histologicznej dokonuje się
wg specjalnie do tego celu stworzonych czterostopniowych klasyfikacji. Do niedawna wykorzystywano skale
wg Ludwiga i wsp. oraz Scheuera używane standardowo do oceny histopatologicznej fragmentów wątroby.
Zmianą patognomoniczną dla PBC jest ogniskowe
zamknięcie światła przewodów żółciowych przez tworzące się ziarniniaki [6, 20].
Zmiany histologiczne klasycznie dzielone są na
4 stadia (klasyfikacje Ludwiga, Scheuera) [3, 5, 6]:
38
– I stadium – zapalenie ograniczone do przestrzeni
wrotnych (portal hepatitis) z destrukcją przewodów
żółciowych przez ziarniniaki;
– II stadium – stopniowe narastanie zmian patologicznych między przestrzeniami wrotno-żółciowymi, rozciągających się do parenchymy wątroby (interface hepatitis), z proliferacją przewodzików żółciowych wokół
przestrzeni wrotnych, naciekiem zapalnym i martwicą
hepatocytów – periportal hepatitis (zapalenie okołowrotne) i proliferacja przewodów żółciowych;
–
III stadium – zaburzenie architektoniki wątroby
spowodowane zanikiem przewodzików żółciowych
i włóknieniem, z licznymi przegrodami włóknistymi; obecność przegród włóknistych lub martwica
przęsłowa (bridging necrosis);
– IV stadium – marskość wątroby (cirrhosis) z obecnością guzków regeneracyjnych.
Ocena histopatologiczna jest istotna nie tylko diagnostycznie, lecz także rokowniczo. Ocenia się, że zmia­ny
histopatologiczne postępują o 1 stopień zaawansowania
na każde 1,5 roku u chorych z objawami klinicznymi [6].
Rozległe włóknienie następuje w ciągu 2 lat. Po 4 latach prawdopodobieństwo osiągnięcia wczesnego stadium histologicznego (I–II) wynosi 29%, a marskość była
rozpoznawana u 50% pacjentów, u których wcześniej nie
obserwowano włóknienia. Stabilizację stanu histologicznego stwierdzono jedynie u 20% pacjentów [5].
Ze względu na specyfikę PBC kilka lat temu japoński zespół naukowców pod kierunkiem prof. Nakanumy opracował nową klasyfikację zmian histologicznych
(tab. 1. i 2.), bardziej rozbudowaną i dokładniejszą, ale
jednocześnie wg piśmiennictwa trudniejszą do zastosowania w codziennej praktyce. Wykorzystuje ona podział na grading i staging [23].
Podejmowane są próby porównania klasycznych
systemów oceny histopatologicznej (Scheuera, Ludwiga, Rubina) z nowym, stworzonym dla potrzeb PBC
(Nakanumy). Autorzy porównań uważają, że klasyczne systemy są zbyt subiektywne w ocenie. W badaniu
bioptaty wątroby poddano ewaluacji w systemach
klasycznych oraz w nowym systemie. Znacząca część
została zakwalifikowana do wyższej kategorii (z większym zaawansowaniem zmian) wg Nakanumy niż wg
systemów klasycznych. Oceniono, że nowy system
równie dobrze jak poprzednie koreluje z kliniczno-laboratoryjnymi cechami przed leczeniem, umożliwia
jednak lepszy podział pacjentów ze względu na ryzyko
rozwoju powikłań marskości wątroby. Zauważono też,
że miana AMA i ANA nie korelują w znaczący sposób
z żadnym z systemów oceny histopatologicznej. Obecność złogów orceiny, które wiążą jony miedzi, uwidacznia cholestazę i wskazuje na złe rokowanie związane
z rozwojem powikłań marskości wątroby [23­–25].
HEPATOLOGIA
2014
Pierwotna marskość żółciowa
TABELA 1. Skala Nakanumy i wsp.; staging w pierwotnej marskości żółciowej wątroby [24]
Punkty
Kryterium
A) włóknienie
0
1
2
3
brak włóknienia wrotnego lub włóknienie ograniczone do przestrzeni wrotnych
włóknienie wrotne z włóknieniem okołowrotnym lub niekompletnym włóknieniem przegrodowym
włóknienie przęsłowe z różnie nasilonym płatowym zaburzeniem architektoniki
marskość wątroby z guzkami regeneracyjnymi i rozległym włóknieniem
B) utrata przewodów żółciowych
0
1
2
3
brak zmniejszenia ilości dróg żółciowych
utrata dróg żółciowych w < 1/3 przewodów wrotnych
utrata dróg żółciowych w 1/3–2/3 przewodów wrotnych
utrata dróg żółciowych w > 2/3 przewodów wrotnych
0
1
2
3
brak odkładania złogów
odkładanie złogów w okołowrotnych hepatocytach w < 1/3 przewodów wrotnych
odkładanie złogów w okołowrotnych hepatocytach w 1/3–2/3 przewodów wrotnych
odkładanie złogów w okołowrotnych hepatocytach w > 2/3 przewodów wrotnych
C) odkładanie złogów orceinowych
Suma punktów
Stage
1
2
3
4
0 (brak progresji)
1–3 (niewielka progresja)
4–6 (średnio nasilona progresja)
7–9 (zaawansowana progresja)
Trwają wysiłki nad opracowaniem nowych, doskonalszych metod pozwalających rozpoznać PBC na jak
najwcześniejszym etapie. Opisano próby wykorzystania barwienia immunohistochemicznego keratyny 19
(K19) występującej w kanałach Heringa. Struktury te
łączą kanaliki żółciowe utworzone przez cholangiocyty i hepatocyty z międzyzrazikowymi przewodami
żółciowymi. Stanowią więc najbardziej proksymalną
część struktury dróg żółciowych. Są one trudne do
uwidocznienia standardowymi metodami mikroskopowymi. Wykrycie zmniejszenia liczby kanałów Heringa poprzez stwierdzenie mniejszej aktywności K19
może pozwolić na wykrycie PBC na etapie „zmian
minimalnych” w okresie bezobjawowym. W badaniu
wykazano, że w bioptatach osób, u których podejrzewano PBC na podstawie objawów klinicznych, a które
histopatologicznie nie wykazywały typowych zmian
chorobowych, występowała podobna utrata K19 jak
u pacjentów z PBC potwierdzonym w biopsji wątroby. Pozytywna była też odpowiedź na leczenie UDCA
u pacjentów, u których stwierdzono zmiany minimalne. Badanie barwienia K19 przeprowadzono w małej
grupie pacjentów, ale sugeruje się, aby wykorzystać
tę metodę do rozpoznawania PBC na etapie, gdy nie
dochodzi jeszcze do niszczenia przewodzików żółciowych przez ziarniniaki [26, 27].
Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej jest
przydatne w ocenie ogólnego stanu narządów we-
TABELA 2. Skala Nakanumy i wsp.; grading procesu martwiczo-zapalnego w pierwotnej marskości żółciowej wątroby [24]
Grade
Kryterium
A) nasilenie procesu zapalnego w drogach żółciowych – cholangitis
0
1
2
3
(brak aktywności) – brak cholangitis, lecz może być obecne niewielkie zniszczenie nabłonka przewodów
(niewielka aktywność) – 1 ewidentny ślad przewlekłego cholangitis w próbce
(średnio nasilona aktywność) – 2 i więcej przewodów żółciowych z ewidentnym przewlekłym zapaleniem
(znaczna aktywność) – 1 i więcej śladów nieropnego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych w próbce
B) nasilenie procesu zapalnego w wątrobie – hepatitis
0
1
2
3
(brak aktywności) – brak interface hepatitis i zmian minimalnych
(niewielka aktywność) – interface hepatitis w 10 sąsiadujących hepatocytach w 1 przewodzie wrotnym lub przegrody włókniste i niewielkie do
średniego nasilenie płacikowego hepatitis
(średnio nasilona aktywność) – interface hepatitis w 10 sąsiadujących hepatocytach w 2 lub więcej przewodach wrotnych lub przegrody
włókniste i niewielkie do średniego nasilenie płacikowego hepatitis
(znaczna aktywność) – interface hepatitis w 20 sąsiadujących hepatocytach w ponad połowie przewodów wrotnych i średnio nasilony płacikowy
hepatitis lub martwica przęsłowa lub strefowa
HEPATOLOGIA
2014
39
Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak
wnętrznych, natomiast nie stwierdza się w nim żadnych zmian charakterystycznych dla PBC [20]. Pozwala ono natomiast wykluczyć podłoże mechaniczne
cholestazy oraz stwierdzić obecność ewentualnych
zmian ogniskowych [6].
Biorąc pod uwagę wszystkie omówione powyżej
elementy rozpoznania, wypracowano kryteria diagnostyczne PBC [5], które wymagają obecności minimum
2 z 3 elementów:
– obecność biochemicznych wykładników cholestazy
(głównie podwyższenie ALP),
– obecność AMA,
– uwidocznienie w badaniu histopatologicznym nieropnego destrukcyjnego zapalenia dróg żółciowych
i destrukcji międzypłacikowych dróg żółciowych.
Diagnostyka różnicowa powinna obejmować obecność mechanicznej przeszkody w drogach żółciowych,
pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
(primary sclerosing cholangitis – PSC), sarkoidozę, AIH.
ROKOWANIE
Dzięki rozwojowi metod diagnostycznych w ostatnich latach wykrywa się nie tylko więcej przypadków
PBC, lecz są one rozpoznawane na wcześniejszych etapach zaawansowania. Dawniej chorobę rozpoznawano na etapie zaawansowanej marskości wątroby (stąd
nazwa jednostki), a obecnie diagnozę często stawia się
na etapie wczesnym, gdy nie występują żadne objawy
kliniczne. U wielu chorych leczenie okazuje się na tyle
skuteczne, że stwierdza się zauważalne zmniejszenie
częstości przeszczepów wątroby z powodu PBC [5].
Rokowanie jest lepsze u pacjentów bez objawów
choroby. W tej grupie osób przeżycie od rozpoznania
do zgonu wynosi około 16 lat w porównaniu ze średnim
okresem 7 lat w przypadkach występowania objawów.
Szacuje się, że 30–70% (średnio 50%) chorych z objawami przeżywa 5 lat, natomiast średnie przeżycie bez
transplantacji wątroby u chorych bez objawów wynosi
84% w ciągu 10 lat i 66% w ciągu 22 lat [6] (tab. 3.).
LECZENIE
Jedynymi lekami zaaprobowanymi do leczenia pacjentów z PBC zarówno w Europie, jak i w Stanach
Zjednoczonych są obecnie preparaty UDCA. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono optymalną
dawkę 13–5 mg/kg m.c./dobę [5, 20]. W większości
badań trwających średnio 8 lat dotyczących przebie-
gu naturalnego PBC stwierdzono, że przeżywalność
u pacjentów leczonych była lepsza niż w populacji bez
leczenia [5, 20].
We wczesnym okresie PBC podawanie UDCA ma
na celu głównie ochronę uszkodzonych cholangiocytów przed toksycznymi efektami działania kwasów
żółciowych. W późniejszym etapie choroby lek stymuluje upośledzoną sekrecję w komórkach wątrobowych. Kwas ursodeoksycholowy przeciwdziała też
apoptozie hepatocytów i cholangiocytów indukowanej
przez kwasy żółciowe [20]. W badaniach potwierdzono wpływ leczenia na zmniejszenie stężenia bilirubiny, ALP, GGT, cholesterolu i IgM w surowicy. Jeśli
UDCA wprowadzono do leczenia na wczesnym etapie
choroby i stosowano odpowiednio długo, zauważono
opóźnienie progresji histologicznej. Udowodniono,
że stosowanie UDCA powoduje zmniejszenie liczby przeszczepów wątroby z powodu PBC. Większość
badań podaje jednak, że stosowanie tego leku nie ma
bezpośredniego korzystnego wypływu na przeżywalność pacjentów [5, 20, 28].
Skuteczność leczenia może być oceniana na podstawie aktywności ALP (obniżenie) albo skali ryzyka
Mayo, która uwzględnia wiek, stężenie albuminy, bilirubinę, PT i obecność lub brak zatrzymywania płynów. Terapia UDCA wiąże się z obniżeniem frakcji
LDL cholesterolu, ale także ze zmniejszeniem ryzyka
rozwoju żylaków przełyku.
Niestety u około 20% pacjentów nie stwierdza się
istotnej poprawy wyników badań laboratoryjnych po
terapii trwającej ponad 4 miesiące. Wskazuje to na
znaczny stopień zaawansowania choroby wątroby i konieczność przeszczepienia narządu w ciągu 5 lat [2].
Ciągle prowadzone są badania nad preparatami
UDCA. Porównywane są one w metaanalizach. Jedna z nich przedstawia wyniki, które wskazują, że stosowanie UDCA nie jest czynnikiem modyfikującym
przebieg choroby, gdy za wykładnik poprawy przyjęto stężenia albumin i bilirubiny. Zmniejszenie stężenia bilirubiny i jego mniej dynamiczne narastanie
w przyszłości jest zdaniem autorów wynikiem działania choleretycznego leku. Leczenie UDCA w żadnej
mierze nie poprawia funkcji syntetycznej wątroby,
którą oceniano na podstawie stężenia albumin w surowicy. W badaniach zwraca się też uwagę na to, że
trudno podchodzić jednoznacznie do sugerowanego
przez wytyczne hamowania progresji histologicznej
przez preparaty UDCA. Opisywane badania opierają
się na pojedynczej biopsji wątroby i badaniu histopa-
TABELA 3. Skala Mayo oceniająca długość przeżycia w pierwotnej marskości żółciowej wątroby
Risk score = 0,871 (bilirubina [mg/dl]) – 2,53 loge (albuminy [gm/dl]) + 0,039 (wiek [lata]) + 2,38 loge (PT [s]) + 0,859
(obrzęki; 0 – brak, 0,5 – reagujące na diuretyki, 1 – bez reakcji na diuretyki)
40
HEPATOLOGIA
2014
Pierwotna marskość żółciowa
tologicznym wycinka. Jedynie u niektórych pacjentów
wykonano więcej niż jedną biopsję, co pozwoliłoby
porównać stan wątroby przed leczeniem i po nim [28–
30]. Nie oznacza to, że leki nie hamują postępu zmian
w wątrobie. Wyznacza jedynie możliwy kierunek dalszych badań.
Leki stosowane są w celu zmniejszenia świądu
skóry, a także kwasowości soku żołądkowego. Mogą
wykazywać interakcje z UDCA, dlatego powinny być
podawane w odstępach co 2–4 godziny od momentu
przyjęcia UDCA.
Wśród leków przeznaczonych do leczenia PBC od
ponad 20 lat nie pojawił się nowy preparat o udowodnionej skuteczności [31]. W ciągu wielu lat badań nad
leczeniem PBC testowano skuteczność takich leków,
jak: chlorambucil, penicylamina, cyklosporyna, glikokortykosteroidy, azatiopryna, mykofenolan mofetylu,
talidomid, metotreksat, malotilat, kolchicyna, sylimaryna. Nie dowiedziono jednak jednoznacznie ich
wpływu na hamowanie progresji choroby czy wydłużenie przeżycia u pacjentów [5, 20].
Niektóre doniesienia podają, że glikokortykosteroidy (prednizolon, budezonid) poprawiają parametry
biochemiczne i histologiczne, jednak ich stosowanie
znacznie ograniczono ze względu na zmniejszenie
gęstości mineralnej kości. Rekomendacje EASL mówią
ponadto, że steroidy przynoszą korzystny efekt jedynie
we wczesnych fazach choroby i nie powinny być stosowane u pacjentów z marskością wątroby [20].
W 1999 roku po raz pierwszy opisano korzystny
efekt bezafibratu w zmniejszaniu stężenia ALP. Przeprowadzono kilka badań klinicznych, jednak w dużej
części w małych grupach i w zbyt krótkich okresach
obserwacji. Nie opisywały one zaawansowania histopatologicznego. Wykazały jednak, że zarówno beza­
fibrat, jak i fenofibrat mają podobne działanie w redukowaniu wartości ALP, GGT, AlAT, AspAT i IgM.
Opisywano również pozytywny wpływ fibratów w leczeniu przewlekłego zmęczenia i świądu [31–32]. Doniesienia z ostatnich lat (2013, 2014) dotyczące połączenia UDCA z bezafibratem wskazują na korzystny
wpływ tego połączenia na wiele parametrów. Badania
przeprowadzono w różnych grupach osób. W badaniu
zespołu z Barcelony wszyscy pacjenci byli wcześniej
przez wiele lat leczeni standardowo z suboptymalną
odpowiedzią [33]. W badaniu zespołu japońskiego
brali udział pacjenci bez objawów PBC lub dotąd nieleczeni z tego powodu [32]. Już po kilku miesiącach
terapii z zastosowaniem UDCA i bezafibratu stwierdzono znaczące zmniejszenie stężenia ALP i wartości
innych wskaźników biochemicznych. Poza znaczącą
poprawą parametrów biochemicznych zauważono
również zmniejszenie nasilenia świądu [33]. Synergi-
HEPATOLOGIA
2014
styczne działanie leków wpływa też pozytywnie na obniżenie frakcji LDL cholesterolu i trójglicerydów [32].
Obecnie prowadzone są też badania nad zastosowaniem w leczeniu kwasu obeticholowego. Substancja
ta ma znaczenie w jelitowo-wątrobowym transporcie
kwasów żółciowych. Wstępne badania sugerują pozytywny wpływ terapii zarówno samym nowym lekiem,
jak i w skojarzeniu z UDCA [34].
Dowodzi się też korzystnego efektu zastosowania
rituksymabu będącego monoklonalnym przeciwciałem anty-CD20, w przypadku niezadowalającej odpowiedzi na monoterapię UDCA. Potencjalnym mechanizmem działania jest zmniejszenie liczby limfocytów
B, zwiększenie liczby limfocytów Treg i tym samym
wpływ na produkcję cytokin [35].
Chorzy na PBC są leczeni objawowo z powodu zmęczenia i świądu. Leki wykorzystywane w celu zmniejszenia świądu to m.in. cholestyramina (sekwestrant kwasów
żółciowych, lek pierwszego rzutu), betametazon, prednizolon, ryfampicyna, azatiopryna, fenobarbital, diazepam,
hydroksyzyna, leki przeciwhistaminowe, nalokson, ondansetron. Część z nich jest trudno akceptowana przez
chorych ze względu na wywoływanie senności. W piśmiennictwie medycznym opisywane są przypadki, gdy
nieskuteczna farmakoterapia świądu skóry powodowała,
że konieczne było wykorzystanie innych metod. U jednej
z pacjentek stosowano metodę plazmaferezy osocza 2–
3 razy w miesiącu w celu zmniejszenia świądu do akceptowalnego poziomu. Procedurę tę wykorzystywano
w tym konkretnym przypadku przez długi czas – 26 lat
[36]. Uporczywy świąd, niereagujący na inne metody leczenia i znacznie upośledzający codzienne funkcjonowanie chorego jest wskazaniem do przeszczepienia wątroby.
Badania nad zastosowaniem leków hipolipemizujących u pacjentów z PBC nie dają jednoznacznej odpowiedzi, czy ich skuteczność jest zadowalająca. Tym
bardziej że działaniem niepożądanym statyn jest ostre
cholestatyczne zapalenie wątroby. Część leków z tej
grupy jest wydalana z żółcią. W przebiegu chorób cholestatycznych, do których należy PBC, może dojść do
akumulacji leków i mogą wystąpić problemy z osiągnięciem stężenia terapeutycznego [16].
Postępowanie lecznicze w PBC obejmuje ponadto
zakaz spożywania alkoholu i stosowania leków hepatotoksycznych.
Przeszczepienie wątroby jest procedurą leczniczą
w PBC zarezerwowaną dla pacjentów z zaawansowanym
procesem chorobowym. Przesłanki wskazujące na konieczność rozważenia tej metody są podobne jak w chorobach wątroby o innej etiologii [37]. Zgodnie z wytycznymi EASL z 2009 roku wskazaniami do przeszczepu
wątroby są: zdekompensowana marskość znacznie obniżająca jakość życia lub ryzyko zgonu w ciągu roku
ze względu na oporne na leczenie wodobrzusze, spon-
41
Anna Skubała, Anna Piekarska, Marta Strycharz-Żak
taniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, nawracające
krwawienia z żylaków przełyku, encefalopatia lub rak
wątrobowokomórkowy. Transplantację wątroby należy
rozważyć również w przypadku uporczywego, niedającego się opanować farmakologicznie świądu. Pierwsza
ocena pacjenta w ośrodku transplantacyjnym powinna
zostać przeprowadzona, gdy stwierdzi się wartości bilirubiny na poziomie 6 mg/dl, 7,8 pkt lub więcej w skali ryzyka Mayo (tab. 2.) oraz MELD > 12 pkt. Wyniki
przeszczepienia wątroby w tej grupie chorych są bardzo
dobre: 90% pacjentów przeżywa 1 rok po przeszczepieniu, a 80–85% pacjentów 5 lat [20, 37]. Ryzyko nawrotu
choroby w narządzie przeszczepionym wynosi od 18%
[20] do 25–30% [3, 5] i zwiększa się z upływem czasu od
przeszczepienia [38]. W przypadku nawrotu PBC utrzymują się podwyższone miana autoprzeciwciał AMA
i IgM, podczas gdy związek z parametrami biochemicznymi i histologicznymi nie jest jednoznaczny [38]. Obserwacje pacjentów po transplantacjach z powodu PBC
wskazują na bardziej gwałtowny rozwój choroby w razie
nawrotu po przeszczepieniu niż w narządzie własnym.
Koreluje to z prawdopodobieństwem etiologii wirusowej choroby. Niektórzy autorzy stwierdzają nawet większe podobieństwo przebiegu PBC w przeszczepionej
wątrobie do nawrotów infekcji HCV niż do nawrotów
AIH. Do czynników sprzyjających ponownemu rozwojowi PBC należą terapia na bazie takrolimusu [3, 38, 39]
i przedłużający się czas ciepłego niedokrwienia przeszczepianego narządu. Pod uwagę należy brać również
wiek dawcy [3]. Jednocześnie leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny po transplantacji zmniejsza
ryzyko nawrotów PBC [3, 39]. Obserwuje się pozytywny wpływ na efekt transplantacji zmiany takrolimusu na
cyklosporynę już w trakcie trwania terapii immunosupresyjnej [39]. Wytyczne AASLD podają, że liczba przeszczepów wątroby z powodu PBC zmniejszyła się od lat
80. XX wieku o około 20% i obecnie choroba ta zajmuje
6. miejsce wśród najczęstszych wskazań do zabiegu [5].
U pacjentów z PBC ważny jest stały nadzór i kontrolowanie postępu choroby. Chorzy powinni mieć
oznaczane parametry czynności wątroby (ALP, poziom aktywności aminotransferaz, stężenia bilirubiny
i GGT, poziom kwasów żółciowych) co 3–6 miesięcy.
Najprostszymi, najłatwiej osiągalnymi i stosunkowo
tanimi badaniami są ultrasonografia jamy brzusznej
oraz oznaczenie α-fetoproteiny, które należy przeprowadzać co 6–12 miesięcy u chorych z marskością wątroby. Gastrofiberoskopia, przy obecności marskości
wątroby lub > 4,2 pkt w skali ryzyka Mayo, powinna
być wykonywana co 1–3 lat. Trzeba również kontrolować gęstość mineralną kości (densytometria) co 2–
4 lata oraz poziom hormonów tarczycy co rok [5].
42
WNIOSKI
Pierwotna marskość żółciowa jest chorobą, która
nadal stawia przed lekarzami wiele wyzwań. Kwestią
otwartą jest zarówno etiologia, jak i nowe metody postępowania, które być może pozwolą w przyszłości na
skuteczną terapię, a nie tylko spowalnianie przebiegu
choroby i leczenie objawowe.
PIŚMIENNICTWO
1. Patofizjologia. Maśliński S, Ryżewski J (red.). PZWL, Warszawa
2002; 756-57.
2. The Merck Manual. Podręcznik diagnostyki i terapii. Beers MH,
Porter RS, Jones TV, et al. (eds.). Elsevier Urban & Partner,
Wrocław 2008; 276-8.
3. Hohenester S, Oude-Elferink RPJ, Beuers U. Primary biliary cirrhosis. Semin Immunopathol 2009; 31: 283-307.
4. Choroby wewnętrzne. Szczeklik A (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2005; 929-31.
5. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. AASLD Practice
Guidelines: primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009; 50: 291308.
6. Wielka Interna. Gastroenterologia. Część I. Dąbrowski A (red.).
Medical Tribune 2010; 442-50.
7. Boonstra K, Kunst AE, Stadhouders PH, et al. Rising incidence
and prevalence of primary biliary cirrhosis: a large population-base study. Liver Int 2014 [Epub ahead of print].
8. Jones DEJ, Watt FE, Metcalf JV, et al. Familial primary biliary
cirrhosis reassessed: a geographically-based population study.
J Hepatol 1999; 30: 402-7.
9. Invernizzi P, Selmi C, Poli F, et al. Human leukocyte antigen
polymorphisms in Italian primary biliary cirrhosis: a multicenter study of 664 patients and 1992 healthy controls. Hepatology 2008; 48: 1906-12.
10. Abdulkarim AS, Petrovic LM, Kim WR, et al. Primary biliary
cirrhosis: an infectious disease caused by Chlamydia pneumoniae? J Hepatol 2004; 40: 380-4.
11. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Patients with primary
biliary cirrhosis react against a ubiquitous xenobiotic-metabolizing bacterium. Hepatology 2003; 38: 1250-7.
12. Dohmen K, Shigematsu H, Miyamoto Y, et al. Atrophic corpus
gastritis and Helicobacter pylori infection in primary biliary
cirrhosis. Dig Dis Sci 2002; 47: 162-9.
13. Chen RCY, Naiyanetr P, Shu SA, et al. Antimitochondrial antibody heterogeneity and the xenobiotic etiology of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2013; 57: 1498-508.
14. Xu L, Sakalian M, Shen Z, et al. Cloning the human betaretrovirus proviral genome from patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 2004; 39: 151-6.
15. Mason AL, Farr GH, Xu L, et al. Pilot studies of single and combination antiretroviral therapy in patients with primary biliary
cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2348-55.
16. Sorokin A, Brown JL, Thompson PD. Primary biliary cirrhosis,
hyperlipidemia, and atherosclerotic risk: a systematic review.
Atherosclerosis 2007; 194: 293-9.
17. Su TC, Hwang JJ, Kao JH. Hypercholesterolemia in primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2007; 357: 1561-2.
18. Floreani A, Cazzagon N, Franceschet I, et al. Metabolic syndrome associated with primary biliary cirrhosis. J Clin Gastroenterol 2013 [Epub ahead of print].
19. Tomiyama Y, Takenaka K, Kodama T, et al. Risk factors for
survival and the development od hepatocellular carcinoma in
HEPATOLOGIA
2014
Pierwotna marskość żółciowa
patients with primary biliary cirrhosis. Intern Med 2013; 52:
1553-9.
20. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelins: management of cholestatic liver diseases.
J Hepatology 2009; 51: 237-67.
21. Gatselis NK, Zachou K, Norman GL, et al. Clinical significance
of the fluctuation of primary biliary cirrhosis-related autoantibodies during the course of the disease. Autoimmunity 2013;
46: 471-9.
22. Dellavance A, Cancado ELR, Abrantes-Lemos CP, et al. Humoral autoimmune response heterogeneity in the spectrum of primary biliary cirrhosis. Hepatol Int 2013; 7: 775-84.
23. Corpechot C, Wendum D. Commentary „Primary biliary cirrhosis: is there still a place for histological evaluation? Clin Res
Hepatol Gastroenterol 2013; 37: 556-8.
24. Nakanuma Y, Zen Y, Harada K. Application of a new histological
staging and grading system for primary biliary cirrhosis to liver
biopsy specimens: interobserver agreement. Pathol Int 2010; 60:
167-74.
25. Kakuda Y, Harada K, Sawada-Kitamura S, et al. Evaluation of
a new histologic staging and grading system for primary biliary
cirrhosis in comparison with classical systems. Human Pathol
2013; 44: 1107-17.
26. Khan FM, Komarla AR, Mendoza PG, et al. Keratin 19 demonstration of canal of hering loss in primary biliary cirrhosis:
‘minimal change PBC’? Hepatology 2013; 57: 700-7.
27. Saxena R, Hytiroglou P, Thung SN, Theise ND. Destruction of
canals of hering in primary biliary cirrhosis. Hum Pathol 2002;
33: 983-8.
28. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled
trials of ursodeoksycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999; 354: 1053-60.
29. Tsochatzis EA, Feudjo M, Rigamonti C, et al. Ursodeoxycholic acid improves bilirubin but not albumin in primary biliary
cirrhosis: further evidence for nonefficacy. Hindawi Publishing
Corporation. BioMed Research International. 2013, Article ID
139763.
30. Ikegami T, Matsuzaki Y. Ursodeoxycholic acid: Mechanism of
action and novel clinical applications. Hepatol Res 2008; 38:
123-31.
31. Invernizzi P, Gershwin ME. New therapeutics in primary biliary
cirrhosis: will there ever be light? Liver Int 2014; 34: 167-70.
32. Honda A, Ikegami T, Nakamuta M, et al. Anticholestatic effects
of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated
with ursodeoxycholic acid. Hepatology 2013; 57: 1931-41.
33. Lens S, Leoz M, Nazal L, et al. Bezafibrate normalizes alkaline
phosphatase in primary biliary cirrhosis patients with incomplete
response to ursodeoxycholic acid. Liver Int 2014; 34: 197-203.
34. Silveira MG, Lindor KD. Obeticholic acid and budesonide for
the treatment of primary biliary cirrhosis. Expert Opin Pharmacother 2014 [Epub ahead of print].
35. Tsuda M, Moritoki Y, Lian ZX, et al. Biochemical and immunologic effects of rituximab in patients with primary biliary
cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid.
Hepatology 2012; 55: 512-21.
36. Axelsson CG, Hallback DA. Twenty-six years of plasma exchange for symptomatic treatment of pruritus in primary biliary cirrhosis. Transfus Apher Sci 2013; 49: 652-4.
37. Habior A, Hartleb M, Milkiewicz P i wsp. Rekomendacje Sekcji
Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w cholestatycznych chorobach wątroby – adaptacja wytycznych europejskich. Gastroenterol Prakt 2013; 5 (wydanie specjalne).
HEPATOLOGIA
2014
38. Neuberger J. Recurrent primary biliary cirrhosis. Liver Transplant 2003; 9: 539-46.
39. Robertson H, Kirby JA, Yip WW, et al. Biliary epithelial-mesenchymal transition in posttransplntation recurrence of primary
biliary cirrhosis. Hepatology 2007; 45: 977-81.
43
HEPATOLOGIA 2014; 14: 44–53DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby
Coagulopathy in liver diseases
Marta Strycharz-Żak
Anna Piekarska
Anna Skubała
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny
w Łodzi, Oddział Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Pasożytniczych
dla Dorosłych – F, WSSz im. dr. Wł. Biegańskiego, Łódź, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Marta Strycharz-Żak, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi,
Oddział Chorób Zakaźnych Tropikalnych i Pasożytniczych dla Dorosłych – F, WSSz im. dr. Wł. Biegańskiego, ul. Kniaziewicza
1/5, 91-347 Łódź, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Wątroba odpowiada za syntezę czynników krzepnięcia, inhibitorów czynników krzepnięcia oraz innych składników układu fibrynolitycznego. Choroby wątroby zaburzają hemostazę poprzez wpływ na wewnątrz- i zewnątrzpochodny mechanizm krzepnięcia krwi. Powoduje to zarówno powikłania krwotoczne, jak i zakrzepowe. Istotą omawianych zaburzeń jest
redukcja czynników prozakrzepowych i fibrynolitycznych przy jednoczesnej redukcji czynników hamujących krzepnięcie
i anty­fibrynolitycznych. Współistniejące trombocytopenia i trombocytopatia, nadciśnienie wrotne, wodobrzusze, zaburzony metabolizm lipidów, infekcje i niewydolność nerek są dodatkowymi czynnikami modyfikującymi proces krzepnięcia i fibrynolizy w chorobach wątroby. Testy rutynowo stosowane do oceny ryzyka krwawienia oceniają poszczególne
składowe kaskady krzepnięcia i dostarczają jedynie wybiórczych informacji na temat ryzyka krwawienia i powikłań
zakrzepowych. Nie uwzględniają funkcji płytek, naturalnie występujących antykoagulantów, takich jak białko C, i innych składników komórkowych oraz interakcji między nimi niezbędnych do sprawnego funkcjonowania hemostazy.
Tromboelastografia jest przyłóżkową metodą oceniającą całość procesu krzepnięcia i fibrynolizy z uwzględnieniem jego
składowych komórkowych.
SŁOWA KLUCZOWE: czynniki krzepnięcia, hemostaza, fibrynoliza, zakrzepica, marskość.
ABSTRACT
Liver is an organ responsible for a synthesis of coagulation factors, their inhibitors and other components of a fibrinolysis
process. Liver diseases impair haemostasis influencing intrinsic and extrinsic coagulation pathway, which result in haemorrhagic and thrombotic complications. The essence of these disorders is simultaneous reduction of coagulation and
antifibrinolytic factors. Coexisting thrombocytopenia and thrombocytopathy, portal hypertension, ascites, impaired lipid
metabolism, infections and renal failure additionally modify a coagulation process. Routinely used clotting tests assess
particular components of coagulation cascade providing only selective information about the risk of bleeding and thrombotic complications. They do not consider influence of blood platelet function, presence of natural anticoagulants, like
protein C, and other cellular components and their interactions, which are essential for the clotting process to be efficient.
Thromboelastography is a bedside method of assessment of the whole coagulation and fibrynolysis process, considering
its plasmatic and cellular components.
KEY WORDS: coagulation factors, haemostasis, fibrinolysis, thrombosis, cirrhosis.
HEMOSTAZA
Krzepnięcie krwi i powstanie skrzepu jest możliwe dzięki przekształceniu fibrynogenu (czynnik I)
w fibrynę (czynnik Ia), co odbywa się dzięki aktywacji
protrombiny (czynnik IIa). Fibryna wraz z płytkami
44
HEPATOLOGIA
2014
krwi, erytrocytami i leukocytami tworzy skrzep krwi.
Istnieją dwie drogi aktywacji protrombiny, które in
vivo nie mogą działać niezależnie od siebie – droga wewnątrz- i zewnątrzpochodna. Mechanizm wewnątrzpochodny jest aktywowany przez czynnik XII (czynnik kontaktowy, glass factor) z udziałem prekalikreiny
HEPATOLOGIA
2014
Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby
(PK) oraz wielkocząsteczkowego kininogenu (WK),
natomiast mechanizm zewnątrz­
pochodny aktywuje
kompleks czynnika VIIa i tromboplastyny tkankowej
(czynnik III, czynnik tkankowy). Miejscem styku obu
szlaków jest kompleks protrombinazy (Xa/V), od tego
momentu oba szlaki przebiegają jednakowo. Procesy te
nakładają się na siebie i do prawidłowego funkcjonowania wymagają obecności komórek o właściwościach
prokoagulacyjnych i antykoagulacyjnych [1]. Hoffman
i Monroe zaproponowali komórkowy model krzepnięcia, w którym wyróżnia się trzy fazy: inicjacji krzepnięcia, amplifikacji krzepnięcia i propagacji krzepnięcia
[2]. W fazie inicjacji krzepnięcia, która zachodzi na
powierzchni komórek znajdujących się poza naczyniami posiadających zdolność ekspresji TF, dochodzi do
jego odsłonięcia. TF jest kofaktorem i receptorem dla
czynnika VII. Proces zostaje uruchomiony w momencie przerwania ciągłości ściany naczynia, dochodzi wtedy do formowania kompleksu TF/FVIIa, aktywującego
przejście FX i FIX w Xa i IXa. Następnie FXa wiąże się
ze swoim kofaktorem, czynnikiem Va, który pochodzi
z ziarnistości α płytek krwi – tworzy się tzw. kompleks
protrombinazy, dzięki któremu powstają niewielkie ilości trombiny. Czynnik IXa dyfunduje do płytek krwi
i łączy się z receptorem płytkowym, formując kompleks
tenazy (IXa/VIIIa), który aktywuje czynnik X znajdujący się bezpośrednio na powierzchni płytek krwi. Aktywowany czynnik Xa po oddzieleniu się od komórki
mającej zdolność ekspresji TF jest hamowany przez inhibitor szlaku TFPI i antytrombinę (AT). Uniemożliwia
to jego swobodne przemieszczanie się z komórek posiadających zdolność ekspresji TF na aktywowane płytki krwi. W fazie amplifikacji krzepnięcia rolę odgrywa
niewielka ilość trombiny powstała w poprzedniej fazie.
Trombina, poprzez PAR-1, stymuluje płytki krwi. Za
jej pośrednictwem odbywa się także aktywacja czynników V, VIII i XI znajdujących się na powierzchni płytek
krwi. Trombina odpowiada za rozszczepienie czynnika
von Willenbranda (vWF)i czynnika VIII. W fazie propagacji krzepnięcia, która odbywa się na płytkach krwi,
FIXa wiąże się z FVIIIa (kompleks tenazy) i aktywuje
czynnik X, który poprzez połączenie z Va tworzy kompleks protrombinazy–Xa/Va, który powoduje przejście
protrombiny w trombinę (wybuch trombinowy). Trombina obecna w dużych ilościach przekształca fibrynogen w fibrynę, a polimery fibryny tworzą skrzep. Trombina pełni także funkcję stabilizatora skrzepu poprzez
aktywację TAFI (inhibitora fibrynolizy aktywowanego
trombiną). Chroni to skrzep przed proteolizą [1].
Ostra niewydolność wątroby, wynikająca z uszkodzenia zdrowego wcześniej miąższu wątroby, jest katastrofalnym w skutkach stanem, w którym dochodzi
do głębokiego uszkodzenia funkcji syntetyzujących, co
znajduje odzwierciedlenie w nieprawidłowych para-
HEPATOLOGIA
2014
metrach układu krzepnięcia. Wiadomo, że wydłużenie
PT/INR wiąże się z gorszym rokowaniem i koniecznością przeszczepu wątroby, jednak nie odzwierciadla ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych [3].
W ostrej niewydolności wątroby synteza trombiny jest
prawidłowa, natomiast zmniejszone są stężenia plazminogenu i aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1),
co powoduje stan hipofibrynolizy [4].
W marskości wątroby powikłania krwotoczne są
zwykle związane z konsekwencjami marskości, takimi
jak nadciśnienie wrotne, wodobrzusze czy zaburzenia
funkcji nerek. Poważne krwotoki to najczęściej krwawienia z żylaków przełyku [5, 6]. Upośledzenie czynności nerek, jakie występuje w zaawansowanej chorobie
wątroby, zwiększa tendencję do krwawień z powodu
dysfunkcji płytek krwi oraz upośledzenia interakcji
pomiędzy płytkami krwi a naczyniami krwionośnymi,
a płyn puchlinowy ma właściwości fibrynolityczne [7].
Ponadto w przebiegu chorób, których istotą jest cholestaza, obserwuje się zaburzenie wchłaniania, a tym
samym niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy K. W związku z tym funkcja
czynników zależnych od witaminy K (II, V, VII, IX, X)
jest upośledzona [8].
SYNTEZA CZYNNIKÓW KRZEPNIĘCIA
W PRZEBIEGU CHORÓB WĄTROBY
Zaburzona synteza czynników krzepnięcia, inhibitorów krzepnięcia oraz zmniejszony klirens czynników aktywowanych należą do przyczyn koagulopatii
w przebiegu chorób wątroby [9]. W niewydolności wątroby poziom czynników V, VII, IX, X, XI i protrombiny jest obniżony. W jednym z badań porównywano
poziomy czynników krzepnięcia u pacjentów z ostrą
niewydolnością wątroby (w przebiegu zatrucia paracetamolem) i z marskością wątroby. W ostrej chorobie
wątroby poziom czynników II, V, VII, X był obniżony w podobnym stopniu lub niższy niż czynników IX
i X. W marskości wątroby obniżony był poziom czynników II, IV, VII, X i IX – jest on niższy niż poziom
czynnika XI [10].
Jedynym czynnikiem, którego wzrost obserwuje
się w chorobach wątroby, jest czynnik VIII (globulina
przeciwhemofilowa). Wzrost jej poziomu w marskości
wątroby nie wynika jednak ze zwiększonej syntezy samego czynnika, ale z podwyższonego poziomu vWF,
z którego udziałem powstaje czynnik VIII i dzięki
któremu jest chroniony przed przedwczesną degradacją [11]. Czynnik von Willebranda jest niezbędny do
adhezji płytek krwi do kolagenu w miejscu zranienia.
Zwiększenie jego stężenia w marskości wątroby wynika
ze zmniejszonego klirensu wątrobowego i niskiego poziomu metaloproteinaz, enzymów rozszczepiających
45
Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała
vWF w celu ograniczenia lub zahamowania rozkładu jego multimetrów [12]. Podwyższony jest poziom
czynnika VIII, wynika także z obniżonego poziomu lipoprotein modulujących jego poziom w osoczu [7, 8].
W chorobach wątroby zaburzona jest także funkcja
fibrynogenu. Dysfibrynogenemia wynika ze zwiększonej ilości kwasu sialowego, co upośledza polimeryzację
fibryny. Po usunięciu nadmiaru tej substancji obserwowano unormowanie się czasu trombinowego [13,
14]. Poziom fibrynogenu jest prawidłowy w stabilnej
chorobie wątroby oraz w chorobach cholestatycznych,
ale obniżony w ostrej niewydolności wątroby i w zdekompensowanej chorobie przewlekłej.
TROMBOCYTOPENIA I TROMBOCYTOPATIA
W przewlekłych chorobach wątroby obserwuje się
zmniejszenie liczby płytek krwi oraz upośledzenie ich
funkcji. Podłoże takiego stanu jest wieloprzyczynowe
i związane z etiologią choroby. Czas przeżycia trombocytów jest skrócony, a sekwestracja płytek w śledzionie
zwiększona [15, 16]. W jednym z badań czas przeżycia
płytek u pacjentów z ciężką, stabilną marskością wątroby wynosił 5,8 ±1,7 dnia w porównaniu z 9,5 ±0,6
dnia u zdrowych osób [16].
Zmniejszona produkcja trombopoetyny (TPO)
przez uszkodzoną wątrobę odpowiada za upośledzenie
megakariopoezy w szpiku kostnym, co udowodniono
m.in. w obserwacji 18 pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby poddanych ortotropowemu przeszczepowi wątroby. Wzrost poziomu TPO stwierdzano już
w pierwszym dniu po przeszczepie, po 5 dniach od przeszczepu obserwowano zwiększenie poziomu PLT, a po
około 2 tygodniach unormowanie się parametrów [16].
Trombocytopenia może wynikać także z obecności
przeciwciał przeciwpłytkowych, jak to się dzieje w chorobach o podłożu autoimmunologicznym, lub być związana z nadużywaniem alkoholu czy niedoborem kwasu
foliowego [17, 18]. Wirusy pierwotnie hepatotropowe
bezpośrednio wpływają na upośledzenie trombopoezy,
ale obniżenie PLT jest także działaniem niepożądanym
związanym z leczeniem przewlekłego zapalenia wątroby (PZW) typu B i typu C. Tlenek azotu i prostacyklina hamują agregację płytek krwi. W warunkach nadciśnienia wrotnego ich poziom wzrasta, co powoduje
nieprawidłową aktywację trombocytów [8, 18].
FIBRYNOLIZA I ZESPÓŁ
ROZSIANEGO WYKRZEPIANIA
WEWNĄTRZNACZYNIOWEGO
Proteolityczny rozpad fibrynogenu, czyli proces
fibrynolizy, jest wywoływany przez plazminę, która
występuje we krwi w postaci nieaktywnego plazmi-
46
nogenu. W fibrynolizę zaangażowane są aktywatory
plazminogenu – tkankowy (tissue plasminogen – t-PA)
i typu urokinazy (urokinase-plasminogen activator
– u-PA), inhibitory aktywatorów plazminy PAI-1
i PAI-2, α2-antyplazmina i α2-makroglobulina, będące inhibitorami plazminy, oraz aktywowany trombiną
inhibitor fibrynolizy (thrombin activatable fibrinolysis
inhibitor – TAFI) [8]. Choroby wątroby wpływają na
przebieg fibrynolizy poprzez zaburzenie równowagi
pomiędzy jej poszczególnymi składowymi.
Czas półtrwania fibrynogenu i plazminogenu
w marskości wątroby jest skrócony, ale nie obserwuje
się ich zwiększonej produkcji, co wynika ze zmniejszonej zdolności wątroby do syntezy białek. W związku
z upośledzeniem funkcji detoksykacyjnej zmniejsza
się klirens t-PA i wzrasta jego poziom [12]. Poziom
PAI-1 jest normalny lub obniżony, z wyjątkiem ostrej
niewydolności wątroby, alkoholowego stłuszczenia, zapalenia wątroby i chorób cholestatycznych, w których
jest zwiększony [13, 14]. Syntetyzowana w wątrobie
α2-antyplazmina występuje w mniejszych stężeniach,
podobnie jak TAFI [8]. Ponadto stwierdzono, że płyn
puchlinowy ma właściwości fibrynolityczne [15].
W 15-osobowej grupie pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem wykazano, że poziom D-dimerów
i produktów degradacji fibryny w płynie puchlinowym
osiąga wartości patologicznie podwyższone, jeśli zastosowano by normy dla tych parametrów odnoszące się
do surowicy [14, 15]. W płynie puchlinowym obserwowano także obniżony poziom plazminogenu i fibrynogenu. Płyn puchlinowy przenika do krążenia ogólnego
przez przewód piersiowy, więc nie można pominąć
jego znaczenia w nasilaniu procesu fibrynolizy.
Powyższe zaburzenia sugerują występowanie hiperfibrynolizy u pacjentów z marskością, jednak w badaniu przeprowadzonym przez Papatheodoridis i wsp.
nie potwierdzono tego stanu w tromboelastografii, co
tłumaczy się jednoczesną redukcją czynników proi antyfibrynolitycznych prowadzącą do zachowania
względnej równowagi [19].
W przebiegu niewydolności wątroby wartości D-dimerów i produktów degradacji fibryny są zwiększone,
a przy jednoczesnym wydłużeniu czasu krzepnięcia,
zmniejszonym stężeniu fibrynogenu i trombocytopenii rozpoznanie procesu rozsianego wykrzepiania
wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular
coagulation – DIC) w chorobach wątroby jest trudne
[20]. W DIC synteza trombiny jest zwiększona, odkładają się złogi fibryny, fibrynoliza jest nasilona i następuje konsumpcja czynników krzepnięcia. W chorobach wątroby rutynowo stosowane testy laboratoryjne
mogą wskazywać na patologiczną fibrynolizę, podczas
gdy klinicznie ona nie występuje.
HEPATOLOGIA
2014
Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby
W jednym z ostatnich badań dotyczących DIC u pacjentów z marskością wątroby udowodniono większą
wartość prognostyczną rozpuszczalnych kompleksów
fibryny (soluble fibrin complexes – sFC) niż D-dimerów i produktów degradacji fibryny (fibrin degradation product – FDP) w rozpoznawaniu DIC. W omawianym badaniu 235 pacjentów z DIC podzielono na
dwie grupy – 188 osób bez marskości wątroby i 47 osób
z marskością wątroby. Oceniano poziom płytek krwi,
D-dimerów, fibrynogenu, wskaźnika protrombinowego, antytrombiny i białka C. Okazało się, że poziomy
sFC były wyższe u pacjentów z marskością wątroby
i wzrastały wraz z zaawansowaniem DIC (według DIC
score, zgodnie z International Society of Thrombosis
and Haemostasis – ISTH). Nie obserwowano różnic
w poziomach D-dimerów i FDP pomiędzy pacjentami
z marskością i bez marskości [21].
OGRANICZENIA TESTÓW
LABORATORYJNYCH W OCENIE
RYZYKA KRWAWIENIA
Uważa się, że rutynowo stosowane testy – PT
i APTT – nie są wystarczające do oceny ryzyka krwawienia w chorobach wątroby [1, 14]. Dostarczają one
informacji jedynie o osoczowym komponencie kaskady bez udziału płytek krwi i interakcji międzykomórkowych. Nie uwzględniają także udziału czynników
przeciwzakrzepowych, takich jak białko C, antytrombina i inhibitor szlaku TF (TFPI) w hemostazie [8]. Białko C zależy od witaminy K, jego niedobór występuje
w chorobach wątroby i powoduje, że niedobór czynników krzepnięcia stwierdza się przy jednoczesnym niedoborze czynników przeciwzakrzepowych.
W badaniu oceniającym czas krwawienia po biopsji wątroby pacjenci, u których krwawienie trwało dłużej, nie różnili pod względem czasu protrombinowego
i ilości płytek krwi od pozostałych [22]. Trombomodulina poprzez wiązanie się z trombiną aktywuje układ
białka C, którego zadaniem jest ograniczenie tworzenia się skrzepu do miejsca zranienia [23].
Trombina związana z trombomoduliną nie ma
właściwości prozakrzepowych. W konwencjonalnych
testach (PT i APTT) nie stosuje się trombomoduliny,
więc białko C nie może ujawnić właściwości przeciwzakrzepowych. Okazuje się, że po dodaniu trombomoduliny synteza trombiny jest taka sama jak u zdrowych
osób nawet przy wydłużonym PT i APTT [23].
TROMBOELASTOGRAFIA
Jest to metoda umożliwiająca całościową ocenę hemostazy z uwzględnieniem jej składowych osoczowych
i komórkowych. Metoda ta ocenia proces od początku
HEPATOLOGIA
2014
tworzenia się skrzepu do jego rozpuszczenia [14]. Po
raz pierwszy zastosowano ją w 1948 roku (Hartlet),
obecnie jest szeroko wykorzystywana w badaniach naukowych, rzadziej w praktyce klinicznej [24].
Problem zaburzeń krzepnięcia i fibrynolizy występuje powszechnie u pacjentów hospitalizowanych na
oddziałach intensywnej terapii, na oddziałach kardiochirurgicznych, transplantacyjnych, położniczo-ginekologicznych i ortopedycznych, gdzie tromboelastometria (thromboelastography – TEG) coraz częściej
znajduje zastosowanie. Ocena krzepnięcia jest wykonywana przyłóżkowo. Wykorzystuje się pełną świeżą
krew, a pomiar należy wykonać natychmiast po jej
pobraniu, przed rozpoczęciem formowania się skrzepu. Można też pobrać krew do probówki z antykoagulantem, aby uniknąć zafałszowania wyniku związanego
z opóźnieniem analizy [24].
Do próbki krwi dodaje się stymulatory wewnątrzi zewnątrzpochodnej drogi krzepnięcia oraz wprowadza
się sondę z czujnikiem monitorującym, która poruszając
się ruchem obrotowym, rejestruje opór związany z formowaniem się skrzepu, który wzrasta wraz ze zwiększaniem się stabilności skrzepu [24].
Po około 5–10 minutach dostępny jest wynik
w formie liczbowej i graficznej, informujący o czasie
krzepnięcia, czasie tworzenia się skrzepu, jego stabilności i czasie rozpadu [24].
Ocenie tromboelastograficznej podlega 5 parametrów [24, 25]:
1) czas krzepnięcia (reaction time, w minutach) – od
zainicjowania kaskady krzepnięcia do utworzenia fibryny, koreluje z INR i umożliwia ocenę wpływu czynników
krzepnięcia oraz antykoagulantów na szybkość powstawania skrzepu; niedobory czynników krzepnięcia lub
terapia przeciwzakrzepowa wpływają na ten parametr;
2) czas tworzenia się skrzepu (clot formation time
– CFT, the kinetic time; w minutach) – czas potrzebny
do powstania stabilnego skrzepu, koreluje z poziomem
fibrynogenu i płytek krwi;
3) kąt α (w stopniach) – szybkość tworzenia się
skrzepu w zależności od poziomu płytek krwi i fibrynogenu;
4) maksymalna stabilność skrzepu (maximum clot
frimness – MCF; w milimetrach) – jakość powstałego
skrzepu; zależy od liczby i funkcji płytek krwi, stężenia
fibrynogenu i czynnika XIII oraz od aktywacji procesu
fibrynolizy;
5) wskaźnik maksymalnej lizy skrzepu (maximum
lysis – ML, w procentach) – określa spadek stabilności
skrzepu, jest miarą fibrynolizy.
W badaniu Stravitza i wsp. przeprowadzonym u 273
pacjentów z marskością wątroby parametry TEG mieściły się w granicach normy. Maksymalna amplituda,
czyli parametr oceniający jakość skrzepu, była jednak
47
Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała
niższa proporcjonalnie do ciężkości trombocytopenii
związanej z hipersplenizmem. U 48 osób, u których INR
(international normalized ratio) wynosił > 1,5, średnia
maksymalna amplituda nie osiągała wartości prawidłowych, a kąt α był zmniejszony u pacjentów z zdekompensowaną marskością i hipofibrynogenemią [25].
Pacjenci z marskością wątroby na tle choroby cholestatycznej (pierwotna marskość żółciowa wątroby,
primary biliary cirrhosis – PBC, lub pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, primary sclerosing
cholangitis – PSC) w porównaniu z pacjentami z marskością wątroby o innej etiologii i osobami zdrowymi
w TEG osiągali wartości świadczące o nadkrzepliwości
[26]. Stan nadkrzepliwości w TEG u pacjentów z PSC
i PBC bez dokonanej marskości wątroby potwierdziło także inne badanie, w którym podobne zaburzenia
obserwowano u pacjentów z cholestatyczną chorobą
wątroby, ale już nie stwierdzano ich, jeśli chorobie cholestatycznej towarzyszyła infekcja HCV [26].
Chau i wsp. potwierdzili także użyteczność tromboelastografii w ocenie ryzyka ponownego krwawienia
z żylaków przełyku. Grupę 20 pacjentów z marskością
wątroby, u których wystąpiło krwawienie z żylaków
przełyku, poddano seryjnej ocenie TEG. Okazało się,
że u osób, u których wystąpił ponowny incydent krwawienia, wartości TEG w dniu poprzedzającym krwotok
różniły się od parametrów u osób, u których ponowne
krwawienie nie wystąpiło (dłuższe r i k, mniejsze a).
Tradycyjny koagulogram i ocena liczby płytek krwi nie
pozwalały na rozróżnienie tych pacjentów [27].
W ostrym uszkodzeniu wątroby (acute liver injury –
ALI) (INR > 1,5 u osób bez wcześniejszego uszkodzenia
wątroby) i w ostrej niewydolności wątroby (acute liver
failure – ALF) parametry TEG pozostają w granicach
normy pomimo wydłużonego INR. Spośród 51 pacjentów z ALI lub ALF, u których ALF wystąpiło u 37 osób,
parametry TEG były prawidłowe u 32 osób pomimo
wydłużonego INR (średnio 3,4; 1,5–9,6). Spośród osób
z grupy ALF 22 zmarły lub zostały poddane transplantacji wątroby. Maksymalna stabilność skrzepu, czyli tromboelastograficzny parametr (zależny od liczby i jakości
płytek krwi, a także stężenia fibrynogenu), była wyższa u pacjentów z ALF niż z ALI. Poziomy czynników
krzepnięcia V i VII były obniżone, przy jednoczesnym
zmniejszeniu stężenia czynników przeciwzakrzepowych i wzroście stężenia czynnika VIII [28].
POWIKŁANIA ZAKRZEPOWE
I PROFILAKTYKA PRZECIWZAKRZEPOWA
W przebiegu marskości wątroby czas protrombinowy i APTT są wydłużone, a poziomy czynników
krzepnięcia i płytek krwi obniżone. W warunkach niedokrwienia i niedotlenienia hepatocyty nie produkują
48
jednak normalnych ilości głównych fizjologicznych
antykoagulantów, czyli białka C i jego kofaktora – białka S. Ponadto uszkodzenie komórek śródbłonka w warunkach nadciśnienia wrotnego powoduje aktywację
i zużycie tych białek. Zwiększony poziom mediatorów
stanu zapalnego skutkuje zapaleniem naczyń, a przepływ w naczyniach żylnych i układu wrotnego jest
zwolniony, co prowadzi do zastoju [29].
Udowodniono także związek czynników genetycznych, takich jak mutacja Leiden i polimorfizm genu
protrombiny, ze wzrostem częstości występowania zakrzepicy żyły wrotnej (portal vein thrombosis – PVT)
u pacjentów z marskością wątroby [30]. Współistnienie
zaburzeń krzepnięcia i upośledzenia procesów przeciwdziałających krzepnięciu powoduje stan względnej,
łatwej do naruszenia równowagi, w której nie występują ani krwawienia, ani powikłania zakrzepowe.
Przez długi czas twierdzono, że zaburzenia krzepnięcia obserwowane w przebiegu chorób wątroby
automatycznie chronią chorych przed powikłaniami
zakrzepowymi, a w związku z wydłużonym PT/INR
istniały obawy dotyczące profilaktyki i terapii przeciwzakrzepowej, w związku z czym ograniczano jej stosowanie. Z tego powodu obecnie dane na ten temat są
skąpe. Powikłania zakrzepowe występujące u pacjentów z marskością wątroby obejmują zakrzepicę żyły
wrotnej, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną,
tętnicze incydenty naczyniowe, takie jak zawał serca
i udar mózgu.
Obecnie nie ma wytycznych jasno określających zasady stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej i leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z marskością
wątroby. Dotychczasowe ustalenia zostały podsumowane w 2013 roku przez European Association for the
Study of the Liver (EASL) [31]. Wyniki badań pokazują, że terapia z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej
(low-molecular-weight heparin – LMWH) i doustnych
koagulantów (vitamin K antagonists – VKA) u pacjentów z zakrzepicą żyły wrotnej (portal vein thrombosis
– PVT) skutkuje u części pacjentów całkowitą lub częściową rekanalizacją i wiąże się z lepszym rokowaniem
[32, 33]. Niektóre badania wskazują, że podawanie
LMWH w dawce profilaktycznej 4000 IU/dobę przez
48 tygodni zapobiega rozwojowi PVT i opóźnia dekompensację marskości wątroby [35].
Zakrzepica żyły wrotnej jest poważnym powikłaniem, które może wystąpić w zaawansowanej marskości wątroby, szczególnie u pacjentów, u których rozwinął się rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular
carcinoma – HCC). Zakrzepica żyły wrotnej pogarsza
istotnie rokowanie. Powoduje wzrost ciśnienia w układzie wrotnym, zwiększa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, niedokrwienia jelit i nawrotowego
wodobrzusza. Dotychczasowe badania oceniają ryzy-
HEPATOLOGIA
2014
Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby
ko wystąpienia PVT w przebiegu marskości wątroby
na 5–20%, podczas gdy w populacji ogólnej wynosi
ono 0,5% [35]. Czynnikami prowadzącymi do omawianego powikłania są zwolniony przepływ krwi
w układzie wrotnym w związku z przebudową miąższu wątroby, endotoksemia i obecność przeciwciał
antykardiolipinowych. Udowodniono także, że u pacjentów z marskością wątroby występuje niedobór
białka C. W badaniu przeprowadzonym przez Zhang
i wsp. częstość występowania PVT wynosiła 26,72%
[35]. U pacjentów z marskością i PVT stężenie białka
C i S było zdecydowanie niższe, a poziom D-dimerów
zdecydowanie wyższy niż w grupie kontrolnej (pacjenci z marskością wątroby bez zakrzepicy). Nie wykazano natomiast związku pomiędzy PVT a poziomem
płytek krwi, PT, APTT, fibrynogenem i antytrombiną
III, mimo że parametry te wiążą się z nasileniem niewydolności wątroby. Wiadomo, że czynnikami zwiększającymi krzepliwość w marskości wątroby są zwiększony poziom czynnika VIII i wVF [36]. Stwierdzono,
że ze wzrostem poziomu wVF współistnieje upośledzenie jego funkcji polegające m.in. na zmniejszeniu
zdolności do wiązania z kolagenem. Pomimo to wysoki poziom tej cząsteczki przyczynia się do indukcji hemostazy i w pewnym stopniu kompensuje zaburzenia
krzepnięcia wynikające z trombocytopenii [37].
Pomimo trombocytopenii może wystąpić zakrzepica, ponieważ jej obecność wiąże się nie tyle z ilością płytek, ile z ich jakością. Parametry opisujące płytki krwi
(MPV, PDV, PCT) są wyższe u pacjentów z PVT i są
związane z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PLT) [38].
W jednym z badań retrospektywnych oceniono
częstość występowania powikłań zakrzepowych u pacjentów z marskością wątroby hospitalizowanych
w ciągu ponad 8 lat na 0,5%, jednak ani INR, ani poziom PLT nie pozwalał przewidzieć takich powikłań.
U pacjentów, u których wystąpiły powyższe powikłania, obserwowano mniejsze stężenia albumin (2,85 g/
dl vs 3,10 g/dl) [39]. U 65,5% pacjentów pojawiła się
zakrzepica żył głębokich (deep vein thrombosis – DVT),
u 19,5% rozwinęła się zatorowość płucna, a u 15% oba
powyższe stany jednocześnie. W innym badaniu, u pacjentów z marskością wątroby o etiologii HCV, HBV,
toksycznej i nieznanej w 3 przypadkach zakrzepicę
żyły wrotnej i naczyń krezkowych stwierdzono łącznie
u 9 osób, co stanowiło 12%. U ponad połowy z tych pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, które wiążą się ze zwiększonym ryzykiem
wystąpienia zakrzepu [40], podczas gdy przeciwciała
te występowały tylko u 22% osób bez zakrzepicy [41].
Amitriano i wsp. udowodnili jednak, że obecność
tych przeciwciał koreluje z idiopatyczną PVT, ale nie jest
związana z PVT w przebiegu marskości wątroby [42].
HEPATOLOGIA
2014
Leczenie powikłań zakrzepowych jest niezwykle
istotne, jednak w warunkach zwiększonego ryzyka
krwawienia terapię przeciwzakrzepową należy prowadzić szczególnie ostrożnie. Analiza takiego postępowania u 55 chorych z marskością wątroby i PVT wykazała, że u 60% (30 osób) z nich doszło do częściowej
lub całkowitej (5 osób) rekanalizacji zakrzepicy żyły
wrotnej w trakcie leczenia. Pacjenci otrzymywali początkowo LMWH, zamienioną następnie na VKA.
Tylko u niewielkiej liczby chorych (8 osób) stosowano VKA od początku terapii. Wyjściowe wartości INR
mieściły się w zakresie 1,1–1,57, a docelowe 2–3. Leczenie przeciwzakrzepowe było związane z rzadszym
występowaniem krwawienia związanego z nadciśnieniem wrotnym, wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej, choć nie były to różnice istotne statystycznie. Po
zaprzestaniu terapii przeciwzakrzepowej zakrzepica
ponownie wystąpiła u 38,5% pacjentów. Powikłania
krwotoczne stwierdzono u 11 pacjentów. Takie powikłania, jak krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i niezidentyfikowane krwawienie
z przewodu pokarmowego, krwawienie po ekstrakcji
zęba, z dróg rodnych i z rany pooperacyjnej, prawdopodobnie związane z leczeniem przeciwzakrzepowym,
z których żadne nie doprowadziło do zgonu, wystąpiły jedynie u 5 osób. Byli to pacjenci z PLT < 50 tysięcy. Autorzy tej pracy rekomendują przewlekłą terapię
przeciwzakrzepową u pacjentów z PVT i marskością
wątroby jako skuteczną i bezpieczną w zapobieganiu
powikłaniom zakrzepicy [35].
W innym badaniu obejmującym 537 pacjentów
oczekujących na transplantację wątroby u 69 (13%)
stwierdzono PVT, a 28 osób było leczonych warfaryną
w dawce 1 mg, zwiększanej do osiągnięcia INR 2–3.
Całkowite ustąpienie zakrzepicy zaobserwowano u 11
(39%) pacjentów, częściowe rozpuszczenie zakrzepu u 12 (48%), a u 5 (28%) nie stwierdzono zmian.
W trakcie obserwacji przeszczep wątroby przeprowadzono u 8 pacjentów i u wszystkich stwierdzono rekanalizację. Istotne krwawienie (z dróg rodnych) zaobserwowano u 1 osoby, poza tym warfaryna była dobrze
tolerowana [35]. Dotychczas nie ustalono, czy skrzep
tworzący się w PVT składa się głównie z fibryny jak
w zakrzepicy żylnej, czy z płytek jak klasyczny skrzep
w naczyniach tętniczych. Według EASL lekiem z wyboru w zapobieganiu i leczeniu PVT jest LMWH.
Wpływ przewlekłych chorób wątroby na częstość
występowania zakrzepicy żylnej obejmującej zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną jest niejednoznaczny. Niektóre badania wskazują na dwukrotny
wzrost ryzyka [43].
Nie należy zaprzestawać profilaktyki tych stanów
z użyciem LMWH u pacjentów z marskością wątroby,
jeśli istnieją do niej wskazania jej stosowania (nieru-
49
Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała
chomienie, operacja, nowotwór), nawet podanie przy
wydłużonym INR, a w przypadku wysokiego ryzyka
krwawienia wynikającego z niewydolności nerek czy
trombocytopenii zaleca się stosowanie metod mechanicznego zapobiegania rozwojowi zakrzepicy, takich
jak pończochy uciskowe czy pneumatyczne urządzenia kompresyjne [34].
Zawał serca i zawał mózgu występują ze zwiększoną częstością u pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) lub niealkoholowym stłuszczeniowym
zapaleniem wątroby (non-alcoholic steatohepatitis –
NASH). Profilaktyka pierwotna i wtórna tych zdarzeń
u pacjentów z marskością wątroby może być związana
ze zwiększonym ryzykiem krwawień, szczególnie przy
zastosowaniu leczenia przeciwpłytkowego w obecności żylaków przełyku [44].
Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów
z marskością wątroby na podłożu NASH jest na tyle
wysokie, że uzasadnia narażenie na ewentualne powikłania krwotoczne [34]. Zastosowanie antagonistów
witaminy K u pacjentów z marskością wątroby, u których i tak występują już niedobory osoczowych czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, wiąże się
ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Podstawą bezpiecznego stosowania tych leków jest kontrolowanie
wartości INR, a interpretacja znaczenia tego parametru w marskości wątroby w trakcie terapii VKA bywa
bardzo trudna. Cechami nowych doustnych antykoagulantów (rywaroksaban, dabigatran) są hamowanie
konkretnych czynników krzepnięcia (w przeciwieństwie do VKA, działających na wszystkie osoczowe
czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K), brak
zależności od antytrombiny, a także szerokie okno terapeutyczne [34].
Nie wymagają one kontrolowania parametrów laboratoryjnych, jednak u pacjentów z marskością wątroby takie monitorowanie byłoby wskazane, co wymaga
dalszych prac nad stworzeniem odpowiedniej metody
diagnostycznej. W przeciwieństwie do heparyn, leki
te nie indukują małopłytkowości. Rywaroksaban jest
bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa. W związku
z ryzykiem krwawienia nie powinien być stosowany
u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu B i C
wg Childa. Lek jest w 66% metabolizowany przez nerki, a tylko w 34% przez wątrobę.
W jednym z badań stosowanie tego leku wiązało
się z większym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem warfaryny
u pacjentów z takim samym zaawansowaniem choroby wątroby, co stwierdzono, porównując działanie tych
leków u pacjentów z migotaniem przedsionków [45].
Wadą jest brak możliwości odwrócenia jego działania w razie wystąpienia krwawienia, co przy okre-
50
sie półtrwania 5–13 godzin stanowi istotny problem.
Dabigatran jest bezpośrednim inhibitorem czynnika
IIa i nie ma jednoznacznych przeciwwskazań do jego
zastosowania w marskości wątroby. Farmakokinetyka
dabigatranu nie różni się pomiędzy pacjentami w stadium B wg Childa i zdrowymi osobami. Lek ten w 80%
jest wydalany przez nerki. Okres półtrwania T1/2 wynosi 12–14 godzin. W przypadku przedawkowania
stosuje się węgiel aktywowany i płukanie żołądka. Jego
działanie jest częściowo odwracalne poprzez koncentraty trombiny i aktywowanego czynnika VII.
CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE RYZYKO
KRWAWIENIA
Infekcje
Infekcje bakteryjne wiążą się z wyższym ryzykiem
nawrotu krwawienia z żylaków przełyku [46]. Funkcja płytek krwi upośledzona w chorobach wątroby jest
dodatkowo zaburzona w przebiegu posocznicy [47].
Endotoksyny bakteryjne zaburzają proces krzepnięcia
poprzez stymulację wydzielania substancji heparynopodobnych. Obserwacja ta została potwierdzona m.in.
w badaniu, w którym efekt heparynowy w tromboelastografii oceniano wyłącznie u pacjentów z marskością
wątroby i towarzyszącą infekcją w przeciwieństwie do
pacjentów bez zakażenia i nie był on widoczny po wyleczeniu infekcji [48].
W przebiegu marskości wątroby obserwuje się
wiele nieprawidłowości zwiększających podatność na
infekcje, takie jak niedobory białek opsonizujących
i dopełniacza, zaburzenia chemotaksji i zmniejszona aktywność fagocytarna układu siateczkowo-śródbłonkowego [49]. Upośledzona perystaltyka jelit, ich
zwiększona przepuszczalność i przerost bakteryjnej
flory jelitowej powodują wzrost ryzyka jej translokacji [49]. Endotoksyny bakteryjne zwiększają ciśnienie
w układzie wrotnym, dodatkowo upośledzają czynność wątroby i niekorzystnie wpływają na hemostazę.
Najczęściej obserwowanymi infekcjami są: spontaniczne zapalenie otrzewnej, infekcje układu moczowego i oddechowego oraz bakteriemia [49]. U pacjentów
z marskością wątroby i infekcją wyniki tromboelastogramów były gorsze w momencie stwierdzenia infekcji niż 7 ±3 dni wcześniej i gorsze niż u pacjentów bez
infekcji. Poprawiały się w ciągu 5 dni po zastosowaniu
skutecznego leczenia przeciwbakteryjnego, a pogarszały przy braku jego skuteczności [19]. Upośledzenie
agregacji płytek było spowodowane tlenkiem azotu
lub prostacykliną wydzielaną w odpowiedzi na endotoksyny i endotelinę 1 (ET-1). Cytokiny produkowane
w przebiegu infekcji bakteryjnej powodują aktywację
czynników krzepnięcia.
HEPATOLOGIA
2014
Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby
Niedobór witaminy K
Witamina K jest kofaktorem karboksylacji czynników II, VII, IX, X oraz białka C i S. Niedobór witaminy
K skutkuje upośledzoną g-karboksylacją i zmniejszeniem aktywności tych czynników [50]. W populacji
ogólnej obserwuje się niedobór co najmniej jednego
czynnika krzepnięcia, wynikający z niedostatecznej karboksylacji (X). Pacjenci z chorobami wątroby
są szczególnie narażeni na niedobór witaminy K ze
względu na zbyt niską podaż, utratę flory jelitowej
w związku z antybiotykoterapią czy cholestazą [11].
Zalecana jest dożylna suplementacja witaminą K.
W jednym z badań obejmujących grupę pacjentów
z ciężką ostrą niewydolnością wątroby stwierdzono,
że suplementacja doustna jest nieskuteczna, natomiast
suplementacja dożylna w dawce 10 mg zapewnia wystarczające zwiększenie stężenia witaminy K na co najmniej tydzień [51].
OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY
Koagulopatia w ostrych chorobach wątroby wynika m.in. ze zmniejszonej syntezy czynników krzepnięcia i płytek. Poziom płytek zmniejsza się często poniżej
150 tysięcy. Zgodnie z wytycznymi AASLD nie zaleca
się uzupełniania osocza w sytuacji braku krwawienia,
nawet przy znacznie zwiększonej wartości INR. Uważa
się, że w takiej sytuacji suplementacja osocza, poprzez
normalizację INR, mogłaby zamazywać obraz kliniczny, zmniejszając wartość prognostyczną INR. Wskazania do toczenia wszelkich preparatów krwiopochodnych należy starannie rozważyć ze względu na ryzyko
wystąpienia działań niepożądanych, takich jak ostre
poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (transfusion related acute lung injury – TRALI) czy nadmierne zwiększenie objętości płynów krążących. Poza tym uzupełnianie wyłącznie osocza nie koryguje w wystarczający
sposób wysokich wartości INR. Rozważa się uzupełnianie samych czynników krzepnięcia, a dokładniej
rekombinowanego, aktywowanego czynnika VII
(rFVIIa). Pomimo doniesień o efektywności takiego
postępowania w postaci skrócenia PT i obniżenia INR,
a tym samym zmniejszenia ryzyka krwawienia, także
w wyniku procedur inwazyjnych, jego zastosowanie
jest ograniczone ze względu na ryzyko wystąpienia
poważnych powikłań zakrzepowych w postaci zawału
serca i zakrzepicy żyły wrotnej oraz wysoki koszt [52].
Wskazana jest natomiast suplementacja witaminą K,
której niedobór występuje w przebiegu ALF.
Nie zaleca się także uzupełniania płytek krwi, jeśli
nie doszło do krwawienia. W przeciwnym razie nawet
u pacjentów z PLT > 50 tysięcy wskazane są przetoczenia LT (w sytuacji braku przeciwwskazań). U pa-
HEPATOLOGIA
2014
cjentów bez niewydolności wątroby poziomy płytek
powyżej 10 tysięcy są dobrze tolerowane. Do zabezpieczenia procedur inwazyjnych poziom płytek powinien
wynosić 57–70 tys.
Krwawienia w ostrej niewydolności wątroby nie
są częste, a jeśli wystąpią, rzadko wymagają transfuzji
koncentratu krwinek czerwonych (KKcZ). Zmniejszenie częstości tego powikłania obserwowane w ciągu
ostatnich 30 lat wiąże się m.in. ze stosowaniem leków
z grup H2-blokerów i blokerów pompy protonowej
w profilaktyce krwawienia z przewodu pokarmowego
u chorych na ALF. Spontaniczne krwawienia występujące w przebiegu ALF mają najczęściej charakter włoś­
niczkowy i są to krwawienia ze śluzówek przewodu
pokarmowego, układu moczowo-płciowego, a także
płuc. Krwotoki z żylaków przełyku i krwawienia wewnątrzczaszkowe, pomimo wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zdarzają się niezmiernie rzadko.
W pracy przedstawionej na ASLD 2012 omówiono wyniki analizy dotyczącej powikłań krwotocznych
w przebiegu ostrej niewydolności wątroby u 1598 chorych, z czego 47% stanowili chorzy zatruci paracetamolem, 47% chorych przeżyło, 24% zostało poddanych
przeszczepowi wątroby, a 32% zmarło. Powikłania krwotoczne stwierdzono u 10,5% pacjentów, częściej u chorych z zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) w dniu
przyjęcia. W 79% przypadków punktem wyjścia był przewód pokarmowy. Występowanie komplikacji krwotocznych było silnie związane z obniżeniem poziomu płytek,
a nie obniżeniem INR. Wartości INR były podobne u pacjentów, u których doszło do krwawienia, jak u pozostałych. Pacjenci wymagający przetoczeń KKCz mieli gorsze
rokowanie (przeszczep wątroby lub zgon).
WNIOSKI
Choroby wątroby cechują się zaburzeniami hemostazy, co wynika z upośledzania funkcji syntetycznej,
a w chorobach przewlekłych także z ich powikłań w postaci nadciśnienia wrotnego i nieprawidłowej funkcji
śródbłonka. Ponieważ zaburzenia syntezy dotyczą zarówno czynników prozakrzepowych, jak i działających przeciwnie, ich niedobory się równoważą, co zapewnia stan względnej równowagi. Dlatego też nawet
u pacjentów z chorobą wątroby w wysokim stopniu
zaawansowania stosunkowo rzadko występują powikłania krwotoczne i zakrzepowe, jeśli nie jest obecny
czynnik dodatkowo upośledzający hemostazę.
PIŚMIENNICTWO
1. Czupryński P, Wawrzynowicz-Syczewska M. Komórkowy model
krzepnięcia. Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii
Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie, Szczecin, Polska.
51
Marta Strycharz-Żak, Anna Piekarska, Anna Skubała
2. Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view
of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 1-11.
3. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide
for the clinician. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1064-74.
4. Lisman T1, Bakhtiari K, Adelmeijer J, et al. Intact thrombin
generation and decreased fibrinolytic capacity in patients with
acute liver injury or acute liver failure. J Thromb Haemost 2012;
10: 1312-9.
5. Violi F, Ferro D, Basili S. Coagulopathy of chronic liver disease.
N Engl J Med 2011; 365: 1453.
6. Tripodi A, Mannucci PM. The coagulopathy of chronic liver disease. N Engl J Med 2011; 365: 147-56.
7. Agarwal S, Joyner KA Jr, Swaim MW. Ascites fluid as a possible
origin for hyperfibrinolysis in advanced liver disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3218-24.
8. Caldwell SH, Hoffman M, Lisman T, et al.; Coagulation in Liver
Disease Group. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current
management. Hepatology 2006; 44: 1039-46.
9. Amitrano L, Guardascione MA, Brancaccio V, Balzano A. Coagulation disorders in liver disease. Semin Liver Dis 2002; 22:
83-96.
10. Kerr R, Newsome P, Germain L, et al. Effects of acute liver injury
on blood coagulation. J Thromb Haemost 2003; 1: 754-9.
11. Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, et al. Factor VIII
expression in liver disease. Thromb Haemost 2004; 91: 267-75.
12. Mannucci PM, Canciani MT, Forza I, et al. Changes in health
and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood 2001; 98: 2730-5.
13. Martinez J, MacDonald KA, Palascak JE. The role of sialic acid
in the dysfibrinogenemia associated with liver disease: distribution of sialic acid on the constituent chains. Blood 1983; 61:
1196-202.
14. Narvaiza MJ, Fernández J, Cuesta B, et al. Role of sialic acid in
acquired dysfibrinogenemia associated with liver cirrhosis. Ric
Clin Lab 1986; 16: 563-8.
15. Roberts LN, Patel RK, Arya R. Haemostasis and thrombosis in
liver disease. Br J Haematol 2010; 148: 507-21.
16. Stein SF, Harker LA. Kinetic and functional studies of platelets,
fibrinogen, and plasminogen in patients with hepatic cirrhosis.
J Lab Clin Med 1982; 99: 217-30.
17. Ballard HS. The hematological complications of alcoholism. Alcohol Health Res World 1997; 21: 42-52.
18. Feistauer SM, Penner E, Mayr WR, Panzer S. Target platelet antigens of autoantibodies in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology 1997; 25: 1343-5.
19. Papatheodoridis GV, Patch D, Webster GJ, et al. Infection and
hemostasis in decompensated cirrhosis: a prospective study using thrombelastography. Hepatology 1999; 29: 1085-90.
20. Stein SF, Harker LA. Kinetic and functional studies of platelets,
fibrinogen, and plasminogen in patients with hepatic cirrhosis.
J Lab Clin Med 1982; 99: 217-30.
21. Kim SY, Kim JE, Kim HK, et al. Higher prognostic value of
soluble fibrin complexes than D-dimer and fibrin degradation
product for disseminated intravascular coagulation in patients
with liver cirrhosis. Blood Coagul Fibrinolysis 2013; 24: 150-6.
22. Ewe K. Bleeding after liver biopsy does not correlate with indices of peripheral coagulation. Dig Dis Sci 1981; 26: 388-93.
23. Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, et al. Evidence of normal
thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional coagulation tests. Hepatology 2005; 41: 553-8.
24. Woźniak D, Adamik B. AAA. Tromboelastografia, metoda szybkiej diagnostyki zaburzeń układu krzepnięcia. Anestezjologia
Intensywna Terapia 2011; XLIII: 244-7.
52
25. Stravitz RT. Potential applications of thromboelastography in
patients with acute and chronic liver disease. Gastroenterol
Hepatol (NY) 2012; 8: 513-20.
26. Ben-Ari Z, Panagou M, Patch D, et al. Hypercoagulability in
patients with primary biliary cirrhosis and primary sclerosing
cholangitis evaluated by thrombelastography. J Hepatol 1997;
26: 554-9.
27. Chau TN, Chan YW, Patch D, et al. Thrombelastographic
changes and early rebleeding in cirrhotic patients with variceal
bleeding. Gut 1998; 43: 267-71.
28. Stravitz RT, Lisman T, Luketic VA, et al. Minimal effects of acute
liver injury/acute liver failure on hemostasis as assessed by
thromboelastography. J Hepatol 2012; 56: 129-36.
29. Northup PG, Sundaram V, Fallon MB, et al. Hypercoagulation
and thrombophilia in liver disease. J Thromb Haemost 2008; 6:
2-9.
30. Erkan O, Bozdayi AM, Disibeyaz S, et al. Thrombophilic gene
mutations in cirrhotic patients with portal vein thrombosis. Eur
J Gastroenterol Hepatol 2005; 17: 339-43.
31. Lisman T, Kamphuisen PW, Northup PG, Porte RJ. Established
and new-generation antithrombotic drugs in patients with cirrhosis – possibilities and caveats. J Hepatol 2013; 59: 358-66.
32. Delgado MG, Seijo S, Yepes I, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis.
Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 776-83.
33. Werner KT, Sando S, Carey EJ, et al. Portal vein thrombosis in
patients with end stage liver disease awaiting liver transplantation: outcome of anticoagulation. Dig Dis Sci 2013; 58: 1776-80.
34. Villa E, Cammà C, Marietta M, et al. Enoxaparin prevents portal
vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology 2012; 143: 1253-60.
35. Zhang D, Hao J, Yang N. Protein C and D-dimer are related to
portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 116-21.
36. Buresi M, Hull R, Coffin CS. Venous thromboembolism in cirrhosis: a review of the literature. Can J Gastroenterol 2012; 26:
905-8.
37. Lisman T, Bongers TN, Jelle Adelmeijer J, et al. Elevated levels of
von Willebrand factor in cirrhosis support platelet adhesion despite reduced functional capacity. Hepatology 2006; 44: 53-61.
38. Gîrleanu I, Trifan A, Cojocariu C, et al. Platelet indices in patients with de novo portal vein thrombosis and liver cirrhosis.
Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2013; 117: 641-7.
39. Northup PG, McMahon MM, Ruhl AP, et al. Coagulopathy does
not fully protect hospitalized cirrhosis patients from peripheral
venous thromboembolism. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1524-8.
40. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for
definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
41. Violi F, Ferro D, Basili S, et al. Relation between lupus anticoagulant and splanchnic venous thrombosis in cirrhosis of liver.
BMJ 1994; 309: 239-40.
42. Amitrano L, Ames PR, Guardascione MA, et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome: role in portal
vein thrombosis in patients with and without liver cirrhosis.
Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: 367-70.
43. Søgaard KK, Horváth-Puhó E, Grønbaek H, et al. Risk of venous
thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide
population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009;
104: 96-101.
44. De Lédinghen V, Heresbach D, Fourdan O, et al. Anti-inflammatory drugs and variceal bleeding: a case-control study. Gut
1999; 44: 270-3.
HEPATOLOGIA
2014
Koagualopatie w przebiegu chorób wątroby
45. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:
883-91.
46. Bleichner G, Boulanger R, Squara P, et al. Frequency of infections in cirrhotic patients presenting with acute gastrointestinal
haemorrhage. Br J Surg 1986; 73: 724-6.
47. Yaguchi A, Lobo FL, Vincent JL, Pradier O. Platelet function in
sepsis. J Thromb Haemost 2004; 2: 2096-102.
48. Montalto P, Vlachogiannakos J, Cox DJ, et al. Bacterial infection
in cirrhosis impairs coagulation by a heparin effect: a prospective study. J Hepatol 2007; 37: 463-70.
49. Navasa M, Rimola A, Rodés J. Bacterial infections in liver disease. Semin Liver Dis 1997; 17: 323-33.
50. Berkner KL, Runge KW. The physiology of vitamin K nutriture
and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis.
J Thromb Haemost 2004; 2: 2118-32.
51. Pereira SP, Rowbotham D, Fitt S, et al. Pharmacokinetics and efficacy of oral versus intravenous mixed-micellar phylloquinone
(vitamin K1) in severe acute liver disease. Eur J Hepatol 2005;
42: 365-70.
52. Pavese P, Bonadona A, Beaubien J, et al. FVIIa corrects the coagulopathy of fulminant hepatic failure but may be associated with
thrombosis: a report of four cases. Can J Anesth 2005; 52: 26-9.
HEPATOLOGIA
2014
53
HEPATOLOGIA 2014; 14: 54–59DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej
Spontaneous bacterial peritonitis
Ewelina Zasik
Włodzimierz Mazur
Kliniczny Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Śląski Uniwersytet
Medyczny w Katowicach, Chorzów, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Kliniczny Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Hepatologii Zakaźnej i Nabytych Niedoborów
Odporności, Śląski Uniwersytet Medyczny, Szpital Specjalistyczny, ul. Zjednoczenia 10, 41-500 Chorzów
STRESZCZENIE
Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej jest definiowane jako zapalenie o etiologii bakteryjnej wcześniej sterylnego
płynu puchlinowego i otrzewnej u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem, niezależnie od etiologii. Szacuje się, że
spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej występuje u około 10–30% pacjentów hospitalizowanych z powodu marskości i wodobrzusza. Wydaje się, że w aspekcie patofizjologicznym podstawowe znaczenie dla wystąpienia spontanicznego
bakteryjnego zapalenia otrzewnej ma translokacja bakteryjna ze światła jelita do krezkowych węzłów chłonnych, a następnie do płynu puchlinowego. Obraz kliniczny może być różnorodny – od skąpo- lub bezobjawowego, mało charakterystyczngo i dynamicznie zmiennego aż do ciężkiego przebiegu, zagrażającego życiu. Dla rozpoznania, niezależnie od obrazu
klinicznego, ważne jest badanie płynu puchlinowego. Leczenie polega na jak najszybszym wdrożeniu ukierunkowanej
antybiotykoterapii, co ma istotne znaczenie dla rokowania.
SŁOWA KLUCZOWE: spontaniczne bateryjne zapalenie otrzewnej, marskość wątroby, wodobrzusze.
ABSTRACT
Spontaneous bacterial peritonitis is a defined as bacterial infection of previously sterile ascitic fluid and peritoneus among
the patients with cirrhosis and ascites, independently of etiology. The prevalence is assessed at the range of 10–-30% of
patients hospitalized due to cirrhosis and ascites. From the pathological issues the translocation of bacteria from gut to
mesenteric lymph nodes and later to ascitic fluid. The clinical presentation of spontaneous bacterial peritonitis may be
wide spectral, from asymptomatic or with mild symptoms, no characteristic and dynamic to severe, life threatening course.
The assessement of ascitic fluid is of key importance for diagnosis. The management is based of antibiotics therapy, which
should be implemented as soon as possible, which is critical for prognosis.
KEY WORDS: spontaneous bacterial peritonitis, liver cirrhosis, ascites.
WPROWADZENIE
Zakażenia bakteryjne, często o charakterze septycznym, należą do najczęstszych powikłań u chorych
z marskością wątroby i są jedną z głównych, a według
niektórych danych – podstawową przyczyną zgonów
w tej grupie pacjentów. W wielu przypadkach mają
one charakter zakażeń szpitalnych lub też są rezultatem procedur inwazyjnych [1]. Pomimo znacznego
postępu w patogenezie, diagnostyce i terapii stanów
zapalnych u chorych z marskością wątroby właściwe
rozpoznanie często jest ustalane późno, głównie z powodu skąpo- lub bezobjawowego przebiegu oraz faktu,
że standardowe parametry laboratoryjne oceny stanu
54
zapalnego, takie jak oznaczanie stężenia białka C-reaktywnego w surowicy (C-reactive protein – CRP),
mają mniejsze znaczenie diagnostyczne u chorych
z marskością wątroby niż w innych jednostkach chorobowych [2]. Opóźnienie właściwego rozpoznania
stanu zapalnego o etiologii bakteryjnej u chorych
z marskością wątroby oraz często z tym związane późne wdrożenie odpowiednio ukierunkowanego leczenia przyczynowego wpływa na złe rokowanie i wysoką
śmiertelność w tej grupie pacjentów. Dlatego szybkie,
właściwe rozpoznanie i wdrożenie odpowiednio ukierunkowanego leczenia przyczynowego ma istotne znaczenie dla przeżycia chorego.
HEPATOLOGIA
2014
Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej
Jednym z najpoważniejszych powikłań o charakterze zapalnym u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem jest spontaniczne bakteryjne zapalenie
otrzewnej (SBZO). Spontaniczne bakteryjne zapalenie
otrzewnej jest definiowane jako zapalenie o etiologii
bakteryjnej wcześniej sterylnego płynu puchlinowego
i otrzewnej u chorych z wodobrzuszem [3]. Zapalenie
to dotyczy głównie chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od etiologii. W piśmiennictwie przedstawiane są także opisy przypadków
występowania SBZO u pacjentów, u których występowało wodobrzusze spowodowane innymi chorobami
niż marskość wątroby, takimi jak: zespół Budda-Chiariego, zespół nerczycowy, niewydolność krążenia czy
schorzenia o profilu hematoonkologicznym (np. chłoniaki). Definicja SBZO zarówno w swojej pierwotnej
formule, jak i w późniejszych modyfikacjach z założenia wykluczała obecność innych, „chirurgicznych”
źródeł zapalenia, takich jak perforacja jelita, stany
zapalne uchyłków czy ropnie zlokalizowane w obrębie
jamy brzusznej. Zasadniczo jednak SBZO rozpoznawane są u chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem, gdyż ta grupa osób jest szczególnie zagrożona
wystąpieniem stanu zapalnego płynu puchlinowego.
Relatywnie rzadko stwierdza się występowanie SBZO
u chorych charakteryzujących się wysoką zawartością
białka w płynie puchlinowym, np. w gruźliczym lub
nowotworowym zapaleniu otrzewnej.
Dane epidemiologiczne oceniające występowanie
SBZO są stosunkowo rozbieżne głównie ze względu na
różnice metodologiczne, ponieważ w niektórych analizach oceniano tylko przypadki klasyczne SBZO potwierdzone kryteriami diagnostycznymi na podstawie
wykonanej paracentezy, podczas gdy w innych brano
pod uwagę także warianty SBZO, takie jak jałowe, neutrofilowe zapalenie otrzewnej (neurocytic ascites), czy też
sytuację odwrotną, gdy badanie mikrobiologiczne płynu puchlinowego dawało wynik pozytywny, natomiast
liczba granulocytów w tym płynie nie przekraczała 250/
mm3, czyli poziomu granicznego dla rozpoznania SBZO.
Taki stan kliniczny (bacterascites) może wskazywać na
przejściową bakteriemię, co według niektórych autorów może poprzedzać wystąpienie SBZO [4]. Wszyscy
chorzy z rozpoznaną marskością i wodobrzuszem zaliczani są do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia
SBZO. Rozpoznanie na podstawie obrazu klinicznego
jest bardzo nieprecyzyjne, gdyż u wielu osób choroba
przebiega skąpo- lub bezobjawowo. Istotne znaczenie
dla rozpoznania ma przeprowadzenie badania płynu
puchlinowego uzyskanego poprzez paracentezę. Szacuje się, że SBZO występuje u około 10–30% chorych hospitalizowanych z marskością wątroby i wodobrzuszem,
natomiast u chorych ambulatoryjnych odsetek ten wynosi 1–3,5% [3, 5, 6]. Około połowy przypadków SBZO
HEPATOLOGIA
2014
wśród hospitalizowanych chorych rozpoznawanych jest
w momencie przyjęcia do szpitala, natomiast pozostałe w trakcie hospitalizacji, co wskazuje na bardzo duże
znaczenie inwazyjnych procedur medycznych przeprowadzanych w trakcie pobytu chorych w szpitalach jako
czynnika ryzyka wystąpienia stanu zapalnego płynu
puchlinowego [3]. Według niektórych danych ryzyko
wystąpienia SBZO jako zakażenia wewnątrzszpitalnego
mieści się w przedziale pomiędzy 8% a 36%, a zapadalność zwiększa się wraz z częstością przeprowadzania
procedur medycznych o charakterze inwazyjnym [3, 6,
7]. Uwzględniając warianty SBZO, takie jak jałowe neutrofilowe zapalenie otrzewnej, odnotowuje się średnie
występowanie zapalenia płynu puchlinowego u około
19% (zakres: 12–32%). Śmiertelność wśród chorych
z rozpoznanym SBZO była i nadal jest wysoka pomimo pewnej zauważalnej poprawy w ciągu ostatnich
dwóch dekad. Śmiertelność szpitalna u chorych hospitalizowanych po raz pierwszy z powodu SBZO waha się
w szerokich granicach pomiędzy 10% a 50%, natomiast
śmiertelność w ciągu pierwszego roku po wystąpieniu
incydentu zapalenia otrzewnej według różnych danych
mieści się w zakresie pomiędzy 31% a 93% [7]. Do
czynników ryzyka pogarszających rokowanie zalicza się
m.in.: starszy wiek, zaawansowane uszkodzenie wątroby
(liczba punktów w skali Childa-Pugha powyżej 10), występowanie klinicznych cech encefalopatii wątrobowej,
pozytywny wynik badania mikrobiologicznego płynu
puchlinowego, obecność bakteriemii, nosokomialny
charakter zakażenia, zwiększone stężenie bilirubiny
i kreatyniny w surowicy [7–9]. Ostatnio wskazuje się
na znaczenie genetycznych czynników ryzyka wystąpienia SBZO i zgonu u chorych z marskością wątroby,
takich jak warianty CARD15/NOD2, jednak ten aspekt
wymaga dalszych badań [10]. Przyczynami zgonów są
powikłania zdekompensowanej marskości wątroby, takie jak: zespół wątrobowo-nerkowy, krwawienie z przewodu pokarmowego, niewydolność wątroby. Rokowanie co do przeżycia dramatycznie pogarsza wystąpienie
wstrząsu septycznego. Zasadnicze znaczenie dla poprawy rokowania i zwiększenia szans przeżycia chorych ma
wczesne rozpoznanie i wdrożenie szybkiego leczenia
przyczynowego, jak również właściwe kontrolowanie
chorych z marskością wątroby i wodobrzuszem. Nawrotowość w ciągu roku po wystąpieniu pierwszego incydentu SBZO wynosi nawet 70%.
W aspekcie patofizjologicznym podstawowe znaczenie dla wystąpienia SBZO ma translokacja bakteryjna ze światła jelita do sterylnego płynu puchlinowego. Wstępne dane świadczyły o bezpośrednim
przemieszczaniu bakterii ze światła jelita, jednak aktualnie przyjmuje się, że istotne znaczenie ma pośrednia
forma translokacji poprzez krezkowe węzły chłonne
i układ limfatyczny oraz układ wrotny. W przypadku
55
Ewelina Zasik, Włodzimierz Mazur
SBZO, które występują w czasie hospitalizacji, należy wziąć pod uwagę także inne przyczyny zakażenia płynu puchlinowego, związane chociażby z procedurami inwazyjnymi. Wydaje się, że translokacja
bakteryjna z jelit do krezkowych węzłów chłonnych
w ograniczonym zakresie następuje w warunkach
fizjologicznych, jednak u chorych z marskością wątroby zarówno częstość, jak i nasilenie tego procesu
jest znacznie bardziej zaznaczone i według niektórych
autorów proces ten powinien być zdefiniowany jako
„patologiczna translokacja bakteryjna” [7]. W warunkach eksperymentalnych na zwierzętach wykazano,
że tylko niektóre bakterie mają zdolność translokacji
do krezkowych węzłów chłonnych i należą do nich
m.in.: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae oraz niektóre Enterobacteriaceae. W większości przypadków
wykazano za pomocą badań molekularnych opartych
na sekwencjonowaniu materiału genetycznego daleko idące podobieństwo genetyczne pomiędzy bakteriami wyhodowanymi z płynu puchlinowego a tymi,
które zlokalizowano w węzłach krezkowych [11].
Takie spektrum flory bakteryjnej w etiopatogenezie
SBZO potwierdzają obserwacje kliniczne, że w ponad 90% przypadków zakażenie płynu puchlinowego
uwarunkowane jest tylko jednym gatunkiem bakterii. Najczęściej (50–72%) izoluje się Gram-ujemne
tlenowce (Eschericha coli w około 50%, Klebsiella sp.
13%, Enterobacter i inne). Na wzmożoną translokację
bakterii z jelita istotnie wpływa nadmiernie nasilony
rozrost bakterii w jelicie cienkim (szczególnie bakterii Gram-ujemnych) i jelicie grubym uwarunkowany
zaburzeniami motoryki jelit. Wydaje się, że korzystny
efekt w tym zakresie mają środki regulujące zaburzenia
motoryczne lub redukujące wielkość flory bakteryjnej.
Jest to szczególnie istotne, gdyż wykazano istnienie
wyraźnej zależności pomiędzy nadmiernym wzrostem
flory bakteryjnej w jelicie cienkim (small intestinal
bacterial overgrowth – SIBO) definowanym jako wielkość flory bakteryjnej uzyskanej z aspiracji jelitowej
> 105 CFU/ml i zmianami fenotypowymi spektrum flory a bakteryjną translokacją, SBZO oraz endotoksemią
[13]. Stąd też wywodzą się koncepcje dotyczące profilaktyki SBZO poprzez regulację motoryki jelit oraz
redukcję flory bakteryjnej antybiotykami. Do innych
czynników patofizjologii SBZO zalicza się zwiększoną
przepuszczalność błony śluzowej jelita spowodowaną
obrzękiem śluzówki jelit (wskutek nadżerek i enteropatii wrotnej), co jest uwarunkowane nadciśnieniem
wrotnym u chorych z zaawansowaną marskością wątroby i wodobrzuszem. W badaniach eksperymentalnych marskości na modelach zwierzęcych [14]
podnosi się znaczenie zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych enterocytów, zwłaszcza ich mitochondriów
i związanego z tym nasilonego stresu oksydacyjnego,
56
w patogenezie zwiększonej przepuszczalności ściany jelita. Do innych czynników mających znaczenie
w procesach patofizjologicznych SBZO (podstawowe
według wielu autorów) zalicza się także zmniejszoną
sprawność układu immunologicznego zarówno w obrębie ściany jelita, jak i samej wątroby, a także zaburzenia o charakterze systemowym. Istotne znaczenie
mają w tym zakresie: zaburzona aktywność fagocytarna makrofagów i granulocytów obojętnochłonnych
zarówno płynu puchlinowego, jak i wątroby, co wydaje
się uwarunkowane dysfunkcją receptorów Fc, a także,
co podkreśla się ostatnio, polimorfizmem czynników
chemotaktycznych, w szczególności chemotaktycznej
proteiny 1 monocytów (monocyte chemotactic protein
1 – MCP-1) [15]. Wydaje się, że czynniki te stanowią
kluczowy element przewlekłej bakteriemii u chorych
na marskość wątroby. Ważne znaczenie ma także
zmniejszona zdolność bakteriobójcza płynu puchlinowego wynikająca z niedoboru składowej C3 dopełniacza i zmniejszenia zdolności opsonizacyjnej płynu.
Niska aktywność opsonizacyjna płynu puchlinowego
koreluje ze zmniejszonym stężeniem składnika C3 dopełniacza i zmniejszonym stężeniem białka (poniżej
1,0 g/dl), co – jak potwierdzają obserwacje kliniczne
– jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym
w SBZO. Częstość występowania SBZO u chorych,
u których stężenie białka w płynie puchlinowym
kształtuje się na poziomie powyżej 1,5 g/dl wynosi
poniżej 1%, podczas gdy w grupie ze stężeniem białka poniżej 1,0 g/dl mieści się w zakresie 27–41% [16].
Oprócz wyżej wymienionych do innych czynników
ryzyka wystąpienia SBZO zalicza się: stopień zaawansowania uszkodzenia wątroby (> 10 pkt w skali Childa-Pugha), przebyte krwotoki z przewodu pokarmowego, wcześniej przebyte incydenty zakażenia płynu
puchlinowego, a prawdopodobnie także duże stężenia
żelaza oraz małe stężenie transferyny w płynie puchlinowym. Analizując różne parametry biochemiczne
w aspekcie ich praktycznego zastosowania do oceny
ryzyka wystąpienia SBZO, wskazuje się na zwiększone (powyżej 3,2 mg/dl) stężenie bilirubiny w surowicy
oraz obniżenie poziomu płytek krwi poniżej 98 tys./
mm3 [7]. Wydaje się, że ważne jest także monitorowanie wskaźnika MELD, gdyż wykazano, że jego wzrost
o 1 punkt zwiększa ryzyko wystąpienia SBZO o 11%
[17]. Innymi źródłami zakażenia płynu puchlinowego mogą być ogniska zapalne zlokalizowane poza jelitem, czyli np. w obrębie układu oddechowego czy też
układu moczowego. Wśród bakterii Gram-dodatnich
(25–30%) izolowanych z płynu puchlinowego u chorych na SBZO najczęstsze są paciorkowce, podczas
gdy bakterie beztlenowe stanowią około 3–5%, co pośrednio wskazuje na znaczenie pozajelitowych źródeł
zakażenia. Inwazyjne zabiegi diagnostyczne i terapeu-
HEPATOLOGIA
2014
Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej
tyczne, zwłaszcza cewnikowanie pęcherza moczowego, u chorych z wodobrzuszem obarczone są ryzykiem
bakteryjnego zapalenia otrzewnej. Ostatnio podnosi
się znaczenie długotrwałego, często nieuzasadnionego
stosowania inhibitorów pompy protonowej jako czynnika ryzyka wystąpienia zakażenia płynu puchlinowego i SBZO, jednak to zagadnienie wymaga dalszych,
pogłębionych badań [18]. Istotny dla całokształtu obrazu klinicznego SBZO jest fakt, że charakteryzuje się
ono wysoką nawrotowością, bez względu na etiologię
marskości.
Obraz kliniczny SBZO jest mało charakterystyczny i dynamicznie zmienny. Charakterystyczne objawy
obserwowane w zapaleniu otrzewnej występują stosunkowo rzadko lub maskowane obecnością płynu puchlinowego są trudne do wykrycia. Dolegliwości bólowe
brzucha, gorączka, postępujące osłabienie, nudności,
wymioty występują u 40–80% chorych. Niekiedy następuje nagłe, trudne do wytłumaczenia pogorszenie
stanu klinicznego, który wcześniej był ustabilizowany.
Spektrum objawów może być szerokie – nieznaczne
pogorszenie stanu psychicznego, narastanie oporności
wodobrzusza na leczenie czy pojawienie się biegunki
i wymiotów. Przebieg choroby może też być stosunkowo gwałtowny, prowadzący szybko do zgonu albo skąpoobjawowy. Dodatnie objawy otrzewnowe występują
u około połowy chorych, częściej obserwuje się tylko
napięte powłoki brzuszne. U części chorych stwierdza
się objawy uogólnionej reakcji zapalnej (hiper- lub hipotermia, dreszcze, tachykardia, tachypnoe), wstrząs,
niewydolność nerek lub nasilenie encefalopatii [6]. Objawy kliniczne mają znaczenie dla ustalenia właściwego
rozpoznania SBZO tylko łącznie z badaniem płynu puchlinowego. Należy mieć również na uwadze, że w niektórych przypadkach przebieg kliniczny SBZO może
być całkowicie asymptomatyczny, dlatego istotne znaczenie w prawidłowym postępowaniu diagnostycznym
ma badanie cytologiczne oraz mikrobiologiczne płynu
puchlinowego. Ważny jest czas od momentu hospitalizacji do pobrania płynu puchlinowego do badania. Powinien on być jak najkrótszy, ponieważ od wczesnego
rozpoznania oraz leczenia zależy rokowanie. Według
najnowszych wytycznych nie powinien on przekraczać 4 godzin [6, 19]. Paracentezę diagnostyczną należy
więc przeprowadzić jak najwcześniej od momentu hospitalizacji. Wskazania do paracentezy diagnostycznej
w takich sytuacjach dotyczą chorych z nowopowstałym
wodobrzuszem, wodobrzuszem i klinicznymi cechami
zakażenia oraz pogarszającym się obrazem klinicznym
i/lub wynikami badań laboratoryjnych (CRP, wzrost
leukocytozy, azotemii czy też kwasicy) [20]. Ostatnie
wytyczne dotyczące postępowania u chorych z marskością wątroby, wodobrzuszem i podejrzeniem SBZO
wskazują na konieczność przeprowadzania diagno-
HEPATOLOGIA
2014
stycznej paracentezy u wszystkich chorych przyjmowanych do szpitala, gdyż szybkie rozpoznanie i wdrożenie
odpowiedniego leczenia ma podstawowe znaczenie dla
dalszego rokowania [6], a sama procedura jest stosunkowo prosta i bezpieczna, obarczona niskim ryzykiem
wystąpienia powikłań, takich jak perforacja jelit czy też
krwawienie do jamy brzusznej (poniżej 1%).
Istotne znaczenie dla rozpoznania choroby ma określenie liczby granulocytów w 1 ml płynu puchlinowego.
Za minimalną wartość graniczną dla rozpoznania zakażenia płynu puchlinowego przyjmuje się 250 granulocytów w 1 mm3. Ta wartość odcięcia zapewnia największą czułość diagnostyczną w zakresie wykrycia SBZO,
natomiast największą swoistość – liczba neutrofilów na
poziomie 500/mm3 [3, 6]. Te zakresy liczbowe, chociaż
przyjęte i szeroko stosowane w praktyce klinicznej, zostały ustalone w sposób dość arbitralny i ostatnio stały się przedmiotem pogłębionej dyskusji, szczególnie
w kontekście wykazania różnic pomiędzy bakteriami
Gram-ujemnymi i Gram-dodatnimi w zakresie potencjału stymulacyjnego migracji neutrofilów w płynie
puchlinowym, co zresztą potwierdziły badania oparte
na analizie materiału genetycznego bakterii (bactDNA)
[7, 21, 22]. Według aktualnych rekomendacji zaleca się,
aby ocena liczby neutrofilów opierała się na tradycyjnej
ocenie mikroskopowej barwionych preparatów płynu puchlinowego i komorowym obliczaniu zawartości
komórek [6, 7]. Preparat do analizy przygotowuje się
poprzez odwirowanie płynu puchlinowego, a następnie
przeprowadzenie odpowiedniego barwienia. Pomimo
szerokiej dostępności zautomatyzowanych systemów
pomiarowych i ich niewątpliwych zalet, takich jak szybkość oznaczeń, precyzja pomiaru, potwierdzonych oceną kliniczną [23], brakuje dostatecznych danych, aby
rekomendować ich zastosowanie do szybkiej diagnostyki SBZO. Dotyczy to także testów paskowych (reagent
test strips) wykorzystujących reakcję kolorymetryczną
z esterazą leukocytów [6, 7]. Przy zwiększonej liczbie
komórek mononuklearnych należy wziąć pod uwagę
wystąpienie infekcji grzybiczej lub zakażenia bakteriami Chlamydia trachomatis czy prątkami gruźlicy, jak
również proces nowotworowy, zapalenie trzustki czy
zastoinową niewydolność krążenia [7]. Badania bakteriologiczne płynu puchlinowego pomimo zastosowania
bardzo nowoczesnych technik umożliwiają uzyskanie
wyniku pozytywnego przeciętnie u około 40% chorych,
u których obraz kliniczny wskazuje na SBZO, a liczba
neutrofilów jest zwiększona [3]. Wynika to częściowo
z bardzo małej liczby bakterii w płynie puchlinowym
(jedna lub dwie w 1 ml), co powinno być brane pod uwagę przy przeprowadzaniu badania mikrobiologicznego.
Dlatego zaleca sie, aby pobierać odpowiednio dużą ilość
płynu puchlinowego (przynajmniej kilkadziesiąt mili­
litrów) na podłoża płynne stosowane do posiewów
57
Ewelina Zasik, Włodzimierz Mazur
krwi. Należy to przeprowadzić bezpośrednio przy łóżku chorego, co znacząco poprawia skuteczność badania
mikrobiologicznego i pozwala uzyskać dodatnie wyniki
hodowli nawet u 80–93% chorych. Wskazane jest także
przeprowadzenie równocześnie posiewów krwi i moczu, co umożliwia identyfikację tego samego rodzaju
bakterii co w płynie puchlinowym u 19–53% chorych.
W niektórych sytuacjach stwierdza się w płynie puchlinowym liczbę neutrofilów przekraczającą 500/mm3,
a jednocześnie badania bakteriologiczne dają wynik
negatywny. Rozpoznaje się wówczas tzw. jałowe wodobrzusze neutrofilowe. Zdarza się też sytuacja odwrotna,
gdy badanie bakteriologiczne płynu puchlinowego daje
wynik dodatni, natomiast liczba granulocytów nie przekracza 250/mm3. Stan ten (bacterascites) może odzwierciedlać przejściową bakteriemię i nie zawsze prowadzić
do SBZO. Badanie innych parametrów biochemicznych
w płynie puchlinowym, takich jak pH, stężenie białka
i jego rozkład elektroforetyczny, stężenie glukozy, mleczanów, CRP czy aktywność dehydrogenazy mleczanowej, nie ma istotnego znaczenia diagnostycznego. Ogólnie przyjęte i obowiązujące kryteria rozpoznania SBZO
są następujące:
1) liczba granulocytów obojętnochłonnych w płynie
puchlinowym powyżej 500/mm3, nawet przy braku
objawów klinicznych i negatywnym wyniku posiewu (neurocytic ascites),
2) dodatnia hodowla bakteryjna i liczba granulocytów
w płynie puchlinowym ≥ 250/mm3,
3) ujemna hodowla bakteryjna, liczba granulocytów
w płynie puchlinowym ≥ 250/mm3 oraz obecność
objawów klinicznych zapalenia otrzewnej [6, 7, 20].
Badanie mikrobiologiczne płynu puchlinowego
w przypadku uzyskania pozytywnego wyniku umożliwia nie tylko ustalenie rozpoznania SBZO, lecz także określenie profilu lekooporności i ukierunkowanie
dalszego leczenia, co ma bardzo istotne znaczenie,
szczególnie dla wykazywanej wzrastającej dynamiki
oporności na chinolony wśród izolowanych z płynu
puchlinowego bakterii Gram-ujemnych [1, 6]. Wprowadzane nowe techniki badawcze oparte na analizie
bakteryjnego DNA (bactDNA) wymagają dalszej oceny
i weryfikacji pod kątem przydatności klinicznej [24].
LECZENIE
Ważne w postępowaniu z chorym na SBZO jest jak
najszybsze wdrożenie antybiotykoterapii, już w momencie ustalenia rozpoznania, bez oczekiwania na
bakteriologiczne określenie czynnika etiologicznego.
Leczenie to można, a w przypadku zasadności należy
modyfikować po uzyskaniu wyników posiewu płynu
puchlinowego i określeniu wrażliwości na wyspecyfikowane antybiotyki. Przyjmuje się, że u wszystkich
58
chorych na SBZO oraz z jałowym neutrofilowym
wodobrzuszem powinno się bezzwłocznie wdrożyć
antybiotykoterapię, natomiast u chorych z wodobrzuszem, dodatnimi wynikami hodowli bakteryjnej płynu
puchlinowego oraz liczbą granulocytów poniżej 250/
mm3 wskazania co do postępowania i ewentualnego
wdrożenia antybiotykoterapii trzeba ustalić indywidualnie po uwzględnieniu całokształtu obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych. Ze względu
na potencjalne działanie nefrotoksyczne nie wolno
u chorych na SBZO stosować aminoglikozydów. Lekami z wyboru są cefalosporyny III generacji [6, 7].
Za lek pierwszorzutowy uznaje się cefotaksym, który
w znacznym zakresie pokrywa spektrum bakteryjne
SBZO, jak również osiąga duże stężenie w płynie puchlinowym. Cefotaksym podaje się w dawce 2 g i.v. co
6–12 godzin przez 5–7 dni, przy czym dawka dobowa
wynosząca 8 g okazywała się tak samo skuteczna jak
dawka 4 g [6]. W przypadku braku poprawy po 48 godzinach należy przeprowadzić ponowną ocenę kliniczną, włącznie z kontrolną paracentezą i ewentualną modyfikacją leczenia [20]. Spośród cefalosporyn III generacji, poza cefotaksymem, stosuje się ceftriakson lub
cefonicid. Skuteczność leczenia monitoruje się poprzez
ocenę na bieżąco stanu klinicznego oraz przeprowadzenie ponownego badania płynu puchlinowego po
48 godzinach od rozpoczęcia terapii antybiotykami.
Zmniejszenie liczby granulocytów w płynie puchlinowym poniżej 25% wartości wyjściowych oraz ogólna
poprawa obrazu klinicznego wskazują na możliwość
prowadzenia 5-dniowej terapii, natomiast wzrost tej
liczby sugeruje przedłużenie jej do 14 dni. Leczenie
alternatywne stanowią: amoksycylina w połączeniu
z kwasem klawulanowym (1,2 g i.v. co 8 godzin) oraz
chinolony stosowane doustnie (ciprofloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna), jednak skuteczność takiej terapii jest zdecydowanie mniejsza, głównie ze względu
na narastającą lekooporność, szczególnie na chinolony
wśród bakterii Gram-ujemnych izolowanych w szpitalach [6, 7]. Ponieważ bakterie beztlenowe są czynnikiem etiologicznym tylko u 3–5% chorych, nie zaleca
się rutynowego stosowania metronidazolu [20].
Niewydolność nerek warunkuje głównie śmiertelność
chorych na SBZO, a jej występowanie szacuje się na około
30–40%. Stwierdzono, że infuzje albumin w 1. i 3. dniu leczenia, odpowiednio w dawkach 1,5 g/kg m.c. i 1 g/kg m.c.,
zwiększające objętość osocza, znacząco zmniejszają występowanie niewydolności nerek w przebiegu SBZO.
Profilaktyka zarówno pierwotna (zapobieganie
pierwszemu epizodowi SBZO), jak i wtórna (zapobieganie nawrotom) polega głównie na dekontaminacji
przewodu pokarmowego. Zaleca się wdrożenie profilaktyki antybiotykami u chorych po przebytym SBZO
oraz u chorych z wodobrzuszem hospitalizowanych
HEPATOLOGIA
2014
Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej
z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego.
Wieloośrodkowe kontrolowane badania nad skutecznością norfloksacyny w dawce 400 mg/dobę wykazały zmniejszenie liczby epizodów SBZO do 20% (68%
w grupie otrzymującej placebo). Wydaje się, że ciprofloksacyna w dawce 750 mg raz na tydzień jest również
skuteczna, choć nie wszystkie badania to potwierdzają.
Korzystne wyniki uzyskano również po zastosowaniu
kotrimoksazolu. Profilaktyczne podawanie antybiotyków obarczone jest jednak możliwością rozwoju opornej, szczególnie na chinolony, flory bakteryjnej.
Jednoroczne przeżycie chorych, u których uzyskano wyleczenie pierwszego incydentu SBZO, wynosi
około 38%, a przeżycie 3-letnie tylko 16%. Z tego też
powodu należy rozważać, czy chory po incydencie
SBZO nie powinien być poddany procedurze kwalifikowania do przeszczepu wątroby.
PIŚMIENNICTWO
1. Fernandez J, Navasa M, Gomez J, et al. Bacterial infections in
cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures
and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8.
2. Fernandez J, Gustot T. Management of bacterial infections in cirrhosis. J Hepatol 2012; 56 Suppl. 1: S1-12.
3. Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatment
and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus
document. International Ascites Club. J Hepatol 2000; 32: 142-53.
4. Castellote J, Girbau A, Maisterra S, et al. Spontaneous bacterial peritonitis and bacterascites prevalence in asymptomatic
cirrhotic outpatients undergoing large-volume paracentesis.
J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 256-9.
5. Evans LT, Kim W, Poterucha J, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology 2003; 27: 897-901.
6. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites,
spontaneous bacterial perotinitis and hepatorenal syndrome in
cirrhosis. J Hepatol 2010; 53: 397-417.
7. Wiest R, Krag A, Gerbes A. Spontaneous bacterial peritonitis: recent guidelines and beyond. Gut 2012; 61: 297-310.
8. Terg R, Gadano A, Cartier M, et al. Serum creatinine and bilirubin
predict renal failure and mortality in patients with spontaneous
bacterial peritonitis: a retrospective study. Liver Int 2009; 29: 415-9.
9. Cho JH, Park KH, Kim SH, et al. Bacteremia is prognostic factor for poor outcome in spontaneous bacterial peritonitis. Scand
J Infect Dis 2007; 39: 697-702.
10. Appenrodt B, Grunhage F, Gentemann NG, et al. Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 (NOD2) variants are genetic risk factors for death and spontaneous bacterial
peritonitis. Hepatology 2010; 51: 1327-33.
11. Guarner C, Gonzalez-Navajas JM, Sanchez E, et al. The detection
of bacterial DNA in blood of rats with CCl4-induced cirrhosis
with ascites represents episodes of bacterial translocation. Hepatology 2006; 44: 633-9.
12. Llovet JM, Bartoli R, March F, et al. Translocated intestinal bacteria cause spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic rats: molecular epidemiologic evidence. J Hepatol 1998; 28: 307-13.
13. Bauer T, Steinbruckner B, Brinkmann F, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with cirrhosis: prevalence relation
with spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol 2001;
96: 2962-7.
HEPATOLOGIA
2014
14. Chiva M, Guarner C, Peralta C, et al. Intestinal mucosal oxidative damage and bacterial translocation in cirrhotic rats. Eur
J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 145-50.
15. Gabele E, Muhlbauer M, Pauolo H, et al. Analysis of monocyte
chemotactic protein-1 gene polymorphism in patients with
spontaneous bacterial peritonitis. World J Gastroenterol 2009;
15: 5558-62.
16. Llach J, Rimola A, Navasa M, et al. Incidence and predictive factors of first episode of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis with ascites: relevance of ascitic fluid protein concentraction. Hepatology 1992; 16: 724-7.
17. Obstein KL, Campbell MS, Reddy KR, et al. Association between
model for end-stage liver disease and spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2732-6.
18. Babaj JS, Zadvornova Y, Heuman DM, et al. Association of protein pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites. Am J Gastroenterol 2009;
104: 1130-4.
19. Garcia-Tsao G. Current management of the complications of cirrhosis and portal hypertension: varicel haemorrhage, ascites and
spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 2001; 120:
726-48.
20. Gonciarz Z, Mazur W. Spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej. W: Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Konturek SJ
(red.). PWZL, Warszawa 2006; 735-9.
21. Campillo B, Richardet JP, Kheo T, et al. Nosocomial spontaneous bacterial peritonitis and bacteriemia in cirrhotic patients:
impact of isolate type on prognosis and characteristics of infection. Clin Infect Dis 2002; 35: 1-10.
22. Gonzalez-Navajas JM, Bellot P, Frances R, et al. Presence of
bacterial DNA in cirrhosis identifies a subgroup of patients
with marked inflammatory response not related to endotoxin.
J Hepatol 2008; 48: 61-7.
23. Riggio O, Angeloni S, Parente A, et al. Accuracy of the automated cell counters for management of spontaneous bacterial
peritonitis. World J Gastroenterol 2008; 14: 5689-94.
24. Zapater P, Frances R, Gonzalez-Navajas JM, et al. Serum and ascitic fluid bacterial DNA; a new independent prognostic factor in
non-infected patients with cirrhosis. Hepatology 2008; 48: 1924-31.
59
HEPATOLOGIA 2014; 14: 60–64DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Zaburzenia jonowe w marskości wątroby
Ion concentration disturbances in liver cirrhosis
Ewa Karpińska
Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby,
Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Ewa Karpińska, Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby,
ul. Arkońska 4, 71-455 Szczecin, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Marskość wątroby jako schyłkowa forma chorób wątroby powoduje różne zmiany w organizmie pacjenta. Postęp choroby
wiąże się z zaburzeniami pracy narządu, którym towarzyszą zaburzenia jonowe. Najpoważniejszym z nich jest hiponatremia. Jej nasilenie koresponduje z niedomogą narządu. Niedobór sodu w surowicy jest złym czynnikiem rokowniczym
u pacjentów z marskością wątroby. Parametr ten jest uwzględniany w niektórych skalach oceniających ryzyko zgonu pacjenta, takich jak MELD-Na.
SŁOWA KLUCZOWE: marskość wątroby, zaburzenia jonowe, hiponatremia, hipokaliemia, hipomagnezemia.
ABSTRACT
Liver cirrhosis, which is the end-stage of various chronic liver disorders, leads to numerous abnormalities. Disease progression is connected with a gradually compromised liver function including ion concentration disturbances. Among those
hyponatremia seems to be the most significant and clinically important. The intensity of hyponatremia is related to the
severity of liver disease, and low level of sodium is a bad prognostic sign in patients with cirrhosis with the accompanying
ascites. This parameter is included in some prognostic scales such as MELD-Na which more accurately predicts risk of
death in patients awaiting liver transplantation than traditionally used MELD scale.
KEY WORDS: liver cirrhosis, ion concentration disturbances, hyponatremia, hypokaliemia, hypomagnesemia.
WSTĘP
Marskość wątroby to schyłkowa forma różnych
chorób wątroby, w których przebiegu na skutek uogólnionego procesu uszkodzenia miąższu dochodzi do
włóknienia, a następnie zaburzenia architektury tkanki wątrobowej z tworzeniem guzków regeneracyjnych.
Do najczęstszych przyczyn marskości należą: przewlekłe zapalenie wątroby w przebiegu zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B i C (hepatitis B virus
– HBV, hepatitis C virus – HCV), alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie
wątroby (nonalcoholic steatohepatitis – NASH), hemochromatoza. Do rzadszych przyczyn marskości można zaliczyć: autoimmunologiczne zapalenie wątroby
(autoimmune hepatitis – AIH), marskość żółciową pier­
60
wotną (primary biliary cirrhosis – PBC), pierwotne
stwardniające zapalenie dróg żółciowych (primary
sclerosing cholangitis – PSC), niedobór α1-antytrypsyny, chorobę Wilsona, idiopatyczną duktopenię.
Jeszcze rzadziej można spotkać marskość w przebiegu ziarniniakowych chorób wątroby, idiopatycznego
włóknienia wrotnego (idiopathic portal fibrosis) czy
innych chorób infekcyjnych, takich jak bruceloza, kiła,
bąblowica, schistosomiaza, bądź chorób naczyń, np.
zespół Budda i Chiariego.
Zaburzenie architektoniki tkanki wątrobowej nie
jest jednoznaczne z zaburzeniami pracy narządu czy
rozwojem nadciśnienia wrotnego. Początkowo zwykle
nie stwierdza się objawów choroby. Wraz z postępem
włóknienia stopniowo następują zaburzenia pracy narządu oraz zaburzenia naczyniowe, głównie nadciś-
HEPATOLOGIA
2014
Zaburzenia jonowe w marskości wątroby
nienie wrotne. Powoduje to narastanie objawów, początkowo niespecyficznych, takich jak utrata apetytu,
redukcja masy ciała, uczucie zmęczenia i osłabienia,
a następnie typowych dla marskości wątroby.
W tym okresie pojawiają się zazwyczaj zaburzenia jonowe, początkowo niewielkie, jednak przy narastających kolejno objawach związanych z postępem
choroby wątroby, zwłaszcza w związku z pojawieniem
się wodobrzusza, są one coraz bardziej widoczne
i nabierają istotnego znaczenia klinicznego. Wydaje
się, że najpoważniejszym zaburzeniem w zakresie gospodarki jonowej jest hiponatremia [1].
HIPONATREMIA
Patogeneza hiponatremii w marskości wątroby jest
złożona. Powikłanie to należy do zaburzeń jonowych,
związanych bezpośrednio z przewodnieniem organizmu (hiponatremia z rozcieńczenia). U chorego z marskością wątroby całkowita ilość sodu w organizmie jest
znacznie zwiększona, pomimo małego stężenia w surowicy [2]. Z jednej strony zmiany hemodynamiczne,
z drugiej neurohormonalne zmiany adaptacyjne [aktywacja endogennych czynników obkurczających naczynia, włącznie z nadmiernym wydzielaniem hormonu
antydiuretycznego (ADH)] wspólnie skutkują zmniejszoną zdolnością wydalania wolnej wody z organizmu,
ale są też odpowiedzią na retencję wody w organizmie.
Wazopresyna promuje zatrzymywanie wody, co bezpośrednio powoduje zmniejszenie stężenia sodu w surowicy [1, 3]. Wydalanie wody jest najczęściej niezaburzone u pacjentów z marskością wątroby, zanim pojawi
się wodobrzusze.
Zdekompensowana marskość wątroby sama w sobie jest przyczyną hiponatremii, jednak mogą ją dodatkowo nasilać inne czynniki, takie jak: wysokoobjętościowa paracenteza bez uzupełniania albumin,
biegunka, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), zbyt szybkie odstawianie steroidów. Przyczyną hiponatremii może być również nadmierne stosowanie leków moczopędnych, zwłaszcza
diuretyków pętlowych, a także upośledzenie perfuzji
tkankowej, co przekłada się na zmniejszenie wydalania
wody i wpływa na nasilenie tego zaburzenia. Dzieje się
tak częściej u pacjentów z wodobrzuszem, a bez obrzęków obwodowych. Spożywanie dużych ilości płynów,
zwłaszcza piwa, również nasila hiponatremię [4].
Hiponatremia u pacjentów z marskością wątroby
zwykle rozwija się powoli, równolegle z postępem niedomogi narządu. Zazwyczaj nie ma widocznych objawów, dopóki stężenie sodu nie zmniejszy się poniżej
120 mEq/l. W wyniku tak istotnego niedoboru sodu
w surowicy najczęściej pojawiają się: ból głowy, nudności, wymioty i zaburzenia orientacji.
HEPATOLOGIA
2014
Częstość występowania hiponatremii u pacjentów
z marskością wątroby i wodobrzuszem jest znaczna.
W wieloośrodkowym badaniu klinicznym obejmującym blisko tysiąc pacjentów z wodobrzuszem i marskością wątroby stężenie sodu poniżej 135 mEq/l, 130 mEq/l, 125 mEq/l i 120 mEq/l stwierdzono odpowiednio
w 50%, 22%, 6% i 1% przypadków [5]. Znaczny niedobór
sodu w surowicy (poniżej 120 mEq/l), jeśli nie jest spowodowany dodatkowym czynnikiem, zawsze świadczy o krańcowym stadium niewydolności wątroby, ponieważ zwiększenie wydzielania ADH jest proporcjonalne do ciężkości
niedomogi narządu. Głębokość hiponatremii jest ważnym
czynnikiem rokowniczym i istotnym predyktorem złego
rokowania u pacjentów z marskością wątroby powikłaną
wodobrzuszem. Wystąpienie hiponatremii wiąże się
z częstszym występowaniem ciężkiego, w tym opornego na leczenie, wodobrzusza, częstszym stosowaniem
wielkoobjętościowych paracentez, encefalopatią wątrobową, spontanicznym bakteryjnym zapaleniem otrzewnej (spontaneous bacterial peritonitis – SBP) i zespołem wątrobowo-nerkowym [5]. Zmniejszenie stężenia
sodu w surowicy poniżej 130 mEq/l znacznie pogarsza rokowanie, a stężenie poniżej 125 mEq/l często wskazuje na
początek zespołu wątrobowo-nerkowego [6].
Wykazano, że hiponatremia jest silnym i niezależnym czynnikiem prognostycznym zgonu u pacjentów
z marskością wątroby i wodobrzuszem, oczekujących
na przeszczepienie wątroby [7–9]. Na tej podstawie został opracowany MELD-Na, który wydaje się lepszym
czynnikiem prognostycznym niż MELD, zwłaszcza
jeżeli jest niewysoki [7–10]. Znaczenie zaburzeń stężenia sodu u pacjentów z krańcową niewydolnością
wątroby oceniano na podstawie bazy 6769 kandydatów do pierwszego przeszczepienia wątroby (the Organ
Procurement and Transplantation Network in the United
States) w latach 2005–2006 [10]. Stwierdzono, że ryzyko zgonu wzrasta wraz ze zmniejszeniem stężenia sodu
(między 140 mEq/l a 125 mEq/l). Dodatkowo małe
stężenie sodu (szczególnie poniżej 130 mEq/l) wiąże
się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju osmotycznego
zespołu demielinizacyjnego (osmotic demyelination
syndrome – ODS) ze znacznymi zaburzeniami neurologicznymi, pojawiającymi się krótko po przeszczepieniu wątroby.
Wyrównywanie niedoborów sodu nie skutkuje poprawą zaburzeń hemodynamicznych spowodowanych
marskością. Nie ma dowodów na to, że zwiększenie
stężenia sodu w surowicy pacjentów z marskością
wątroby wpływa na zmniejszenie umieralności. Z powodu braku wyraźnych korzyści dla pacjenta, działań
ubocznych, kosztów terapii i złego rokowania u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia
wątroby, wyrównywanie niedoboru sodu w surowicy
budzi kontrowersje.
61
Ewa Karpińska
U pacjentów z hiponatremią w przebiegu zdekompensowanej marskości wątroby, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia wątroby, wskazaniem do
wyrównania stężenia sodu powinny być objawy neurologiczne, które zwykle pojawiają się, gdy stężenie
sodu jest mniejsze niż 120 mEq/l. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub kandydaci do tego
zabiegu powinni mieć wyrównywane stężenie sodu
w surowicy, gdy zmniejsza się ono poniżej 130 mEq/l,
głównie aby uniknąć ODS. Zwiększenie stężenia sodu
w surowicy u pacjentów z zaawansowaną marskością
wątroby jest stosunkowo trudne. Podstawową metodą
zwiększania stężenia sodu w surowicy powinno być
ograniczenie spożycia płynów przez pacjenta. Dodatkowo należy wyrównywać współistniejące zaburzenia
stężenia innych jonów, głównie potasu.
Ograniczenie spożycia płynów jest częstym zaleceniem dla pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem z towarzyszącą hiponatremią. Panuje
zgodność, że jest to zalecenie słuszne, jednak brakuje
jednoznacznych wyników badań i wytycznych dotyczących zakresu ograniczenia. Niespójne zalecenia
często zrażają pacjentów, pielęgniarki, rodziny i dietetyków do takiego postępowania, zwłaszcza jeżeli rekomendowane restrykcje są drastyczne. Istnieją znaczne
rozbieżności co do stopnia ograniczenia podaży płynów. Niektórzy lekarze zalecają wypijanie do 1000 ml/
dobę, inni 1500 ml. Jedni wliczają w to tylko płyny,
inni również pokarmy zawierające wodę. Aby jednak
ograniczenie spożycia płynów spowodowało zwiększenie stężenia sodu w surowicy, powinno się wypijać
mniej, niż wynosi objętość wydalanego moczu, która
zwykle jest bardzo mała. W rezultacie niezwykle trudno jest osiągnąć wystarczające ograniczenie spożycia
płynów. Niektórym pacjentom z dużym pragnieniem
pomaga ssanie kostek lodu czy lizaków. Nieodzowne
jest znaczne ograniczenie spożycia płynów, gdy stężenie sodu w surowicy zmniejszy się poniżej 130 mEq/l.
Jeśli restrykcje dotyczące ilości płynów nie spowodują
wzrostu stężenia sodu w ciągu 48–72 godzin, oznacza
to, że ograniczenie spożycia płynów nie było dostateczne [11].
W badaniach na szczurach udowodniono, że podanie antagonisty receptora wazopresyny (tolwaptan)
przywraca prawidłowe wydalanie wody z organizmu
[12]. W badaniach klinicznych u ludzi stwierdzono
przydatność tego leku w spowalnianiu postępu choroby nerek u pacjentów z wielotorbielowatością nerek
[14, 15], ale jednocześnie wykazano istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów otrzymujących tolwaptan. Amerykańska Agencja ds. Żywności
i Leków (Food and Drug Administration – FDA) ze
względu na hepatotoksyczność i ewentualne zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności wątroby i zgonu
62
u pacjentów z chorobą wątroby, w tym z marskością,
nie zaleca jego stosowania [15].
Chorzy z objawami, które mogą wynikać z niedoboru sodu, są zwykle początkowo leczeni wlewami stężonych roztworów soli. Jest to działanie krótkoterminowe, które dodatkowo nasila wodobrzusze i obrzęki
obwodowe oraz zwiększa całkowitą ilość sodu w organizmie. Stężona sól fizjologiczna jest zwykle używana
również u pacjentów z marskością wątroby i głęboką
hiponatremią, zwłaszcza przed przeszczepieniem wątroby. Częściowa stopniowa korekcja przed przeszczepieniem wątroby jest korzystniejsza niż szybka, już „na
stole operacyjnym”.
Wyrównywanie niedoborów sodu w surowicy
musi być ostrożne (4–6 mEq/l/dobę, nie przekraczając 9 mEq/l/dobę) ze względu na możliwą indukcję
poważnych zaburzeń neurologicznych, takich jak ODS
z poważnymi zaburzeniami neurologicznymi (central
pontine myelinolysis). Występująca nagle hiponatremia
w surowicy pacjenta jest niezwykle niebezpieczna dla
mózgu, ponieważ powoduje jego obrzęk poprzez osmotyczne przesunięcie wody. Mechanizmy adaptacyjne
zapobiegające takiemu scenariuszowi są uruchamiane
niemal natychmiast, a po 2 dobach w pełni funkcjonują. Początkowo następuje przesunięcie sodu i wody
do płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez zwiększenie
ciśnienia w ośrodkowym układzie nerwowym, a następnie przesunięcie wewnątrzkomórkowych jonów
sodu i potasu. Hiponatremia, zwłaszcza nasilająca się
w ciągu godzin i dni, zwykle nie powoduje wystąpienia objawów neurologicznych. Niestety mechanizmy
adaptacyjne stworzone do ochrony mózgu nasilają
jego uszkodzenie, gdy zbyt szybko następuje zmiana
stężenia jonów sodu w surowicy pacjenta z marskością wątroby [16]. Szybkie wyrównywanie znacznych
niedoborów sodu w surowicy, które powstały w ciągu
kilku godzin, nie powoduje ODS.
W różnych badaniach częstość występowania ODS
po przeszczepieniu wątroby u pacjentów z wyjściową
hiponatremią wynosiła 5–29% [17–20]. Średnio ODS
pojawia się w ciągu 5–7 dni od operacji; późny rozwój
– do 12. dnia po transplantacji – jest rzadkością [20].
Osmotyczny zespół demielinizacyjny zwykle występuje u pacjentów, u których wyjściowe stężenie sodu było
mniejsze niż 130 mEq/l i szybko wyrównywano niedobór
w okresie okołoprzeszczepowym. Yun i wsp., analizując 2175 biorców wątroby, u 10 (0,5%) stwierdzili ODS
po zabiegu chirurgicznym [17]. U pacjentów, u których
wystąpił ODS, średnie stężenie sodu wynosiło 129 mEq/l
i było znacząco mniejsze od średniej u wszystkich badanych (136 mEq/l). Stwierdzono, że ryzyko pojawienia
się ODS istotnie się zwiększało przy wyjściowym niedoborze sodu w surowicy poniżej 125 mEq/l. W pracy
nie podano, czy w trakcie przeszczepu był stosowany
HEPATOLOGIA
2014
Zaburzenia jonowe w marskości wątroby
stężony roztwór soli w celu wyrównywania niedoborów
sodu. W innym dużym retrospektywnym badaniu oceniającym 379 przeszczepień wątroby stwierdzono ODS
u 3 pacjentów spośród 12, u których wyjściowe stężenie
sodu było mniejsze niż 127 mEq/l. Zwiększenie stężenia
sodu w surowicy w trakcie operacji u pacjentów, u których wystąpił ODS, wynosiło średnio 21 mEq/l w porównaniu z 7 mEq/l u chorych, u których nie doszło do
zaburzeń neurologicznych [18]. Nie zawsze jednak rozwój ODS wiąże się z szybkim wyrównywaniem stężenia sodu w trakcie zabiegu chirurgicznego. W kolejnej
pracy stwierdzono, że spośród 4 pacjentów, u których
wystąpił ODS, żadna osoba nie była leczona stężonymi
preparatami chlorku sodu [19].
Przywrócenie pracy wątroby i wielkoobjętościowe
przetoczenia izotonicznej soli fizjologicznej zwykle
wystarczają do przynajmniej częściowej korekcji niedoboru sodu w surowicy pacjenta i mimo że całkowicie nie eliminują ryzyka wystąpienia ODS, to znacznie
je zmniejszają [20].
HIPOKALIEMIA
Hipokaliemia u pacjentów z marskością wątroby
wiąże się z nadmierną utratą potasu z moczem z powodu leczenia moczopędnego lub nadmiernej utraty
z przewodu pokarmowego ze względu na biegunkę
bądź wymioty. Hipokaliemia, która może być związana również z alkalozą metaboliczną, ułatwia rozwój
encefalopatii w dwóch mechanizmach: hipokaliemia
zwiększa syntezę amoniaku w nerkach, a zasadowica
powoduje wzrost stężenia niezjonizowanego amoniaku w surowicy.
Dodatkowo potas jest podobnie osmotycznie aktywny jak sód. Podanie potasu zwiększa stężenie sodu
w surowicy pacjentów z marskością wątroby powikłaną wodobrzuszem. Średnia i znaczna hipokaliemia
ograniczają wydalanie sodu przez zwiększoną jego reabsorpcję w cewce proksymalnej [21].
HIPOMAGNEZEMIA
Zaburzenia dotyczące stężenia magnezu w surowicy są zjawiskiem bardzo częstym. Stwierdza się je
u około 12% pacjentów hospitalizowanych i do 60%
pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Utrata magnezu z przewodu pokarmowego
znacznie wzrasta w przewlekłych biegunkach czy przy
przewlekłym stosowaniu omeprazolu równocześnie
z diuretykami. Leczenie moczopędne i hipoalbuminemia predysponują do tego zaburzenia, podobnie jak
hipokaliemia. Z tego powodu niedobory magnezu są
często stwierdzane również u pacjentów z marskością
wątroby.
HEPATOLOGIA
2014
Dodatkowo temu zaburzeniu sprzyja przewlekłe
nadużywanie alkoholu. Uszkodzenie cewek nerkowych
stymulowane alkoholem powoduje zwiększenie wydalania magnezu i nasilenia niedoboru tego pierwiastka.
Defekt ten jest odwracalny po 4 tygodniach abstynencji [22]. Nie jest to jednak główny mechanizm, który
powoduje niedobór magnezu u pacjentów z przewlekłą chorobą alkoholową. Najważniejsze są niedobory
pokarmowe, ostre zapalenie trzustki oraz biegunki.
Źle kontrolowana cukrzyca, również często występujące schorzenie u pacjentów z marskością wątroby,
wpływa na zwiększenie utraty magnezu z moczem.
Po wyrównaniu cukrzycy następuje poprawa pod tym
względem [23]. Istnieją przesłanki, choć nie jest to do
końca udowodnione, że niedobory magnezu zaburzają
wyrównywanie cukrzycy i powodują nasilanie jej powikłań, dlatego Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich rekomendacjach zaleca uzupełnianie
niedoborów magnezu.
PODSUMOWANIE
Spośród zaburzeń jonowych hiponatremia jest
najczęstszym i najpoważniejszym problemem u pacjentów z marskością wątroby. Jej nasilenie często
koresponduje z niedomogą narządu. Niedobór sodu
w surowicy jest także złym czynnikiem rokowniczym
u tych pacjentów. Uważa się, że MELD-Na lepiej odzwierciedla ryzyko zgonu pacjenta z marskością wątroby niż MELD.
Wskazaniem do uzupełniania sodu u pacjentów,
którzy nie są kandydatami do przeszczepienia wątroby,
są objawy neurologiczne, które zwykle występują przy
stężeniach sodu < 120 mEq/l. Taki poziom sodu uważa
się za wskazanie do uzupełniania niedoboru.
Zwiększanie stężenia sodu u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby stwarza problemy. Podstawową terapią powinno być ograniczenie spożycia
płynów. Bywa to niezwykle trudne, zwłaszcza w zaawansowanym stadium choroby. Ponadto, aby rzeczywiście ograniczenia dotyczące ilości płynów spowodowały zwiększenie stężenia sodu, ilość wypijanych
płynów powinna być mniejsza niż ilość wydalanego
moczu, która w schyłkowej niewydolności wątroby jest
zwykle mała. Ssanie kostek lodu bądź lizaków może
być pomocne u pacjentów z dużym pragnieniem.
Wyrównywanie niedoborów sodu w surowicy musi
być ostrożne (4–6 mEq/l/dobę, nie przekraczając 9 mEq/
l/dobę). Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub kandydaci do tego zabiegu, u których stwierdza się stężenie sodu w surowicy poniżej 130 mEq/l,
powinni mieć częściowo uzupełniany sód, aby przed
zabiegiem jego niedobór w surowicy nie był znaczny.
Przeszczep wątroby szybko przywraca właściwą pracę
63
Ewa Karpińska
narządu, dlatego podawane w czasie zabiegu duże objętości izotonicznych płynów najczęściej wystarczają do
wyrównania niedoborów jonów sodu w surowicy. Małe
stężenie sodu w surowicy u pacjentów przed przeszczepem wątroby (szczególnie poniżej 130 mEq/l) wiąże się
ze zwiększonym ryzykiem rozwoju ODS, czyli ciężkich
zaburzeń neurologicznych, które występują krótko po
transplantacji. Przedoperacyjne stopniowe uzupełnianie sodu zmniejsza ryzyko wystąpienia ODS.
PIŚMIENNICTWO
1. Ginès P, Guevara M. Hyponatremia in cirrhosis: pathogenesis,
clinical significance, and management. Hepatology 2008; 48:
1002-10.
2. Arroyo V, Clària J, Saló J, Jiménez W. Antidiuretic hormone and
the pathogenesis of water retention in cirrhosis with ascites. Semin Liver Dis 1994; 14: 44-58.
3. Groszmann RJ. Hyperdynamic circulation of liver disease 40
years later: pathophysiology and clinical consequences. Hepatology 1994; 20: 1359-63.
4. Sherlock S, Senewiratne B, Scott A, Walker JG. Complications
of diuretic therapy in hepatic cirrhosis. Lancet 1966; 1: 1049-52.
5. Angeli P, Wong F, Watson H, et al.; CAPPS Investigators. Hyponatremia in cirrhosis: results of a patient population survey.
Hepatology 2006; 44: 1535-42.
6. Papadakis MA, Fraser CL, Arieff AI. Hyponatraemia in patients with cirrhosis. Q J Med 1990; 76: 675-88.
7. Heuman DM, Abou-Assi SG, Habib A, et al. Persistent ascites
and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low
MELD scores who are at high risk for early death. Hepatology
2004; 40: 802-10.
8. Biggins SW, Rodriguez HJ, Bacchetti P, et al. Serum sodium
predicts mortality in patients listed for liver transplantation.
Hepatology 2005; 41: 32-9.
9. Ruf AE, Kremers WK, Chavez LL, et al. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better
than MELD alone. Liver Transpl 2005; 11: 336-43.
10.Kim WR, Biggins SW, Kremers WK, et al. Hyponatremia and
mortality among patients on the liver-transplant waiting list.
N Engl J Med 2008; 359: 1018-26.
11.Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia.
N Engl J Med 2006; 355: 2099-112.
12.Tsuboi Y, Ishikawa S, Fujisawa G, et al. Therapeutic efficacy of
the non-peptide AVP antagonist OPC-31260 in cirrhotic rats.
Kidney Int 1994; 46: 237-44.
13.Higashihara E, Torres VE, Chapman AB, et al. Tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: three years’ experience. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2499-507.
14.Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease.
N Engl J Med 2012; 367: 2407-18.
15.Samsca (Tolvaptan): Drug Safety Communication – FDA Limits Duration and Usage Due To Possible Liver Injury Leading
to Organ Transplant or Death. http://www.fda.gov/Safety/
MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm350185.htm
16.Karp BI, Laureno R. Pontine and extrapontine myelinolysis:
a neurologic disorder following rapid correction of hyponatremia. Medicine (Baltimore) 1993; 72: 359-73.
64
17.Yun BC, Kim WR, Benson JT, et al. Impact of pretransplant hyponatremia on outcome following liver transplantation. Hepatology 2009; 49: 1610-5.
18.Wszolek ZK, McComb RD, Pfeiffer RF, et al. Pontine and extrapontine myelinolysis following liver transplantation. Relationship to serum sodium. Transplantation 1989; 48: 1006-12.
19.Abbasoglu O, Goldstein RM, Vodapally MS, et al. Liver transplantation in hyponatremic patients with emphasis on central
pontine myelinolysis. Clin Transplant 1998; 12: 263-9.
20.Bonham CA, Dominguez EA, Fukui MB, et al. Central nervous
system lesions in liver transplant recipients: prospective assessment of indications for biopsy and implications for management. Transplantation 1998; 66: 1596-604.
21.Elkjaer ML, Kwon TH, Wang W, et al. Altered expression of
renal NHE3, TSC, BSC-1, and ENaC subunits in potassium-depleted rats. Am J Physiol Renal Physiol 2002; 283: F1376-88.
22.De Marchi S, Cecchin E, Basile A, et al. Renal tubular dysfunction in chronic alcohol abuse: effects of abstinence. N Engl
J Med 1993; 329: 1927-34.
23.Tong GM, Rude RK. Magnesium deficiency in critical illness.
J Intensive Care Med 2005; 20: 3-17.
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 65–72DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne
Prehepatic portal hypertension
Andrzej Pawełas
Klinika Gastroenterologii i Hepatologii CMKP,
Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Warszawa, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: lek. med. Andrzej Pawełas, Klinika Gastroenterologii i Hepatologii CMKP, Centrum Onkologii
im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa, tel.: +48 22 546 23 28, faks: +48 22 546 30 35,
e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne jest stanem klinicznym, w którym wskutek zwiększonego oporu dla przepływu krwi
wrotnej w odcinku przedwątrobowym lub zwiększonego napływu krwi do łożyska trzewnego dochodzi do podwyższenia
ciśnienia w krążeniu wrotnym i określonych konsekwencji klinicznych (krwotok z żylaków przełyku i żołądka, wodobrzusze,
splenomegalia, rzadziej encefalopatia wrotna). Jest to najczęstszy rodzaj nadciśnienia wrotnego u dzieci i drugi co do częstości występowania u dorosłych. Zazwyczaj jest wyrazem zakrzepicy lub zwężenia żyły wrotnej, do której prowadzą czynniki miejscowe (guzy i stany zapalne jamy brzusznej) i wrodzona lub nabyta trombofilia. Diagnostyka zakrzepicy żyły wrotnej
obejmuje badania obrazowe (USG metodą Dopplera, TK, RM) oceniające zasięg i miejscowe przyczyny zakrzepicy oraz
badania laboratoryjne pod kątem trombofilii. Podstawą terapii ostrej postaci zakrzepicy żyły wrotnej jest leczenie przeciwzakrzepowe, natomiast postaci przewlekłej – profilaktyka i leczenie powikłań (krwotok z żylaków przełyku, wodobrzusze).
Izolowana zakrzepica żyły śledzionowej, występująca najczęściej u osób z guzami i zapaleniami trzustki, jest przyczyną tzw.
lewostronnego nadciśnienia wrotnego (żylaki dna żołądka, splenomegalia) i nie wymaga swoistej terapii. Wrodzone lub
nabyte trzewne przetoki tętniczo-żylne oraz znaczna splenomegalia są rzadką przyczyną przedwątrobowego nadciśnienia wrotnego wskutek zwiększonego napływu krwi do łożyska trzewnego – postępowanie obejmuje odpowiednio embolizację przetoki technikami radiologii interwencyjnej lub leczenie choroby podstawowej.
SŁOWA KLUCZOWE: przedwątrobowe nadciśnienie wrotne, zakrzepica żyły wrotnej, przekształcenie jamiste żyły wrotnej, cholangiopatia wrotna, pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej.
ABSTRACT
Prehepatic portal hypertension is a clinical condition, where the site of block for portal flow is localized before blood
reaches the liver. It is the most frequent form of portal hypertension in children and the second in adults. Multiple local
and systemic prothrombotic conditions lead to occlusion of portal, mesenteric and splenic vein. Diagnosis is made clinically with support of cross-sectional imaging (Doppler US, CT and MRI). In acute non-cirrhotic portal vein thrombosis anticoagulation in most cases leads to recanalization of portal vein. The management of chronic forms of portal vein occlusion
(portal cavernoma) is focused on prevention and treatment of portal hypertension complications (variceal hemorrhage,
ascites). Congenital or acquired splanchnic arterio-venous fistula and massive splenomegaly can also lead do prehepatic
portal hypertension due to increased blood inflow. The former in treated by embolization of fistula during interventional
radiology procedures, the latter by treating underlying condition.
KEY WORDS: prehepatic portal hypertension, portal vein thrombosis, cavernoma, portal biliopathy, extrahepatic portal venous
obstruction.
WSTĘP
Nadciśnienie wrotne (NW) to stan kliniczny, w którym wskutek zwiększonego oporu dla przepływu krwi
wrotnej i/lub zwiększonego napływu krwi do łożyska
HEPATOLOGIA
2014
trzewnego dochodzi do podwyższenia ciśnienia w krążeniu wrotnym, co może prowadzić do określonych
konsekwencji klinicznych, takich jak krwotok z żylaków
przełyku i żołądka, wodobrzusze, splenomegalia czy encefalopatia wrotna [1].
65
Andrzej Pawełas
Klasyczny podział nadciśnienia wrotnego jest
oparty na anatomicznej lokalizacji bloku dla przepływu krwi wrotnej i wyróżnia NW przedwątrobowe,
wątrobowe i pozawątrobowe; bardziej szczegółowy
podział NW wątrobowego obejmuje dodatkowo blok
przedzatokowy, zatokowy i pozazatokowy. Powyższa
klasyfikacja ma jednak charakter patofizjologiczny,
natomiast w określonych sytuacjach klinicznych mechanizm NW ma charakter złożony, np. alkoholowa
choroba wątroby może powodować NW wątrobowe
z trzema ww. rodzajami bloku, marskość wątroby powikłana zakrzepicą żyły wrotnej powoduje NW o charakterze wątrobowym i przedwątrobowym.
W NW przedwątrobowym zaburzenia hemodynamiczne dotyczą krążenia wrotnego na odcinku od
śledziony i jelit do rozgałęzień żyły wrotnej we wnęce
wątroby i w pomiarach inwazyjnych, niestosowanych rutynowo w klinice, charakteryzują się podwyższonym ciś­
TABELA 1. Przyczyny przedwątrobowego nadciśnienia wrotnego [1]
– pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej (EHPVO)
– zakrzepica żyły wrotnej
– zakrzepica żyły śledzionowej
– przetoka tętniczo-żylna naczyń trzewnych
– znaczna splenomegalia
TABELA 2. Przyczyny i częstość występowania pozawątrobowej niedrożności
żyły wrotnej i zakrzepicy żyły wrotnej [4]
Przyczyna
66
Częstość [%]
trombofilia:
– pierwotne zespoły mieloproliferacyjne
– mutacja Leiden czynnika V
– mutacja genu protrombiny
– mutacja genu MTHFR
– hiperhomocysteinemia
– niedobór białka C
– niedobór białka S
– niedobór antytrombiny III
– zespół antyfosfolipidowy
– nocna napadowa hemoglobinuria
3–42
3–14
0–21
0–21
11–19
3–41
2–38
0–41
1–13
0–2
miejscowe stany zapalne:
– zapalenie trzustki
– zakażenie wewnątrzbrzuszne
– ropień wątroby
4–19
5–36
0–4
uszkodzenie żyły wrotnej:
– urazy i zabiegi wewnątrzbrzuszne
– cewnikowanie żyły pępkowej
– zakażenie żyły pępkowej
5–17
0–2
<1
pozostałe:
– ciąża
– doustne leki antykoncepcyjne
– stan po przeszczepieniu wątroby
– idiopatyczne
0–2
3–19
1,5
23–68
nieniem w żyle wrotnej (portal vein pressure – PVP) przy
prawidłowym gradiencie ciśnień żył wątrobowych (hepatic vein pressure gradient – HVPG). Najczęstsze przyczyny NW przedwątrobowego przedstawiono w tabeli 1.
Głównymi przyczynami NW są marskość wątroby
i schistosomiaza, natomiast dane epidemiologiczne
wskazują, że NW przedwątrobowe jest podstawową
przyczyną NW u dzieci i drugą u dorosłych. Mimo to
większość badań dotyczących przedwątrobowego NW
stanowią prospektywne badania kohortowe, a nie badania kliniczne z randomizacją (poza zakrzepicą żyły
wrotnej o podłożu marskości wątroby).
Przedwątrobowe NW należy podejrzewać u dzieci
i dorosłych, jeśli stwierdza się cechy zakrzepicy w krążeniu wrotnym i/lub powikłania NW (żylaki przełyku
i żołądka, splenomegalia, hipersplenizm), którym nie
towarzyszą nieprawidłowości laboratoryjne świadczące o miąższowej chorobie wątroby lub ograniczeniu
rezerwy czynnościowej narządu, a w badaniach obrazowych nie ma cech przebudowy marskiej wątroby. Ponadto, w przeciwieństwie do marskości wątroby, przebyte epizody dekompensacji, np. w przebiegu
krwotoku do górnego odcinka przewodu pokarmowego, są dobrze tolerowane, choć w ich trakcie może
dochodzić do przejściowego wzrostu „prób wątrobowych” lub pojawienia się wodobrzusza.
W niniejszym artykule omówiono najczęstsze przyczyny NW przedwątrobowego, ich obraz kliniczny,
zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego
z uwzględnieniem dostępnych wytycznych, opublikowanych przez Amerykańskie Towarzystwo Badań nad
Chorobami Wątroby (American Association for the
Study od Liver Diseases – AASLD) i grupę roboczą ds.
nadciśnienia wrotnego (tzw. konsensus Baveno) [2–5].
ZAKRZEPICA ŻYŁY WROTNEJ
Zakrzepica żyły wrotnej (portal vein thrombosis –
PVT) jest podstawową przyczyną przedwątrobowego
NW u dorosłych i dzieci; stwierdza się ją nawet u 1%
osób poddawanych autopsji. Postaci ostra i przewlekła
PVT są z klinicznego punktu widzenia tą samą chorobą, wywoływaną przez te same czynniki, jednak o różnym obrazie klinicznym i odmiennym postępowaniu.
Pewne odmienności postępowania dotyczą także dzieci z PVT w przebiegu marskości wątroby i po przeszczepieniu wątroby [6].
U 30% osób z PVT do rozwoju choroby dochodzi
wskutek obecności czynników lokalnych, takich jak
marskość wątroby powodująca zwolnienie przepływu wrotnego, nowotwory wątroby i dróg żółciowych
oraz nowotwory pozostałych narządów naciekające lub uciskające żyłę wrotną, stany zapalne, urazy
i zabiegi operacyjne jamy brzusznej. U pozostałych
HEPATOLOGIA
2014
Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne
osób stwierdza się trombofilię wrodzoną (polimorfizmy genetyczne, niedobory naturalnych inhibitorów
krzepnięcia) lub nabytą (przewlekłe choroby mieloproliferacyjne, nowotwory, stany zapalne, ciąża, antykoncepcja hormonalna). U 36% osób występuje
skojarzenie lokalnych i ogólnych czynników wywołujących [7, 8]. Szczegółowe zestawienie czynników
wywołujących PVT i częstość ich występowania
u dorosłych przedstawiono w tabeli 2.
Objawy kliniczne
Ostra PVT będąca skutkiem nagłego powstania
zakrzepu w żyle wrotnej objawia się bólami brzucha
lub bólami okolicy lędźwiowej o nagłym początku
lub kilkudniowej dynamice, którym może towarzyszyć wzdęcie, wodobrzusze, gorączka i inne cechy tzw.
uogólnionej odpowiedzi zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS). U niektórych osób
choroba przebiega bez objawów, ponieważ nasilenie
objawów zależy od dynamiki powstawania zakrzepicy, stopnia niedrożności (całkowita lub częściowa)
i obecności wcześniej rozwiniętego krążenia obocznego (w przypadku nałożenia ostrej PVT na przewlekłą
PVT). Objęcie procesem zakrzepowym żył krezkowych przy braku rekanalizacji lub wytworzenia krążenia obocznego grozi niedokrwieniem i martwicą jelit,
czego wyrazem jest utrzymywanie się bólów brzucha
i niedrożności oraz pojawienie się kwasicy i niewydolności wielonarządowej. Szczególną postacią PVT jest
ropne zapalenie żyły wrotnej (pylephlebitis) przebiegające z objawami posocznicy (bakteriemia, wysoka
gorączka, dreszcze) i mogące prowadzić do ropni wątroby i wstrząsu septycznego.
Odmienny przebieg ma postać przewlekła PVT,
której synonimem jest przekształcenie jamiste żyły
wrotnej (portal cavernoma). Stanowi odległą konsekwencję przebytej ostrej PVT w postaci sieci krążenia
obocznego wrotno-wrotnego omijającej niedrożny
odcinek żyły wrotnej we wnęce wątroby. Objawy tej
postaci choroby wynikają z NW i rozwoju krążenia
obocznego (krwawienie z żylaków przełyku, splenomegalia, hipersplenizm). Inne objawy, takie jak wodobrzusze i encefalopatia wątrobowa, przy braku marskości wątroby, występują rzadko i dotykają głównie
osób starszych, z niewydolnością nerek, po epizodzie
dekompensacji spowodowanym zakażeniem lub krwawieniem do przewodu pokarmowego [2–6].
Diagnostyka
Ultrasonografia (USG) wykonywana przez doświadczonego i zaznajomionego ze wskazaniami ultrasonografistę jest podstawowym badaniem służącym roz-
HEPATOLOGIA
2014
TABELA 3. Diagnostyka trobofilii w zakrzepicy żyły wrotnej [3]
Rodzaj trombofilii
Rozpoznanie
pierwotne zespoły
mieloproliferacyjne
– mutacja V617F genu JAK2 (granulocyty krwi
obwodowej)
– badanie szpiku
mutacja Leiden
czynnika V
– oporność na aktywowane białko C
– mutacja R605Q czynnika V
mutacja genu
protrombiny
– mutacja G20210A genu protrombiny
niedobór antytrombiny
III
– zwiększone stężenie antytrombiny III
i prawidłowe stężenie protrombiny
– wywiady rodzinne niedoboru ATIII
hiperhomocysteinemia
– zwiększone stężenie homocysteiny
niedobór białka S
– zmniejszone stężenie białka S i prawidłowe
stężenie protrombiny
– wywiady rodzinne niedoboru białka S
niedobór białka C
– zmniejszone stężenie białka C i prawidłowe
stężenie protrombiny
– wywiady rodzinne niedoboru białka C
zespół antyfosfolipidowy – kryteria diagnostyczne
choroba Behceta
– kryteria diagnostyczne
nocna napadowa
hemoglobinuria
– cytometria przepływowa krwi obwodowej
(brak CD55 i CD59 w rozroście klonalnym
komórek krwi obwodowej)
– test Hama
– test cukrozowy
ciąża
– wywiady
doustne leki
antykoncepcyjne
– wywiady
poznaniu lub wykluczeniu PVT. Cechami ostrej PVT
w USG są poszerzenie żyły wrotnej i uwidocznienie
w świetle naczynia hipoechogenicznego materiału,
a w badaniu metodą Dopplera brak przepływu w żyle
wrotnej. Przewlekła PVT w USG charakteryzuje się
brakiem światła żyły wrotnej. W miejscu odpowiadającym jej lokalizacji we wnęce wątroby stwierdza się
krętą sieć krążenia obocznego (przekształcenie jamiste
żyły wrotnej); dodatkowo mogą być obecne inne cechy
nadciśnienia wrotnego, takie jak wodobrzusze, splenomegalia, krążenie oboczne w okolicy wnęki śledziony.
Przewaga wielofazowej tomografii komputerowej
(TK) i rezonansu magnetycznego (RM) nad USG wynika z mniejszej zależności od umiejętności operatora, możliwości oceny czasu trwania i zasięgu (zajęcie
żył krezkowych) zakrzepicy oraz oceny niedokrwienia
jelita cienkiego. Obraz ostrej i przewlekłej PVT przedstawiono na rycinach 1. i 2.
Diagnostyka PVT, oprócz powyższych badań obrazowych dokumentujących obecność i zasięg zakrzepicy,
jej następstwa oraz występowanie miejscowych czynników wywołujących, powinna równolegle obejmować
67
Andrzej Pawełas
68
RYCINA 1. Rezonans magnetyczny jamy brzusznej. Obraz T1-zależny. Badanie
dynamiczne po podaniu kontrastu dożylnego – faza żylna. Przekrój poprzeczny.
Zakrzepica pnia i lewej gałęzi żyły wrotnej u 61-letniego mężczyzny z rakiem
wątrobowokomórkowym lewego płata wątroby na podłożu marskości alkoholowej wątroby. Żylaki przełyku i dna żołądka (niewidoczne na zdjęciu)
RYCINA 2. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Badanie wielofazowe po
podaniu kontrastu dożylnego – faza żylna. Przekrój poprzeczny. Przekształcenie
jamiste żyły wrotnej, wodobrzusze i splenomegalia u 37-letniej kobiety po
resekcji okolicy krętniczo-kątniczej z powodu zwężenia w przebiegu choroby
Leśniowskiego-Crohna, stosującej antykoncepcję hormonalną. Żylaki przełyku
i dna żołądka (niewidoczne na zdjęciu)
ocenę pod kątem nabytej i wrodzonej trombofilii, także
u osób ze zidentyfikowanym czynnikiem miejscowym
(z wyjątkiem marskości wątroby i nowotworów jamy
brzusznej). W pierwszej kolejności u dorosłych należy wykluczyć przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne
(25–30% przyczyn trombofilii) (czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość samoistna, przewlekła mielofibroza)
dotychczas utajone i manifestujące się po raz pierwszy
jako PVT. Obraz morfologiczny krwi obwodowej może
nie być typowy dla tych chorób ze względu na współistniejącą, związaną z NW, splenomegalię i pokrwotoczną
niedokrwistość z niedoboru żelaza, dlatego ocena powinna zawsze obejmować oznaczanie mutacji V617F
w genie kinazy JAK2, a w przypadku wyniku ujemnego – badanie histopatologiczne i cytogenetyczne szpiku
kostnego. Rozpoznanie pozostałych trombofilii uwarunkowanych wrodzonym niedoborem naturalnych
inhibitorów krzepnięcia (białko C, białko S, antytrombina III) w przypadku cech niewydolności wątroby lub
SIRS bywa także utrudnione ze względu na wpływ tych
stanów na aktywność powyższych czynników. W wybranych przypadkach może być pomocne badanie
krewnych pierwszego stopnia ze względu na genetyczny
charakter niedoborów [2–6].
W diagnostyce przewlekłej PVT wykonuje się badania endoskopowe w celu wykrycia żylaków, oceny
ryzyka wystąpienia krwotoku i wdrożenia odpowiedniego postępowania.
Leczenie
Cel terapii ostrej PVT, którym jest rekanalizacja
pnia i co najmniej jednej gałęzi żyły wrotnej, niedopuszczenie do rozwoju konsekwencji NW i martwicy
jelita, osiąga się za pomocą leczenia przeciwzakrzepowego nawet u 90% osób po upływie 6 miesięcy; spontaniczna rekanalizacja żyły wrotnej należy do rzadkości.
Leczenie należy rozważyć także u osób z bezobjawową
ostrą postacią PVT. Terapię rozpoczyna się za pomocą
podawanych podskórnie heparyn drobnocząsteczkowych w dawce leczniczej (low molecular weight heparins – LMWH), a następnie przechodzi się na doustne
antykoagulanty z grupy antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists – VKA), stosowane pod kontrolą
INR (docelowo: 2–3) przez okres 3–6 miesięcy. Wprowadzenie VKA na ogół jest możliwe po ustabilizowaniu stanu ogólnego i oddaleniu możliwości interwencji
chirurgicznej. Część chorych z niepełną rekanalizacją
po zakończeniu powyższego leczenia może odnieść korzyść z jego przedłużenia o kolejne 6 miesięcy. Osoby
ze stałą trombofilią powinny być leczone bezterminowo. W przypadku wystąpienia objawów SIRS należy
rozważyć antybiotykoterapię dożylną o szerokim spektrum obejmującą bakterie Gram-ujemne i florę beztlenową, a w przypadku martwicy jelita konieczna jest pilna laparotomia z resekcją zmienionego fragmentu jelita
i ewentualnie trombektomią w żyle wrotnej [9–11].
HEPATOLOGIA
2014
Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne
Głównymi celami leczenia przewlekłej PVT są
profilaktyka i terapia krwotoków z żylaków przełyku
i dna żołądka oraz leczenie innych następstw NW, takich jak wodobrzusze, hipersplenizm, encefalopatia
wrotna. Postępowanie to zasadniczo nie różni się od
zalecanego w przypadku NW w przebiegu marskości
wątroby i ujęte jest w opublikowanych odrębnie wytycznych. Leczenie przeciwzakrzepowe w przewlekłej
lub ostrej PVT w przebiegu marskości wątroby nie jest
rutynowo stosowane za wyjątkiem stałej trombofilii,
zakrzepicy obejmującej dodatkowo żyły krezkowe,
przebytego niedokrwienia jelit i osób oczekujących
na przeszczepienie wątroby. Warunkiem stosowania
tej terapii jest jednak wdrożenie profilaktyki pierwotnej lub wtórnej krwotoku z żylaków przełyku, tzn. po
osiąg­nięciu odpowiedniej redukcji ciśnienia tętniczego
i tętna w trakcie terapii β-adrenolitykiem lub po około
2 tygodniach od zakończenia leczenia endoskopowego żylaków przełyku lub żołądka, co wiąże się jednak
z kilku-, kilkunastotygodniowym opóźnieniem leczenia i mniejszą szansą na rekanalizację [12, 13].
W związku z porównywalną z leczeniem przeciwza­krzepowym skutecznością, ale większym ryzykiem
wy­­stąpienia powikłań, w tym o charakterze krwotocz­­­
nym, w leczeniu ostrej postaci PVT (z wyjątkiem PVT
u osób po przeszczepieniu wątroby) nie stosuje się
rutynowo leków trombolitycznych podawanych obwodowo i do żyły wrotnej, angioplastyki, przezszyjnych wewnątrzwątrobowych przetok wrotno-czczych
(transjugular intrahepatic portocaval shunt – TIPS).
ZAKRZEPICA ŻYŁY ŚLEDZIONOWEJ
Izolowana zakrzepica żyły śledzionowej jest powodem tzw. lewostronnego lub regionalnego NW. Sąsiedztwo anatomiczne trzustki sprawia, że choroby tego
narządu (nowotwory, zapalenia) stanowią większość
przyczyn zakrzepicy żyły śledzionowej wskutek ucisku naczynia lub trombofilii. Częstość występowania
tego powikłania koreluje z ciężkością ostrego zapalenia trzustki (OZT) lub przewlekłego zapalenia trzustki
(PZT) i obecnością innych powikłań miejscowych, takich jak martwica, zbiorniki płynowe, pseudotorbiele.
Mieści się w zakresie 1–24% dla OZT i 5–37% dla PZT.
Jeśli nie dojdzie do zakrzepicy żył krezkowych i objawów niedokrwienia jelit, obraz kliniczny (głównie bóle
brzucha) maskowany jest przez objawy choroby zasadniczej, a rozpoznanie ustalane przypadkowo podczas
badania obrazowego wykonywanego z powodu zapalenia trzustki i jego powikłań (ryc. 3.). Odległą konsekwencją zakrzepicy żyły śledzionowej może być splenomegalia lub hipersplenizm oraz krwawienie z żylaków
dna żołądka (odpowiednio 52–71%, 53% i 12,3% przypadków). Żylaki przełyku występują rzadziej z powodu
HEPATOLOGIA
2014
RYCINA 3. Tomografia komputerowa jamy brzusznej. Badanie wielofazowe
po podaniu kontrastu dożylnego – faza żylna. Przekrój poprzeczny. Zakrzepica
żyły śledzionowej i rozwinięte krążenie oboczne w okolicy śledziony i żołądka
u 21-letniego mężczyzny po przebytym kilkukrotnie ostrym zapaleniu trzustki
powikłanym torbielami pozapalnymi i stenozą odźwiernika. Żylaki dna i trzonu
żołądka (niewidoczne na zdjęciu)
innej topografii krążenia obocznego niż w przypadku
zakrzepicy pnia żyły wrotnej czy marskości wątroby.
Wodobrzusze pojawia się rzadziej, głównie po epizodzie
krwotoku lub przy współistnieniu marskości wątroby.
Opinie dotyczące konieczności leczenia przeciwzakrzepowego są niejednoznaczne. Ze względu na częsty bezobjawowy przebieg i spontaniczną rekanalizację u 30%
chorych większość ośrodków nie stosuje antykoagulacji
w izolowanej zakrzepicy żyły śledzionowej [14].
PRZETOKI TĘTNICZO-ŻYLNE NACZYŃ
TRZEWNYCH
Przetoki tętniczo-żylne naczyń trzewnych (inaczej
przetoki tętniczo-wrotne), będące nieprawidłowymi
połączeniami między wysokociśnieniowymi tętnicami
trzewnymi (głównie tętnica wątrobowa lub śledzionowa, rzadziej tętnica krezkowa górna i dolna oraz
ich gałęzie) a niskociśnieniowym układem wrotnym
(głównie żyła wrotna i żyła śledzionowa, rzadziej żyły
krezkowe górna i dolna), są rzadką przyczyną przedwątrobowego NW w mechanizmie zwiększonego napływu trzewnego. Mogą mieć charakter wrodzony lub
nabyty i przebiegać przez wiele lat bezobjawowo lub
prowadzić do szybkiego rozwoju NW i jego powikłań,
takich jak żylaki przełyku, żołądka, żylaki ektopowe,
wodobrzusze, krwotok. U niektórych osób występują objawy niewydolności krążenia wskutek krążenia
hiperkinetycznego, a przy dłużej trwającej przetoce – adaptacyjnego włóknienia wątroby wskutek tzw.
arterializacji krążenia wrotnego. Zmiany nabyte są
najczęściej skutkiem tępego urazu jamy brzusznej,
69
Andrzej Pawełas
zabiegów inwazyjnych (biopsja gruboigłowa wątroby,
cholangiografia przezskórna, operacje w obrębie jamy
brzusznej), nowotworów (głównie pierwotne nowotwory wątroby i trzustki) lub przebicia się tętniaka do
sąsiadującego naczynia żylnego (najczęściej tętniak
tętnicy śledzionowej) [15, 16].
Przetokę tętniczo-wrotną jako przyczynę przedwątrobowego NW należy podejrzewać u osób z wyżej wymienionymi czynnikami ryzyka i obecnością
szmeru naczyniowego w jamie brzusznej. Wstępne
podejrzenie przetoki może potwierdzić USG z obrazowaniem metodą Dopplera (spektrum przepływu tętniczego w krążeniu wrotnym), natomiast dokładne zobrazowanie układu naczyniowego umożliwia badanie
arteriograficzne pnia trzewnego i tętnic krezkowych
(arteriografia klasyczna lub z użyciem TK lub RM).
W leczeniu przetok tętniczo-wrotnych stosuje się metody radiologii interwencyjnej (embolizacja), a w przypadku ich nieskuteczności – chirurgiczne podwiązanie
naczyń zaopatrujących połączone z resekcją ektopowych
żylaków [17, 18].
SPLENOMEGALIA
W niektórych sytuacjach splenomegalia może być
przyczyną, a nie skutkiem przedwątrobowego NW.
W przypadku znacznej splenomegalii w przebiegu chorób rozrostowych szpiku i układu chłonnego, chorób
spichrzeniowych lub nawrotowej malarii (tzw. izolowana tropikalna splenomegalia w rejonach endemicznych
malarii) powiększony narząd zaopatrywany jest przez
zwiększoną ilość krwi tętniczej poprzez tętnicę śledzionową, która nie może być efektywnie odprowadzona
przez żyłę śledzionową. W efekcie dochodzi do regionalnego NW w obszarze żyły śledzionowej i powstania
krążenia obocznego z wykorzystaniem żył zaotrzewnowych i żył żołądkowych krótkich, objawiającego się kolaterami w okolicy wnęki śledziony, żylakami przełyku
i dna żołądka oraz gastropatią wrotną. Elementem obrazu klinicznego może być także hepatomegalia (w zależności od choroby podstawowej) lub cytopenia (wyraz
hipersplenizmu lub choroby podstawowej). W badaniach obrazowych stwierdza się poszerzenie żyły wrotnej i śledzionowej z zachowaną drożnością tych naczyń.
Postępowanie obejmuje przede wszystkim leczenie choroby podstawowej [19, 20].
SYTUACJE SZCZEGÓLNE
Pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej
Pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej (extrahepatic portal vein obstruction – EHPVO) zgodnie
z ustaloną definicją oznacza częściową lub całkowitą
70
niedrożność zewnątrzwątrobowej części żyły wrotnej,
której może towarzyszyć niedrożność wewnątrzwątrobowych gałęzi żyły wrotnej i żyły krezkowej górnej
i śledzionowej. Pojęcie to nie obejmuje izolowanej zakrzepicy żyły śledzionowej i krezkowej górnej [21].
Zagadnienie to bywa omawiane odrębnie w wytycznych ze względu na jego znaczenie oraz nieco odmienną etiologię i obraz kliniczny u pacjentów pediatrycznych w stosunku do omówionej wyżej zakrzepicy
układu wrotnego u osób dorosłych. Kolejnym powodem jest potrzeba podkreślenia braku związku przyczynowego z marskością i nowotworami wątroby oraz
uwzględnienie w definicji konsekwencji przewlekłej
niedrożności w postaci przekształcenia jamistego żyły
wrotnej. Ze względu na powyższe uwagi należy stwierdzić, że określenia EHPVO i PVT w części przypadków dotyczą tego samego problemu.
Pozawątrobowa niedrożność żyły wrotnej jest najczęstszą przyczyną NW u dzieci (70%) i ujawnia się
najczęściej w 3. i 8. roku życia (dwa szczyty zachorowań) w postaci objawów NW, takich jak nawracające
krwotoki do przewodu pokarmowego, niedokrwistość,
splenomegalia. U niektórych osób EHPVO może mieć
charakter wrodzony (zwężenie, atrezja, agenezja żyły
wrotnej), czynnikiem ryzyka jest przebycie w okresie okołoporodowym cewnikowania i/lub zakrzepicy
żyły pępkowej oraz ostre i nawracające zakażenia jamy
brzusznej (w krajach rozwijających się), urazy i zabiegi
chirurgiczne jamy brzusznej, ale najczęściej choroba
ma charakter idiopatyczny (50%). Wyniki nowszych
badań wskazują na częstą obecność współistniejącej
wrodzonej lub nabytej trombofilii (28–62% przypadków). Epizod ostrej zakrzepicy żyły wrotnej bywa
niezauważony i rozpoznanie ustala się z opóźnieniem
w stadium odpowiadającym przewlekłej PVT (przekształcenie jamiste żyły wrotnej). Rokowanie jest dobre (10-letnie przeżycie sięga 100%), a chorobowość
wynika z następstw NW. W związku z długo trwającym
NW mogą wystąpić specyficzne powikłania, takie jak
zahamowanie wzrostu (przyczyny: zmniejszona synteza czynników wzrostu i oporność na hormon wzrostu,
zespół złego wchłaniania wtórny do enteropatii wrotnej, niedokrwistość, hipersplenizm), biliopatia wrotna
i zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów wykazano
też cechy minimalnej encefalopatii wrotnej i obniżenie
jakości życia [22, 23].
Rozpoznanie ustala się na podstawie powyższego
obrazu klinicznego i wyników badań obrazowych (USG,
TK, RM) potwierdzających zakrzepicę lub przekształcenie jamiste żyły wrotnej. Biopsja wątroby nie jest potrzebna do rozpoznania, ale wykonuje się ją, gdy trzeba
wykluczyć marskość wątroby lub istnieją wątpliwości
diagnostyczne (nieprawidłowe „próby wątrobowe”).
HEPATOLOGIA
2014
Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne
Postępowanie obejmuje przede wszystkim profilaktykę i terapię krwawienia z żylaków przełyku i dna żołądka (obecne odpowiednio u 85–90%
i 30–40% chorych). W przypadku niepowodzenia
leczenia endoskopowego lub powikłań nadciśnienia wrotnego wytwarza się chirurgicznie shunt Rexa,
łączący żyłę krezkową górną z lewą gałęzią żyły
wrotnej z użyciem autologicznego przeszczepu naczyniowego z żyły szyjnej wewnętrznej. Połączenie
to zapobiega zaburzeniom funkcji wątroby, biliopatii wrotnej oraz zaburzeniom wzrastania. Warunkiem jest obecność odpowiednio szerokich i drożnych
naczyń żylnych (ocena przedoperacyjna za pomocą
badań naczyniowych), w przypadku braku możliwości
technicznych wykonuje się inne shunty wrotno-systemowe [24].
Biliopatia wrotna
Biliopatia lub cholangiopatia wrotna to nieprawidłowy obraz wewnątrzwątrobowych i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych oraz pęcherzyka żółciowego
spowodowany uciskiem kolaterali wrotno-wrotnych
na drogi żółciowe u osoby z przewlekłym NW. W patogenezie bierze także udział uszkodzenie niedokrwienne związane z zakrzepicą wrotną i utrudnionym odpływem żylnym. Problem dotyczy głównie
osób z przedwątrobowym NW (80–100% osób), ale
zdarza się też w innych rodzajach NW (do 33% osób
z marskością wątroby). U większości osób przebiega
bezobjawowo; u osób z objawami choroby może występować żółtaczka, kolka żółciowa, bóle brzucha, zapalenia dróg żółciowych, hemobilia i wtórna marskość
żółciowa [25].
Biliopatię wrotną należy podejrzewać u osób z przedwątrobowym NW, jeśli towarzyszą mu powyższe objawy kliniczne i/lub biochemiczne wykładniki cholestazy.
Badaniem diagnostycznym z wyboru jest cholangiografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance
cholangiopancreatography – MRCP), obrazująca poszerzenia i zwężenia dróg żółciowych, ucisk przez kolaterale wrotno-wrotne, kamicę żółciową. Zmiany dotyczą
głównie przewodu żółciowego wspólnego i lewego przewodu wątrobowego; w niektórych przypadkach wymagają różnicowania z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych, rakiem zewnątrzwątrobowych
dróg żółciowych i rakiem głowy trzustki.
W leczeniu przypadków objawowych znajdują zastosowanie techniki endoskopowe (sfinkterotomia
z rewizją dróg żółciowych w przypadku kamicy, rozszerzanie i protezowanie zwężeń). W przypadku niepowodzenia leczenia endoskopowego wykonuje się
shunt wrotno-systemowy, a w dalszej kolejności hepatikojejunostomię.
HEPATOLOGIA
2014
PODSUMOWANIE
Przedwątrobowe nadciśnienie wrotne jest stanem
klinicznym, w którym wskutek zwiększonego oporu
dla przepływu krwi wrotnej w odcinku przedwątrobowym lub zwiększonego napływu krwi do łożyska trzewnego dochodzi do podwyższenia ciśnienia
w krążeniu wrotnym i określonych konsekwencji
klinicznych (krwotok z żylaków przełyku i żołądka,
wodobrzusze, splenomegalia, rzadziej encefalopatia
wrotna). Jest to najczęstszy rodzaj nadciśnienia wrotnego u dzieci i drugi co do częstości występowania
u dorosłych. Zazwyczaj jest wyrazem zakrzepicy lub
zwężenia żyły wrotnej, do której prowadzą czynniki
miejscowe (guzy i stany zapalne jamy brzusznej) i wrodzona lub nabyta trombofilia. Diagnostyka zakrzepicy
żyły wrotnej obejmuje badania obrazowe (USG metodą Dopplera, TK, RM) oceniające zasięg i miejscowe
przyczyny zakrzepicy oraz badania laboratoryjne pod
kątem trombofilii. Podstawą terapii ostrej postaci zakrzepicy żyły wrotnej jest leczenie przeciwzakrzepowe,
natomiast postaci przewlekłej – profilaktyka i leczenie
powikłań (krwotok z żylaków przełyku, wodobrzusze).
Izolowana zakrzepica żyły śledzionowej, występująca
najczęściej u osób z guzami i zapaleniami trzustki, jest
przyczyną tzw. lewostronnego nadciśnienia wrotnego (żylaki dna żołądka, splenomegalia) i nie wymaga
swoistej terapii. Wrodzone lub nabyte trzewne przetoki tętniczo-żylne oraz znaczna splenomegalia są rzadką przyczyną przedwątrobowego nadciśnienia wrotnego wskutek zwiększonego napływu krwi do łożyska
trzewnego – postępowanie obejmuje odpowiednio embolizację przetoki technikami radiologii interwencyjnej lub leczenie choroby podstawowej.
PODZIĘKOWANIA
Autor pracy pragnie wyrazić podziękowanie dr. Jakubowi Pałuckiemu z Zakładu Diagnostyki Obrazowej
Centrum Onkologii w Warszawie za udostępnienie dokumentacji radiologicznej.
PIŚMIENNICTWO
1.Bosch J, Berzigotti A, Seijo S, Reverter E. Assessing portal hypertension in liver diseases. Expert Rev Gastroenterol Hepatol
2013; 7: 1-15.
2.de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of
diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010;
53: 762-8.
3.DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G. AASLD Practice Guidelines:
vascular disorders of the liver. Hepatology 2009; 49: 1729-64.
4.Khanna R, Sarin SK. Non-cirrhotic portal hypertension – diagnosis and management. J Hepatol 2014; 60: 421-41.
5.Plessier A, Rautou PE, Valla DC. Management of hepatic vascular diseases. J Hepatol 2012; 56 Suppl 1: S25-38.
71
Andrzej Pawełas
6.Parikh S, Shah R, Kapoor P. Portal vein thrombosis. Am J Med
2010; 123: 111-9.
7.Leebeek LW, Smalberg JH, Janssen HL. Prothrombotic disorders
in abdominal vein thrombosis. Neth J Med 2010; 70: 400-5.
8.Smalberg JH, Arends LR, Valla DC, et al. Myeloproliferative
neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 2012; 120: 4921-8.
9.Spaander VM, Van Buuren HR, Janssen HL. The management of
non-cirrhotic non-malignant portal vein thrombosis and concurrent portal hypertension in adults. Aliment Pharmacol Ther
2007; 26: S203-9.
10.Delgado MG, Seijo S, Yepes I, et al. Efficacy and safety of anticoagulation on patients with cirrhosis and portal vein thrombosis.
Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 776-83.
11.Huard G, Bilodeau M. Management of anticoagulation for portal vein thrombosis in individuals with cirrhosis: a systematic
review. Int J Hepatol 2012; ID 672986: 1-6.
12.Vashishtha C, Sarin SK. Anticoagulant therapy for portal vein
thrombosis in liver: is it worth a buy? Gastroenterology 2012;
144: 848-51.
13.Confer BD, Hanouneh I, Gomes M, Alraies MC. Is anticoagulation appropriate for all patients with portal vein thrombosis?
Cleveland Clin J Med 2013; 80: 611-3.
14.Nadkarni NA, Khanna S, Vege SS. Splanchnic venous thrombosis and pancreatitis. Pancreas 2013; 42: 924-31.
15.Siablis D, Papathanassiou ZG, Karnabatidis D, et al. Splenic arteriovenous fistula and sudden onset of portal hypertension as
complications of a ruptured splenic artery aneurysm: successful
treatment with transcatheter arterial embolization. A case study
and review of the literature. World J Gastroenterol 2006; 26:
4264-6.
16.Baranda J, Pontes JM, Portela F, et al. Mesenteric arteriovenous
fistula causing portal hypertension and bleeding duodenal varices. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 1223-5.
17.Bakoń L, Kwaśniewska-Rutczyńska A, Żmigrodzka A i wsp.
Leczenie nadciśnienia wrotnego przedwątrobowego metodami radiologii interwencyjnej – opis przypadków. Videosurgery
Miniinv 2006; 4: 163-74.
18.Kumar A, Ahuja CK, Vyas S, et al. Hepatic arteriovenous fistulae:
role of interventional radiology. Dig Dis Sci 2012; 57: 2703-12.
19.Voros D, Mallas E, Antoniou A, et al. Splenomegaly and left sided portal hypertension. Ann Gastroenterol 2005; 18: 341-5.
20.Acharya S, Shukla S, Mahajan SN, et al. Hyperreactive malarial syndrome with noncirrhotic portal hypertension. Ann Trop
Med Public Health 2010; 3: 75-7.
21.Sarin SK, Sollano JD, Chawla YK, et al. Consensus on extra-hepatic portal vein obstruction. Liver Int 2006; 26: 512-9.
22.El-Hamid NA, Taylor RM, Marinello D, et al. Aetiology and
management of extrahepatic portal vein obstruction in children: King’s College Hospital experience. J Ped Gastroenterol
Nutr 2008; 47: 630-4.
23.Weiss B, Shteyer E, Vivante A, et al. Etiology and long-term outcome of extrahepatic portal vein obstruction in children. World
J Gastroenterol 2010; 39: 4968-72.
24.di Francesco F, Grimaldi C, de Ville de Goyet J. Meso-Rex Bypass – a procedure to cure prehepatic portal hypertension: the
insight and the inside. J Am Coll Surg 2014; 218: e23-36.
25.Dhiman RK, Behera A, Chawla YK, et al. Portal hypertensive
biliopathy. Gut 2007; 56: 1001-8.
72
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 73–82DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Ostra niewydolność wątroby
Acute liver failure
Maciej Jabłkowski
Jolanta Białkowska
Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. Dr. Wł. Biegańskiego,
Oddział Chorób Zakaźnych i Chorób Przewodu Pokarmowego,
Klinika Chorób Zakaźnych i Chorób Wątroby,
Uniwersytet Medyczny Łódź, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. n. med. Maciej Jabłkowski, prof. nadzw., Wojewódzki Specjalistyczny Szpital
im. Dr. Wł. Biegańskiego, Oddział Chorób Zakaźnych i Chorób Przewodu Pokarmowego, Klinika Chorób Zakaźnych
i Chorób Wątroby, Uniwersytet Medycznego w Łodzi, ul. Kniaziewicza 1/5, 91-347 Łódź, tel.: +48 42 251 62 99,
faks: +48 42 251 60 06, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Ostra niewydolność wątroby (ONW) opisuje zespół objawów klinicznych związanych z nagłym zaprzestaniem normalnego
funkcjonowania wątroby, charakteryzujących się rozwojem koagulopatii, encefalopatii u uprzednio zdrowej osoby w ciągu
6 miesięcy od pojawienia się objawów. Rozpoznanie, które wśród wielu różnych przyczyn jest odpowiedzialne za wywołane
następstwa, stanowi pierwszy etap na drodze do świadomego stawiania prognoz i wyboru terapeutycznej opcji. Jednak
właściwa identyfikacja przyczyny choroby może się okazać zadaniem trudnym, a czasami niemożliwym. Etiologie choroby
również wykazują znaczące zróżnicowanie i to w skali światowej, szczególnie uwidocznione w porównaniach między krajami
Zachodu i krajami rozwijającymi się. W Europie i w Ameryce Północnej, duża liczba przypadków ostrego zapalenia wątroby
jest wywoływana przez przedawkowanie lub reakcje idiosynkrazji na leki paracetamolu, podczas gdy szereg doniesień z badań prowadzonych w krajach rozwijających się w Azji i Afryce obwinia choroby o podłożu wirusowym, szczególnie wirusowe
zapalenia wątroby typu B i E. Określenie etiologii jest istotne z dwóch przyczyn: 1) zalecenia do stosowania stanowiących
antidotum substancji lub leków są możliwe po ustaleniu diagnozy i 2) rozpoznanie przyczyny to początek istotnej drogi
do prognozowania wyniku. Ostra niewydolność wątroby może być związana z szybko postępującą niewydolnością wielonarządową i wyniszczającymi powikłaniami; jednak obserwuje się ogólną poprawę wyników klinicznych dzięki procedurze
przeszczepiania wątroby ze wskazań nagłych. Pojawiają się podstawy naukowe dla działań praktycznych w zakresie leczenia
podtrzymującego oraz pogłębia się rozumienie charakteru patofizjologii tych zmian, szczególnie w odniesieniu do encefalopatii wątrobowej, co prawdopodobnie już wkrótce wpłynie na poprawę wyników w zakresie przeżywalności pacjentów.
SŁOWA KLUCZOWE: ostra niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa, paracetamol, zapalenie wątroby, przeszczepienie
wątroby.
ABSTRACT
Acute liver failure (ALF) is a complex multisystemic illness that evolves after a catastrophic insult to the liver manifesting
in the development of a coagulopathy and encephalopathy in a previously healthy person within 6 months of the onset
of symptoms. Identifying which of the many different causes is a first step in understanding prognosis and options for
treatment. However, identifying the correct cause can be difficult and sometimes impossible. Etiologies also vary worldwide
with considerable differences apparent between Western countries and the developing world. In Europe and North America
a large proportion of cases are due to paracetamol and to idiosyncratic drug reactions, whereas reports from emerging
countries in Asia and Africa feature viral illnesses, particularly hepatitis B and E. Determining etiology is important for two
reasons: specific antidotes or therapies may be indicated once the diagnosis is known, and knowing the cause provides
a reasonably valid guide to predicting outcome. Acute liver failure can be associated with rapidly progressive multiorgan
failure and devastating complications; however, outcomes have been improved by use of emergency liver transplantation.
An evidence base for practice is emerging for supportive care, and a better understanding of the pathophysiology of the
disorder, especially in relation to hepatic encephalopathy, will probably soon lead to further improvements in survival rates
KEY WORDS: acute liver failure, hepatic encephalopathy, paracetamol, hepatitis, liver transplantation.
HEPATOLOGIA
2014
73
Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska
WPROWADZENIE
Ostra niewydolność wątroby (ONW) opisuje ze­
spół objawów klinicznych związanych z nagłym
zaprzestaniem normalnego funkcjonowania wątroby
u przednio zdrowej osoby w ciągu 6 miesięcy od pojawienia się objawów [1]. Ostra niewydolność wątroby
jest wynikiem głębokiego zaburzenia procesów fizjologicznych charakteryzujących się: wazoplegią, encefalopatią, zaburzeniami krzepnięcia i występowaniem
z dużą częstością niewydolności nerek, obrzęku mózgu
i niewydolności wielonarządowej. Wszystkie te cechy
kliniczne nie muszą występować w każdym przypadku
i nie są swoiste dla etiologii ONW. Postępy w intensywnej terapii: monitorowanie czynności życiowych
i poprawne leczenia farmakologiczne, znacznie wpłynęły na czas przeżycia. Obecnie transplantacja wątroby jest jedynym ratunkiem dla pacjentów, którzy nie
odpowiadają na leczenie zachowawcze, a spełniają odpowiednie kryteria kwalifikacyjne do przeszczepienia
wątroby. Nadal dostęp do tego narządu ogranicza liczbę zabiegów ratujących życie. Podtrzymywanie czynności wątroby różnymi pozaustrojowymi systemami
stanowi tylko „pomost do transplantacji”.
Najważniejsze jednak jest prawidłowe ustalenie
rozpoznania i czas przeniesienia pacjenta do specjalistycznego ośrodka zajmującego się leczeniem ONW.
DEFINICJE
W 1946 roku Lucke i Mallory opisali rzadkie,
śmiertelne przypadki zapalenia wątroby [2]. Rozróżnili oni dwie postaci choroby: piorunującą z szybkim
zgonem i podostrą o wolniejszym przebiegu, ale również o złym rokowaniu. Pierwsza próba sformułowania oficjalnej definicji została przedstawiona w 1970
roku przez Treya i Davidsona, którzy opisali piorunującą niewydolność wątroby jako „potencjalnie odwracalny stan; efektem ciężkiego uszkodzenia wątroby
jest encefalopatia (tab. 1.), rozwijająca się do 8 tygodni
od wystąpienia pierwszych objawów choroby w przypadku braku wcześniejszego uszkodzenia wątroby”
[3]. W 1986 roku Gimson i wsp. opisali w przebiegu
choroby wątroby jej niewydolność i rozwój encefalopatii pomiędzy 8. a 24. tygodniem od wystąpienia żółtaczki [4]. Benahmou i wsp. zaproponowali, że termin
piorunujące zapalenie wątroby będzie stosowany dla
przypadków niewydolności wątroby, kiedy encefalopatia pojawiła się pomiędzy 2. a 12. tygodniem choroby [5]. Obecnie używana jest najczęściej klasyfikacja
ONW wprowadzona przez O’Grady i wsp. Ostra niewydolność wątroby została podzielona na 3 podgrupy: 1) nadostra niewydolność wątroby – opisuje tych
pacjentów, u których encefalopatia nastąpiła w ciągu
7 dni od wystąpienia żółtaczki; 2) ostra niewydolność
wątroby – opisuje pacjentów, u których encefalopatia
pojawiła się pomiędzy 8. i 28. dniem po wystąpieniu
żółtaczki; 3) podostra niewydolność wątroby – opisuje
wystąpienie encefalopatii pomiędzy 5. i 26. tygodniem
po wystąpieniu żółtaczki [6–8].
ETIOLOGIA
Wirusowa
Ostra niewydolność wątroby jest rzadkim powikłaniem ostrego wirusowego zapalenia wątroby o różnej
etiologii, występującym w 0,2–4% przypadków [7].
Mimo to stanowi podstawową przyczynę ostrej lub
podostrej niewydolności wątroby.
Bardzo często wirusowe zapalenie wątroby typu B
(WZWB) powiązane z ONW. Należy jednak pamiętać, że ONW najczęściej jest powikłaniem zakażeń
de novo i samoistnej reaktywacji HBV. Dzieje się tak
podczas chemioterapii lub innego immunosupresyjnego leczenia, które prowadzi do ONW [9, 10]. Reaktywacji HBV można skutecznie zapobiec przez profilaktyczne stosowanie analogów nukleozydowych lub
nukleotydowych przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego [11]. W przypadku nowych zakażeń
wirusem Delta ich liczba stale się zmniejsza. Masowe
wprowadzenie szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A (wzwA) i typu B (wzwB) oraz
ich intensyfikacja zmniejsza częstość występowania
tych zakażeń, co przekłada się na zmniejszoną liczbę
powikłań, do których należy ONW. Leczenie kon-
TABELA 1. Zmodyfikowana klasyfikacja Parsons-Smitha encefalopatii wątrobowej [8]
Stopień
0/subkliniczny
74
Objawy kliniczne
Objawy neurologiczne
Skala Glasgow
brak
obecne podczas testów neuropsychometrycznych
15
1
chwilowe utraty świadomości,
niemożność dłuższej koncentracji
drżenie, apraksja, brak koordynacji
15
2
letarg, dezorientacja, zmiana osobowości
drżenie typu asterixis, ataksja, dysartria
11–15
3
splątanie, senność do stanu półuśpienia,
reakcja na bodźce
drżenie typu asterixis, ataksja
8–11
4
śpiączka
± odmóżdżenie
<8
HEPATOLOGIA
2014
Ostra niewydolność wątroby
trolujące replikację wirusa zapalenia wątroby typu B
(hepatitis B virus – HBV) odgrywa również bardzo
dużą rolę w zmniejszeniu liczby ONW, występującego
niekiedy podczas wzwB. Wirusowe zapalenie wątroby
typu C jest rzadko uznawane za wyłączną przyczynę
ONW, natomiast wirusowe zapalenie wątroby typu E
(wzwE) jest powszechne w niektórych częściach Azji
i Afryki. W badaniach przeprowadzonych w Indiach
wykazano, że HAV, HBV i HEV w 50% są czynnikami
sprawczymi ONW, a największy udział ma HEV [12].
Wirus zapalenia wątroby typu E jest częstym schorzeniem na obszarach o niskiej kulturze sanitarnej. Szczególnie niebezpieczny okazuje się dla kobiet w ciąży,
w 3. trymestrze, w którym może wywołać ONW w 15–
25% przypadków. Przyczyny takiego wysokiego odsetka
ONW są nieznane [13]. Wirus przekazywany podczas
transfuzji (TTV) został zidentyfikowany jako czynnik
sprawczy w 25% przypadków idiopatycznej postaci
ONW [14]. Opisywane są przypadki ONW wywołane przez wirusy: Herpes 1, 2, 6, Varicella zoster, Epsteina-Barr, cytomegalii i adenowirusy. Do zakażenia
dochodzi zwykle podczas leczenia immunosupresyjnego [15].
Leki
Leki mogą powodować niewydolność wątroby
w zależności od dawki (np. paracetamol) lub poprzez
reakcje idiosynkrazji (np. Halotan).
Acetaminofen (paracetamol)
Przedawkowanie paracetamolu jest główną przyczyną ONW w Wielkiej Brytanii (w 50–60% przypadków) [16]. Zwykle dotyczy to przypadków samobójczych, ale aż 8–30% przypadków jest skutkiem
terapeutycznego stosowania tego leku. Czynnikami
zwiększającymi podatność na toksyczność paracetamolu jest regularne spożywanie alkoholu, choć rola
alkoholu jest nieznana. Do innych czynników zalicza
się niedożywienie i przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych [17]. Ostra niewydolność wątroby występuje tylko w 2–5% przypadków przy przedawkowaniu
paracetamolu. Istnieje zależność pomiędzy wielkością
przyjętej dawki a śmiertelnością (średnio 10–20 g).
Śmiertelność jest najwyższa po zażyciu dawki ponad
48 g [8]. Toksyczność przedawkowanego paracetamolu
jest czynnikiem sprawczym ONW w postaci nadostrej
niewydolności wątroby, które rozpoczyna się około
36 godzin po spożyciu ostatniej dawki i osiągają szczyt
po około 72. godzinie. Paracetamol może być niewykrywalny podczas rozwiniętej ONW. Charakterystyczne są bardzo wysokie aktywności aminotransferazy
alaninowej (ALT) i asparginianowej (AST) (ponad
HEPATOLOGIA
2014
3000 IU/l) najczęściej w połączeniu z małym stężeniem
bilirubiny. Klasyczna nadostra postać ONW może
świadczyć o tym, że paracetamol stanowi czynnik etiologiczny. Żaden inny lek, który nie jest przepisywany
na receptę, nie spowodował tyle zgonów i zagrożeń
życia co paracetamol. Lek ten jest dostępny w Wielkiej
Brytanii od 1960 roku. W 1998 roku ograniczono liczbę sprzedawanych tabletek w jednym punkcie sprzedaży, co korzystnie wpłynęło na zmniejszenie liczby
przypadkowych przedawkowań [18, 19], ponieważ
przedawkowanie paracetamolu jest główną przyczyną
ONW w wielu krajach. W celu zapobieżenia przypadkowym przedawkowaniom tego leku wielu ekspertów
proponuje zmiany regulacyjne dotyczące specjalnego
etykietowania i wydawania produktów zawierających
paracetamol [20–22].
Inne leki
Do leków, które mogą być przyczyną ONW, zalicza się: inhibitory monoaminooksydazy, leki przeciwzapalne, złoto, walproinian sodu, kotrimoksazol, sulfonamidy i disulfiram. Globalny wzrost zachorowań
na gruźlicę spowodował coraz częstsze występowanie
ONW związanych z leczeniem następującymi lekami:
ryfampicyną, izoniazydem i pyrazynamidem [23].
Inne etiologie
Ostre stłuszczenie wątroby u kobiet w ciąży (acute
fatty liver of pregnancy – AFLP), zespół hemolityczny, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych,
małopłytkowość, stan przedrzucawkowy, pęknięcie wątroby i/lub zawał wątroby mogą powodować
ONW, a to często prowadzi do wcześniejszego rozwiązania ciąży, a nawet konieczności przeszczepienia wątroby matce. Zespół HELLP zdefiniowany jest
jako współistnienie: hemolizy, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i małopłytkowości. Ostra
niewydolność wątroby może być powikłaniem stanu
przedrzucawkowego lub rzucawki, charakteryzuje się
wysoką aktywnością aminotransferaz [24, 25]. Zmiany zakrzepowe w żyłach wątrobowych, w tym zespół
Budda-Chiariego, stwierdza się rzadko i stanowią one
tylko 1% przyczyn ONW [26].
Zaburzenia metaboliczne, np. choroba Wilsona,
mogą występować w postaci ONW, zwykle w drugiej
dekadzie życia. Choroba Wilsona cechuje się niedokrwistością nieimmunologicznie uwarukowaną (Coombs ujemny) i widocznymi w większości przypadków
pierścieniami Kaysera-Fleischera. Zawartość ceruloplazminy w surowicy jest mała, ale nie zawsze stężenie
miedzi w surowicy i moczu są zwiększone. Choroba
Wilsona i towarzysząca tej chorobie ONW w 100% koń-
75
Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska
czy się zgonem – jedynym ratunkiem jest przeszczepienie wątroby. Coraz powszechniej stosowane narkotyki,
takie jak kokaina i ecstasy (3, 4-metylenedioksymetamfetamina – syntetyczna amfetamina) często wywołują
ONW [27]. Zatrucia muchomorem sromotnikowym
(Amanita phalloides) są najczęściej opisywane w Europie Środkowej, Afryce Południowej oraz na zachodnim
wybrzeżu Stanów Zjednoczonych. Ostra biegunka, często z wymiotami, rozpoczyna się w ciągu 5 lub więcej
godzin po spożyciu grzybów, a ONW występuje 4–5
dni później. Autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby może przebiegać w postaci ONW, niestety
leczenie glikokortykosteroidami lub innymi metodami
immunosupresyjnymi jest w takiej sytuacji bezskuteczne. Wydaje się, że prawie 5% przypadków ONW
ma cechy autoimmunologicznego zapalenia wątroby.
Niedokrwienne zapalenie wątroby jest coraz częściej
uznawane za przyczyną ONW, zwłaszcza u starszych
pacjentów. Do innych nietypowych przyczyn ONW
należą udar cieplny [28, 29] i posocznica. Ogromne
nacieczenia wątroby chłoniakiem i innego rodzaju komórkami nowotworowymi mogą również powodować
ONW. Choroby nowotworowe, które są często powikłane przez ONW, to: chłoniak, rak piersi i czerniak
[30–32].
CECHY KLINICZNE
U pacjenta z ostrą niewydolnością wątroby zazwyczaj występują niecharakterystyczne objawy, takie
jak: nudności, wymioty i złe samopoczucie, żółtaczka
i encefalopatia wątrobowa. Objawy te stwierdza się
stosunkowo szybko. Wątroba jest często mała i może
ważyć tylko 600 g (normalnie około 1600 g). Pogorszenie czynności wątroby upośledza syntezę czynników
krzepnięcia i glukozy, co prowadzi do zaburzeń krzepnięcia i hipoglikemii. Kwasica metaboliczna powoduje zmniejszenie klirensu i zwiększenie produkcji mleczanów. Mogą wystąpić tachykardia, niedociśnienie,
hiperwentylacja i gorączka jako oznaki ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Przekazanie pacjenta do specjalistycznych ośrodków, które są jednocześnie ośrodka-
mi przeszczepiającymi wątroby, powinno nastąpić jak
najszybciej. Każde opóźnienie pogarsza czas przeżycia
pacjenta. Obecnie pacjenta z każdym stopniem encefalopatii należy przekazać bezpośrednio do specjalistycznego ośrodka, chyba że są przeciwwskazania. Podostra
postać ONW przebiega u pacjentów wolno i stopniowo – nie dniami, ale tygodniami. W tych przypadkach
rzadko występuje obrzęk mózgu. Wodobrzusze, obrzęki obwodowe i niewydolność nerek w tej postaci choroby stwierdza się bardzo często. Rokowanie zakończenia procesu chorobowego zależy od etiologii [33–35].
Pacjenci, którzy przeżyli bez przeszczepienia wątroby,
zazwyczaj powracają do pełnego zdrowia [36].
DIAGNOSTYKA
Etiologia ONW musi być precyzyjnie określona.
Biopsja wątroby nie jest zazwyczaj konieczna, wykonuje się ją tylko w przypadkach, w których ONW towarzyszy złośliwym chorobom nowotworowym. Etiologia choroby jest silnym wyznacznikiem rokowania co
do samoistnego przeżycia, które mieści się w granicach
10–90%. Stopień encefalopatii również silnie koreluje
z wynikiem zejścia choroby. Rokowanie pogarsza się,
kiedy encefalopatia 4. stopnia powikłana jest obrzękiem mózgu i niewydolnością nerek [37]. Pacjenci
z podostrą postacią ONW mają z reguły złe rokowanie
pomimo braku obrzęku mózgu i niewydolności nerek.
Prognoza dotycząca wystąpienia ONW wymusza skierowanie pacjenta do specjalistycznego ośrodka, który zdecyduje o wyborze leczenia zachowawczego lub
transplantacyjnego. Odrębne kryteria zostały sformułowane w celu wykorzystania w ramach specjalistycznych ośrodków do identyfikowania pacjentów najbardziej potrzebujących przeszczepienia wątroby (tab. 2.,
3.) [37, 38]. U pacjentów z ONW szeroki panel badań
krwi musi być wykonany początkowo w celu ustalenia
etiologii i stopnia uszkodzenia wątroby. Ocena rokowania wyznacza dalsze postępowanie. Pomimo kilku
wad międzynarodowy współczynnik znormalizowany
(inter­national normalized ratio – INR) najlepiej odzwierciedla syntetyczną funkcję wątroby i jest głów-
TABELA 2. Kryteria skierowania do specjalistycznego ośrodka po spożyciu paracetamolu. Każde z tych kryteriów wymaga pilnego skierowania [8]
Dzień 2.
Dzień 3.
Dzień 4.
pH tętnicze < 7,3
pH tętnicze < 7,3
INR > 6 lub PT > 100 s
INR > 3,0 lub PT > 50 s
INR > 4,5 lub PT > 75 s
stały wzrost PT
skąpomocz
skąpomocz
skąpomocz
kreatynina > 200 µmol/l
kreatynina > 200 µmol/l
kreatynina > 300 µmol/l
hipoglikemia
encefalopatia
encefalopatia
ciężka małopłytkowość
ciężka małopłytkowość
INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, PT – czas protrombinowy
76
HEPATOLOGIA
2014
Ostra niewydolność wątroby
TABELA 3. Kryteria skierowania do specjalistycznego ośrodka pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby o etiologii innej niż zatrucie paracetamolem [8]
Nadostra niewydolność wątroby
Ostra niewydolność wątroby
Podostra niewydolność wątroby
encefalopatia
encefalopatia
encefalopatia
hipoglikemia
hipoglikemia
hipoglikemia
PT > 30 s
PT > 30 s
PT > 20 s
INR > 2,0
INR > 2,0
INR > 1,5
niewydolność nerek
niewydolność nerek
niewydolność nerek
gorączka
Na+ w surowicy < 130 µmol/l
mała wątroba
INR – międzynarodowy współczynnik znormalizowany, PT – czas protrombinowy
nym i najbardziej czułym parametrem oceny ciężkości procesu chorobowego. Zwiększona liczba białych
krwinek we krwi może oznaczać infekcję. Małe stężenie hemoglobiny może być oznaką hemolizy, często
obserwowaną np. w chorobie Wilsona [49], lub może
wskazywać na utratę krwi, np. w wyniku krwawienia
z przewodu pokarmowego. Z niewiadomych przyczyn liczba płytek krwi jest mała w prawie 80% przypadków [35]. Badania biochemiczne surowicy, w tym
glukozy, elektrolitów, mocznika i kreatyniny, powinny
być wykonywane 2 razy dziennie. Hipoglikemia może
być głęboka, co przyczynia się do zmiany stanu psychicznego. Wartości stężenia sodu, potasu i fosforu są
zazwyczaj małe. Badania testów wątrobowych, w tym
bilirubiny, aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej, białka całkowitego i albuminy, są rutynowo
wykonywane i są zwykle nieprawidłowe. Aktywność
aminotransferaz ma małą wartość prognostyczną, ponieważ ich spadek może odpowiadać pogorszeniu lub
poprawie stanu zdrowia pacjenta. Kwasica występuje
zwykle w niewydolności wątroby wywołanej przedawkowaniem paracetamolu i jest złym czynnikiem rokowniczym. Wirusowa serodiagnostyka może zidentyfikować etiologię; odpowiednie przeciwciała IgM są
użyteczne przy określaniu typu wirusowego zapalenia
wątroby typu A i B. HBsAg może być niewykrywalne, przeciwciała (anty-HBs) zazwyczaj są niewykrywalne. Stężenie HBV DNA w surowicy zwykle szybko
się zmniejsza i może być niewykrywalne. Przeciwciała
(anty-HCV) i PCR HCV RNA są wymagane do rozpoznania zapalenia wątroby typu C związanego z ostrą
niewydolnością wątroby. Wirusowe zapalenie wątroby
typu E i poszukiwanie przeciwciał anty-HEV w klasie
IgM należy wykonać, jeśli inne etiologie wirusowe są
wykluczone, szczególnie na obszarach endemicznych
występowania tego wirusa. Serodiagnostykę i badania
metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (polymerase
chain reaction – PCR) trzeba wykonać przy poszukiwaniu zakażenia wirusem Herpes simplex i Varicella
zoster, szczególnie u pacjentów leczonych immunosupresją i u pacjentek w ciąży, które wymagają spe-
HEPATOLOGIA
2014
cjalnego traktowania [39, 40]. Zalecane są badania na
obecność paracetamolu i inne badania toksykologiczne. Stężenie paracetamolu jest często niewykrywalne
w przypadkach nieumyślnego przedawkowania u pacjentów, u których wystąpiły już objawy. Uszkodzenia wątroby nie można dokładnie przewidzieć – przy
użyciu standardowego nomogramu Rumack-Matthew,
jeśli dokładny czas przyjmowania leku jest nieznany,
jeżeli pacjent brał wiele dawek przez dłuższy czas lub
używał preparatu o wydłużonym działaniu [41–43].
Stężenie paracetamolu może być fałszywie zwiększone,
jeśli stężenie bilirubiny jest większe niż 10 mg/dl [44].
Znacznie podwyższone aktywności aminotransferaz,
często powyżej 3500 IU/l, świadczą o toksyczności
paracetamolu [45, 46]. Przeciwciała przeciwjądrowe,
przeciwko mięśniom gładkim, przeciwciała przeciwko
mikrosomom nerki i wątroby (liver kidney microsomes – LKM-1) i poziom immunoglobulin powinny
być oznaczane w celu określenia możliwego autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Biopsja wątroby
może się przyczynić do ustalenia rozpoznania i jest
zalecana w przypadkach trudnych do diagnostyki
[47]. Oznaczenie stężenia ceruloplazminy w surowicy jest bezużyteczne w piorunującej postaci choroby
Wilsona, ponieważ jej poziomy są niskie w prawie 50%
przypadkach ONW [48]. Wyniki pomiaru współczynnika fosfatazy alkalicznej do bilirubiny, mniejszy niż 4,
i aminotransferazy asparaginianowej do aminotransferazy alaninowej większy niż 2,2 są bardzo precyzyjne
i pomocne w diagnozowaniu choroby Wilsona. Wyniki uzyskuje się dużo szybciej niż w przypadku oznaczania stężenia miedzi w moczu [49].
POWIKŁANIA I LECZENIE
Ostra niewydolność wątroby stanowi zespół wywołany przez różne przyczyny. Może powodować, oprócz
encefalopatii wątrobowej, zaburzeń krzepnięcia i śmierci dużej liczby komórek wątrobowych, wywołanej m.in.
przez „burzę” cytokinową, zespół ogólnoustrojowej
reakcji zapalnej, niewydolność wielonarządową i osta-
77
Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska
tecznie zgon [50, 51]. Postępowanie obejmuje leczenie powikłań z wyjątkiem kilku określonych etiologii.
Ostatnio wykazano, że terapia dożylna N-acetylocysteiną (NAC) jest skuteczna w przypadkach ONW niewywołanych nie tylko przez paracetamol. Stosowanie
NAC wpłynęło na stan zdrowia pacjentów, którzy byli
we wczesnym etapie ONW wywołanej nie przez paracetamol [52].
Encefalopatia wątrobowa
Encefalopatia wątrobowa i obrzęk mózgu z podwyższeniem ciśnienia śródczaszkowego są znamiennymi cechami ostrej niewydolności wątroby. Po etapie otępienia rozwija się ona z odmóżeniem lub bez
odmóżdżenia (encefalopatia stopnia 3–4) (tab. 2., 3.),
prawdopodobnie z towarzyszącym obrzękiem mózgu.
Patogeneza encefalopatii wątrobowej jest wieloczynnikowa. Chorobę wywołuje niewydolność wątroby,
która nie jest wydolna w usuwaniu substancji toksycznych pochodzących głównie z jelit, a przenoszonych
przez krew. Stężenie amoniaku w tętnicach zwiększa
się i przyczynia się do obrzęku astrocytów. Stężenie
amoniaku przekraczające 150–200 mmol/l koreluje
z obrzękiem mózgu [53–55]. Encefalopatia występuje
często nagle, może poprzedzać żółtaczkę i – w przeciwieństwie do przewlekłej choroby wątroby – może być
związana z niepokojem, zmianą w osobowości, urojeniami i bezsennością. Fetor hepaticus jest zwykle obecny. Leczenie wrotnej encefalopatii u pacjentów z marskością wątroby ukierunkowane jest na wyjałowienie
przewodu pokarmowego przy użyciu laktulozy czy też
niewchłanialnych z jelit antybiotyków. Laktuloza cechuje się małą przydatnością w leczeniu ONW z uwagi
na zwiększenie ryzyka aspiracji do dróg oddechowych,
może powodować wzdęcie jelit, co może skomplikować
transplantację wątroby [56]. Nie ma wystarczających
dowodów, aby stosować nieprzyswajalne z przewodu
pokarmowego antybiotyki w ONW. W marskości wątroby L-asparaginian L-ornityny (LOLA) leczy encefalopatię poprzez zwiększenie metabolizmu amoniaku
przez mięśnie, niestety w randomizowanych badaniach
kontrolowanych wykazano brak efektu w ONW [57].
Rokowanie u pacjentów z ONW i encefalopatią w stopniu 1 lub 2 jest dobre, natomiast w stopniu 3 lub 4 –
znacznie gorsze. Wystąpienie encefalopatii często przyspieszają infekcje i dlatego u pacjentów powinna być
stosowana antybiotykoterapia empiryczna [58].
Obrzęk mózgu i nadciśnienie śródczaszkowe
Ostra niewydolność wątroby jednoznacznie wiąże
się z obrzękiem mózgu, co może prowadzić do podwyższenia ciśnienia śródmózgowego. Występuje rzad-
78
ko u pacjentów z encefalopatią stopnia 1 lub 2, ale
pojawia się w u większości pacjentów ze stopniem 4.
Podwyższone ciśnienie śródmózgowe może powodować wklinowanie pnia mózgu, co stanowi główną przyczynę zgonu w przebiegu ONW [59–61]. Gwałtowny
wzrost stężenia amoniaku odgrywa istotną rolę w rozwoju obrzęku mózgu [62]. Ogólne leczenie obrzęku
mózgu obejmuje podniesienie wezgłowia do 30° i korektę kwasicy i stężenia elektrolitów. Dodatkowe zabiegi koncentrują się na zmniejszeniu obrzęku mózgu,
zwiększając wewnątrznaczyniowy gradient osmotyczny przez podawanie hipertonicznego roztworu soli,
mannitolu lub poprzez zmniejszenie przepływu przez
naczynia mózgowe (hiperwentylacja, barbiturany, indometacyna i hipotermia) [63]. Profilaktyczne wlewy
dożylne hipertonicznego roztworu soli o stężeniu 30%
mają doprowadzić stężenie w surowicy sodu do wartości 145–155 mmol/l, co u pacjentów z ciężką encefalopatią wiąże się z mniejszą liczbą epizodów wzrostu
ciśnienia śródczaszkowego [64]. Prawie 60% przypadków nadciśnienia śródczaszkowego odpowiada na leczenie mannitolem, ponadto wykazano poprawę przeżycia przy jego stosowaniu [65]. Glikokortykosteroidy
są nieskuteczne podczas stosowania w celu kontrolowania obrzęku mózgu lub poprawy przeżycia w ostrej
niewydolności wątroby [65].
Zaburzenia czynności nerek i metaboliczne
Niewydolność nerek, która występuje w 30–70%
przypadków u pacjentów z ONW, negatywnie wpływa na przeżycie [66]. Przyczyny zaburzeń czynności
nerek stanowią mieszaninę zaburzeń funkcjonalnych
tego narządu oraz ostrej martwicy cewkowej. Niewydolność nerek stwierdza się bardzo często u pacjentów z ONW wywołaną przez paracetamol, toksyczny
lek, który bezpośrednio wpływa na cewki nerkowe.
Wczesne leczenie nerkozastępcze zaleca się w ustalonej niewydolności nerek. Ciągła dializa, zamiast przerywanej, jest wskazana do zminimalizowania zmian
hemodynamicznych w przepływie mózgowym. Takie
zaburzenia mogą wystąpić podczas rozpoczynania
powyższego leczenia nerkozastępczego [67]. Hipoglikemia występuje u 40% pacjentów z ONW. Stężenie
insuliny w surowicy jest duże ze względu na zmniejszenie jej wychwytu przez wątrobę; glukoneogeneza
jest zmniejszona w przypadku niewydolnej wątroby.
Hipoglikemia może powodować gwałtowne pogorszenie neurologiczne i zgon. Objawy hipoglikemii są często zamaskowane, z tego też powodu należy regularnie kontrolować stężenie glukozy. Stężenie glukozy we
krwi poniżej 60 mg/dl powinno być leczone ciągłym
wlewem 5- lub 10-procentowego roztworu glukozy.
Dojelitowe karmienie należy rozpocząć na początku
HEPATOLOGIA
2014
Ostra niewydolność wątroby
choroby, chyba że jest ono przeciwwskazane. Niewydolność wątroby jest stanem permanentnego katabolizmu, dlatego nie ma potrzeby, aby ograniczyć białka. Kwasica metaboliczna występuje u 30% pacjentów
z ONW po przedawkowaniu paracetamolu i wiąże się
ze szczególnie wysoką śmiertelnością, sięgającą 90%,
jeśli pH krwi tętniczej jest poniżej 7,3 drugiego lub
kolejnego dnia po przedawkowaniu leku. Hipokaliemia pojawia się bardzo często z powodu utraty potasu
z moczem, nieadekwatnej wymiany i częstego podawania glukozy. Hiponatremia często pogarsza obrzęk
mózgu. Wśród innych elektrolitów zmiany obejmują
hipofosfatemię, hipokalcemię i hipomagnezemię. Stężenia elektrolitów i glukozy powinny być monitorowane dwa razy dziennie i niezwłocznie korygowane. Kwasica mleczanowa występuje u około połowy pacjentów,
u których stwierdza się encefalopatię 3. stopnia. Kwasica metaboliczna jest częstsza w ONW wywołanej przez
paracetamol. Spadek pH jest jednym z kryteriów stosowanych w decyzji przeszczepienia wątroby.
Zaburzenia krzepnięcia
Wątroba syntetyzuje wszystkie czynniki krzepnięcia (z wyjątkiem czynnika VIII), inhibitory krzepnięcia i białka krzepnięcia. Zaburzenia krzepnięcia są
kolejną charakterystyczną cechą ONW. Uzupełnienie
czynników krzepnięcia jest oczywiście niezbędne przy
krwawieniach i przed zabiegami inwazyjnymi. Należy
większą uwagę poświęcić małopłytkowości występującej z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub bez. Małopłytkowość ściśle koreluje z ryzykiem krwawienia, w większym stopniu niż
czas protrombinowy lub INR. Rola rekombinowanego
czynnika VII w ONW nie jest jeszcze ustalona. Powstałe zaburzenia krzepnięcia predysponują do krwawienia, co może być potencjalną przyczyną zgonu; może
to być krwawienie samoistne z błony śluzowej przewodu pokarmowego lub krwawienie do mózgu. Klinicznie samoistne krwawienie występuje u około 5%
pacjentów z ONW. Krwawienie po inwazyjnych zabiegach stwarza więcej problemów – śmiertelny krwotok
występujący w 1–4% przypadków po wprowadzeniu
czujnika do monitorowania ciśnienia śródmózgowego
[68]. Czas protrombinowy i INR są powszechnie stosowane jako czynnik rokowniczy. Stanowią również
jedno z kryteriów przy podejmowaniu decyzji o przeszczepianiu wątroby. Należy pamiętać, że z powodu
dużej wartości INR w ONW można przeszacować ryzyko krwawienia, a wartości mogą się różnić między
różnymi laboratoriami [69–71]. Poziomy czynnika V
i fibrynogenu powinny być również pojedynczo monitorowane; spadek poziomu czynnika V oznacza złe
rokowanie.
HEPATOLOGIA
2014
Aspekty krążeniowe i oddechowe
Krążenie hiperdynamiczne z rozszerzaniem naczyń obwodowych i spadek centralnej objętości (krwi)
prowadzący do niedociśnienia są charakterystycznymi cechami ONW. Niedociśnienie można korygować poprzez uzupełnienie objętości krwi, natomiast
u wielu pacjentów może wystąpić konieczność podawania środków obkurczających naczynia z inwazyjnym monitoringiem hemodynamicznym. Pierwotne
uszkodzenie płuc jest rzadko spotykaną przypadłością, chociaż możliwą do zaobserwowania, szczególnie
u pacjentów z ONW wywołaną zatruciem paracetamolem [72]. Posocznica, krwotok, wysięki opłucnowe,
niedodma oraz wewnątrzpłucne przecieki mogą zaburzać czynność oddychania. W większości przypadków
ciężkich zmian płucnych występuje zespół zaburzeń
oddechowych dorosłych z posocznicą płucną lub bez
niej. Posocznica wymaga agresywnego diagnozowania
i leczenia, z kolei wysięki opłucnowe – zastosowania
drenażu, jeżeli zaburzają czynność oddechową.
Zakażenia
Zakażenia o różnej etiologii występują u do 90%
pacjentów z ONW z encefalopatią wątrobową 2., 3.
i 4. stopnia i są jedną z głównych przyczyn zgonu.
Większość zakażeń dotyczy płuc i dróg moczowych.
Ponad 2/3 zakażeń wywołanych jest przez bakterie
Gram-dodatnie, zwykle gronkowce lub paciorkowce, i Gram-ujemne pałeczki. [73]. Grzybice występują u około 1/3 pacjentów, często są nierozpoznawane
[73]. Typowe objawy posocznicy, takie jak gorączka
i leukocytoza, mogą być nieobecne [74, 75].
ROKOWANIE
Do najbardziej istotnych czynników rokowniczych
mających wpływ na wynik zejścia procesu chorobowego należą czynnik etiologiczny ONW, stopień zaawansowania choroby, wiek pacjenta, wyniki laboratoryjne określające ciężkość choroby [76 ]. U pacjentów
z ONW wywołaną przez paracetamol, zapalenie wątroby typu A, niedokrwienie i ciążę przeżycie wynosi 50% w porównaniu z 25-procentowym przeżyciem
pacjentów, u których niewydolność wątroby wynikała
z innych przyczyn [35]. Nasilenie encefalopatii również wpływa na przeżycie. U pacjentów z encefalopatią
w stopniu 3. lub 4. przeżycie wynosi 20%, a u pacjentów z stopniem 1. i 2. – 65%.
TRANSPLANTACJA WĄTROBY
Chociaż transplantacja wątroby jest opcją leczenia
niektórych konkretnych przyczyn ONW, nie jest ona
79
Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska
powszechnie dostępna. Mniej niż 10% przeszczepień
wątroby jest wykonywane u pacjentów z ONW [77–
79]. W miarę upływu czasu i zdobywania doświadczenia w przeszczepianiu wątroby obecnie stwierdza się
przeżywalność na poziomie 79% w 1. roku i 72% w 5.
roku po transplantacji wątroby. Większość zgonów po
transplantacji z powodu ONW spowodowana jest zakażeniem pooperacyjnym w pierwszych 3 miesiącach
po zabiegu. Ryzyko zgonu jest wyższe u starszych biorców przeszczepu oraz u osób otrzymujących narząd
od dawców powyżej 60. roku życia lub od dawców bez
identycznej grupy krwi AB0 [77, 78]. Należy pamiętać, że wczesne pogorszenie czynności przeszczepionej
wątroby i jej zła tolerancja u krytycznie chorych pacjentów predysponuje do rozwoju nadciśnienia śródczaszkowego i posocznicy [80]. Pilna transplantacja
wątroby jest standardem w postępowaniu leczniczym
u pacjentów z ONW.
Przeciwwskazania do transplantacji
Przeciwwskazania bezwzględne do transplantacji
stanowią ciężkie zakażenia, choroba nowotworowa
o lokalizacji pozawątrobowej, śmierć mózgu, ciężkie
choroby serca lub płuc i niewydolność wielonarządowa. Stale rozszerzone, sztywne źrenice przez dłuższy
czas (1 godzina lub więcej) i wartości ciśnienia perfuzji
mózgowej mniejsze niż 40 mm Hg lub ICP powyżej
35 mm Hg przez dłuższy czas niż 1–2 godziny sugerują poważne zaburzenia neurologiczne. Do względnych
przeciwwskazań należą wiek powyżej 70 lat, zakażenia
w trakcie leczenia i problemy psychiatryczne w wywiadzie [81].
POZAUSTROJOWE WSPOMAGANIE
CZYNNOŚCI WĄTROBY
Pozaustrojowe wspomaganie czynności wątroby
podejmowane jest w ONW przebiegającej z encefalopatią w celu podtrzymywania czynności metaboliczno-detoksykacyjnych wątroby do czasu przeszczepienia
narządu lub wyzdrowienia. Do najczęściej stosowanych systemów należą:
1) MARS (molecular adsorbent recirculation system)
metoda łącząca dializę albuminową z adsorbcją.
System MARSR usuwa toksyny związane z białkami i rozpuszczone w wodzie poprzez dializę albumin. Wspomaga to regenerację komórek wątroby
i zmniejsza ilość toksyn w osoczu;
2) PrometheusTM FPAD dializa wątrobowa (fractionated plasma separation i adsorbcja–dializa);
3) dializa albuminowa w systemie jednego przejścia
dializatu albuminowego (single pass albumin dialysis – SPAD), łączona z hemodiafiltracją żylno-
80
-żylną (continous veno-venous hemodiafiltration –
CVVHDF )[82].
Opracowano także systemy wykorzystujące transplantacje żywych hepatocytów, brakuje jednak danych
o ich skuteczności w aspekcie przeżywalności pacjentów z ONW [89].
PODSUMOWANIE
Wyniki leczenia ONW powinny być coraz lepsze wraz z postępem procedur klinicznych będącym
następstwem coraz lepszego poznawania mechanizmu uszkadzania komórek wątroby, jej regeneracji,
a także dokładniejszej znajomości mechanizmów
patogenezy encefalopatii i manifestacji pozawątrobowych niewydolności wielonarządowych. Wczesna
diagnostyka i leczenie pacjentów z pogarszającym
się stanem niewydolności wątroby może również
przyczynić się do poprawy wyników zastosowanego
postępowania. Jednak największą korzyść w postaci
ograniczenia wskaźników śmiertelności i chorobowości można prawdopodobnie uzyskać w wyniku
zaangażowania środków z potencjału zdrowia publicznego na rzecz promowania skutecznej kontroli
polekowych zmian w wątrobie, głównie na drodze
wdrażania dostępnych i skutecznych metod ograniczania częstości występowania zakażeń wirusami
zapalenia wątroby typu A, B i E [84].
PIŚMIENNICTWO
1.Hoofnagle JH, Carithers RL, Shapiro C, Asher N. Fulminant
hepatic failure: summary of a workshop. Hepatology 1995; 21:
240-52.
2.Lucke B, Mallory T. Fulminant form of epidemic hepatitis. Am
J Pathol 1946; 22: 867-945.
3.Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic
failure. Prog Liver Dis 1970; 3: 282-98.
4.Gimson AE, O’Grady J, Ede RJ, et al. Late onset hepatic failure:
clinical, serological and histological features. Hepatology 1986;
6: 288-94.
5.Benahmou JP. Fulminant and subfulminant hepatic failure: definition and causes. In: Acute liver failure: improved understandind and better therapy. Williams R. (eds.). RD Hughes Mitre
Press, London 1991; 6-10.
6.O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet 1993; 342: 273-5.
7.O’Grady J. Acute liver failure. In: Comprehensive clinical hepatology. O’Grady J, Lake J, Howdle P (eds.) Mosby, London 2000;
30.1-20.
8.JG O’Grady. Acute liver failure. Postgrad Med J 2005; 81: 148-54.
9.Ikeda K, Shiga Y, Takahashi A, et al. Fatal hepatitis B virus reactivation in a chronic myeloid leukemia patient during imatinibmesylate treatment. Leuk Lymphoma 2006; 47: 155-7.
10.Ozasa A, Tanaka Y, Orito E, et al. Influence of genotypes and
precore mutations on fulminant or chronic outcome of acute
hepatitis B virus infection. Hepatology 2006; 44: 326-34.
11.Yeo W, Chan PK, Zhong S, et al. Frequency of hepatitis B virus
reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemo-
HEPATOLOGIA
2014
Ostra niewydolność wątroby
therapy: a prospective study of 626 patients with identification
of risk factors. J Med Virol 2000; 62: 299-307.
12.Acharya SK, Dasarathy S, Kumer TL, et al. Fulminant hepatitis
in a tropical population: clinical course, cause, and early predictors of outcome. Hepatology 1996; 23: 1448-55.
13.Jilani N, Das BC, Husain SA, et al. Hepatitis E virus infection
and fulminant hepatic failure during pregnancy. J Gastroenterol
Hepatol 2007; 22: 676-82.
14.Charlton M, Adjei P, Poterucha J, et al. TT-virus infection in
North American blood donors, patients with fulminant hepatic
failure, and cryptogenic cirrhosis. Hepatology 1998; 28: 839-42.
15.Ichai P, Afonso AM, Sebagh M, et al. Herpes simplex virus associated acute liver failure: a difficult diagnosis with a poor prognosis. Liver Transpl 2005; 11: 1550-5.
16.Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience of severe
acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993). Gastroenterology 1995; 109: 1907-16.
17.Bower WA, Johns M, Margolis HS, et al. Population-based surveillance for acute liver failure. Am J Gastroenterol 2007; 102:
2459-63.
18.Hawton K, Townsend E, Deeks J, et al. Effects of legislation restricting pack sizes of paracetamol and salicylate on self poisoning in the United Kingdom: before and after study. BMJ 2001;
322: 1203-7.
19.Sheen CL, Dillon JF, Bateman DN, et al. Paracetamol pack size
restriction: the impact on paracetamol poisoning and over-thecounter supply of paracetamol, aspirin and ibuprofen. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11: 329-31.
20.Lee WM. Acetaminophen toxicity: changing perceptions on
a social/medical issue. Hepatology 2007; 46: 966-70.
21.Fontana RJ, Adams PC. ‘‘Unintentional’’ acetaminophen overdose on the rise: who is responsible? Can J Gastroenterol 2006;
20: 319-24.
22.Kaplowitz N. Acetaminophen hepatotoxicity: what do we know,
what don’t we know, and what do we do next? Hepatology 2004;
40: 23-6.
23.Mitchell I, Wendon J, Fitt S, Williams R. Anti-tuberculous therapy and acute liver failure. Lancet 1995; 345: 555-6.
24.Ockner SA, Brunt EM, Cohn SM, et al. Fulminant hepatic failure caused by acute fatty liver of pregnancy treated by orthotopic liver transplantation. Hepatology 1990; 11: 59-64.
25.Burroughs AK. Pregnancy and liver disease. Forum Genova
1998; 8: 42-58.
26.Menon KVN, Shah V, Kamath P. The Budd-Chiari syndrome.
N Engl J Med 2004; 350: 578-85.
27.Jones AL, Simpson KJ (Mechanisms and management of hepatotoxicity in ecstasy (MDMA) and amphetamine intoxications.
Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 129-33.
28.Garcin JM, Bronstein JA, Cremades S, et al. Acute liver failure
is frequent during heat stroke. World J Gastroenterol 2008; 14:
158-9.
29.Hadad E, Ben-Ari Z, Heled Y, et al. Liver transplantation in exertional heat stroke: a medical dilemma. Intensive Care Med
2004; 30: 1474-8.
30.Rowbotham D, Wendon J, Williams R. Acute liver failure secondary to hepatic infiltration: a single centre experience of 18
cases. Gut 1998; 42: 576-80.
31.Agarwal K, Jones DE, Burt AD, et al. Metastatic breast carcinoma presenting as acute liver failure and portal hypertension. Am
J Gastroenterol 2002; 97: 750-1.
32.Rubio S, Barbero-Villares A, Reina T, et al. Rapidly-progressive
liver failure secondary to melanoma infiltration. Gastroenterol
Hepatol 2005; 28: 619-21.
HEPATOLOGIA
2014
33.O’Grady JG, Alexander GJ, Hallyar KM, et al. Early indicators of
prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989;
97: 439-45.
34.Ware AJ, D’Agostino AN, Combes B. Cerebral edema: a major
complication of massive hepatic necrosis. Gastroenterology
1971; 61: 877-84.
35.Ostapowicz GA, Fontana RJ, Schiodt FV. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the
United States. Ann Intern Med 2002; 137: 947-54.
36.Karvountzis GG, Redeker AG, Peters RL. Long term follow-up
studies of patients surviving fulminant hepatitis. Gastroenterology 1974; 67: 870-7.
37.O’Grady JG, Alexander GJ, Hallyar KM, et al. Early indicators of
prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989;
97: 439-45.
38.Bernal W, Donaldson N, Wyncoll D, et al. Blood lactate as an
early indicator of outcome in paracetamol-induced acute liver
failure. Lancet 2002; 359: 558-63.
39.Abbo L, Alcaide ML, Plano JR, et al. Fulminant hepatitis from
herpes simplex type 2 in an immunocompetent adult. Transpl
Infect Dis 2007; 4: 323-6.
40.Roque-Afonso AM, Bralet MP, Ichai P, et al. Chickenpox – associated fulminant hepatitis that led to liver transplantation in
a 63-year-old woman. Liver Transpl 2008; 14: 1309-12.
41.Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975; 55: 871-6.
42.Rumack BH. Acetaminophen hepatotoxicity: the first 35 years.
J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40: 3-20.
43.Rumack BH. Acetaminophen misconceptions. Hepatology 2004;
40: 10-5.
44.Polson J, Wians FH, Orsulak P, et al. False positive acetaminophen concentrations in patients with liver injury. Clin Chim
Acta 2008; 391: 24-30.
45.Schiodt FV, Rochling FA, Casey DL, et al. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital. N Engl J Med 1997; 337: 1112-7.
46.James LP, Letzig LG, Simpson PM, et al. Pharmacokinetics of
acetaminophen protein adducts in adults with acetaminophen
overdose and acute liver failure. Drug Metab Dispos 2009; 37:
1779-84.
47.Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune
hepatitis. Hepatology 2002; 36: 479-97.
48.Eisenbach C, Sieg O, Stremmel W, et al. Diagnostic criteria for
acute liver failure due to Wilson disease. World J Gastroenterol
2007; 11: 1711-4.
49.Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available
diagnostic tests. Hepatology 2008; 48: 1167-74.
50.Rolando N, Wade J, Davalos M, et al. The systemic inflammatory
response syndrome in acute liver failure. Hepatology 2000; 32:
734-9.
51.Antoniades CG, Berry PA, Wendon JA, et al. The importance
of immune dysfunction in determining outcome in acute liver
failure. J Hepatol 2008; 49: 845-61.
52.Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant – free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009; 137:
856-64.
53.Ferenci P. Brain dysfunction in fulminant hepatic failure.
J Hepatol 1994; 21: 487-90.
54.Bernal W, Hall C, Karvellas CJ, et al. Arterial ammonia and clinical risk factors for encephalopathy and intracranial hypertension in acute liver failure. Hepatology 2007; 46: 1844-52.
81
Maciej Jabłkowski, Jolanta Białkowska
55.Bhatia V, Singh R, Acharya SK. Predictive value of arterial ammonia for complications and outcome in acute liver failure. Gut
2006; 55: 98-104.
56.Alba L, Hay JE, Angulo P. Lactulose therapy in acute liver failure. J Hepatol 2002; 36: 33A.
57.Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, et al. Efficacy of L-ornithine
L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized,
placebo-controlled study. Gastroenterology 2009; 136: 2159-68.
58.Wijdicks EF, Nyberg SL. Propofol to control intracranial pressure in fulminant hepatic failure. Transpl Proc 2002; 34: 1220-2.
59.Ware AJ, D’ Agostino AN, Combes B. Cerebral edema: a major complication of massive hepatic necrosis. Gastroenterology
1971; 61: 877-84.
60.Blei AT. The pathophysiology of brain edema in acute liver failure. Neurochem Int 2005; 47: 71-7.
61.Jalan R. Intracranial hypertension in acute liver failure: pathophysiological basis of rational management. Semin Liver Dis
2003; 23: 271-82.
62.Bjerring PN, Eefsen M, Hansen BA, et al. The brain in acute liver
failure. A tortuous path from hyperammonemia to cerebral edema. Metab Brain Dis 2009; 24: 5-14.
63.Raghavan M, Marik PE. Therapy of intracranial hypertension
in patients with fulminant hepatic failure. Neurocrit Care 2006;
4: 179-9.
64.Murphy N, Auzinger G, Bernel W, et al. The effect of hypertonic
sodium chloride on intracranial pressure in patients with acute
liver failure. Hepatology 2004; 39: 464-70.
65.Canalese J, Gimson AE, Davis C, et al. Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminant
hepatic failure. Gut 1982; 23: 625-9.
66.Jain S, Pendyala P, Varma S, et al. Effect of renal dysfunction in
fulminant hepatic failure. Trop Gastroenterol 2000; 21: 118-20.
67.Davenport A. Continuous renal replacement therapies in patients with liver disease. Semin Dial 2009; 22: 169-172.
68.Blei AT, Olafsson S, Webster S, et al. Complications of intracranial pressure monitoring in fulminant hepatic failure. Lancet
1993; 341: 157-8.
69.Trotter JF, Olson J, Lefkowitz J, et al. Changes in international normalized ratio (INR) and model for endstage liver disease
(MELD) based on selection of clinical laboratory. Am J Transpl
2007; 7: 1624-8.
70.Tripodi A, Salerno F, Chantarangkul V, et al. Evidence of normal
thrombin generation in cirrhosis despite abnormal conventional
coagulation tests. Hepatology 2005; 41: 553-8.
71.Baudouin SV, Howdle P, O’ Grady JG, et al. Acute lung injury
in fulminant hepatic failure following paracetamol poisoning.
Thorax 1995; 50: 399-402.
72.Rolando N, Harvey F, Brahm J, et al. Prospective study of bacterial infection in acute liver failure: an analysis of fifty patients.
Hepatology 1990; 11: 49-53.
73.Rolando N, Harvey F, Brahm J, et al. Fungal infection: a common, unrecognised complication of acute liver failure. J Hepatol
1991; 12: 1-9.
74.Rolando N, Philpott-Howard J, Williams R. Bacterial and fungal
infection in acute liver failure. Semin Liver Dis 1996; 16: 389402.
75.O’Grady JG. Timing and benefit of liver transplantation in acute
liver failure. J Hepatol 2014; 60: 663-70.
76.Simpson KJ, Bates CM, Henderson NC, et al. The utilization of
liver transplantation in the management of acute liver failure:
comparison between acetaminophen and non-acetaminophen
etiologies. Liver Transpl 2009; 15: 600-9.
77.McPhail MJW, Wendon JA, Bernal W. Meta-analysis of performance of Kings’College Hospital Criteria in prediction of out-
82
come in non-paracetamol-induced acute liver failure. J Hepatol
2010; 53: 492-9.
78.Germani G, Theocharidou E, Adam R, et al. Liver transplantation for acute liver failure in Europe: outcomes over 20 years
from the ELTR database. J Hepatol 2012; 57: 288-96.
79.Bernal W, Cross TJS, Auzinger G, et al. Outcome after wait-listing for emergency liver transplantation in acute liver failure:
a single centre experience. J Hepatol 2009; 50: 306-13.
80.Liou IW, Larson AM. Role of liver transplantation in acute liver
failure. Semin Liver Dis 2008; 28: 201-9.
81.Khuroo MS, Farahat KL. Molecular adsorbent recirculating system for acute and acute-on-chronic liver failure: a meta-analysis. Liver Transpl 2004; 10: 1099-106.
82.Riordan SM, Williams R. Acute liver failure: targeted artificial
and hepatocyte-based support of liver regeneration and reversal
of multiorgan failure. J Hepatol 2000; 32: 63-76.
83.Bernal W, Auzinger G, Dhawan A. Acute liver failure. Lancet
2010; 376: 190-201.
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 83–89DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Zespół wątrobowo-płucny
Hepatopulmonary syndrome
Żaneta Eksztein
Krzysztof Jankowski
Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii z Centrum
Diagnostyki i Leczenia Żylnej Choroby Zakrzepowo-Zatorowej,
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Krzysztof Jankowski, Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, Szpital Kliniczny Dzieciątka
Jezus, ul. Lindleya 4, 02-005 Warszawa, tel.: +48 22 502 11 44, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
W artykule przedstawiono problemy związane z diagnostyką i leczeniem zespołu wątrobowo-płucnego. Omówiony w tekście przegląd piśmiennictwa dowodzi, że obecnie jedynym skutecznym sposobem terapii zespołu wątrobowo-płucnego
jest przeszczepienie wątroby.
SŁOWA KLUCZOWE: zespół wątrobowo-płucny, diagnostyka zespołu wątrobowo-płucnego, leczenie zespołu wątrobowo-płucnego.
ABSTRACT
The authors discuss the problem of one of the significant complication of liver cirrhosis – hepatopulmonary syndrome.
They present the issues related to the diagnosis and treatment of the syndrome. Finally they conclude that the only effective way for treatment of hepatopulmonary syndrome is liver transplantation.
KEY WORDS: hepatopulmonary syndrome, hepatopulmonary syndrome diagnostics, hepatopulmonary syndrome treatment.
WPROWADZENIE
Zespół wątrobowo-płucny (hepatopulmonary syndrome – HPS) stanowi istotny problem kliniczny ze
względu na jego rozpowszechnienie, szczególnie u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby prowadzącymi do marskości i jej powikłań. Odwracalność
HPS po wykonaniu zabiegu przeszczepienia wątroby
oraz lepsze rokowanie w mniej zaawansowanej fazie
klinicznej zespołu oznacza, że wczesne rozpoznanie
daje choremu szansę na wyleczenie.
DEFINICJA
Powszechnie uważa się, że do ustalenia rozpoznania
HPS konieczne jest wystąpienie trzech elementów. Są to:
choroba wątroby (i/lub nadciśnienie wrotne), przeciek
wewnątrzpłucny wynikający z wazodylatacji naczyń
krążenia płucnego oraz zaburzenia utlenowania krwi
tętniczej. Europejskie Towarzystwo Pulmonologiczne
proponuje rozpoznanie HPS przy wartości gradientu
pęcherzykowo-włośniczkowego PA-aO2 ≥ 15 mm Hg,
HEPATOLOGIA
2014
natomiast prężność tlenu przyjęto za parametr służący
do oceny ciężkości zespołu. Postulowany podział HPS
na podstawie stopnia zaburzeń utlenowania krwi tętniczej (przy PA-aO2 ≥ 15 mm Hg dla wszystkich stopni
ciężkości HPS) przedstawiono w tabeli 1. [1, 2].
W praktyce często za punkt odcięcia dla rozpoznania HPS u osoby ze schorzeniem wątroby przyjmuje się
hipoksemię z PaO2 < 70 mm Hg w warunkach oddychania powietrzem atmosferycznym (FiO2 = 0,21) [3].
Na podstawie obrazu uzyskanego w angiografii wyróżnia się dwa typy HPS:
– Typ I – charakteryzuje się obecnością rozsianych
zmian w łożysku naczyniowym w drobnych naczyniach prekapilarnych i kapilarnych. W badaniu angiograficznym obraz naczyń jest prawidłowy lub istnieją
poszerzenia naczyń płucnych, co bardzo ważne, obserwuje się wzrost saturacji w odpowiedzi na leczenie
tlenem.
– Typ II – cechuje się występowaniem bezpośrednich połączeń tętniczo-żylnych zlokalizowanych
w ograniczonym obszarze łożyska płucnego, co uwi-
83
Żaneta Eksztein, Krzysztof Jankowski
TABELA 1. Podział zespołu wątrobowo-płucnego na podstawie stopnia zabu­
rzeń utlenowania krwi tętniczej
Zespół wątrobowo-płucny
PaO2 [mm Hg]
łagodny
> 80
umiarkowany
60–80
ciężki
50–60
bardzo ciężki
< 50
PaO2 – ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej
dacznia badanie angiograficzne. Leczenie tlenem
w tym typie HPS nie przynosi poprawy saturacji [1, 3].
EPIDEMIOLOGIA
Częstość występowania HPS u pacjentów z chorobami wątroby według różnych źródeł mieści się w przedziale od kilku do kilkudziesięciu procent. Rozpiętość
danych epidemiologicznych wynika ze zróżnicowania
badanych populacji oraz braku jednolitych kryteriów
rozpoznania zespołu, głównie ze względu na stosowanie różnych wartości punktu odcięcia dla gradientu
pęcherzykowo-włośniczkowego i ciężkości hipoksemii
jako kryterium rozpoznania [1, 4].
Patologią wątroby, w której przebiegu najczęściej
występuje HPS, jest marskość wątroby ze względu na jej
duże rozpowszechnienie w populacji. Uważa się, że może
ona dotyczyć nawet 1% populacji ogólnej, często jest to
marskość wątroby o bezobjawowym przebiegu w stadium wyrównania. U pacjentów z marskością wątroby
częstość rozpoznania HPS wynosi 15–20%. Częstość występowania HPS jest najwyższa u pacjentów z marskością wątroby kwalifikowanych do transplantacji wątroby
(liver transplantation – LTx) i wynosi 30% [1, 5, 6].
W grupie pacjentów z przewlekłymi chorobami
wątroby HPS stanowi powikłanie, z którego obecnością zawsze należy się liczyć. U około 80% pacjentów
z HPS do rozpoznania zespołu dochodzi, gdy istnieją
już objawy niewydolności wątroby. U 20% pacjentów
z HPS rozpoznanie nasuwają objawy dotyczące układu
oddechowego, które wyprzedzają rozpoznanie choroby wątroby [7].
Zespół wątrobowo-płucny jest najczęściej rozpoznawany u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby o różnej etiologii. W piśmiennictwie podkreślana jest rola nadciśnienia wrotnego jako głównego
czynnika odpowiedzialnego za wystąpienie HPS, zwykle towarzyszącego marskości wątroby. Zespół wątrobowo-płucny dotyczy również pacjentów z nadciśnieniem wrotnym pozawątrobowym. W badaniu Gupty
i wsp. obserwowano większą częstość występowania
HPS u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu
z chorymi z niedrożnością żyły wrotnej [4, 5, 8].
84
Należy pamiętać, że marskość wątroby lub nadciśnienie wrotne nie są elementami koniecznymi do
rozpoznania HPS. Zespół ten obserwowano również
u pacjentów z przewlekłymi choroby wątroby bez marskości, a także w przebiegu ostrych chorób wątroby,
np. niedokrwiennego zapalenia wątroby [9, 10].
Istnienie przecieku wewnątrzpłucnego bez zaburzeń utlenowania krwi tętniczej u pacjenta z chorobą
wątroby nie świadczy o HPS.
Kochar i wsp. nie stwierdzili obniżenia saturacji
(SaO2) w trakcie 20-miesięcznej obserwacji pacjentów,
u których stwierdzono poszerzenie naczyń płucnych,
bez współistniejącej hipoksemii i z prawidłowym gradientem pęcherzykowo-włośniczkowym [11].
W badaniu Schenka i wsp. u pacjentów z rozpoznaną marskością wątroby kwalifikowanych do LTx lub do
przezszyjnej wewnątrzwątrobowej przetoki wrotno-systemowej (transjugular intrahepatic portosystemic
shunt – TIPS) obserwowano różną częstość rozpoznawania HPS w zależności od przyjętego punktu odcięcia
dla zaburzeń utlenowania krwi. Pacjentów podzielono
na dwie grupy: z podwyższonym gradientem pęcherzykowo-włośniczkowym, ale bez obniżenia PaO2,
charakteryzującą się mniejszą częstością występowania objawów klinicznych (subkliniczny HPS) oraz
z PaO2 ≤ 70 mm Hg, u których znamiennie częściej obserwowano objawy kliniczne (duszność) (jawny HPS).
Według autorów badania u pacjentów z poszerzeniem
naczyń płucnych, z podwyższonym gradientem pęcherzykowo-włośniczkowym, ale z normoksemią, istnieje
ryzyko progresji do cięższej postaci HPS. Ponadto w tej
grupie mogą również wystąpić powikłania niezwiązane bezpośrednio z zaburzeniami oksygenacji, ale będące skutkiem poszerzenia łożyska naczyń płucnych
i przedostawania się materiału zatorowego do lewego
serca i dalej do naczyń obwodowych, w tym do tętnic
mózgowych z możliwością powikłań infekcyjnych, takich jak ropień ośrodkowego układu nerwowego [4].
PATOFIZJOLOGIA
U pacjentów z HPS następuje poszerzenie łożyska
naczyniowego płuc. Patomechanizm tego zjawiska jest
złożony i nie do końca poznany, a istotną rolę odgrywa
podwyższona produkcja tlenku azotu (NO) u pacjentów z marskością wątroby. Kolejnym ważnym czynnikiem biorącym udział w patogenezie zespołu jest
endotelina 1 (ET-1). Wzrost jej stężenia u pacjentów
z marskością wątroby, poprzez działanie na receptor
dla endoteliny – ETB, stymuluje endotelialną (konstytutywną) syntazę tlenku azotu (endothelial nitric oxide
synthase – eNOS), co powoduje wazodylatację [10].
W patogenezie HPS rozważa się udział innych
czynników wazorozszerzających, takich jak: przed-
HEPATOLOGIA
2014
Zespół wątrobowo-płucny
sionkowy peptyd natriuretyczny, wazoaktywny peptyd
jelitowy, substancja P, prostaglandyny. Pogorszenie eliminacji związków powodujących poszerzenie łożyska
naczyniowego w związku z dysfunkcją wątroby jest
również wymieniane jako jedna z przyczyn HPS.
W patogenezie zespołu pewną funkcję pełni translokacja bakterii jelitowych. Wzrost fagocytozy endoto­
ksyn bakteryjnych przez makrofagi w łożysku płucnym
powoduje uwolnienie czynnika martwicy guza (tumor
necrosis factor a – TNF-a), który aktywuje indukowalną syntazę tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase
– iNOS) i tym samym nasila produkcję NO [10].
Konsekwencją poszerzenia płucnego łożyska naczyniowego jest zaburzenie stosunku dyfuzji do perfuzji – poszerzenie naczyń płucnych powoduje, że tlen
nie dociera do środkowego strumienia krwi w naczyniu, a więc nie jest możliwe prawidłowe utlenowanie
hemoglobiny. Kolejnym mechanizmem, w którego
przebiegu dochodzi do pogorszenia utlenowania krwi,
jest zaburzenie stosunku wentylacji do perfuzji, co ma
związek ze wzrostem prędkości przepływu krwi wynikającym z krążenia hiperkinetycznego u chorych
z marskością wątroby. Ponadto w obrębie łożyska naczyniowego płuc mogą powstać bezpośrednie połączenia tętniczo-żylne, co powoduje ominięcie pęcherzyków płucnych przez krew i jest kolejną przyczyną
zaburzeń wymiany gazowej [10].
Zespół podobny do HPS (z wytworzeniem nieprawidłowych połączeń tętniczo-żylnych w łożysku płucnym) występuje u pacjentów z wrodzonymi anomaliami naczyniowymi, w których przebiegu krew z żył
wątrobowych nie dociera do płuc lub krew z żyły wrotnej omija wątrobę, wpadając bezpośrednio do żyły
głównej dolnej. Zarówno we wrodzonych anomaliach
naczyniowych, jak i w HPS czynniki wytwarzane bądź
modyfikowane w wątrobie mające prawdopodobnie
wpływ na modulowanie angiogenezy w łożysku płucnym nie docierają do krążenia płucnego, co według
autorów może być przyczyną powstania nieprawidłowych połączeń tętniczo-żylnych w łożysku płucnym
[2, 12].
Częstość występowania HPS wzrasta wraz ze stopniem uszkodzenia wątroby, jednak zespół może wystąpić również w wyrównanej, stabilnej fazie choroby
wątroby, co sugeruje istnienie czynnika genetycznego
związanego z jego rozwojem [13]. Tumgor i wsp. wykazali związek między polimorfizmem genów chemokiny powodującej migrację monocytów do miejsca
zapalenia (monocytowe białko chemotaktyczne 1,
monocyte chemotactic protein-1 – MCP-1) oraz eNOS
a HPS. Nie udowodniono natomiast, aby ciężkość HPS
miała związek z wymienionymi genami.
W piśmiennictwie istnieją sprzeczne dane dotyczące korelacji między ciężkością HPS a stopniem
HEPATOLOGIA
2014
zaawansowania choroby wątroby. Badania Schenka i wsp. potwierdzają zależność pomiędzy ciężkością HPS i ciężkością choroby wątroby, a doniesienia
Abramsa i wsp. zaprzeczają jej istnieniu [4, 14, 15].
ROZPOZNANIE
W obrazie klinicznym HPS przeważa osłabienie,
duszność nasilająca się przy pionizacji (platypnoe) oraz
duszność wysiłkowa, a w ciężkich postaciach zespołu
– sinica.
Charakterystyczną dla HPS ortodeoksję rozpoznaje
się na podstawie stwierdzenia w badaniu gazometrycznym zmniejszenia PaO2 o ponad 4 mm Hg w trakcie
pionizacji lub spadek saturacji oksyhemoglobiny po
pionizacji o ponad 5%.
Stwierdza się także objawy związane z chorobą wątroby powikłaną nadciśnieniem wrotnym, takie jak
powiększenie obwodu brzucha (związane z wodobrzuszem), bóle brzucha, drżenie rąk (asterixis), żółtaczkę,
obrzęki obwodowe. Do objawów szczególnie często
występujących u pacjentów z HPS zalicza się palce
pałeczkowate (clubbing) oraz pajączki naczyniowe na
skórze. Według niektórych autorów wystąpienie pajączków naczyniowych koreluje ze zmianami patologicznymi w łożysku płucnym.
W badaniach laboratoryjnych brakuje specyficznych markerów HPS. Zwraca się uwagę na zwiększone
stężenie hormonów płciowych, progesteronu i estradiolu u pacjentów z HPS. Obserwuje się także odchylenia od norm w badaniach laboratoryjnych związane
z przewlekłą chorobą wątroby.
Pulsoksymetria i badanie gazometryczne krwi tętniczej stanowią bardzo istotny element wstępnej oceny
chorego z podejrzeniem HPS. Badanie gazometryczne okazuje się konieczne do precyzyjnego określenia
stopnia zaburzeń utlenowania krwi tętniczej.
Ze względu na większą śmiertelność wśród pacjentów z HPS i nasiloną hipoksemią bardzo ważne
jest kontrolowanie i wczesne uchwycenie pogorszenia
utlenowania krwi tętniczej [11]. Poprawa utlenowania krwi tętniczej po podaniu 100-procentowego tlenu świadczy o istnieniu przecieku wewnątrzpłucnego,
jednak w przypadku przecieku anatomicznego, czyli
przy istnieniu bezpośrednich połączeń tętniczo-żylnych, może nie dojść do znaczącej poprawy utlenowania krwi.
Za złoty standard w diagnostyce HPS uznaje się
obecnie badanie echokardiograficzne z kontrastem
(contrast transthoracic echocardiography – c-TTE).
Badanie polega na podaniu wstrząśniętej soli fizjologicznej z bąbelkami powietrza do żyły obwodowej.
Pojawienie się pęcherzyków powietrza w lewym
przedsionku w ciągu 3 lub więcej cyklów pracy serca
85
Żaneta Eksztein, Krzysztof Jankowski
od momentu ich uwidocznienia w prawym przedsionku świadczy o istnieniu przecieku wewnątrzpłucnego.
W warunkach prawidłowych pęcherzyki powietrza nie
powinny się pojawić w jamach lewego serca, ponieważ
zostają zatrzymane w łożysku naczyniowym płuc. Pojawienie się kontrastu po 1 lub 2 cyklach serca świadczy o przecieku wewnątrzsercowym. Uważa się, że badanie c-TTE jest bardziej czułe niż angiografia. Jest też
badaniem mniej inwazyjnym [16].
U pacjentów, u których istnieje podejrzenie HPS,
a wynik c-TTE jest ujemny, powinno się wykonać
przezprzełykowe badanie echokardiograficzne, które
jest bardziej czułe. Badanie scyntygraficzne ze znakowanymi 99Tc makroagregatami albumin umożliwia
ocenę jakościową oraz ilościową przecieku. Interpretacja wyniku polega na ocenie stosunku radioaktywności znacznika w rzucie mózgu i płuc. W warunkach
prawidłowego unaczynienia płuc znakowane makroagregaty albumin zostają zatrzymane w łożysku płucnym. W przypadku istnienia patologicznego poszerzenia naczyń płucnych cząsteczki nie zostają zatrzymane
w łożysku płucnym, lecz przemieszczają się ze strumieniem krwi do lewego serca, a stąd do innych narządów, w tym do mózgu [17].
Badanie spirometryczne jest przydatne w wykluczaniu innych przyczyn hipoksemii, np. współistniejącej zaporowej choroby płuc. U pacjentów z HPS
obserwuje się obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc dla
tlenku węgla (diffusing capacity for carbon monoxide –
DLCO).
Według Zamirian i wsp. objętość lewego przedsionka ≥ 50 ml u chorych z marskością wątroby może
świadczyć o istnieniu HPS. Jako przyczynę powiększenia lewego przedsionka autorzy podają krążenie hiperkinetyczne oraz zwiększoną produkcję NO u chorych
z marskością wątroby [18].
W badaniu radiologicznym klatki piersiowej u pacjentów z HPS zwykle nie stwierdza się zmian lub
istnieją zmiany siateczkowo-guzkowe albo guzkowe
średniej wielkości u podstawy płuc. Badanie metodą
tomografii komputerowej klatki piersiowej o wysokiej
rozdzielczości (high resolution computer tomography –
HRCT) może uwidocznić poszerzenia naczyń obwodowych łożyska płucnego, a ponadto dostarcza informacji
dotyczących innych patologii płucnych, które mogą
być przyczyną hipoksemii, takich jak włóknienie płuc.
U pacjentów z HPS i głęboką hipoksemią, którzy po
podaniu 100-procentowego tlenu uzyskują wzrost PaO2
do wartości < 300 mm Hg, należy rozważyć wykonanie
angiografii w celu wykluczenia HPS typu II [1, 19].
Użycie jako punktu odcięcia gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego ≥ 20 mm Hg lub skorygowanego w zależności od wieku chorego znacznie poprawia
trafność rozpoznania. Gradient pęcherzykowo-włoś­
86
niczkowy jest najważniejszym parametrem dla wczesnego rozpoznania HPS, gdyż zastosowanie w diagnostyce tego zespołu wyłącznie PaO2 może spowodować
brak rozpoznania u pacjentów z już istniejącymi zaburzeniami oksygenacji. Zastosowanie gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego skutkuje jednak dużą liczbą
rozpoznań fałszywie dodatnich [4].
RÓŻNICOWANIE
W rozpoznaniu różnicowym HPS należy brać pod
uwagę m.in. inne powikłania marskości wątroby mogące przebiegać z hipoksemią (płyn w jamie opłucnowej, wodobrzusze, nadciśnienie wrotno-płucne); inne
choroby płuc przebiegające z hipoksemią (zapalenie
płuc, zatorowość płucna, odma opłucnowa); niewydolność serca; przeciek wewnątrzsercowy [przetrwały
otwór owalny (patent foramen ovale – PFO), ubytek
przegrody międzyprzedsionkowej (atrial septal defect
– ASD)].
Wystąpienie zespołu platypnea-ortodeoksja wymaga w pierwszej kolejności różnicowania z przeciekiem
wewnątrzsercowym (najczęściej ASD) lub przeciekiem
płucnym w chorobach płuc niezwiązanych z chorobą
wątroby, np. z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą
płuc (POChP) [20].
U pacjentów z chorobą wątroby i/lub nadciśnieniem wrotnym należy również, obok HPS, brać pod
uwagę inne powikłania płucne schorzenia wątroby,
a mianowicie wymienione już powyżej tętnicze nadciśnienie płucne związane z nadciśnieniem wrotnym
(portopulmonary hypertension – PPH). W badaniu
echokardiograficznym charakterystyczne dla PPH są
cechy przeciążenia prawej komory, wzrost prędkości
fali zwrotnej przez zastawkę trójdzielną (tricuspid val­
ve pressure gradient – TVPG) i podwyższone ciśnienie
skurczowe w prawej komorze (right ventricular systolic pressure – RVSP). Badanie echokardiograficzne jest
bardzo dobrym narzędziem do wstępnego różnicowania HPS i PPH.
W celu ostatecznego potwierdzenia rozpoznania
PPH trzeba wykonać cewnikowanie tętnicy płucnej
z pomiarem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mean
pulmonary artery pressure – mPAP). Kryterium rozpoznania nadciśnienia płucnego jest mPAP ≥ 25 mm Hg.
W tętniczym nadciśnieniu płucnym wysokie ciśnienie
w tętnicy płucnej jest spowodowane zwiększonym oporem naczyń przedwłośniczkowych, natomiast ciśnienie
w żyłach płucnych mierzone za pomocą ciśnienia zaklinowania (pulmonary capillary wedge pressure – PCWP)
jest prawidłowe (< 15 mm Hg). Gradient przezpłucny (różnica między mPAP i PCWP) w takiej sytuacji
wynosi ≤ 12 mm Hg. U chorych z podejrzeniem PPH,
HEPATOLOGIA
2014
Zespół wątrobowo-płucny
z PCWP > 15 mm Hg, cewnikowanie prawego serca należy powtórzyć po odwodnieniu chorego.
Pomiar naczyniowego oporu płucnego (pulmonary
vascular resistance – PVR) jest kolejnym elementem rozpoznania tętniczego nadciśnienia płucnego, kryterium
rozpoznania stanowi wartość PVR > 240 dyn·s·cm−5.
Częstość występowania PPH wśród pacjentów kwalifikowanych do LTx wynosi około 4–5%. Objawami najczęściej zgłaszanymi przez chorych z PPH są duszność
wysiłkowa lub ból w klatce piersiowej, omdlenia oraz
objawy związane z chorobą wątroby powikłaną nadciś­
nieniem wrotnym.
Należy pamiętać, że PPH znacznie zwiększa śmiertelność u pacjentów po LTx, a najcięższe postaci PPH
są przeciwwskazaniem do operacji. Znane są doniesienia, że u wybranych pacjentów z PPH następuje poprawa po LTx, ale stwierdzono również progresję PPH po
transplantacji [1].
Decyzja o LTx u pacjentów z PPH jest podejmowana indywidualnie. Bardzo istotna jest ocena reaktywności naczyń płucnych. Pacjenci, u których po
podaniu NO lub iloprostu nastąpi obniżenie mPAP
o ≥ 10 mm Hg do wartości ≤ 40 mm Hg, zalicza się do
grupy responderów, u których rokowanie jest znacznie lepsze. Niestety, tylko nieliczni pacjenci z PPH
mają dodatni test na reaktywność naczyń płucnych.
Chorzy ci mają wdrożone leczenie przewlekłe. Do
leków zarejestrowanych do stosowania w nadciśnieniu płucnym w Polsce zalicza się: sildenafil (inhibitor
fosfodiesterazy 5), bozentan, syteksentan, ambryzentan (antagoniści receptora endoteliny 1) oraz iloprost
i trepostynil (analogi prostacykliny). Skuteczność wymienionych leków udowodniono w badaniach u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobami tkanki łącznej i u chorych z idiopatycznym
nadciśnieniem płucnym. Wyniki tych badań mogą
być jedynie ekstrapolowane na chorych z PPH. Nie
wszystkie z wymienionych preparatów można jednak
stosować u osób ze schorzeniami wątroby. Po podaniu
leków z grupy antagonistów receptora ET-1 istnieje
ryzyko wystąpienia wzrostu transaminaz. Cartin-Ceba i wsp. w badaniu z ambrisentanem odnotowali
zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności, natomiast
w badaniu Hoepera i wsp. z zastosowaniem bosentanu nie obserwowano uszkodzeń wątroby związanych
z lekiem [1, 21, 22].
Według większości ekspertów średnie ciśnienie w tę­
tnicy płucnej ≥ 35 mm Hg znacznie zwiększa ryzyko
wystąpienia powikłań po LTx, a pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem płucnym wymagają
przygotowania do LTx w ośrodku pulmonologicznym
lub kardiologicznym w celu leczenia zmierzającego do
obniżenia mPAP za pomocą terapii naczyniorozszerzającej [23]. Różnicowanie pomiędzy HPS i PPH ma
HEPATOLOGIA
2014
bardzo istotne konsekwencje dla dalszego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.
LECZENIE
Dowody na skuteczność farmakoterapii w HPS
są ograniczone, gdyż pochodzą w większości z badań
przeprowadzonych w grupach o małej liczebności lub
z doniesień dotyczących pojedynczych chorych. Tlenoterapia to jedyna terapia nieinwazyjna o udowodnionej skuteczności w HPS. Powinna być wdrożona
przy PaO2 < 60 mm Hg [1].
Rzadko dochodzi do spontanicznego ustąpienia
HPS. Uważa się, że może to mieć związek ze współistnieniem HPS i PPH. W badaniu Umedy i wsp. obserwowano spontaniczne ustąpienie HPS u 10-letniej
pacjentki oczekującej na LTx, u której potwierdzono
PPH [24].
Podjęto próbę zastosowania terapii mykofenolanem
mofetylu, której skuteczność nie została jednoznacznie
potwierdzona, u pacjenta z rzadkim zespołem limfoproliferacyjnym z zajęciem wielu narządów, u którego
wystąpił HPS w przebiegu nadciśnienia wrotnego bez
marskości wątroby. Pacjent ten został zakwalifikowany
do przeszczepienia wątroby. W trakcie przygotowania
do transplantacji odstawiono sirolimus, włączono natomiast mykofenolan mofetylu, co spowodowało niespodziewaną regresję HPS, a to umożliwiło odroczenie
przeszczepienia narządu. Autorzy zwracają uwagę na
hamowanie angiogenezy i produkcji NO jako możliwe
mechanizmy działania leku u tego chorego [25].
Próby stosowania inhibitora syntazy NO podane­go
miejscowo (NG-nitro-L-arginine methyl ester – L-NAME)
w nebulizacji przyniosły niejednoznaczne rezultaty.
W badaniu Brussino i wsp. obserwowano wzrost PaO2
oraz znamienną poprawę tolerancji wysiłku u pacjentów stosujących L-NAME. Wyniki innego badania nie
potwierdziły korzystnego efektu L-NAME. Obserwowano zwiększenie oporu naczyń płucnych i zmniejszenie nasilenia krążenia hiperkinetycznego, jednak bez
poprawy gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego
[26, 27].
Doniesienia dotyczące efektów leczenia przeciwbakteryjnego u pacjentów z HPS nie są jednoznaczne.
W badaniu Gupty i wsp. stosowanie norfloksacyny nie
przyniosło oczekiwanych rezultatów – po 4 tygodniach
nie zaobserwowano wzrostu PaO2. W innym badaniu
po 4 miesiącach stosowania norfloksacyny zanotowano
znamienną poprawę kliniczną w zakresie tolerancji wysiłku. Zastosowanie preparatów zawierających czosnek
u pacjentów z HPS spowodowało poprawę utlenowania
krwi oraz zmniejszenie gradientu pęcherzykowo-włoś­
niczkowego. Było to badanie z randomizacją [28–30].
87
Żaneta Eksztein, Krzysztof Jankowski
Badania dotyczące zastosowania pentoksyfiliny
w leczeniu HPS u dorosłych także nie przyniosły jednoznacznych wyników. Kianifara i wsp. sprawdzali
skuteczność tego leku w terapii HPS u dzieci. Obserwowali poprawę utlenowania krwi tętniczej, jednak
bez wpływu na objawy kliniczne, poza tym bardzo
częste były działania niepożądane, tj. nudności i wymioty [31].
W badaniu Schenka i wsp. w niewielkiej grupie
7 chorych z HPS w przebiegu marskości wątroby obserwowano poprawę utlenowania krwi tętniczej po
dożylnym podaniu błękitu metylenowego [32].
Przezszyjna wewnątrzwątrobowa przetoka wrotno-systemowa nie jest aktualnie zalecana w leczeniu
HPS, a wyniki dotyczące skuteczności tej metody są
rozbieżne. Embolizacja połączeń wewnątrzpłucnych
(coil embolization) ma zastosowanie w przypadku występowania dużych anomalii tętniczo-żylnych w łożysku naczyniowym płuc [10]. Jedyną uznaną i naprawdę skuteczną metodą leczenia HPS jest LTx.
ROKOWANIE
Ze względu na znacznie gorsze rokowanie po LTx
u pacjentów z ciężką hipoksemią należy dążyć do zabiegu, zanim dojdzie do pogorszenia utlenowania
krwi tętniczej, a zatem istotne jest wczesne ustalenie
rozpoznania HPS. Objawy tego zespołu wycofują się
u ponad 85% pacjentów w ciągu 6–12 miesięcy po LTx,
5-letnie przeżycie pacjentów z HPS po LTx wynosi
76% [2, 33, 34].
Wśród osób z HPS zwiększoną śmiertelność po
LTx obserwuje się u tych z ciężkimi zaburzeniami
utlenowania krwi tętniczej (PaO2 ≤ 50 mm Hg) oraz
z istotnym przeciekiem płucnym (≥ 20%) w badaniu
ze znakowanymi makroagregatami albumin [35]. Wykonanie tych badań u pacjentów z HPS pomaga w stratyfikacji ryzyka pooperacyjnego. Na podstawie danych
z bazy UNOS (United Network for Organ Sharing)
ustalono, że prężność tlenu PaO2 wynosząca u osoby
z HPS ≤ 44,0 mm Hg w warunkach oddychania powietrzem atmosferycznym wiązała się ze wzrostem
śmiertelności w okresie po LTx [36].
Chihara i wsp. opisali zastosowanie nieinwazyjnej
wentylacji mechanicznej u 4-letniego chłopca z ciężką
hipoksemią w okresie okołooperacyjnym LTx. Parametry wymiany gazowej szybko i znamiennie się poprawiły. Zastosowano z dobrym wynikiem tę metodę
u kolejnych 4 pacjentów – zarówno dzieci, jak i dorosłych, u których PaO2 zmierzone przed LTx wynosiło
< 60 mm Hg. Autorzy uważają, że wdrożenie tej terapii
zapobiegło powikłaniom okresu okołooperacyjnego
u badanych chorych [37].
88
KWALIFIKOWANIE PACJENTÓW
Z ZESPOŁEM WĄTROBOWO-PŁUCNYM
DO TRANSPLANTACJI WĄTROBY
Fallon i wsp. zaproponowali kryteria kwalifikacyjne
pacjentów z HPS do zabiegu przeszczepienia wątroby.
Są to: dodatni wynik badania echokardiograficznego
z kontrastem (c-TTE), PaO2 < 60 mm Hg, wykluczenie
innej przyczyny hipoksemii na podstawie badań obrazowych i czynnościowych płuc.
W przypadku współistnienia innej choroby płuc
dopiero dodatni wynik scyntygrafii płuc ze znakowanymi makroagregatami albumin kwalifikuje pacjenta do przeszczepienia wątroby. Ważnym elementem
decydującym o pilności przeszczepienia wątroby jest
okresowa ocena PaO2 i progresji hipoksemii [15].
Rodríguez-Roisin i wsp. proponują kontrolowanie
pacjentów z HPS poprzez powtarzanie badań gazometrycznych i echokardiografii z kontrastem. W innym
badaniu autorzy wskazują seryjne pomiary saturacji
tlenu jako nieinwazyjną metodę monitorowania, jednak zaznaczają, że ocena skuteczności takiego kontrolowania chorych wymaga dalszych badań. Badanie
pulsoksymetryczne jest niewystarczające i nie może
zastąpić badania gazometrycznego krwi tętniczej
w ocenie pacjentów z HPS [2, 11].
Poza postępowaniem leczniczym istotne jest zapobieganie rozwojowi HPS poprzez profilaktykę marskości wątroby i jej powikłań. Pacjentów z chorobami
wątroby należy kierować do ośrodków wyspecjalizowanych w opiece nad tymi chorymi, które mogą zapewnić wczesną diagnostykę i leczenie. Uważa się,
że chorzy z HPS i istotną hipoksemią powinni być
w pierwszej kolejności kwalifikowani do zabiegu LTx,
niezależnie od wyniku w klasyfikacji MELD [38].
PIŚMIENNICTWO
1. Porres-Aguilar M, Altamirano JT, Torre-Delgadillo A, et al.
Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome: a clinician-oriented overview. Eur Respir Rev 2012; 21:
223-33.
2. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ, Hervé P, Fallon MB; Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). ERS Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Eur Respir J 2004; 24: 861-80.
3. Ramsay M.A. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome, and liver transplantation. Int Anesthesiol
Clin 2006; 3: 69-82.
4. Schenk P, Fuhrmann V, Madl C, et al. Hepatopulmonary syndrome: prevalence and predictive value of various cut offs for
arterial oxygenation and their clinical consequences. Gut 2002;
51: 853-9.
5. Gupta D, Vijaya DR, Gupta R, et al. Prevalence of hepatopulmonary syndrome in cirrhosis and extrahepatic portal venous
obstruction. Am J Gastroenterol 2001; 96: 3395-9.
6. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008; 371:
838-51.
HEPATOLOGIA
2014
Zespół wątrobowo-płucny
7. Yigit IP, Hacievliyagil SS, Seckin Y, et al. The relationship between severity of liver cirrhosis and pulmonary function tests.
Dig Dis Sci 2008; 53: 1951-6.
8. Kaymakoglu S, Kahraman T, Kudat H, et al. Hepatopulmonary
syndrome in noncirrhotic portal hypertensive patients. Dig Dis
Sci 2003; 48: 556-60.
9. Fuhrmann V, Madl C, Mueller C, et al. Hepatopulmonary syndrome in patients with hypoxic hepatitis. Gastroenterology
2006; 131: 69-75.
10. Grace JA, Angus PW. Advances in clinical practice hepatopulmonary syndrome: update on recent advances in pathophysiology, investigation, and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2013;
28: 213-9.
11. Kochar R, Tanikella R, Fallon MB. Serial pulse oximetry in
hepatopulmonary syndrome. Dig Dis Sci 2011; 56: 1862-8.
12. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary
hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004;
9419: 1461-8.
13. Tumgor G, Berdeli A, Arikan C, et al. Mcp-1, eNOS, tPA and
PAI-1 gene polymorphism and correlation of genotypes and
phenotypes in hepatopulmonary syndrome. Dig Dis Sci 2008;
53: 1345-51.
14. Abrams GA, Nanda NC, Dubovsky EV, et al. Use of macroaggregated albumin lung perfusion scan to diagnose hepatopulmonary syndrome: a new approach. Gastroenterology 1998;
114: 305-10.
15. Fallon MB, Mulligan DC, Gish RG, Krowka MJ. Model for endstage liver disease (MELD) exception for hepatopulmonary
syndrome. Liver Transpl 2006; 12 (Suppl 3): S105-7.
16. Rodriguez-Roisin R, Agusti AG, Roca J. The hepatopulmonary
syndrome: new name, old complexities. Thorax 1992; 47: 897-902.
17. Vedrinne JM, Duperret S, Bizollon T, et al. Comparison of
transesophageal and transthoracic contrast echocardiography
for detection of an intrapulmonary shunt in liver disease. Chest
1997; 111: 1236-40.
18. Zamirian M, Aslani A, Shahrzad S. Left atrial volume – a novel
predictor of hepatopulmonary syndrome. Am J Gastroenterol
2007; 7: 1392-6.
19. Kim YK, Kim Y, Shim SS. Thoracic complications of liver cirrhosis: radiologic findings. Radiographics 2009; 29: 825-37.
20. Hugli O, Cook S. A reversible cause of refractory hypoxaemia.
Emerg Med J 2003; 20: E5.
21. Cartin-Ceba R, Swanson K, Iyer V, et al. Safety and efficacy of
ambrisentan for the treatment of portopulmonary hypertension. Chest 2011; 139: 109-14.
22. Hoeper MM, Halank M, Marx C, et al. Bosentan therapy for
portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005; 25: 502-8.
23. Raval Z, Harinstein ME, Skaro AI, et al. Cardiovascular risk assessment of the liver transplant candidate. J Am Coll Cardiol
2011; 58: 223-31.
24. Umeda A, Tagawa M, Kohsaka T, et al. Hepatopulmonary syndrome can show spontaneous resolution: possible mechanism
of portopulmonary hypertension overlap? Respirology 2006;
11: 120-3.
25. Moreira Silva H, Reis G, Guedes M, et al. A case of hepatopulmonary syndrome solved by mycophenolate mofetil (an inhibitor of angiogenesis and nitric oxide production). J Hepatol
2013; 58: 630-3.
26. Brussino L, Bucca C, Morello M, et al. Effect on dyspnoea and
hypoxaemia of inhaled N(G)-nitro-L-arginine methyl ester in
hepatopulmonary syndrome. Lancet 2003; 362: 43-4.
27. Gómez FP, Barberà JA, Roca J, et al. Effects of nebulized
N(G)-nitro-L-arginine methyl ester in patients with hepatopulmonary syndrome. Hepatology 2006; 43: 1084-91.
HEPATOLOGIA
2014
28. Añel RM, Sheagren JN. Novel presentation and approach to
management of hepatopulmonary syndrome with use of antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2001; 32: E131-6.
29. Dutta D, Pal SK, Gangopadhyay S, et al. The role of garlic in
hepatopulmonary syndrome: a randomized controlled trial.
Can J Gastroenterol 2010; 24: 183-8.
30. Gupta S, Faughnan ME, Lilly L, et al. Norfloxacin therapy for
hepatopulmonary syndrome: a pilot randomized controlled trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 1095-8.
31. Kianifar HR, Khalesi M, Mahmoodi E, Aghaei MA. Pentoxifylline in hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol
2012; 18: 4912-6.
32. Schenk P, Madl C, Rezaie-Majd S, et al. Methylene blue improves the hepatopulmonary syndrome. Ann Intern Med 2000;
133: 701-6.
33. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome:
a liver-induced lung vascular disorder. N Engl J Med 2008; 358:
2378-87.
34. Sari S, Oguz D, Sucak T, et al. Hepatopulmonary syndrome in
children with cirrhotic and non-cirrhotic portal hypertension:
a single-center experience. Dig Dis Sci 2012; 57: 175-81.
35. Arguedas MR, Abrams GA, Krowka MJ, Fallon MB. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatology 2003; 37: 192-7.
36. Goldberg DS, Krok K, Batra S, et al. Impact of the hepatopulmonary syndrome MELD exception policy on outcomes of
patients after liver transplantation: an analysis of the UNOS
database. Gastroenterology 2014 Jan 8. doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.005.
37. Chihara Y, Egawa H, Tsuboi T, et al. Immediate noninvasive
ventilation may improve mortality in patients with hepatopulmonary syndrome after liver transplantation. Liver Transpl
2011; 17: 144-8.
38. Murray KF, Carithers RL Jr. AASLD Practice Guidelines evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology 2005;
41: 1407-32.
89
HEPATOLOGIA 2014; 14: 90–93DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Niedożywienie w marskości wątroby
Malnutrition in liver cirrhosis
Arleta Kowala-Piaskowska1
Agnieszka Tomaszewska2
Agnieszka Adamek1
Maciej Bura1
Iwona Mozer-Lisewska1
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny,
Poznań, Polska
2
Poradnia Dietetyczna, Poznań, Polska
1
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. n. med. Arleta Kowala-Piaskowska, Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet
Medyczny, ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, tel.: +48 61 873 92 92, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
U pacjentów z marskością wątroby jednym z podstawowych problemów zdrowotnych jest niedożywienie, o charakterze
białkowo-energetycznym. Niedożywienie to ma charakter postępujący wraz z progresją choroby. Dlatego pierwszym krokiem do sukcesu w przypadku tych pacjentów jest prawidłowa i szybka diagnoza, leczenie farmakologiczne oraz precyzyjne zaplanowanie żywienia dojelitowego bądź pozajelitowego.
SŁOWA KLUCZOWE: marskość wątroby, niedożywienie, żywienie dojelitowe, żywienie pozajelitowe.
ABSTRACT
In patients with liver cirrhosis one of the major health problems is malnutrition, of a protein-energy nature. The malnutrition is progressive with the disease progression. Therefore, the first step to success, in these patients, is a correct and rapid
diagnosis. Also very important is precise planning of enteral feeding or parenteral administration and pharmacological
treatment.
KEY WORDS: liver cirrhosis, malnutrition, enteral feeding, parenteral administration.
WSTĘP
Marskość wątroby jest konsekwencją wielu chorób przewlekłych dotyczących tego narządu. Częstość
występowania tej jednostki chorobowej wiąże się
z różnymi czynnikami etiologicznymi, które prowadzą
do przebudowy marskiej, a często powodują również
rozwój raka wątrobowokomórkowego. Przebudowa
marska związana jest z rozsianą dezorganizacją prawidłowych struktur wątroby poprzez rozległe włóknienie,
a następnie pojawianie się guzków regeneracyjnych.
Zachorowalność na marskość wątroby w Polsce jest
znaczna i wynosi 200 przypadków na 100 000 osób. Do
głównych czynników etiologicznych zalicza się wirusowe zapalenia wątroby typu B i C oraz nadmierne
spożycie alkoholu.
Zmiany struktury wątroby skutkują niewydolnością narządową i pojawianiem się licznych powikłań,
m.in. nadciśnienia wrotnego, wodobrzusza, spontanicz-
90
nego bakteryjnego zapalenia otrzewnej, zespołu wątrobowo-nerkowego, zespołu wątrobowo-płucnego, encefalopatii wątrobowej. Często konsekwencją tych chorób
jest pogorszenie stanu odżywienia chorych [1, 2].
PRZYCZYNY, PODZIAŁ I METODY OCENY
NIEDOŻYWIENIA
Niedożywienie jest jednym z podstawowych problemów, z którym borykają się chorzy z marskością
wątroby. Problem ten dotyka 25% pacjentów będących
w klasie A w skali Childa-Pugha, natomiast w klasie B
i C proces niedożywienia pogłębia się wraz z postępującą niewydolnością narządu [3].
Niedożywienie definiowane jest jako niedostateczna podaż wszystkich składników pokarmowych, a także zaburzenie równowagi między spożywaną ilością
węglowodanów, tłuszczów i białek. Zaburzenie to można podzielić na dwie kategorie: jakościowe i ilościowe.
HEPATOLOGIA
2014
Niedożywienie w marskości wątroby
Niedożywienie jakościowe wiąże się z nieprawidłowymi nawykami żywieniowymi, a także z zaburzeniami
wchłaniania i przyswajania podstawowych składników
pokarmowych. Niedożywienie ilościowe dotyczy głównie niedostatecznej podaży pokarmu [4, 5].
W marskości wątroby niedożywienie ma charakter
białkowo-energetyczny i nosi nazwę PEM (proteinenergy malnutrition).
Czynnikiem etiologicznym PEM w przebiegu marskości wątroby jest sama choroba, w tym zmniejszenie lub brak apetytu, trudności w gryzieniu i połykaniu pokarmu. Na pogłębianie niedożywienia wpływa
również zmiana diety, jej wartości odżywczej, a także
konsystencji. Kolejnym elementem zwiększającym
niedożywienie jest hospitalizacja, niezbilansowana
dieta szpitalna, a także nieelastyczny czas wydawania
posiłków w zakładach opieki zdrowotnej. Stałe godziny wydawania posiłków często powodują głodzenie
chorych, którzy z uwagi na proces diagnostyczny muszą być na czczo.
Istotnym elementem, często pomijanym w trakcie
szukania przyczyn niedożywienia pacjenta, jest stres
wywołany hospitalizacją. Pacjenci podczas leczenia
szpitalnego tracą zainteresowanie jedzeniem, a efektem tego jest pogłębianie się niedożywienia [6–12].
Niedożywienie białkowo-energetyczne można podzielić na trzy kategorie: marasmus, kwashiorkor i postać mieszaną.
Marasmus, zwany także wyniszczeniem z niedożywienia, wiąże się głównie z niedoborami białkowo-energetycznymi. Zmniejsza się masa ciała, osłabia się
siła mięśniowa, spada odporność, a także następuje upośledzenie funkcji krążenia, oddychania oraz trawienia
i wchłaniania. Ten typ niedożywienia jest bardzo łatwy
do rozpoznania, gdyż sam pacjent zwraca uwagę na postępującą redukcję masy ciała i zmniejszenie się siły mięśniowej. Nieleczony marasmus może spowodować wyniszczenie, a na końcowym etapie kacheksję.
Kwashiorkor uznawany jest najczęściej za kolejny
etap niedożywienia. Postępuje bardzo szybko, dlatego
niezauważalne jest zmniejszenie masy ciała. Do innych
objawów klinicznych tej postaci niedożywienia należą
hipoalbuminemia, hipernatremia, zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej, obrzęki, obniżenie odporności typu komórkowego. Konsekwencją kwashiorkoru jest duże wyniszczenie organizmu oraz znaczny
katabolizm, który najczęściej powoduje zgon.
Postać mieszana stanowi połączenie dwóch wyżej
wymienionych rodzajów niedożywienia. Charakteryzuje się redukcją masy ciała, hipoalbuminemią, niedokrwistością, zaburzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej [4, 5, 8, 9].
Stan odżywienia ocenia się na podstawie dokładnej
anamnezy, wyników szczegółowych badań lekarskich,
HEPATOLOGIA
2014
badań biochemicznych, immunologicznych i antropometrycznych. Zaleca się stosowanie pomiarów antropometrycznych, m.in. ocenę siły ucisku dłoni i analizę
składu ciała metodą impedancji bioelektrycznej (bioelectrical impedance analysis – BIA), w celu oszacowania stopnia odżywienia chorych z marskością wątroby.
Do podstawowych pomiarów antropometrycznych zalicza się: wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI),
grubość fałdu skórnego nad mięśniem trójgłowym ramienia (triceps skinfold thickness – TSF), obwód ramienia w połowie jego długości (mid-upper arm circumference – MAC) oraz obwód mięśni ramienia (mid-upper
arm muscle circumference – MAMC), który obliczany
jest za pomocą następującego wzoru:
MAMC = MAC [mm] – 3,14 × TSF [mm]
Wykorzystuje się również diagnostykę biochemiczną, na którą składa się oznaczenie stężenia albumin,
transferyny i prealbuminy w surowicy. Badania te pozwalają w prosty sposób wyznaczyć wskaźnik ryzyka
niedożywienia (nutritional risk index – NRI), który
wyraża się wzorem:
NRI = (1,519 × stężenie albumin w surowicy [g/l]) + 41,7 ×
aktualna masa ciała [kg] .
×
masa ciała przed chorobą [kg]
Innym ważnym badaniem biochemicznym jest
wskaźnik kreatyninowo-wzrostowy (creatinine height
index – CHI) oceniający beztłuszczową masę ciała,
który wylicza się z poniższego wzoru:
CHI = 100 ×
kreatynina w moczu [mg/dobę]
kreatynina w moczu zdrowej osoby o tym samym wzroście [mg/dobę]
.
Ostatnim elementem diagnostyki niedożywienia
u osób z marskością wątroby są badania immunologiczne określane na podstawie całkowitej liczby limfocytów w 1 mm3 krwi obwodowej [13, 14].
LECZENIE ŻYWIENIOWE NIEDOŻYWIENIA
W PRZEBIEGU MARSKOŚCI WĄTROBY
Pierwszym krokiem do sukcesu w leczeniu niedożywienia u osób z marskością wątroby jest jego
prawidłowe zaplanowanie, gdyż podstawowymi celami procesu żywieniowego są zahamowanie pogłębiających się zmian marskich i niedożywienia, jak
również zapobieganie występowaniu powikłań [15].
Głównym zadaniem leczenia żywieniowego jest
poprawa stanu odżywienia pacjenta poprzez odpowiednie dostarczanie składników pokarmowych niezbędnych do utrzymania równowagi metabolicznej
i prawidłowego funkcjonowania wątroby. Poprawne
zaplanowanie żywienia opiera się na doborze diety
pod kątem stopnia niewydolności narządowej, rodzaju
91
Arleta Kowala-Piaskowska, Agnieszka Tomaszewska, Agnieszka Adamek, Maciej Bura, Iwona Mozer-Lisewska
aspektem doboru diety są ponadto indywidualne predyspozycje pacjenta oraz rodzaj niedożywienia [16].
U chorych z marskością wątroby bez objawów
encefalopatii wątrobowej podaż energii powinna
wynosić 35–42 kcal/kg m.c./dobę, w tym 1,2–1,5/
kg m.c./dobę pełnowartościowego białka, które jest
komponentem strukturalnym i budulcowym organizmu. Wysoka podaż białka zapewnia uzupełnienie
niedoborów i stymuluje procesy odnowy komórek
i tkanek [17].
Istotnym elementem prawidłowej diety jest odpowiednia podaż tłuszczów, w ilości 1 g/kg m.c./
dobę. U pacjentów z ciężką niewydolnością, z cholestazą, oddających stolce tłuszczowe – należy ograniczyć podaż tłuszczów do 0,8 g/kg m.c./dobę.
Ostatnim i jednym z ważniejszych składników
pokarmowych są węglowodany, gdyż proces niewydolności wątroby oraz niedożywienie powodują zmniejszone magazynowanie glikogenu wątrobowego i mięśniowego. Dodatkowo u niektórych
pacjentów z marskością wątroby można zauważyć
hiperinsulinemię, nietolerancję glukozy oraz insulinooporność. Zaburzenia równowagi węglowodanowej prowadzą do przesunięcia uzyskiwania energii
z utleniania cukrów w kierunku oksydacji tłuszczów
i białek. Podaż węglowodanów w diecie powinna
wynosić 200–250 g/dobę, w tym 50–70 g cukrów
prostych [17, 18].
ROZKŁAD POSIŁKÓW W CIĄGU DOBY
Optymalne rozłożenie posiłków w ciągu doby jest
istotnym elementem leczenia niefarmakologicznego. Zaleca się, aby osoby niedożywione w przebiegu
marskości wątroby spożywały 5–6 posiłków w ciągu
dnia oraz 1 dodatkowy późnym wieczorem ze względu na zaburzone utlenianie węglowodanów kosztem
tłuszczów i białka. Ponadto w trakcie nocnej przerwy
zwiększa się proces glukoneogenezy, w którym wykorzystywane są aminokwasy pochodzące z rozkładu
białka. Należy również pamiętać, że pacjenci niedożywieni nie mają możliwości pokrycia potrzeb energetycznych w 3–4 posiłkach. Dlatego dewiza „mniej
a częściej” jest w tym przypadku idealna [19].
AMINOKWASY ALIFATYCZNE –
ZASTOSOWANIE
Pacjentom niedożywionym w przebiegu marskości
wątroby i encefalopatii wątrobowej należy podawać
w codziennym żywieniu produkty zawierające aminokwasy alifatyczne (leucyna, izoleucyna, walina).
Stwierdzono, że stężenie aminokwasów o rozgałęzio-
92
nym łańcuchu bocznym u osób z marskością wątroby
się zmniejsza, natomiast wzrasta stężenie aminokwasów aromatycznych. Dlatego zwiększona podaż aminokwasów alifatycznych poprawia wchłanianie i tolerancję białka. Dodatkowo aminokwasy alifatyczne
zmniejszają katabolizm proteinowy oraz poprawiają
tolerancję węglowodanów. Wykazano ponadto, że zaburzenia równowagi pomiędzy tymi aminokwasami
sprzyjają przenikaniu tryptofanu do komórek tkanki
mózgowej, a tryptofan – jako prekursor serotoniny –
działa depresyjnie na układ nerwowy [19–21].
PODAŻ BIAŁKA A ENCEFALOPATIA
WĄTROBOWA
U pacjentów niedożywionych z encefalopatią wątrobową nie ma wskazań do ograniczenia podaży białka poniżej 1,2 g/kg m.c./dobę, gdyż dieta normo- lub
wysokobiałkowa zapewnia odpowiednią podaż energii, co powoduje zahamowanie katabolizmu białka.
Wyjątek stanowią pacjenci, u których encefalopatia
pojawiła się w trakcie leczenia enteralnego [15, 19].
WITAMINY I SKŁADNIKI MINERALNE
Postępujące niedożywienie i marskość wątroby
predysponują do występowania niedoborów mineralno-witaminowych. Najczęściej obserwuje się niedobór
cynku, magnezu, selenu, tiaminy oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K). Z tego powodu
zaleca się suplementację, mimo zbilansowanej diety.
Jednym z ważniejszych składników, który należy
podawać, jest cynk. Bierze on udział w transmisji sygnałów neuroprzekaźnikowych. Ponadto jest niezbędny
w procesie przemiany amoniaku w mocznik oraz zwiększa tolerancję glukozy i poprawia łaknienie [17, 19].
PREPARATY ODŻYWCZE
Marskość wątroby, postępujące niedożywienie,
a także towarzysząca im niechęć do jedzenia powodują zużycie rezerw energetycznych organizmu. Prawidłowo zbilansowana dieta niekiedy nie wystarcza do
zaspokojenia potrzeb energetycznych i witaminowo-mineralnych.
W takich przypadkach pomocne są preparaty odżywcze lub doustne suplementy pokarmowe, których
skład jest dostosowany do potrzeb pacjenta niedożywionego. Cechą charakterystyczną tych preparatów
jest brak błonnika w składzie oraz fakt, że jedna porcja
suplementu dostarcza 300 kcal. Wysoka wartość odżywcza pozwala zaspokoić całodzienne zapotrzebowanie energetyczne [22].
HEPATOLOGIA
2014
Niedożywienie w marskości wątroby
ŻYWIENIE CHORYCH W CIĘŻKIM STANIE
KLINICZNYM
U pacjentów ciężko niedożywionych, z dysfunkcją
żołądkowo-jelitową oraz nieprzytomnych należy koniecznie wprowadzić żywienie dojelitowe lub pozajelitowe. Zgodnie ze wskazaniami chorym z marskością
wątroby częściej zaleca się żywienie dojelitowe, gdyż
wiąże się ono z mniejszą liczbą powikłań oraz pozytywnie wpływa na procesy metaboliczne [17–19].
WNIOSKI
Niedożywienie białkowo-energetyczne pogłębia
się wraz z postępem zmian marskich oraz negatywnie wpływa na wyniki leczenia i rokowanie w przebiegu marskości wątroby. Podstawowym zaleceniem
u chorych z marskością wątroby jest przeprowadzenie
licznych badań oceniających stan odżywienia. Na ich
podstawie można indywidualnie opracować model żywienia. Istotne znaczenie mają również odpowiednia
kaloryczność oraz podaż pełnowartościowego białka
w codziennym żywieniu chorych. Istotna jest podaż
aminokwasów alifatycznych u chorych z encefalopatią
wątrobową oraz preparatów odżywczych u pacjentów,
którzy nie mogą zaspokoić potrzeb energetycznych.
Leczenie żywieniowe jest równie ważne jak leczenie
farmakologiczne, ponieważ hamuje postęp choroby,
reguluje procesy metaboliczne i poprawia jakość życia
pacjentów.
11.Moriwaki H. Protein-energy malnutrition in liver cirrhosis.
J Gastroenterol 2002; 37: 578-9.
12.Lautz H, Selberg O. Protein-calorie malnutrition in liver cirrhosis. J Mol Med 2002; 70: 478-86.
13.Wronka L, Sińska B, Wójcik Z. Przegląd metod oceny stanu
odżywienia osób dorosłych. Żywienie Człowieka i Metabolizm
2010; 37: 268-79.
14.Krzyżanowska E, Jastrzębska I, Zwolka A. Ocena stanu odżywienia i jakość życia u chorych z marskością alkoholową wątroby.
Postęp Nauk Medycznych 2010; 23: 21-7.
15.Heyman J, Whitfield C, Brock K. Dietary protein intakes in patients with hepatic encephalopathy and cirrhosis: current practice in NSW and ACT. Med J Austral 2006; 185: 542-3.
16.Białkowska M, Blumska-Hepner K, Cybulska B. Żywienie
człowieka zdrowego i chorego. PWN, Warszawa 2008; 2: 197210, 269-79.
17.Ciborowska J, Juszczyk J, Adach K. Dietetyka. Żywienie człowieka zdrowego i chorego. Wyd. III, PZWL, Warszawa 2009;
326-32, 357-65, 374-9.
18.Pawłowska J, Stolarczyk A. Żywienie w chorobie. Klinika Pediatryczna 2002; 10: 366-8.
19.Grzymisławski M, Kanikowska A. Żywienie pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby. Terapia 2008; 6: 75-7.
20.Dejong CH, van de Poll MC, Soeters PB, et al. Aromatic amino
acid metabolism during liver failure. J Nutr 2007; 137 (6 Suppl
1): 1579S-85S.
21.Moriwaki H, Miwa Y, Tajika M, et al. Branched-chain amino acids as a protein and energy-source in liver cirrhosis. Biochem
Biophys Res Commun 2004; 313: 405-9.
22.Stańska A. Preparaty odżywcze OTC. Farmakoterapia 2010; 19.
PIŚMIENNICTWO
1.Chwalińska-Sadowska H, Droszcz W, Gajewska P. Choroby
wewnętrzne. IV wyd. PZWL, Warszawa, 2004; 399-401, 406412, 425-33.
2.Szczeklik A, Alkiewicz J. Choroby wewnętrzne: podręcznik
multimedialny oparty na zasadach EBM. Medycyna Praktyczna, Kraków 2010.
3.Caregaro L, Alberino F, Amodio P. Malnutrition in alcoholic and
virus – related cirrhosis. Am J Clin Nutrition 1966; 63: 602-9.
4.Łyszkowska M. Niedożywienie. Postępy Żywienia Klinicznego
2011; 1: 20-3.
5.Łyszkowska M. Niedożywienie. Standardy Medyczne 2002; 3:
22-7.
6.Periyalwar P, Dasarathy S. Malnutrition in cirrhosis: contribution and consequences of sarcopenia on metabolic and clinical
responses. Clin Liver Dis 2012; 16: 95-131.
7.Rejman-Gruszka B, Simon K. Niedożywienie białkowo-kaloryczne w zaawansowanych stadiach przewlekłych chorób wątroby. Medycyna Rodzinna 2009; 1: 11-4.
8.Szczygieł B. Niedożywienie związane z chorobą. PZWL,
Warszawa 2010; 1: 9-22.
9.Szczygieł B. Niedożywienie związane z chorobą. PZWL,
Warszawa 2010; 2: 185-9.
10.Hadzik-Błaszczyk M, Wardyn K. Niedożywienie w oddziale chorób
wewnętrznych. Postępy Żywienia Klinicznego 2006; 2: 32-4.
HEPATOLOGIA
2014
93
HEPATOLOGIA 2014; 14: 94–101DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby
Bacterial infections in patients with cirrhosis
Krzysztof Jurczyk
Ewa Karpińska
Łukasz Laurans
Marta Wawrzynowicz-Syczewska
Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby,
Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Krzysztof Jurczyk, Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Transplantacji Wątroby,
Pomorski Uniwersytet Medyczny, ul. Topolowa 56 A, 70-892 Szczecin, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Pacjenci z marskością wątroby są znacznie bardziej podatni na zakażenia bakteryjne w związku z zaburzeniami w układzie
odporności, pojawiającą się translokacją bakteryjną oraz upośledzeniem detoksykacji. Najczęściej spotykanym zakażeniem
u chorych z marskością wątroby są spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, posocznica, zakażenia układu moczowego i zapalenia płuc. Infekcje u tych pacjentów wiążą się z gorszym rokowaniem i wyższą śmiertelnością w porównaniu
z osobami bez marskości wątroby. Bardzo istotne jest więc zapobieganie zakażeniom, szczególnie u chorych z wodobrzuszem lub po krwawieniu z żylaków przełyku. Jednak odpowiedni dobór antybiotyków powinien uwzględnić nie tylko
spektrum przeciwbakteryjne, lecz także upośledzoną funkcję wątroby u chorych z zaawansowaną marskością.
SŁOWA KLUCZOWE: zakażenia, wątroba, marskość, antybiotyki, leczenie.
ABSTRACT
Patients with liver cirrhosis are much more susceptible for infections, because of immune system disorder, bacterial
translocation and detoxification impairment. The most common complications are spontaneous bacterial peritonitis (SBP),
sepsis, urinary tract infections and pneumonia. Infections in these patients are associated with a worse prognosis and
a higher mortality compared to patients without cirrhosis. The prevention of bacterial infection is also very important, especially for SBP, but also after bleeding from the gastrointestinal tract. Choosing antibiotics, we should take into account
not only the infectious agent, but also impaired drug metabolism in the liver.
KEY WORDS: infection, liver, cirrhosis, antibiotics, treatment.
WSTĘP
Zakażenia pojawiające się u pacjentów z marskością wątroby to problem znany każdemu lekarzowi
zajmującemu się hepatologią. Niestety, infekcja w tej
szczególnej sytuacji klinicznej często prowadzi do drastycznego pogorszenia rokowania i ograniczenia możliwości terapeutycznych u chorego z zaawansowaną
chorobą wątroby. Dzieje się tak wskutek upośledzenia
wydolności wątroby, zawężenia zakresu możliwych do
zastosowania procedur zarówno pod kątem stosowanych leków (rodzaju i dawki), jak i postępowania bardziej radykalnego, np. przeszczepienie wątroby (oczywiście do czasu opanowania infekcji).
94
Skalę problemu pokazują szacunkowe dane statystyczne. Według National Institutes of Health (NIH)
częstość występowania marskości wątroby w Stanach
Zjednoczonych wynosi 0,15%, czyli choruje około
400 tysięcy osób [1]. Według danych Głównego Urzędu Statystycznego (GUS) współczynnik umieralności z powodu marskości i chorób wątroby w Polsce
w 2010 roku kształtuje się na poziomie około 0,9/
10 000 mieszkańców [2].
Infekcję bakteryjną stwierdza się u 32–34% hospitalizowanych pacjentów z marskością wątroby.
Jeżeli przyczyną hospitalizacji jest krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, częstość występowania powikłań infekcyjnych wzrasta do 45%.
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby
U osób hospitalizowanych bez marskości wątroby
ryzyko infekcji wynosi około 5–7% [3, 4]. Wiadomo
również, że pojawienie się infekcji bakteryjnej u chorego z marskością wątroby zwiększa ryzyko zgonu aż
4-krotnie [5]. Ryzyko to sięga 38% w ciągu pierwszego miesiąca, a jeśli zakażenie ma postać wstrząsu septycznego, to śmiertelność wzrasta do 70% [6].
Z danych z piśmiennictwa wynika, że najczęściej
spotykanymi zakażeniami bakteryjnymi u chorych
z marskością wątroby są: spontaniczne bakteryjne
zapalenie otrzewnej (spontaneous bacterial peritonitis – SBP) – 25%, zakażenia dróg moczowych –
około 20%, oraz zapalenia płuc – około 15% [3]. Ze
względu na postaci kliniczne tych infekcji nie jest
zaskoczeniem, że głównymi patogenami u chorych
z marskością są bakterie z grupy Enterobacteriaceae
oraz paciorkowce nieenterokokowe. W ostatnich latach wzrasta odsetek zakażeń szpitalnych związanych
z wieloopornymi szczepami bakterii. Prawdopodobnie 30% zakażeń to zakażenia środowiskowe, ale około 30% wiąże się z opieką medyczną, np. wcześniejszą
profilaktyką przeciwbakteryjną. Kolejne 40% stanowią typowe zakażenia szpitalne, związane nie tylko
z częstszą hospitalizacją pacjentów ze zdekompensowaną funkcją wątroby, lecz także ze zmianą sposobu
leczenia zaawansowanej choroby wątroby i jej powikłań – większą liczbą procedur zabiegowych, a także z zabiegami i badaniami związanymi z kwalifikowaniem i oczekiwaniem chorych na przeszczepienie
wątroby [6]. U chorych z marskością wątroby, oprócz
wieloopornych szczepów bakterii, na szczególną
uwagę zasługują również infekcję o specjalnym znaczeniu, takie jak: Mycobacterium tuberculosis, Clostridium difficile, Cryptococcus neoformans, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica i Listeria monocytogenes
– częstsze w tej grupie chorych i obarczone większym
ryzykiem śmiertelności. Tylko zapobieganie, wczesna
diagnoza i właściwe leczenie mogą mieć decydujący
wpływ na przeżycie tych chorych [7].
Występowanie zakażeń bakteryjnych w marskości wątroby ma złożony charakter, nierzadko trudno
zidentyfikować pierwotne miejsce i drogę rozprzestrzenienia się zakażenia. Bardzo często podkreśla się
mechanizm translokacji flory bakteryjnej jelit w patogenezie zakażeń u pacjentów z uszkodzeniem wątroby. Translokacja polega na przeniesieniu bakterii i ich
produktów ze światła jelita do węzłów chłonnych krezkowych i krążenia systemowego. W marskości wątroby
następuje spowolnienie perystaltyki, co prowadzi do
przerostu flory bakteryjnej nagromadzonej w jelicie.
Często powoduje to bezpośrednie uszkodzenie i pogorszenie funkcjonowania śluzówki jelita. Endotoksemia oraz zwiększona produkcja cytokin prozapalnych
i tlenku azotu skutkują wtórnym oksydacyjnym uszko-
HEPATOLOGIA
2014
dzeniem zarówno struktury, jak i przepuszczalności
śluzówki jelita, co ułatwia penetrację bakterii do krążenia systemowego i węzłów chłonnych krezkowych.
Dodatkowo upośledzenie przepływu krwi przez układ
wrotny prowadzi do przecieku wrotno-systemowego
oraz upośledzenia ilościowego i funkcjonalnego układu siateczkowo-śródbłonkowego w wątrobie. Ponadto
częste u chorych z zaawansowaną chorobą wątroby
upośledzenie produkcji dopełniacza ułatwia rozwój
bakteriemii z jej pełnymi konsekwencjami. Towarzyszące marskości wodobrzusze, zwłaszcza gdy występują również zaburzenia opsonizacji i uszkodzenie ściany
jelita, stanowi doskonałe miejsce do rozwoju bakterii
i powstania spontanicznego zapalenia otrzewnej [8, 9].
Od dawna wiadomo, że chory z marskością wątroby to pacjent z niedoborem odporności. Upośledzenie funkcjonowania układu immunologicznego jest
wielokierunkowe i dotyczy upośledzenia odpowiedzi
zarówno komórkowej, jak i humoralnej. Dochodzi
do upośledzenia migracji, chemotaksji, aktywności
fagocytozy i niszczenia wewnątrzkomórkowego patogenów, a także skrócenia czasu przeżycia neutrofilów.
W układzie makrofagów dochodzi również do obniżenia zdolności aktywacji i chemotaksji oraz zmniejszenia aktywności receptora Fc-γ. Monocyty tracą
zdolność prezentacji antygenów, występują zaburzenia
produkcji cytokin prozapalnych, m.in. TNF-α, interleukin 1, 6, 18. Na te zaburzenia immunologiczne, wynikające z samej marskości, często nakładają się jeszcze
inne czynniki, które są pierwotnym źródłem uszkodzenia wątroby, np. wirus zapalenia wątroby typu C
(hepatits C virus – HCV), bezpośrednio wpływający na proliferację klonalną limfocytów B i produkcję
immunoglobulin, czy też alkohol, zwiększający aktywność inhibitorów chemotaksji i upośledzający funkcjonowanie komórek NK i limfocytów T. U chorych
z marskością wątroby stwierdza się również obniżenie
poziomu komplementu, zwłaszcza składowych C3, C4,
gorszą opsonizację i zmniejszenie aktywności białka C.
Nie bez znaczenia dla pogorszenia funkcjonowania
układu odpornościowego u pacjentów z przewlekłą zaawansowaną chorobą wątroby są także czynniki wtórne,
takie jak niedożywienie i leki (interferon, steroidy czy
leki immunosupresyjne) [7, 10, 11]. Hiperamonemia
i hiponatremia przyczyniają się ponadto do powiększenia objętości („obrzęku”) komórek układu odpornościowego, szczególnie neutrofilów, co upośledza ich
fagocytozę i mobilność, a dodatkowo ułatwia ich niszczenie w związku z obecnością hipersplenizmu [12, 13].
W związku z wieloczynnikowym uszkodzeniem
układu odpornościowego i wynikającymi z niego implikacjami klinicznymi u pacjentów z marskością wątroby
wprowadzono pojęcie „zespół dysfunkcji immunologicznej związanej z marskością” (cirrhosis-associated
95
Krzysztof Jurczyk, Ewa Karpińska, Łukasz Laurans, Marta Wawrzynowicz-Syczewska
paracenteza diagnostyczna
neutrofile ≥ 250/mm3
(antybiotykoterapia na czas
oczekiwania na posiew)
neutrofile ≥ 250/mm3
posiew (–)
CNNA:
bakteriologicznie
ujemny płyn
neutrofilowy
leczyć jak SBP
neutrofile ≥ 250/mm3
posiew (+)
SBP
kontynuowanie
antybiotykoterapii
neutrofile < 250/mm3
neutrofile < 250/mm3
posiew (+)
neutrofile ≥ 250/mm3
posiew (+) mieszany
podejrzenie wtórnego
zakażenia otrzewnej
ocenić dodatkowo
LDH, białko, glukozę,
CEA, ALP, diagnostyka
radiologiczna
neutrofile < 250/mm3
posiew (+) mieszany
MNB: nieneutrofilowe
monoinfekcyjne bakteryjne
wodobrzusze
wielobakteryjne
wodobrzusze (bacterascites)
zalecana powtórna
paracenteza (60% –
ustąpienie; 40% – SBP)
mała śmiertelność,
obserwacja, ± antybiotyk
RYCINA 1. Schemat diagnostyczno-terapeutyczny spontanicznego zapalenia otrzewnej [14]
immune dysfunction syndrome – CAIDS). Zespół ten
definiuje się jako osłabioną zdolność do usuwania cytokin, endotoksyn i bakterii poprzez układ siateczkowo-śródbłonkowy wątroby wskutek przecieku wrotno-systemowego i upośledzenia funkcji wątroby [7].
SPONTANICZNE BAKTERYJNE ZAPALENIE
OTRZEWNEJ
Do najczęstszych infekcji u chorych ze zdekompensowaną marskością wątroby należy spontaniczne
bakteryjne zapalenie otrzewnej (SBP). Rozpoznanie tej
jednostki chorobowej ustala się poprzez wykonanie badania ogólnego płynu puchlinowego i oznaczenie liczby neutrofilów w 1 mm3. Jeżeli liczba ta przekracza 250
komórek/mm3, to można rozpoznać SBP niezależnie od
wyniku posiewu płynu puchlinowego. W praktyce spotykamy się z różnymi sytuacjami pośrednimi, co utrudnia rozpoznanie i podjęcie decyzji terapeutycznych.
W celu uproszczenia diagnostyki Amerykańskie Towarzystwo do Badań nad Chorobami Wątroby (American
Association for the Study of Liver Diseases – AASLD)
opracowało i opublikowało w 2009 roku schemat diag­
nostyczno-terapeutyczny dla SBP (ryc. 1.), zbieżny
z późniejszymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa do Badań nad Wątrobą (European Association for
the Study of the Liver) [14, 15] (ryc. 1.).
Pierwszy epizod SBP jest obarczony 90-procentowym ryzykiem zgonu, ale przy odpowiednio wczesnym wykryciu i szybkim wdrożeniu leczenia ryzyko
zmniejsza się do 20%, dlatego rekomenduje się paracentezę diagnostyczną u każdego chorego z marsko-
96
ścią wątroby i wodobrzuszem. Wydaje się, że niezwykle istotny jest również wymóg pobrania jednocześnie
posiewu krwi, ponieważ w bardzo dużym odsetku
przypadków posiewy płynu puchlinowego (zwłaszcza
pobierane do butelki na posiew krwi) dają ujemny
wynik. W przypadkach, w których udaje się uzyskać
dodatnie posiewy, najczęściej są to: Escherichia coli,
Klebsiella spp. i inne Enterobacteriaceae, Pseudomonas
aeruginosa, paciorkowce i enterokoki [14, 15].
Czasami powikłaniem SBP może być ropniak
opłucnej, który rozpoznaje się, gdy brakuje danych dla
zapalenia płuc, a w płynie opłucnowym stwierdza się
liczbę neutrofilów > 250/mm3 i dodatni posiew lub gdy
liczba neutrofilów wynosi > 500/mm3, ale wynik posiewu jest ujemny.
W związku z dużym ryzykiem zgonu chorego
w przebiegu SBP w momencie rozpoznania należy
natychmiast wdrożyć antybiotykoterapię empiryczną.
Wiedząc, że najczęstszą przyczyną SBP są tlenowe bakterie Gram-ujemne, np. E. coli, zaleca się rozpoczęcie
leczenia od cefalosporyn III generacji, np. cefotaksymu
w dawce 4–8 g/dobę przez 5–10 dni lub ceftriaksonu,
ceftazydymu czy ceftyzoksymu. Jako antybiotyki drugiego rzutu zaleca się amoksycylinę z kwasem klawulanowym lub chinoliny, ale nie wtedy, gdy były używane
wcześniej w profilaktyce. Podanie albumin w dawce
1,5 g/kg m.c. w momencie rozpoznania SBP i powtórzenie w dawce 1 g/kg m.c. po 2 dobach redukuje ryzyko wystąpienia zespołu wątrobowo-nerkowego typu
I z 30% do 10%, obniżając śmiertelność z 29% do 10%.
Wydaje się, że takie postępowanie jest szczególnie korzystne u chorych, u których stężenie bilirubiny całko-
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby
witej przekracza 4 mg/dl lub stężenie kreatyniny jest
większe niż 1 mg/dl.
Powtórzenie paracentezy po 48 godzinach leczenia
może być pomocne w ocenie skuteczności – wartością
pożądaną jest zmniejszenie liczby neutrofilów w płynie
puchlinowym do poziomu niższego niż 25% wartości
wyjściowej. Jeżeli nie obserwuje się poprawy, zarówno
klinicznej, jak i w wartościach bezwzględnych neutrofilów, to należy się liczyć z wystąpieniem oporności
bakterii lub wtórnego zapalenia otrzewnej – w tej sytuacji wskazane jest wykonanie badania metodą tomografii komputerowej jamy brzusznej [14, 15].
Pojawienie się oporności na standardową antybiotykoterapię może oznaczać zakażenie enterokokowe,
tzw. SEP (spontaneus enterococcal peritonitis), stanowiące około 3,6% przypadków SBP. Enterokoki są
prawie w 70% oporne na cefalosporyny III generacji,
a zakażenie cechuje się dużą śmiertelnością, sięgającą
61%. Ten typ zakażenia wykazuje wrażliwość in vitro
na ampicylinę z gentamycyną [16].
W przypadku nieskuteczności zastosowanej antybiotykoterapii powinno się rozważyć pojawienie się
oporności bakterii Gram-ujemnych po wcześniejszej
profilaktyce norfloksacyną, jeżeli była ona stosowana
u chorego przez okres dłuższy niż 1 miesiąc. Oporność
na fluorochinolony po pierwotnej profilaktyce stwierdza się u chorych z marskością w 37%, a w przypadku
wcześniejszego stosowania sulfametoksazolu z trimetoprimem – w 49% [4].
Po wyleczeniu SBP w celu zapobiegania powtórnym zakażeniom stosuje się norfloksacynę w dawce
400 mg/dobę, co zmniejsza liczbę nawrotów z 68% do
20%. Alternatywnie można zastosować ciprofloksacynę w dawce 500 mg/dobę lub kotrimoksazol w dawce
960 mg/dobę.
U osób z zaawansowaną chorobą wątroby i wodobrzuszem, u których zawartość białka w płynie puchlinowym jest mniejsza niż 1,5 g/dl (lub gdy występuje
upośledzona funkcja nerek z kreatyniną ≥ 1,2 mg/dl,
BUN (azot mocznika) ≥ 25 mg/dl i Na < 130 mEq/l,
lub jeżeli chory znajduje się w klasie C wg Childa-Pugha z poziomem bilirubiny > 3 mg/dl), wskazane
jest wdrożenie profilaktyki pierwotnej norfloksacyną
w dawce 400 mg/dobę w celu zapobieżenia SBP [14,
15]. Pacjent po przebyciu SBP ma złe rokowania i należy u niego rozważyć przeszczepienie wątroby.
KRWAWIENIE Z GÓRNEGO ODCINKA
PRZEWODU POKARMOWEGO
Kolejną sytuacją zagrażającą zakażeniem u chorego z marskością wątroby jest wystąpienie krwawienia z żylaków przełyku. W przeszłości śmiertelność
związana z tym powikłaniem wynosiła 42%, obecnie
HEPATOLOGIA
2014
w Europie nie powinna przekraczać 14%. Statystycznie
u ponad 30% pacjentów z marskością wystąpi krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego
(KGOPP), w 70% będzie ono miało charakter nawrotowy, z 20-procentowym ryzykiem zgonu (szczególnie
w ciągu pierwszych 6 tygodni) [17, 18]. Nie jest to co
prawda powikłanie infekcyjne, jednak jego wystąpienie skutkuje w 17–45% przypadków wystąpieniem
SBP lub bakteriemii, dlatego tak ważna jest wczesna
profilaktyka antybiotykowa w tej sytuacji [7]. Zastosowanie krótkotrwałej antybiotykoterapii po KGOPP
znacząco zmniejsza śmiertelność ogólną i z przyczyn
infekcyjnych, nawrót krwawienia oraz skraca czas hospitalizacji. W metaanalizie nie ustalono jednoznacznie antybiotyku z wyboru. Zazwyczaj stosuje się doustnie norfloksacynę w dawce 400 mg 2 razy dziennie
przez 7 dni (u chorych z marskością skompensowaną)
lub dożylnie cefalosporynę III generacji, np. ceftriakson w dawce 1 g/dobę przez 7 dni (u chorych z upośledzoną syntezą wątrobową). Szczególnie pacjenci
z bardziej zaawansowaną marskością powinni otrzymać cefalosporynę III generacji, bo zmniejsza to ryzyko wystąpienia infekcji bakteriami Gram-dodatnimi.
Profilaktyczne stosowanie β-adrenolityków zwiększa
mobilność jelita, co zmniejsza ryzyko translokacji bakterii i infekcji z 42% do 15% [19, 20].
POSOCZNICA
Posocznica u chorego z marskością wątroby stanowi kolejne niebezpieczne, śmiertelnie powikłanie ze
znacznie większym ryzykiem zgonu (nawet do 40%)
w porównaniu z populacją ogólną. Śmiertelność u tych
pacjentów wzrasta w przypadku wystąpienia niewydolności wielonarządowej w przebiegu posocznicy
i wstrząsu septycznego. Jeżeli choroba przebiega bez
niewydolności narządowej, to ryzyko zgonu wynosi
około 10%. Gdy dojdzie do niewydolności tylko jednego narządu, to ryzyko wzrasta do 30–50%, a w niewydolności wielonarządowej sięga 50–100%. Wynika
to z dodatkowych zaburzeń w układzie odpornościowym, takich jak nasilenie endotoksemii i produkcji
tlenku azotu oraz wzrost produkcji cytokin prozapalnych z rozszerzeniem naczyń krwionośnych i wtórnym zmniejszeniem perfuzji krwi do narządów. Następstwem tych zmian będzie wyższe ryzyko ciężkiego
przebiegu posocznicy i wstrząsu toksycznego [18, 21].
Leczenie antybiotykowe pacjenta z posocznicą
musi być zawsze zindywidualizowane i wdrożone jak
najszybciej, gdyż każda godzina opóźnienia pogarsza
rokowanie. Początkowa terapia empiryczna powinna
być szerokospektralna. Przy doborze leku należy brać
pod uwagę źródło zakażenia – szpitalne (częste hospitalizacje u chorych z marskością) lub pozaszpital-
97
Krzysztof Jurczyk, Ewa Karpińska, Łukasz Laurans, Marta Wawrzynowicz-Syczewska
ne, oraz rodzaj wcześniej stosowanych antybiotyków
– zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce długoterminowej. Równie istotna jest ocena kliniczna z ustaleniem najbardziej prawdopodobnego pierwotnego
punktu wyjścia infekcji (SBP, KGOPP, drogi moczowe itp.). W większości przypadków posocznica wiąże
się z SBP, dlatego jeżeli obraz kliniczny przemawia za
tym rozpoznaniem jako źródłem posocznicy, wdraża
się leczenie typowe dla SBP (przedstawione powyżej).
Jeśli jednak nie można ustalić pochodzenia zakażenia uogólnionego, to najczęściej zalecanym zestawem
empirycznym jest cefalosporyna III generacji z fluorochinolonem (plus dodatkowo glikopeptyd – gdy
istnieje ryzyko lekooporności). Należy także pamiętać
o pobraniu posiewów krwi i ewentualnie płynu puchlinowego przed wdrożeniem antybiotykoterapii i skorygowaniu leczenia w zależności od uzyskanego antybiogramu. Najczęstszymi patogenami stwierdzanymi
w sepsie u chorych z marskością wątroby są: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis,
Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aureginosa
i Staphylococcus epidermidis. Podsumowując, w 75%
są to bakterie Gram-ujemne, w 20% bakterie Gram-dodatnie i w około 3% bakterie beztlenowe. Sytuacja
się zmienia, gdy pacjent stosował wcześniej profilaktycznie fluorochinolony lub miał wykonywane zabiegi
chirurgiczne – wówczas odsetek flory Gram-dodatniej
zwiększa się do 38–70% [6, 22].
INNE CZĘSTE INFEKCJE U PACJENTÓW
Z MARSKOŚCIĄ WĄTROBY
Zakażenie dróg moczowych – podobnie jak w populacji ogólnej – aż 4-krotnie częściej dotyka kobiet.
Ze względu na częstość występowania tego rodzaju infekcji u osób hospitalizowanych pacjenci z marskością
wątroby 2-krotnie częściej cierpią na tę przypadłość
– stwierdza się ją u około 15–20% chorych leczonych
szpitalnie. Również w tej sytuacji klinicznej przeważają bakterie Gram-ujemne: Escherichia coli oraz Klebsiella spp. Pomimo znacznego rozpowszechnienia tego
zakażenia u osób z uszkodzoną funkcją wątroby nie
zaobserwowano, aby korelowało to ze zwiększonym
ryzykiem wystąpienia posocznicy, SBP czy innych powikłań infekcyjnych. Często zakażenie układu moczowego przebiega wręcz bezobjawowo i jest wykrywane
w badaniach laboratoryjnych przed wystąpieniem objawów klinicznych. W 95% przypadków stwierdza się
poprawę po zastosowaniu fluorochinolonów. Ostatnio
coraz częściej podkreśla się występowanie regionalnej
oporności na fluorochinolony (np. południowa Europa) – w tych rejonach częściej stosuje się od razu leki
drugiego rzutu, takie jak: sulfametoksazol i trimeto-
98
prim, amoksycylina i kwas klawulanowy lub cefalosporyny doustne II generacji [23–25].
Zapalenie płuc jest stosunkowo częstą infekcją
u pacjentów z marskością wątroby. Ryzyko zachorowania i gorszego rokowania w tej grupie chorych wzrasta
wraz ze stopniem upośledzenia funkcji narządu. Wynik w skali MELD stanowi niezależny czynnik ryzyka wystąpienia infekcji dolnych dróg oddechowych
i wyższej śmiertelności u pacjentów z marskością
wątroby i zapaleniem płuc [26]. Do najczęstszych patogenów wywołujących zapalenie płuc pochodzenia
pozaszpitalnego u chorych z przewlekłym uszkodzeniem wątroby należą te same bakterie co u osób bez
marskości: S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus,
M. pneumoniae, M. catarrhalis, Chl. pneumoniae, Klebsiella spp., Legionella spp., ale zdecydowanie częściej
prowadzą do bakteriemii, wstrząsu septycznego, zaburzeń świadomości czy zgonu. W leczeniu tych infekcji
skuteczne jest zastosowanie makrolidu z cefalosporyną (np. z ceftriaksonem lub cefotaksymem) lub z amoksycyliną w połączeniu z kwasem klawulanowym.
Jako leki drugiego rzutu można rozważyć piperacylinę
z tazobaktamem lub imipenem z cylastyną. Większa
skłonność do występowania tego rodzaju infekcji wynika nie tylko z zaburzeń w układzie odpornościowym
chorych z marskością, lecz także z takich przyczyn,
jak: zmniejszona ruchomość i pojemność płuc na skutek wodobrzusza, zaburzenia świadomości i odruchu
kaszlowego u osób z encefalopatią i zwiększona tendencja do zachłystowego zapalenia płuc. Ze względu
na powyższe czynniki ryzyka oraz ciężkość stanu chorego należy się liczyć ze znacznie większym odsetkiem
zapaleń płuc na tle zakażeń szpitalnych, czyli bakteriami wysoce opornymi na powszechnie stosowane antybiotyki. W takich przypadkach dobór właściwej terapii
musi się opierać na znajomości lokalnej flory szpitalnej i jej oporności, z korekcją leczenia po uzyskaniu
wyników antybiogramu. Często przy doborze leków
konieczne jest wsparcie zespołu do spraw zwalczania
zakażeń szpitalnych [7, 23, 25]. Warto przypomnieć, że
u chorych z marskością wątroby upośledzone jest zjawisko opsonizacji i działanie dopełniacza, co sprzyja
infekcjom pneumokokowym, w związku z czym zaleca
się przeprowadzenie szczepień profilaktycznych.
Zapalenie tkanek miękkich u chorych ze zdekompensowaną funkcją wątroby występuje stosunkowo
często, ponieważ oprócz zaburzeń w układzie immunologicznym dochodzi do zastoju limfatycznego z obrzękami tkanki podskórnej, głównie podudzi, a także okolic jamy brzusznej i pleców. Głównymi patogenami są
standardowo gronkowce złociste i paciorkowce z grupy A, czyli bakterie Gram-dodatnie, dlatego w leczeniu
rekomenduje się terapię empiryczną z zastosowaniem
kloksacyliny. Gdy obraz kliniczny lub wynik posiewu
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby
nie potwierdzają zakażenia bakteriami Gram-dodatnimi, należy się liczyć z zakażeniami Gram-ujemnymi,
najczęściej Klebsiella spp. i Aeromonas spp., w związku
z czym stosuje się antybiotykoterapię szerokospektralną (amoksycylina i kwas klawulanowy, ceftazydym,
a nawet w trzecim rzucie: klindamycyna, wankomycyna lub teikoplanina). Bardzo ważna po wystąpieniu
pierwotnej infekcji tkanek miękkich jest dbałość o higienę tego miejsca, unikanie urazów i zapobieganie
obrzękom, gdyż częstość występowania nawrotów tego
rodzaju zakażeń sięga 20% [25–27].
Infekcyjne zapalenie wsierdzia (IZW) nie jest bardzo częstą przyczyną hospitalizacji pacjentów z marskością wątroby, chociaż około 10% pacjentów z IZW
to chorzy z marskością wątroby. Niestety, w tej grupie
pacjentów IZW najczęściej jest związane z wcześniejszymi inwazyjnymi procedurami i w związku z tym
wykrywane mikroorganizmy są antybiotykooporne,
co dodatkowo komplikuje właściwe leczenie i zwiększa śmiertelność do około 27–51%. Spośród najczęściej spotykanych bakterii należy wymienić S. aureus,
S. agalactiae, S. pyogenes i enterokoki (E. faecalis,
E. faecium). Antybiotykoterapia początkowo nie odbiega w zasadzie od standardów leczenia IZW, powinna
trwać powyżej 4 tygodni i składać się z amoksycyliny
i kwasu klawulanowego z wankomycyną i gentamycyną (lub ciprofloksacyną i/lub ryfampicyną) [22].
Zakażenia Clostridium difficile są częstsze niż
w populacji ogólnej i często mają związek z antybiotykami stosowanymi nie tylko w leczeniu, lecz także
w przewlekłej profilaktyce SBP, zwłaszcza u pacjentów
starszych. Dodatkowo zwiększona „przepuszczalność”
bariery jelitowej, spowolnienie motoryki jelit, stosowane
przewlekle inhibitory pompy protonowej u pacjentów
często hospitalizowanych z powodu różnych powikłań
marskości wpływają na łatwiejsze rozprzestrzenianie się
zakażenia i wyższy odsetek śmiertelności, sięgający 14%
[28]. Leczenie w tym przypadku nie odbiega od standardów, ale ze względu na częste występowanie ciężkich
postaci tego zakażenia i nawrotów terapię częściej rozpoczyna się od wankomycyny. Nierzadko konieczne jest
zastosowanie fidaksomycyny, która wydaje się bezpieczniejsza u chorych z marskością, chociaż opisywane były
przypadki wzrostu aktywności aminotransferaz i leukopenii w trakcie terapii [29].
Gruźlica jest jedną z groźniejszych infekcji u pacjentów z przewlekłym uszkodzeniem wątroby, ze
śmiertelnością wynoszącą 47,7% w ciągu roku. Częste
są postaci gruźlicy pozapłucnej, a u chorych z marskością wątroby może wystąpić gruźlicze zapalenie
otrzewnej. Należy mieć na uwadze tę postać gruźlicy,
zwłaszcza gdy w badaniu płynu puchlinowego przy
stosunkowo nieznacznie podwyższonej zawartości
leukocytów przeważają limfocyty, a poziom białka wie-
HEPATOLOGIA
2014
lokrotnie przekracza normę. Warto wówczas pogłębić
wywiad od chorego o możliwość kontaktu z osobami
chorymi na gruźlicę lub też o przebycie lub leczenie
zakażenia prątkiem gruźlicy w przeszłości [7, 30].
Zakażenie prątkiem należy rozważyć jako zakażenie
jawne pełnoobjawowe lub utajone. W utajonej formie
zakażenia pacjent nie ma objawów czynnego procesu,
ale można stwierdzić obecność materiału genetycznego
prątków w różnych płynach ustrojowych. Takie zakażenie u pacjenta z immunosupresją, a takim jest chory
z marskością, należy leczyć. W terapii tej postaci zaleca
się stosowanie izoniazydu (INH) przez 9 miesięcy lub
ryfampicyny (RIF) przez 4 miesiące. W niektórych sytuacjach dopuszcza się schemat skrócony dwulekowy:
INH + RIF przez 3 miesiące. Powinno się unikać kojarzenia RIF z pyrazynamidem (PZA) ze względu na
nasiloną hepatotoksyczność. Jawną postać zakażenia
należy leczyć standardowo: INH + RIF (+ PZA; bez
PZA – tylko przy znanej wrażliwości prątka) + etambutol (ETB), oczywiście przy stabilnej funkcji wątroby.
W marskości można modyfikować leczenie, podając
RIF + ETB + lewofloksacyna (lub moksyfloksacyna,
gatifloksacyna lub cykloseryna) przez 12–18 miesięcy.
Jeżeli chory z marskością jest w stadium encefalopatii, to należy unikać również RIF – wówczas schemat
leczenia jest jeszcze bardziej okrojony i opiera się na
ETB z fluorochinolonem (jw.); dodatkowo można podać aminoglikozyd lub kapreomycynę przez 18–24 miesiące. Ze względu na toksyczność leków i różną ich tolerancję, a także możliwe powikłania można powyższe
schematy modyfikować o antybiotyki obejmujące swoim spektrum prątki, takie jak: ciprofloksacyna, etionamid, kanamycyna, amikacyna. Coraz częściej, niestety,
mamy do czynienia z prątkami opornymi – w takich
przypadkach w leczeniu trzeba uwzględnić linezolid
i ryfabutynę [30].
ANTYBIOTYKOTERAPIA W MARSKOŚCI
WĄTROBY
Prawie 50% leków może powodować różnego rodzaju uszkodzenie wątroby. Około 100 leków może
skutkować ostrą niewydolnością wątroby, a 10%
wszystkich działań ubocznych leków to hepatotoksyczność. Lecząc infekcje u chorego z marskością
wątroby, należy zdawać sobie sprawę z dodatkowych
trudności związanych z zaburzonym metabolizmem
leków spowodowanym martwicą hepatocytów, przeciekiem wrotno-systemowym, zmniejszeniem stężenia
białek wiążących leki, zmianą objętości dystrybucji
leku, upośledzoną drogą eliminacji, upośledzoną farmakodynamiką, towarzyszącą niewydolnością nerek oraz
interakcjami z innymi lekami [31, 32].
99
Krzysztof Jurczyk, Ewa Karpińska, Łukasz Laurans, Marta Wawrzynowicz-Syczewska
Większość leków może być bezpiecznie stosowana
u chorych z marskością wątroby, ale hepatotoksyczność będzie gorzej tolerowana. Poza tym im większy jest stopień niewydolności wątroby, tym większe
prawdopodobieństwo toksyczności antybiotyku. Terapia i dobór antybiotyków powinny być zindywidualizowane z uwzględnieniem wydolności nerek,
interakcji, stanu odżywienia, adherencji itp. Ważne
jest monitorowanie chorego w czasie leczenia zarówno za pomocą badania klinicznego, jak i parametrów
biochemicznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na
leki wydzielane i detoksykowane przez (uszkodzoną
– marską) wątrobę. Z dużą ostrożnością należy stosować takie antybiotyki, jak: makrolidy (erytromycyna, azytromycyna), chloramfenikol, linkomycyna,
klindamycyna. Antybiotyki β-laktamowe u chorych
z marskością nasilają leukopenię, wankomycyna ma
zwiększoną toksyczność, aminoglikozydy neurotoksyczność, a tetracykliny, IZN i RIF mają przedłużony
okres półtrwania. Są też antybiotyki, których powinno
się unikać u chorych z marskością wątroby. Należą do
nich: chloramfenikol – ze względu na wysokie ryzyko
supresji szpiku (wydłużony czas półtrwania), estolan
erytromycyny – mogący spowodować cholestazę, tetracyklina – cechująca się toksycznością w zależności
od dawki, podobnie pyrazynamid, jeżeli jest podawany w połączeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi,
kwas nalidyksowy oraz nitrofurantoina, jeśli stosuje
się ją przewlekle [32–34].
PIŚMIENNICTWO
1. US. Department of Health and Human Services National Institutes of Health NIH Publication No. 09–1134 December 2008.
2. Wojtyniak B, Goryński P, Moskalewicz B. Sytuacja zdrowotna
ludności Polski i jej uwarunkowania. PIZP-PZH Warszawa
2012; 91-4.
3. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicenter prospective study.
Dig Liver Dis 2001; 33: 41-8.
4. Fernández J, Navasa M, Gómez J, et al. Bacterial infections in
cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures
and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002; 35: 140-8.
5. Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with
cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in
determining prognosis. Gastroenterology 2010; 139: 1246-56.
6. Acevedo J, Silva A, Prado V, Fernandez J. The new epidemiology of nosocomial bacterial infections in cirrhosis: therapeutical
implications. Hepatol Int 2013; 7: 72-9.
7. Bonnel AR, Bunchorntavakul Ch, Reddy KR. Immune dysfunction and infections in patients with cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 727-38.
8. Wiest R, Garcia-Tsao G. Bacterial translocation (BT) in cirrhosis. Hepatology 2005; 41: 422-33.
9. Chang CS, Chen GH, Lien HC, et al. Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1998; 28: 1187-90.
100
10. Laso FJ, Lapefia P, Madruga JI, et al. Alterations in tumor necrosis factor-alpha, interferon-gamma, and interleukin-6 production by natural killer cell-enriched peripheral blood mononuclear cells in chronic alcoholism: relationship with liver disease
and ethanol intake. Alcohol Clin Exp Res 1997; 21: 1226-31.
11. Ghassemi S, Garcia-Tsao G. Prevention and treatment of infections in patients with cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: 77-93.
12. Shawcross DL, Wright GA, Stadlbauer V, et al. Ammonia impairs neutrophil phagocytic function in liver disease. Hepatology 2008; 48: 1202-12.
13. Kusaba N, Kumashiro R, Ogata H, et al. In vitro study of neutrophil apoptosis in liver cirrhosis. Intern Med 1998; 37: 11-7.
14. Runyon BA; AASLD Practice Guidelines Committee: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update.
Hepatology 2009; 49: 2087-107.
15. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical
practice guidelines on the management of ascites, spontaneous
bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis.
J Hepatol 2010; 53: 397-417.
16. Lee JH, Yoon JH, Kim BH, et al. Enterococcus: not an innocent
bystander in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 21-6.
17. Chavez-Tapia NC, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila F, et al.
Meta-analysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with
upper gastrointestinal bleeding – an updated Cochrane review.
Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1032-3.
18. Gines P, Fernandez J. Management of critical ill cirrhotic patients. J Hepatol 2012; 56 (Suppl 1): S13-24.
19. Madsen BS, Havelund T, Krag A. Targeting the gut – liver axis
in cirrhosis: antibiotics and non-selective beta-blockers. Adv
Ther 2013; 30: 659-70.
20. Chelarescu O, Chelarescu D, Tircoveanu E, et al. Propranolol
administration on post surgical infections in cirrhotic patients.
Am J Gastroenterol 2003; 38: A173.
21. Gustot T, Durand F, Lebrec D, et al. Severe sepsis in cirrhosis.
Hepatology 2009; 50: 2022-33.
22. Bunchorntavakul C, Chavalitdhamrong D. Bacterial infections
other than spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. World
J Hepatol 2012; 4: 158-68.
23. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: epidemiology and
clinical features. Hepatology 2007; 45: 223-9.
24. Kallen AJ, Welch HG, Sirovich BE. Current antibiotic therapy
for isolated urinary tract infections in women. Arch Intern Med
2006; 166: 635-9.
25. Pleguezuelo M, Benitez JM, Jurado J, et al. Diagnosis and management of bacterial infections in decompensated cirrhosis.
World J Hepatol 2013; 5: 16-25.
26. Viasus D, Garcia-Vidal C, Castellote J, et al. Community-acquired pneumonia in patients with liver cirrhosis: clinical features, outcomes, and usefulness of severity scores. Medicine
2011; 90: 110-8.
27. Rongey C, Lim NH, Runyon BA. Cellulitis in patients with cirrhosis and edema: an under-recognized complication currently
more common than spontaneous bacterial peritonitis. Open
Gastroenterol J 2008; 2: 24-7.
28. Garcia-Tsao G, Surawicz CM. Clostridium difficile infection:
yet another predictor of poor outcome in cirrhosis. Am J Gastroenterol 2010; 105: 114-6.
29. Golan Y, Epstein L. Safety and efficacy of fidaxomicin in the
treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Ther
Adv Gastroenterol 2012; 5: 395-402.
HEPATOLOGIA
2014
Zakażenia bakteryjne u chorego z marskością wątroby
30. Saukkonen J, Cohn D, Jasmer R, et al. An official ATS statement: hepatotoxicity of antituberculosis therapy. Am J Respir
Crit Care Med 2006; 174: 935-52.
31. Andrade R, Tulkens P. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 1431-46.
32. Amarapurkar DN. Prescribing medications in patients with
decompensated liver cirrhosis. Intern J Hepatol 2011; 519-26.
33. Dzierżanowska D. Antybiotykoterapia praktyczna. Medica
Press 2009.
34. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, et al. (ed.). The
Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010. 40th ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, Inc; 2010.
HEPATOLOGIA
2014
101
HEPATOLOGIA 2014; 14: 102–109DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie
Diagnosis of focal liver lesions
Witold Gerke
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej
CMKP, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie,
Warszawa, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Witold Gerke, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej CMKP,
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa, tel.: +48 22 564 23 28,
+48 608 521 512, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Rozwój i upowszechnienie technik obrazowania w medycynie powoduj,ą że coraz częściej stajemy przed problemem
diagnostyki zmian ogniskowych w wątrobie, zwłaszcza wykrytych przypadkowo, u chorych bez objawów choroby nowotworowej. Charakterystyczny wzór unaczynienia zmian widoczny jako specyficzny sposób wzmocnienia w ultrasonografii
wzmocnionej kontrastem, tomografii komputerowej lub w badaniu rezonansem magnetycznym często może być podstawą
rozpoznania. W wątpliwych przypadkach rozstrzygające jest badanie mikroskopowe. W artykule przedstawiono krótką charakterystykę najczęściej spotykanych zmian ogniskowych i propozycję ich diagnostyki z wykorzystaniem różnych technik
obrazowania, ze szczególnym uwzględnieniem ultrasonografii wzmocnionej kontrastem.
SŁOWA KLUCZOWE: zmiany ogniskowe w wątrobie, przypadkowe zmiany ogniskowe w wątrobie, ultrasonografia wzmocniona
kontrastem, tomografia komputerowa, obrazowanie rezonansem magnetycznym.
ABSTRACT
It appears that nowadays in our clinical practice we have to deal more frequently than before with diagnosing liver focal
lesions, especially thouse discovered accidentally in cases not suspected of malignancy. Imaging techniques like contrast
enhanced ultrasonography (CEUS), computer tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) enable us to make
diagnosis based on typical pattern of enhacement. In less typical lesions microscopic examination is helpful. The goal of
this paper is to give a short characteristic of most common liver focal lesions and propose an diagnostic approach to their
evaluation.
KEY WORDS: focal liver lesions, hepatic incydentalomas, contrast-enhanced ultrasound, computed tomography, magnetic
resonans imaging.
WSTĘP
Upowszechnienie badań obrazowych i ich ciągłe
udoskonalanie spowodowało częstsze wykrywanie
zmian ogniskowych w wątrobie. U pacjentów, u których poszukuje się choroby nowotworowej, wczesne
wykrycie zmian umożliwia skuteczniejsze leczenie.
W pozostałych przypadkach, kiedy objawy kliniczne
nie sugerują choroby nowotworowej i chory nie jest
w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia nowotworu, wykrycie zmiany ogniskowej w wątrobie jest
zdarzeniem, które wywołuje duży niepokój u pacjenta
i zmusza lekarza do bezzwłocznego wdrożenia diagnostyki w celu ustalenia jednoznacznego rozpozna-
102
nia. Wiedza na temat zmian ogniskowych w wątrobie
i możliwości diagnostycznych dostępnych badań pozwala na właściwe zaplanowanie dalszego postępowania, w końcowym efekcie postawienie diagnozy i jeżeli
jest to potrzebne – włączenie odpowiedniej terapii.
Świadomość, że większość przypadkowo wykrytych
zmian u pacjentów bez objawów chorobowych to
zmiany łagodne, nie zwalnia z konieczności przeprowadzenia diagnostyki różnicującej z nowotworami
złośliwymi i w kolejnym etapie – jeśli jest to możliwe
– ustalenia pełnego rozpoznania. Odpowiedni dobór
badań obrazowych i optymalna ich jakość mogą doprowadzić do ustalenia charakteru i rodzaju zmiany
bez konieczności biopsji lub resekcji.
HEPATOLOGIA
2014
Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie
Ultrasonografia jamy brzusznej jako tania i łatwo
dostępna metoda jest najczęściej wykonywanym obecnie badaniem obrazowym. W miarę postępu technicznego zwiększa się czułość tego badania, także w wykrywaniu zmian ogniskowych w wątrobie. Dlatego
też zmiany ogniskowe wykrywane są zwykle podczas
badania ultrasonograficznego. Standardowo do oceny
wątroby wykorzystuje się głowice ultrasonograficzne o częstotliwości 3–5 MHz. Wyższe częstotliwości,
rzędu 10–12 MHz, zapewniają większą rozdzielczość
i szczegółowość obrazu, ale ich głębokość penetracji
jest na tyle mała, że znajdują zastosowanie głównie
w warunkach sali operacyjnej, gdy mogą być przyłożone bezpośrednio do powierzchni wątroby. Z kolei
niższe częstotliwości o większym zasięgu penetracji
bywają stosowane w badaniu osób otyłych. Wzbogacenie klasycznego badania ultrasonograficznego
o dopplerowską ocenę przepływów umożliwia wstępne określenie unaczynienia zmian i ewentualnego naciekania pobliskich struktur naczyniowych. Badanie
dopplerowskie znakowane kolorem uwidacznia przepływ i jego kierunek. Doppler mocy nie pokazuje kierunku przepływu, ale ma większą czułość w detekcji
przepływu i jest preferowany w ocenie unaczynienia
zmian ogniskowych [1]. Połączenie tych dwóch technik, tzw. dupplexsonografia, łączy zalety obu badań
i czasami pozwala postawić już na tym etapie wstępne rozpoznanie. Tak może być w przypadku uwidocznienia charakterystycznego dla ogniskowego rozrostu
guzkowego wątroby (focal nodular hyperplasia – FNH)
układu naczyń w zmianie lub poprzez stwierdzenie
współistniejących ze zmianą ogniskową cech marskości wątroby sugerujących możliwość pierwotnego raka
wątroby. Torbiele proste wątroby, typowe naczyniaki
czy ogniska hiposteatozy w niepełnym stłuszczeniu
wątroby mają na tyle charakterystyczny obraz ultrasonograficzny, że przy adekwatnych cechach klinicznych wystarczają do ustalenia rozpoznania. Środki
kontrastowe stosowane w ultrasonografii mają znaczenie podobne jak w innych badaniach obrazowych
– umożliwiają uwidocznienie charakteru unaczynienia
zmian. Sposób wysycania zmian kontrastem jest odzwierciedleniem ich mikrokrążenia, które ściśle wiąże
się z budową histologiczną. W odróżnieniu od tomografii komputerowej (TK) czy rezonansu magnetycznego (RM), w których obrazy powstają w pewnych interwałach czasowych, w ultrasonografii wzmocnienie
kontrastowe obserwowane jest w czasie rzeczywistym.
Najczęściej stosowanym obecnie w Polsce kontrastem
ultrasonograficznym jest produkt firmy Bracco, o nazwie SonoVeu. Dostępny jest on w postaci liofilizowanego proszku, który bezpośrednio przed podaniem
rozpuszcza się w 5 ml roztworu soli fizjologicznej. Tak
przygotowany produkt jest zawiesiną mikropęcherzy-
HEPATOLOGIA
2014
ków o średnicy do 7 mikronów zawierających w sumie
40 µg gazu – fluorku siarki. Stabilność pęcherzyków,
także w polu akustycznym, zapewnia specjalna osłonka fosfolipidowa pęcherzyków. Pod wpływem ultradźwięków pęcherzyki zostają wprowadzone w drgania
i emitują charakterystyczną falę harmoniczną, która
jest odbierana przez głowicę ultrasonograficzną, co
daje na obrazie ultrasonograficznym (USG) wyraźny efekt echa. Kontrast podaje się dożylnie w bolusie, zazwyczaj w objętości 2,4 ml (pełna dawka, czyli
4,8 ml, zalecana jest u chorych ze stłuszczeniem lub
marskością wątroby). W odróżnieniu od hipertonicznych kontrastów jodowych stosowanych w badaniach
radiologicznych i opartych na gadolinie – preparatów
wykorzystywanych w celu wzmocnienia RM, kontrast
ultrasonograficzny jest bezpieczny. Można go podać
także przy niewydolności nerek, praktycznie nie powoduje reakcji uczuleniowych, a jedynym istotnym
przeciwwskazaniem jest ciężka niewydolność serca.
Właściwe badanie ultrasonograficzne wzmocnione
kontrastem rozpoczyna się bezpośrednio po dożylnym
podaniu kontrastu i trwa do 4–5 min. Przebieg badania powinien być utrwalony, najlepiej na nośnikach
optycznych, tak aby można go było w razie wątpliwości ponownie przeanalizować. Wysycenie kontrastem
zmian, czyli tzw. wzmocnienie kontrastowe, jest analizowane w czasie rzeczywistym w trzech kolejnych
fazach: tętniczej wczesnej (trwającej 15–35 s), wrotnej
(35–90 s) i żylnej późnej (90–240 s). Punktem odniesienia jest wzmocnienie kontrastowe otaczającego
miąższu wątroby. W zależności od różnic wzmocnienia mówi się o zmianie hiperechogenicznej, izoechogenicznej lub hipoechogenicznej. Istotną wadą ultrasonografii są jej ograniczenia wynikające z przesłaniających
wątrobę gazów jelitowych lub żeber i otyłości.
Od takich ograniczeń wolne są RM i TK. Główne
ograniczenie TK związane z ruchomością oddechową badanych struktur w nowych aparatach zostało
praktycznie wyeliminowane przez zastosowanie technologii spiralnej z wielorzędowym układem detektorów. Zobrazowanie całej wątroby spiralnym aparatem
64-rzędowym trwa około 6 s i jest 64 razy krótsze niż
tradycyjnym aparatem jednorzędowym. Tak krótki
czas obrazowania pozwala na precyzyjne rejestrowanie
poszczególnych faz wzmocnienia po podaniu kontrastu i zmniejszenie grubości poszczególnych skanów.
Obróbka komputerowa obrazu umożliwia obejrzenie
badanych struktur w dowolnym przekroju, odtworzenie obrazu trójwymiarowego, a także wyliczenie
objętości całej wątroby i jej poszczególnych segmentów, co ma istotne znaczenie przy podejmowaniu decyzji o zabiegach resekcyjnych. Istotną wadą TK jest
znaczna dawka promieniowania, wysoka cena badania
i ograniczenia w stosowaniu kontrastu w przypadkach
103
Witold Gerke
uczuleń na jod i niewydolności nerek oraz mniejsza
dostępność niż badania USG.
Rezonans magnetyczny jest najnowszą metodą
obrazowania z przedstawianych w tym artykule. Opiera się na zjawisku zakłócania stanu energetycznego
protonów (w badaniach medycznych głównie atomów
wodoru) poprzez oddziaływanie na nie falą elektromagnetyczną o wysokiej częstotliwości. Pobudzone protony, powracając do stanu pierwotnego, oddają energię,
która jest rejestrowana za pomocą specjalnych cewek
i analizowana przez komputer. Dzięki temu otrzymuje
się więcej niż w TK informacji charakteryzujących guz,
a chory nie jest narażony na promieniowanie jonizujące. Główny problem w badaniach metodą RM polega
na wyselekcjonowaniu najbardziej wartościowych informacji określanych przez takie parametry, jak czasy
T1 i T2, podatność magnetyczna i częstotliwość rezonansowa. Odpowiednio dobrane kontrasty wiążące się
z badanymi strukturami wpływają na te parametry, co
zwiększa czułość badania w stosunku do poszczególnych rodzajów tkanek. W badaniu wątroby najczęściej
stosuje się kontrasty wychwytywane przez komórki
tego narządu i wydalane z żółcią. Powszechne w diag­
nostyce medycznej są aparaty o mocy 1,5 Tesli. Moc
magnesu aparatu jest jego najistotniejszą cechą, od
której zależy amplituda analizowanego sygnału. Ciekawą możliwością znacznego zwiększenia indukowanej
energii jest tzw. hiperpolaryzacja, uzyskiwana przez
oziębienie podawanego kontrastu. Metoda ta znacząco
zwiększa dokładność, ale niestety nie dostosowano jej
jeszcze do badania wątroby.
Badanie scyntygraficzne w diagnostyce zmian ogniskowych w wątrobie stosowane jest stosunkowo rzadko. Metoda ta ma ograniczoną dostępność; ze względu
na małą rozdzielczość może być wykorzystywana dla
zmian o średnicy powyżej 3 cm. W zależności od podejrzenia charakteru zmian stosuje się preparaty siarki
lub krwinki czerwone znakowane izotopem technetu
wychwytywane przez komórki Kupffera.
RYCINA 1. USG – tobiel prosta wątroby – zmiana bezechowa, cienkościenna,
dająca wzmocnienie akustyczne
104
Ze względu na konsekwencje wynikające z rozpoznania zmiany ogniskowe w wątrobie można podzielić
na łagodne i złośliwe nowotworowe. Do najczęstszych
zmian łagodnych (z wyłączeniem zmian pourazowych,
infekcyjnych i jatrogennych) zalicza się: torbiele, naczyniaki, ogniska hiposteatozy i stłuszczenie ogniskowe, FNH, gruczolaki, guzkowy przerost regeneracyjny,
natomiast do zmian złośliwych: pierwotny rak wątroby (hepatocellular carcinoma – HCC), gruczolakorak
dróg żółciowych (cholangiocellular carcinoma – CCC)
i przerzuty.
Torbiele proste wątroby, często mnogie, stwierdza się u około 2,5% populacji [2]. W ultrasonografii
mają charakterystyczny obraz dobrze odgraniczonych,
bezechowych zmian z następczym wzmocnieniem
akustycznym i cienką równą ścianą. Nietypowe cechy torbieli, takie jak pogrubienie ścian, zwapnienia,
przegrody, niejednorodna zawartość, wskazują na
możliwość etiologii pasożytniczej, infekcyjnej lub nowotworowej (bardzo rzadkie) i wymagają dalszej nieobrazowej diagnostyki. Gdy zmiana wykryta jest w tomografii, ale obraz jest niepewny i zachodzi możliwość,
że jest to torbiel – powinno być wykonane klasyczne
USG. Stwierdzenie typowej torbieli prostej w badaniu
USG uwalnia od podejrzenia choroby nowotoworowej
i pozwala zakończyć diagnostykę (ryc. 1.).
Ogniska hiposteatozy zlokalizowane są zazwyczaj
w segmencie IV lub V, w sąsiedztwie pęcherzyka żółciowego. Są to fragmenty miąższu, które nie uległy
stłuszczeniu i zachowały normo- lub hipoechogeniczną budowę w odróżnieniu od pozostałej części wątroby, której stłuszczały miąższ ma budowę hiperechogeniczną. Zmiany mogą mieć nieregularny, geograficzny
kształt.
Stłuszczenie ogniskowe będące efektem miejscowego gromadzenia trójglicerydów w hepatocytach widoczne jest jako zmiana hiperechogeniczna. Zmiany te
mogą mieć różną lokalizację i kształt, czasem zajmują
znaczne fragmenty wątroby. Podobnie jak w przypadku ognisk hiposteatozy, ich unaczynienie jest identyczne z otaczającym je miąższem. Cecha ta jest doskonale
widoczna w ultrasonografii wzmocnionej kontrastem
(contrast enhanced ultrasound – CEUS), w której po
podaniu kontrastu badane zmiany przestają być widoczne, gdyż wzmacniają się w takim stopniu jak otaczający je miąższ. Badanie to jest rozstrzygające dla
tego rodzaju zmian.
Naczyniaki są najczęstszymi zmianami ogniskowymi w wątrobie. Według niektórych danych występują
nawet u 20% dorosłej populacji [3, 4] i są zazwyczaj
bezobjawowe (poza rzadkimi sytuacjami, takimi jak
zespół Kasabacha-Merrita, ucisk dużego naczyniaka
na sąsiadujące narządy lub torebkę Glissona lub bardzo rzadkie krwawienie w następstwie pęknięcia na-
HEPATOLOGIA
2014
Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie
czyniaka). Naczyniaki mogą się powiększać w ciąży
i kurczyć po menopauzie, co może budzić dodatkowy
niepokój. W większości przypadków mają charakterystyczny obraz ultrasonograficzny, w którym widoczne
są jako dobrze odgraniczone, hiperechogeniczne, jednorodne zmiany. Naczyniaki w około 30% bywają niejednorodne, zwłaszcza większe, częściowo lub całkiem
hipoechogeniczne i mogą mieć zwłóknienia lub zwapnienia. W przypadku stłuszczenia wątroby naczyniaki
stają się hipoechogeniczne z powodu otaczającego je
bardziej hiperechogenicznego, stłuszczałego miąższu.
Zastosowanie techniki dopplerowskiej nie zwiększa
swoistości oceny ultrasonograficznej. Detekcja przepływu w obrębie zmiany jest możliwa tylko w 10–50%
[5–8]. W ultrasonografii wzmocnionej kontrastem
naczyniak w fazie tętniczej wzmacnia się nierównomiernie na obwodzie. W fazie wrotnej wzmocnienie
postępuje od obwodu do wewnątrz, w efekcie czego
cała zmiana jest hiperechogeniczna do końca badania. W niektórych przypadkach dużych naczyniaków
(o średnicy > 4 cm), przy współistniejącej zakrzepicy
lub martwicy we wnętrzu guza wysycenie jest słabsze, nierównomierne i w fazie żylnej zmiana może
być częściowo hipoechogeniczna. Podobną sekwencję
wysycenia kontrastem obserwuje się w TK, w której
dodatkowo w około 10% można uwidocznić drobne
zwapnienia w obrębie guza. W RM obraz jest wysoce
charakterystyczny dla zmian o średnicy powyżej 2 cm,
tzw. objaw żarówki. Przy zmianach o średnicy powyżej
3 cm rozstrzygającym badaniem może być scyntygrafia, w której obserwuje się gromadzenie się znacznika
w zmianie [9].
Ogniskowy przerost guzkowy jest drugim co do
częstości łagodnym guzkiem spotykanym w wątrobie.
Występuje u około 3% populacji, częściej u kobiet. Jego
patofizjologia, podobnie jak naczyniaków, nie jest dobrze poznana. Sugerowane powiązanie z doustną antykoncepcją ostatecznie nie znalazło potwierdzenia [10]
i zgodnie z zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) rozpoznanie
FNH nie stanowi przeciwwskazania do kontynuowania doustnej antykoncepcji [11]. W ultrasonografii
zmiana widoczna jest jako dobrze odgraniczony, nieotorebkowany guzek o hipoechogenicznej lub normoechogenicznej budowie, czasem z hiperechogeniczną
częścią centralną. Charakterystyczne unaczynienie
upodabniające zmianę do obrazu „koła ze szprychami” bywa widoczne już przy zastosowaniu opcji power
Doppler (ryc. 2.). W CEUS w fazie tętniczej zmiana szybko wysyca się przez zaopatrującą ją tętniczkę
i pozostaje hiper- lub izoechogeniczna w fazie wrotnej
i żylnej. W końcowej fazie badania obserwuje się charakterystyczną dla FNH bliznę centralną. W RM cechy
różnicujące FNH są często słabo widoczne, ale w jed-
HEPATOLOGIA
2014
nej z prac oceniającej badanie metodą RM wzmocnionego gadoliną uzyskano czułość na poziomie 70%
i specyficzność 98% [12].
Gruczolaki są rzadkim schorzeniem, częściej występującym u kobiet. Stwierdzono pozytywny związek
jego pojawiania się z liczbą ciąż, doustną antykoncepcją, stosowaniem steroidów anabolicznych, chorobami
spichrzeniowymi wątroby (zaburzenia magazynowania
glikogenu typ I i III) oraz galaktozemią. Często są to
zmiany wieloogniskowe, mają one zdolność zezłośliwienia szacowaną na 4–10% [12–15]. W ultrasonografii widoczny jest jako dobrze odgraniczony, hipoechogeniczny guz, który w kolejnych badaniach może
zmieniać swój wygląd – w przypadku stłuszczenia staje
się hiperechogeniczny, a przypadkach krwawienia do
guza będzie niejednorodny. We wszystkich badaniach
kontrastowych gruczolaki są dobrze odgraniczone, ulegają szybkiemu, równomiernemu wzmocnieniu w fazie
tętniczej, a w fazach wrotnej i żylnej są izoechogeniczne. W przypadku konieczności różnicowania z FNH
pomocna jest scyntygrafia z technetem związanym
z koloidem siarki. W odróżnieniu od FNH, gruczolaki, które są pozbawione komórek Kuppfera, nie wychwytują izotopu, dlatego w scyntygramie są widoczne
jago ogniska „zimne”. Ogniskowe rozrosty guzkowe
wątroby, w których są przewody żółciowe i komórki
Kuppfera, wyróżniają się jako guzki „gorące”. W RM
wykorzystuje się inne cechy – częsta zawartość tłuszczu
i obecność centralnego krwiaka w gruczolakach.
Guzkowy przerost regeneracyjny to zazwyczaj
drobne, kilkumilimetrowe zmiany pojawiające się
w niemarskiej wątrobie przy współistniejącym nadciśnieniu wrotnym. Diagnostyka obrazowa tych zmian ze
względu na ich niewielkie wymiary jest bardzo ograniczona i rozpoznanie opiera się na biopsji.
Zmiany złośliwe również mają swoje najczęstsze
obrazy ultrasonograficzne, ale nie są one na tyle spe-
RYCINA 2. Dupplexsonografia – FNH – naczynia widoczne są na obwodzie
zmiany i ułożone promieniście jak szprychy
105
Witold Gerke
RYCINA 4. USG – typowy przerzut – zmiany hipoechogeniczne z ciemną
otoczką
cyficzne, żeby można je z całą pewnością odróżnić od
zmian łagodnych. Małe ogniska HCC to zazwyczaj niejednorodne, hipoechogeniczne lub hiperechogeniczne
ogniska o nierównych, zatartych granicach. W miarę
wzrostu guz staje się bardziej izoechogeniczny i jest
trudniejszy do wyodrębnienia. Dlatego często w USG
nie widać zmiany, a jedynie amputacje następowo poszerzonych przewodów żółciowych. Przerzuty mają
różnorodny wygląd. Najczęstszą formą przerzutów raka
gruczołowego są ogniska o hipoechogenicznej budowie
z ciemną obwódką [16], ale mogą mieć inny wygląd
i wyglądać identycznie jak np. naczyniaki (ryc. 3.–5.).
Po wykryciu zmiany ogniskowej w wątrobie pierwszym krokiem powinna być analiza obrazu klinicznego. Sam obraz ultrasonograficzny, poza wspomnianą
torbielą prostą, sugeruje jedynie charakter zmiany.
W przypadku młodej kobiety bez objawów schorzenia,
z trudną do uwidocznia normoechogeniczną zmianą
pomyślimy przede wszystkim o FNH, w przypadku
pacjenta z marskością wątroby możemy spodziewać
się HCC, a w przypadku pacjenta z pozawątrobową
lokalizacją nowotworu – przerzutów. Zmiany o wysokim stopniu prawdopodobieństwa łagodnej natury, charakterystycznym obrazie ultrasonograficznym,
takim jak: typowy naczyniak lub typowe ogniskowe
stłuszczenie, mogą podlegać tylko dalszej okresowej
obserwacji i w razie wątpliwości powinny być poddane dalszej diagnostyce jak „zmiany nieokreślone”.
Jeżeli badania wskazują na nietypowego naczyniaka
lub FNH, to dalszymi badaniami potwierdzającymi są
scyntygrafia ze znakowanymi krwinkami lub koloidem
siarki. Dalsze kroki diagnostyczne zależą od lokalnych
możliwości i doświadczenia. W przypadkach o wysokim klinicznym prawdopodobieństwie przerzutów
A
B
RYCINA 3. USG – rak dróg żółciowych – sama hipoechogeniczno-normoechogeniczna zmiana jest słabo widoczna, ale można zobaczyć
amputowane, poszerzone przewody żółciowe
RYCINA 5. USG. A – Naczyniaki: hiperechogenizm, dobrze odgraniczone zmiany, tu nietypowo liczne, w skupisku. B – Przerzuty, obraz podobny do naczyniaków
– liczne lite zmiany ogniskowe hiper- i hipoechogeniczne w skupiskach
106
HEPATOLOGIA
2014
Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie
przypadkowo wykryta zmiana ogniskowa w wątrobie
w tomografii
typowa torbiel
prosta
koniec
diagnostyki
stabilizacja
obrazu
w ultrasonografii jamy brzusznej
typowy naczyniak lub
ognisko hiposteatozy
podejrzenie FNH
gruczolaka
podejrzenie
naczyniaka
zmiana
nieokreślona
podejrzenie zmiany
złośliwej
biopsja USG/TK
zmiana nadal
nieokreślona
zmiana
złośliwa
roczna obserwacja
dalsze możliwości
roczna obserwacja
progresja
ponowna biopsja tnąca
CEUS/RM wzmocniony kontrastem
podejrzenie FNH
podejrzenie naczyniaka
scyntygrafia ze
znakowanym Tch99
koloidem siarki
Scyntygrafia ze
znakowanymi Tch99
erytrocytami
jeżeli nadal nieokreślona
resekcja
powtórne badania
obrazowe w odstępach
czasowych
TK klatki piersiowej,
brzucha, miednicy bez
biopsji lub z biopsją
RYCINA 6. Algorytm postępowania po wykryciu zmiany ogniskowej w wątrobie
kolejnym badaniem powinna być biopsja. Znacznie
częściej jednak problem dotyczy chorych bez objawów,
u których podejrzenie złośliwego nowotworu jest mało
prawdopodobne. Należy wówczas wykonać kolejne
badanie obrazowe, które umożliwia także analizę charakteru unaczynienia zmian. Do wybory mamy CEUS
lub TK i RM wzmocnione kontrastem. Wybór rodzaju
badania zależy przede wszystkim od jego dostępności
i doświadczeń prowadzącego. Jeżeli badania „drugiego
rzutu” wskazują na łagodną naturę zmian, to w przypadku typowego FNH (charakterystyczne unaczynienie i blizna centralna) można na tym etapie zakończyć
diagnostykę. Przy podejrzeniu nietypowego FNH lub
naczyniaka dalszymi badaniami powinny być scyntygrafia ze znakowanym technetem koloidem siarki lub
RYCINA 7. Przerzut – CEUS (faza żylna – zmiana silnie hipoechogeniczna)
i klasyczne badanie USG (zmiana hipoechogeniczna)
HEPATOLOGIA
2014
ze znakowanymi krwinkami czerwonymi. Jeśli badania te nie przynoszą potwierdzenia, to wówczas należy
przeprowadzić biopsję cytologiczną lub tnącą, powtarzane w określanych interwałach badania obrazowe
lub ostatecznie resekcję chirurgiczną (ryc. 6.).
W naszej Klinice najczęstszym kolejnym krokiem
diagnostycznym po uwidocznieniu nieokreślonej
zmiany ogniskowej w wątrobie jest CEUS. Badanie to
wykonuje się już od 9 lat i w diagnostyce zmian ogniskowych wątroby w znacznej mierze wyparło ono TK
i RM. Przewagą CEUS jest to, że może być ono przeprowadzone „od ręki”, a jego wynik jest dostępny
już po kilku minutach. Czułość tego badania w wykrywaniu zmian łagodnych, przerzutowych i ognisk
pierwotnego raka wątroby jest podobna jak TK czy
RM wzmocnionych kontrastem. Upowszechnienie tej
techniki pozwala zredukować koszty i przyspieszyć
ustalenie rozpoznania. Nie wymaga ona skomplikowanego oprzyrządowania, może jedynie być potrzebne
zainstalowanie specjalnego oprogramowania w pracujących dotychczas ultrasonografach. Niestety, nie jest
to procedura finansowana przez Narodowy Fundusz
Zdrowia, a koszt kontrastu jest duży. Ultrasonografia
znakowana kontrastem w większości przypadków pozwala na odróżnienie zmian złośliwych i łagodnych.
Charakterystyczne dla zmian złośliwych jest szybsze
niż w otaczającym je miąższu wypłukiwanie kontrastu
w fazie żylnej, w efekcie czego zmiana w końcowej fazie badania staje się hipoechogeniczna (ryc. 7.). Zmiany łagodne, takie jak naczyniaki, gruczolaki czy FNH,
107
Witold Gerke
RYCINA 8. Dupplexsonografia – hepatoma z widocznym w opcji power
Doppler naczyniem wnikającym do zmiany
pozostają w fazie żylnej późnej hiperechogeniczne lub
izoechogeniczne. Specyficzność CEUS w rozpoznawaniu HCC oraz przerzutów jest wysoka i wynosi 87–93%
[12], a czułość szacowana różnie: 67–88%. Spowodowane jest to faktem, że w około 20–30% – zarówno
przerzuty, jak i ogniska HCC w fazie żylnej później do
wątroby są izoechogeniczne, czyli wyglądają tak samo
jak zmiany łagodne [17].
Charakterystyczną cechą HCC jest uwidocznienie w fazie tętniczej naczyń zaopatrujących guz. Objaw ten stwierdza się z wysoką specyficznością (94%)
i czułością (83%) [18, 19], ale nie zawsze jest widoczny
(ryc. 8.). Zdarza się, że można go zaobserwować już po
włączeniu opcji power Doppler. Większość przerzutów,
np. gruczolakoraki, to zmiany słabo unaczynione, które wzmacniają się tylko na obwodzie i w pozostałych
fazach badania są silnie hipoechogeniczne (czułość
i specyficzność tego objawu wynosi 90% i 95%) [18–
20]. Dobrze unaczynione przerzuty, np. nowotworów
neuroendokrynnych, wzmacniają się w fazie tętniczej
w całości, podobnie jak HCC. Ultrasonografia wzmocniona kontrastem ma porównywalną z TK i RM czułość w wykrywaniu przerzutów (ryc. 9.).
Jeżeli którekolwiek z wymienionych badań wzmocnionych kontrastem wskazuje na złośliwy charakter
zmiany, to następnym krokiem powinno być badanie
A
B
C
D
RYCINA 9. A – Dupplexsonografia: hepatoma – zmiana hipoechogeniczna i naczynie na brzegu zmiany. B – CEUS – hepatoma – faza tętnicza, zmiana
hiperechogeniczna (wzmocniła się szybciej niż pozostały miąższ wątroby). C – Hepatoma, faza wrotna – zmiana izo-/hipoechogeniczna (kontrast ze zmiany
wypłukuje się szybciej niż z otaczającego miąższu). D – Po lewo CEUS – hepatoma, faza późna żylna – zmiana jest wyraźnie hipoechogeniczna (dalsze wypłukiwanie
kontrastu z guza, szybsze niż w otaczającym miąższu). Po prawej ta sama zmiana w klasycznym USG
108
HEPATOLOGIA
2014
Diagnostyka zmian ogniskowych w wątrobie
mikroskopowe. Wyjątek stanowi HCC w marskiej wątrobie, którego rozpoznanie można ustalić bez konieczności weryfikacji mikroskopowej, jeśli w dwóch badaniach
dynamicznych z kontrastem (CEUS, TK z kontrastem
dożylnym i/lub RM) wykaże się typowe dla pierwotnego raka wątroby unaczynienie powodujące wzmocnienie wysycenia w fazie tętniczej i następnie osłabienie
wysycenia w fazie wrotnej i/lub żylnej. W zmianach
o średnicy większej niż 2 cm do rozpoznania wystarczające jest stwierdzenie takiego unaczynienia w jednym
z ww. badań (CEUS uwzględniają przeważnie schematy
europejskie, bo w Stanach Zjednoczonych procedura ta
nie jest dopuszczona przez FDA w diagnostyce chorób
wątroby i dróg żółciowych). W zmianach o wielkości
1–2 cm należy stwierdzić cechy HCC w dwóch badaniach obrazowych z kontrastem. Żadne z tych badań
obrazowych nie ma 100-procentowej swoistości w rozpoznawaniu HCC, ale ostateczne rozpoznanie opiera się
na skojarzeniu najczęstszej formy unaczynienia HCC
z wysokim prawdopodobieństwem występowania raka.
Stanowi to istotne uproszczenie diagnostyki, co ma
duże znaczenie przy narastającej zachorowalności na
pierwotnego raka wątroby.
WNIOSKI
W diagnostyce zmian ogniskowych w wątrobie
dużą rolę odgrywają wzmocnione kontrastem USG,
TK i RM. Właściwie dobrane badania pozwalają
w wielu przypadkach na określenie natury zmian bez
konieczności wykonywania biopsji. Szczególnie zalecanym badaniem w diagnostyce zmian ogniskowych
w wątrobie jest CEUS, która wymaga upowszechnienia. Może być ona wykonana w wielu pracowniach
ultrasonograficznych i zastąpić droższe oraz bardziej
skomplikowane badania. Przy planowaniu diagnostyki
należy mieć na względzie, że najistotniejsze jest zróżnicowanie między zmianą łagodną a złośliwą nowotworową i upór w dążeniu do określenia rodzaju zmiany łagodnej może być nieuzasadniony.
6. Perkins AB, Imam K, Smith WJ, Cronan JJ. Color and power
Doppler sonography of liver hemangiomas: a dream unfulfilled?
J Clin Ultrasound 2000; 28: 159-65.
7. Yasuhara K, Kimura K, Ohto M, et al. Pulsed Doppler in the
diagnosis of small liver tumours. Br J Radiol 1988; 61: 898-902.
8. Tanaka S, Kitamura T, Fujita M, et al. Color Doppler flow imaging of liver tumors. AJR Am J Roentgenol 1990; 154: 509-14.
9. Middleton M. Scintigraphic evaluation of hepatic mass lesions:
emphasis on hemangioma detection. Semin Nuc Med 1996; 24:
4-15.
10. Mathieu D, Kobeiter H, Maison P, et al. Oral contraceptive use
and focal nodular hiperplasia of the liver. Gastroenterolgy 2000;
118: 560-4
11. Saegusa T, Ito K, Oba N, et al. Enlargment of multiple cavernous
hemangioma of the liver in association with pregnancy. Intern
Med 1995; 34: 207-11.
12. Page RD, Romaguera JE, Osborne B, et al. Primary hepatic lymphoma: favorable outcome after combination chemotherapy.
Cancer 2001; 92: 2023-9.
13. Dokmark S, Paradis V, Vilgrain V, et al. A single center surgical
experience of 122 patients with single and mulitiple hepatocellular adenomas. Gastroentrology 2009; 137: 1698-705.
14. Buhler H, Pirovina M, Akobiantz A, et al. Regression of liver
cell adenomas associated with oral contraceptives patients after discontinuation of oral contraceptive use. Gastroentrology
1982; 82: 775-82.
15. Cho SW, Marsh JW, Steel J, et al. Surgical managment of hepatocellular adenoma: take or leave it? Ann Surg Oncol 2008; 15:
2795-803.
16. Sheiner PA, Brower ST. Treatment of metastatic cancer to the
liver. Semin Liver Dis 1994; 14: 169-77.
17. Danila M, Sporea I, Sirili I, et al. The role of contrast enhanced
ultrasound (CEUS) in the assessment of liver noules in patients
with cirrhosis. Med Ultrason 2010; 12: 145-9.
18. Knopke S, Kersting H, Bergert A, et al. Contrast-enhanced ultrasonography to detect liver metastases: a prospective trial to
compare transcutaneous unenhanced and contrast-enhanced
ultrasonography in patients undergoing laparotomy. Int J Colorectal Dis 2007; 22: 201-7.
19. Gierbliński W, Wocial T. Ultrasonografia z kontrastem w diagnostyce zmian ogniskowych w wątrobie. Nowotwory 2007; 57:
37-64.
20. Gierbliński W, Wocial T, Jarosz D. In which cases can contrast-enhenced ultrasound replace fine needle aspiration biopsy? Clinical feasibitlity suty. Nowotwory 2008; 58: 133e-9e.
PIŚMIENNICTWO
1. Outwater EK. Imaging of the liver for hepatocellular. Cancer
Control 2010; 17: 72-82.
2. Mortele KJ, Ros PR. Cystic focal liver lesions in adult: differencial CT and MR imaging features. RadioGraphics 2001; 21:
895-910.
3. Rungsinapom K, Phaisakamas T. Frequency of abdominal abnormalities detected by upper abdominal ultrasound. J Med
Assoc Thai 2008; 91: 1072-5.
4. Karthunen PJ. Bening hepatic tumours and tumour like conditions in men. J Clin Pathol 1986; 39: 183-8.
5. Ohnishi K, Nomura F. Ultrasonic Doppler studies of hepatocellular carcinoma and comparison with other hepatic focal lesions. Gastroenterology 1989; 97: 1489-97.
HEPATOLOGIA
2014
109
HEPATOLOGIA 2014; 14: 110–114DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Metody oceny zapalenia, zwłóknienia i stłuszczenia wątroby
Assessment of inflammation, fibrosis and liver steatosis
Anatol Panasiuk
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny,
Białystok, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Anatol Panasiuk, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny
w Białymstoku, 15-540 Białystok, ul. Żurawia 14, e-mail:
STRESZCZENIE
W ostatniej dekadzie dokonał się istotny postęp w diagnostyce nieinwazyjnej chorób wątroby. Wdrożenie diagnostyki
nieinwazyjnej do praktyki klinicznej znacząco zredukowało, ale nie wyeliminowało konieczności biopsji wątroby. Łączenie
metod inwazyjnej z nieiwazyjnymi powinno być stosowane w diagnozowaniu i efektywnym monitorowaniu przewlekłych
chorób wątroby. Obrazowe badania nieinwazyjne mają również cenną zaletę – możliwość prognozowania przebiegu choroby, zwłaszcza u chorych z marskością wątroby. Badania te pozwalają lepiej kwalifikować pacjentów z marskością wątroby
do różnych grup ryzyka. Przy wysokich wartościach Fibroscanu wzrasta m.in. ryzyko krwawienia z żylaków przełyku oraz
rozwoju pierwotnego raka wątroby. Nowe technologie oceniające sprężystość tkanki wątrobowej, takie jak ARFI, i-Sonic
czy MRI elastografia, w najbliższych latach prawdopodobnie rozszerzą panel metod stosowanych przez hepatologów
o nowoczesną diagnostykę nieinwazyjną.
SŁOWA KLUCZOWE: biopsja wątroby, testy nieinwazyjne, stłuszczenie wątroby, włóknienie wątroby.
ABSTRACT
The last decade is characterized by significant progress in the noninvasive diagnostics of the liver diseases. Introducing
this method into the clinical practice reduced, but did not eliminate, the necessity of liver biopsy. The invasive methods
combined with non-invasive ones should be incorporated into the diagnostics and effective monitoring of chronic liver
diseases. Non-invasive imaging investigations has also another advantage, i.e. the possibility of prognosis of the disease,
specifically in patients with liver cirrhosis. These examinations help qualify patients with liver cirrhosis to various risk
groups. The risk of bleeding from oesophageal varices and HCC development can increase at high values of Fibroscan.
New technologies that evaluate the liver tissue elasticity (ARFI, i-Sonic, MRI elastography) will surely enrich hepatologists
in modern non-invasive diagnostics.
KEY WORDS: liver biopsy, non-invasive tests, liver steatosis, liver fibrosis.
METODY OCENY ZAPALENIA WĄTROBY
Przewlekłe choroby wątroby stanowią poważny problem społeczny ze względu na niekorzystne
następstwa, włącznie z marskością, niewydolnością
wątroby, niekiedy kończą się przeszczepieniem tego
narządu. Znanych jest wiele czynników indukujących
choroby wątroby, wśród nich są czynniki wirusowe.
Długotrwałe zakażenie wirusem zapalenia wątroby
typu C (hepatitis C virus – HCV) oraz typu B (hepatitis B virus – HBV) ma zwykle charakter postępujący,
a progresja zapalenia i włóknienia w wątrobie może
w konsekwencji prowadzić do niewydolności tego
narządu. Tempo zmian morfologicznych w wątro-
110
bie jest zróżnicowane. Wpływa na to wiele czynników, m.in. zaburzenia metaboliczne, wiek, w którym
doszło do zakażenia, indywidualna reakcja układu
immunologicznego na infekcję, konsumpcja alkoholu.
Ocena stopnia zmian morfologicznych w wątrobie ma
zasadniczy wpływ na strategię postępowania z pa­
cjentem.
Biopsja wątroby
Dotychczas, pomimo pojawiania się nowych, nieinwazyjnych metod, złotym standardem w diagnostyce chorób wątroby jest biopsja wątroby. Przyjmuje się,
HEPATOLOGIA
2014
Metody oceny zapalenia, zwłóknienia i stłuszczenia wątroby
TABELA 1. Skala aktywności zapalnej w wątrobie (grading) w klasyfikacji Scheuera (1991) [3]
G0
G1
G2
G3
G4
nieobecny
minimalny naciek zapalny
w przestrzeniach wrotnych
naciek zapalny zajmujący
< 50% przestrzeni wrotnej
naciek zapalny zajmujący
> 50% przestrzeni wrotnej
i/lub wokół blaszki granicznej
intensywny naciek zapalny
wokół blaszki granicznej,
wrotno-wrotne mostki zapalne
że optymalny bioptat wątroby powinien mieć minimum 20 mm i/lub zawierać minimum 11 przestrzeni
wrotnych [1]. Nie istnieje jeden, uniwersalny system
oceny morfologicznej. Histopatolodzy korzystają najczęściej z 3–4 skal zapalenia i włóknienia, m.in. Scheuera, METAVIR, Ishaka, Knodela.
Lokalizacja i rozległość nacieku zapalnego są generalnie podstawą do określenia stopnia nasilenia zapalenia wątroby (minimalne, łagodne, umiarkowane
oraz ciężkie aktywne zapalenie wątroby). Pierwszą,
powszechnie przyjętą klasyfikacją oceniającą aktywność zapalną (histology activity index – HAI) jest dość
skomplikowana skala numeryczna zaproponowana
przez Knodella (1981), która brała pod uwagę [2]:
1) zapalenie okołowrotne oraz mostkującą martwicę
(0–10 pkt),
2) śródzrazikową degenerację oraz lokalną martwicę
(0–4 pkt),
3) zapalenie wrotne (0–4 pkt).
Kombinacja tych trzech parametrów określa aktywność zapalną (HAI) w wątrobie (0 pkt – bez zapalenia,
1–4 pkt – minimalne zapalenie, 5–8 pkt – łagodne zapalenie, 9–12 pkt – umiarkowane zapalenie, 13–18 pkt
– znaczące zapalenie). Zmodyfikowana przez Ishaka
klasyfikacja HAI również znajduje zastosowanie w niektórych ośrodkach hepatologicznych. Inne klasyfikacje
histologiczne zapalenia, takie jak powszechnie stosowana skala Scheuera czy METAVIR, są dużo prostsze
i opierają się na 4–5-punktowej skali zapalenia (tab. 1.).
Diagnostyka nieinwazyjna
W diagnostyce nieinwazyjnej zapalenia wątroby
nie dysponujemy wieloma testami. Najbardziej znany, zwalidowany jest ActiTest – komercyjny test, który
ocenia stopień aktywności zapalnej. Znalazł on, łącznie z FibroTestem, zastosowanie w kompleksowej analizie aktywności zapalno-martwiczej oraz włóknienia
w przewlekłych wirusowych zapaleniach wątroby [4].
METODY OCENY WŁÓKNIENIA WĄTROBY
U chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby postęp włóknienia jest zwykle różny i zmienny w czasie.
Progresja włóknienia nie ma charakteru stałego, liniowego i zależy od wielu czynników zewnętrznych
i wewnętrznych. Dodatkowo duże znaczenie ma in-
HEPATOLOGIA
2014
dywidualna reakcja układu odpornościowego, która
utrudnia określenie postępu choroby u konkretnego
chorego. Zaktywowane zapaleniem procesy fibrogenezy powodują kumulację włókien tkanki łącznej
w miejscach martwicy hepatocytów, co prowadzi do
powstania rodzaju blizn łącznotkankowych utrzymujących integralność struktur wątroby. Jest to proces ewolucyjnie przydatny, ale do pewnych granic.
Staje się on nieodwracalny po osiągnięciu krytycznej
masy tkanki łącznej określanej jako marskość wątroby.
Oznaczenie rozległości (staging) tkanki łącznej w wątrobie jest niezbędne do wyznaczenia indywidualnej
strategii postępowania z chorym. Do osiągnięcia tego
celu można posługiwać się jedną lub najlepiej kilkoma
metodami diagnostycznymi – inwazyjną i nieinwazyjnymi [5]. Optymalnie, pierwszą ocenę włóknienia
należałoby dokonać poprzez analizę obrazu mikroskopowego bioptatu wątroby (tab. 2.).
Metody nieinwazyjne
Do monitorowania włóknienia niewątpliwie najbardziej przydatne są metody nieinwazyjne. Dynamicznie
rozwijająca się diagnostyka nieinwazyjna jest spowodowana zwiększającą się liczbą osób wymagających
kontrolowania włóknienia wątroby w trakcie leczenia
przeciwwirusowego. Badania nieinwazyjne są przeznaczone również dla osób z chorobami wątroby, u których
istnieją istotne przeciwwskazania do wykonywania inwazyjnej diagnostyki, m.in. z zaburzeniami krzepnięcia,
marskością wątroby, ciężką trombocytopenią, torbielami,
naczyniakami wątroby, ogniskowym rozrostem guzkowym wątroby (focal nodular hyperplasia – FNH) (tab. 3.).
Wiele testów surowiczych jest przydatnych w określeniu zaawansowanego włóknienia wątroby, jednak
ich czułość i swoistość w wykrywaniu umiarkowanego
włóknienia nadal jest niewystarczająca. Nie ma pojedynczego markera surowiczego, który prawidłowo
określałby stopień progresji włóknienia wątroby. Łączenie kilku testów może istotnie przyczynić się do poprawy skuteczności diagnostycznej oraz być przydatne
do badania stopnia włóknienia wątroby dużych grup
osób zakażonych HCV [9].
Ograniczeniem testów surowiczych jest ich nieswoistość dla włóknienia wątroby. Istnieją sytuacje kliniczne
wpływające na ograniczenie ich swoistości, takie jak: zapalenie, zespoły hiperbilirubinemii, hemoliza (tab. 4.).
111
Anatol Panasiuk
TABELA 2. Najczęściej stosowane skale włóknienia [2, 3, 6, 7]
Knodell (1981)
Scheuer (1991)
METAVIR (1996)
Ishak (1995)
0 – brak włóknienia
0 – brak włóknienia
0 – brak włóknienia
0 – brak włóknienia
1 – włóknienie wrotne
1 – włóknienie wrotne
1 – włóknienie wrotne i okołowrotne bez
tworzenia przegród
1 – włóknienie w niektórych przestrzeniach
wrotnych z obecnością lub bez krótkich przegród
–
2 – włóknienie okołowrotne,
tworzenie się przęseł
wrotno-wrotnych
2 – włóknienie wrotne i okołowrotne
z pojedynczymi przegrodami wrotno-wrotnymi
2 – włóknienie w większości przestrzeni wrotnych
z obecnością lub bez krótkich przegród
3 – włóknienie przęsłowe 3 – jw., tworzenie przęseł
(mostki wrotno-wrotne
wrotno-centralnych
lub wrotno-centralne)
3 – jw., liczne przegrody włókniste, bez
przebudowy marskiej
3 – włóknienie w większości przestrzeni wrotnych
z nielicznymi mostkami wrotno-wrotnymi
4 – marskość
4 – marskość
4 – włóknienie wrotne z licznymi mostkami wrotno-wrotnymi i wrotno-centralnymi
4 – marskość
5 – bardzo liczne mostki wrotno-wrotne i wrotno-centralne z nielicznymi guzkami regeneracyjnymi
(niepełna marskość)
6 – marskość
TABELA 3. Nieinwazyjne metody oceny włóknienia [5, 8]
Metody laboratoryjne
wskaźniki pośrednie
wskaźniki bezpośrednie
proste
ELFGa
FibroMeter
FibroSpect II
Hepascore
wskaźnik Leroya
MP3
SHASTA
zaawansowane
AAR
AP (wskaźnik wiek–płytki)
APRI
APRI zmodyfikowane (przez BMC)
CDS
FIB-4
Fibroindex
wskaźnik Fornsa
Kings Score
wskaźnik Pohl
TABELA 4. Panel nieinwazyjnych testów serologicznych oraz test Fibroscan
w zakażeniu HCV – ich swoistość w różnych stadiach włóknienia wątroby [5, 8]
Testy
AUC, F2–4
AUC, F4
FibroTest
0,79
0,80
ELF
0,77
NA
FibroSpect II
0,83
NA
APRI
0,78
0,87
Fibroscan
0,83
0,95
NA – nie określono
Metody diagnostyki obrazowej
Elastografia wątroby umożliwia pomiar sprężystości tkanki wątrobowej poprzez odzwierciedlenie ilości
tkanki łącznej lub włóknistej. Istnieją różne metody
pomiaru w zależności od producenta aparatury (Echosens, Toshiba, Simens, Philips). Fibroscan wykonuje
pomiary (z użyciem fal o niskiej częstotliwości 50 Hz)
112
Metody fizyczne
FibroTest
API
PGA
PGAA
Fibroscan
ARFI
elastografia czasu rzeczywistego
klasyczne metody obrazowe (USG, MRI)
elastografia MRI
przy ograniczonych możliwościach w obrazowaniu
struktur w wątrobie, co w istotny sposób wpływa na
wyniki badań. Ograniczeniem są również fałszywe
wyniki badań u osób po posiłku, z ostrym zapaleniem
wątroby, cholestazą, otyłością, niewydolnością krążenia itp. Do zalet zalicza się szybkość uzyskania wyniku
badania (do 5 min), powtarzalność pomiarów, możliwość wykonania w warunkach szpitalnych oraz ambulatoryjnych, również przez średni personel medyczny.
W ostatnich latach na rynku pojawiają się nowe metody
elastografii. Metoda ARFI (acoustic radiation force impuls) zastosowana w aparatach Simens przy użyciu fal
ultradźwiękowych ocenia prędkość (mierzoną w m/s)
oraz rozpraszanie się sygnału akustycznego w wątrobie
i obrazuje zmiany ogniskowe oraz włóknienie w wątrobie [10]. Wydaje się, że bardzo ważna klinicznie jest
nowa metoda i-Sonic (Toshiba), która pozwala na ocenę
włóknienia (mierzonego w kPa) w połączeniu z „klasycznym” obrazowaniem USG wątroby.
HEPATOLOGIA
2014
Metody oceny zapalenia, zwłóknienia i stłuszczenia wątroby
METODY OCENY STŁUSZCZENIA WĄTROBY
Stłuszczenie wątroby jest najczęstszą chorobą wątroby u osób dorosłych, a ostatnio często stwierdzaną
również u dzieci [11]. Przyczyn stłuszczenia hepatocytów jest wiele, jednak do głównych zalicza się zaburzenia metaboliczne z towarzyszącą insulinoopornością
oraz alkohol. W świadomości chorych, a nawet części
lekarzy, choroba ta, ze względu na niemal całkowity
brak objawów klinicznych, pozornie nie stanowi zagrożenia. Dane epidemiologiczne wskazują jednak na
wyższe ryzyko wystąpienia marskości wątroby oraz
raka pierwotnego wątroby w tej grupie chorych. Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) może przebiegać
w postaci izolowanego stłuszczenia wątroby (simple
steatosis) lub niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (non-alcoholic steatohepatits – NASH).
Biopsja wątroby jest nadal uznawana za złoty standard w diagnostyce stłuszczeniowego zapalenia wątroby (alcoholic steatohepatitis – ASH) oraz NASH [12].
Ta inwazyjna procedura przyczynia się do rozpoznania
zaawansowania procesu chorobowego, jednak wynik
badania patomorfologicznego nie zmienia w zasadzie
postępowania terapeutycznego z chorym [13]. Zwykle biopsję wykonuje się u chorych, u których obok
stwierdzanego stłuszczenia wątroby (w badaniu ultrasonograficznym) istnieje podejrzenie innej nierozpoznanej patologii wątroby, która mogłaby być przyczyną
przewlekle podwyższonych aktywności aminotransferaz. Do diagnostyki NAFLD została opracowana przez
Kleinera i wsp. (2005) półilościowa klasyfikacja morfologiczna stosowana u dzieci oraz dorosłych [14]. Indeks NAS (NAFLD Activity Score) uwzględnia stopień
stłuszczenia, zapalenia płacikowego oraz zwyrodnienia balonowatego hepatocytów (tab. 5.).
TABELA 5. Klasyfikacja NAS (NAFLD Activity Score) wg Kleinera i wsp. [14]
Cecha
Punktacja
stłuszczenie
0
< 5%
1
5–33%
2
33–66%
3
> 66%
0
brak ognisk
1
< 2 ogniska/200×
2
2–4 ogniska/200×
3
> 4 ogniska/200×
0
brak
1
pojedyncze hepatocyty lub zrazik
2
większość hepatocytów lub zrazik
zapalenie
śródzrazikowe
zwyrodnienie
balonowate
hepatocytów
Rozległość zmian
Interpretacja NAS: < 2 pkt – wyklucza NASH, 3–4 – wartość graniczna, 5–8 – potwierdza NASH
Półilościowe oceny stłuszczenia wątroby są przydatne w praktyce klinicznej, gdyż umożliwiają m.in.
monitorowanie zaawansowania choroby oraz porównywanie wyników między ośrodkami. Dostępne
są komercyjne testy oceniające stłuszczenie wątroby
(tab. 6., 7.). Testy te są algorytmami parametrów kliniczno-biochemicznych (wiek, płeć, masa ciała, wzrost,
α2-makroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1,
całkowita bilirubina, ALT, AST, GGT, glukoza na czczo,
trójglicerydy, cholesterol).
Rozpoznanie NAFLD w codziennej praktyce ustala
się na podstawie stwierdzenia podwyższonej aktywności aminotransferaz, stłuszczenia wątroby w badaniach
obrazowych (USG), przy wykluczeniu innych przyczyn
stłuszczenia wątroby (HBV i HCV, chorób metabolicznych, autoimmunologicznych, toksycznych itp.).
Ostatnio poszerza się możliwość oceny ilościowej
stłuszczenia dzięki połączeniu USG z elastografią. Fi-
TABELA 6. Testy nieinwazyjne oceniające stłuszczenie wątroby [4]
SteatoTest
diagnostyka stłuszczenia wątroby
AshTest
diagnostyka ciężkiego alkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (ASH) u osób nadużywających alkoholu
NashTest
diagnostyka niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby u chorych z nadwagą, insulinoopornością, cukrzycą, hiperlipidemią
TABELA 7. Skale nieinwazyjnych testów oceniających stłuszczenie wątroby
SteatoTest
S0
brak stłuszczenia
S1
minimalne stłuszczenie, < 5% hepatocytów ze stłuszczeniem
S2
umiarkowane stłuszczenie, 6–32% hepatocytów ze stłuszczeniem
AshTest
NashTest
H1
mimimalne ASH
N0
wykluczenie NASH
H2
umiarkowane ASH
N1
rozpoczynające się NASH
H3
ciężkie ASH
N2
NASH
S3–S4
ciężkie stłuszczenie, 33–100% hepatocytów ze stłuszczeniem
HEPATOLOGIA
2014
113
Anatol Panasiuk
broScan jest przydatnym badaniem monitorującym
włóknienie wątroby u osób z NAFLD. Nie jest jednak
możliwe zróżnicowanie NASH od prostego stłuszczenia
wątroby przy użyciu metod obrazowych (USG, to­mografia
komputerowa, elastografia). Metody obrazowe, takie
jak: USG, tomografia komputerowa, są nieskuteczne
w przypadku stłuszczenia obejmującego mniej niż 20–
30% hepatocytów ze stłuszczeniem. Spektroskopowy
rezonans magnetyczny jest pomocny w obrazowaniu
stłuszczenia, ale nie opracowano dotychczas metody
oceny stopnia zaawansowania choroby [15, 16].
PODSUMOWANIE
W ostatniej dekadzie dokonał się znaczny postęp
w diagnostyce nieinwazyjnej chorób wątroby. Wdrożenie
diagnostyki nieinwazyjnej w praktyce klinicznej znacząco zredukowało konieczność biopsji wątroby, ale jej nie
wyeliminowało [17]. Łączenie metod inwazyjnych z nieinwazyjnymi powinno być stosowane w diagnozowaniu i efektywnym monitorowaniu przewlekłych chorób
wątroby. Obrazowe badania nieinwazyjne mają również
cenną zaletę – możliwość prognozowania przebiegu
choroby, zwłaszcza u osób z marskością wątroby. Badania
te pozwalają lepiej kwalifikować pacjentów z marskością
wątroby do różnych grup ryzyka. Przy wysokich wartościach Fibroscanu wzrasta m.in. ryzyko krwawienia
z żylaków przełyku oraz wystąpienia pierwotnego raka
wątroby [18]. Nowe technologie oceniające sprężystość
tkanki wątrobowej, takie jak ARFI, i-Sonic czy MRI elastografia, w najbliższych latach prawdopodobnie rozszerzą panel metod stosowanych przez hepatologów o nowoczesną diagnostykę nieinwazyjną.
8.Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect
the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology
2004; 127: 1704-13.
9.Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. SAFE Biopsy: a validated
method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009; 49: 1821-7.
10.Crespo G, Fernández-Varo G, Marińo Z, et al. ARFI, FibroScan,
ELF, and their combinations in the assessment of liver fibrosis:
a prospective study. J Hepatol 2012; 57: 281-7.
11.Vajro P, Lenta S, Socha P, et al. Diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of
the ESPGHAN Hepatology Committee. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 2012; 54: 700-13.
12.Fassio E, Alvarez E, Dominguez N, et al Natural history of
non-alcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeated
liver biopsies. Hepatology 2004; 40: 820-6.
13.Merriman RB, Ferrell LD, Patti MG, et al. Correlation of paired
liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2006; 44: 874-80.
14.Kleiner DE, Brunt EM, Natta MV, et al. Design and validation of
histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 2005; 41: 1313-21.
15.Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and
management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,
American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology 2012; 55: 665-74.
16.de Lédinghen V, Vergniol J, Foucher J, et al. Non-invasive diagnosis of liver steatosis using controlled attenuation parameter
(CAP) and transient elastography. Liver Int 2012; 32: 911-8.
17.Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, et al. Sampling variability of
liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology
2005; 128: 1898-906.
18.Kim SU, Lee JH, kim Do Y, et al. Prediction of liver-related events
using fibroscan in chronic hepatitis B patients showing advanced
liver fibrosis. PLoS ONE 2012; 7: e36676.
PIŚMIENNICTWO
1.Asselah T, Marcellin P, Bedossa P. Improving performance of
liver biopsy in fibrosis assessment. J Hepatol 2014 Mar 17 [Epub
ahead of print].
2.Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological
activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology
1981; 1: 431-5.
3.Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for
reassessment. J Hepatol 1991; 13: 372-4.
4.Poynard T, Lassailly G, Diaz E, et al. Performance of biomarkers
FibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: meta analysis of individual patient data. PLoS One
2012; 7: e30325.
5.Castera L, Pinzani M. Biopsy and non-invasive methods for the
diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? Gut 2010;
59: 861-6.
6.Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity
in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group.
Hepatology 1996; 24: 289-93.
7.Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and
staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995; 22: 696-9.
114
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 115–122DOI:
PRACE POGLĄDOWE
Wybrane choroby pasożytnicze wątroby
Selected parasitic diseases of the liver
Anna Przybyła
Maria Nowak
Joanna Krzowska-Firych
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny,
Lublin, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Joanna Krzowska-Firych, Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny
w Lublinie, ul. Staszica 16, 20-081 Lublin, Polska, tel.: +48 81 534 94 11, e-mail:
STRESZCZENIA
Wątroba ze względu na szczególne unaczynienie oraz wiele funkcji, które pełni w procesach fizjologicznych i biochemicznych, bezpośrednio lub pośrednio bierze udział w większości infekcji. Jej uszkodzenie może być objawem osiowym
lub jedną z wielu manifestacji choroby. Charakter zmian patologicznych związanych z zakażeniem pasożytniczym jest
różnorodny. Często obserwuje się zmiany ogniskowe, takie jak ropnie i torbiele, ziarniniaki lub zapalenie dróg żółciowych.
Najczęściej spotykanymi zakażeniami pasożytniczymi wątroby i dróg żółciowych w Polsce są giardioza, bąblowica i toksokaroza. Wzmożony ruch turystyczny do krajów tropikalnych sprawia, że rozpoznawane są zakażenia importowane, takie
jak malaria, leiszmanioza, pełzakowica czy zakażenia wywołane przez przywry wątrobowe, które nie występują w naszej
szerokości geograficznej. Ze względu na późne występowanie dolegliwości, przewlekły przebieg i brak objawów patognomonicznych choroby pasożytnicze stanowią istotny problem diagnostyczny w praktyce klinicznej zarówno u osób
dorosłych, jak i u dzieci. W pracy przedstawiono aspekty epidemiologiczno-kliniczne wybranych chorób pasożytniczych
wątroby i dróg żółciowych.
SŁOWA KLUCZOWE: bąblowica, toksokaroza, ameboza, fascjoloza, klonorchoza, opistorchoza.
ABSTRACT
Due to the unique liver’s vascularity and astonishing array of physiological and biochemical actions, it is, either directly
or indirectly, involved in the majority of infections. Liver damage may, in consequence, present as a core symptom or
one of the many manifestations of disease. The nature of pathological changes associated with parasitic infections is
diverse. Focal lesions such as abscesses, cysts, granulomas, and inflammation of the bile ducts are frequently observed.
The most common parasitic infections of the liver and biliary tree in Poland are: giardiasis, echinococcosis, and toxocariasis. Increase in travel to exotic locations results in the recognition of several non-native parasitic infections in
Poland, such as leishmaniasis, amebiasis, and liver fluke infections. Due to the late occurrence of symptoms, chronic
course and lack of pathognomonic phenomenon, parasitic diseases are major diagnostic problem in clinical practice,
both in adults and children. This paper presents epidemiological and clinical aspects of selected parasitic diseases of
the liver and biliary tract.
KEY WORDS: echinococcosis, toxocariasis, amebiasis, fascioliasis, clonorchiasis, opistorchosis.
WSTĘP
Wątroba ze względu na szczególne unaczynienie
oraz wiele funkcji, które pełni, bezpośrednio lub pośrednio bierze udział w większości infekcji. Jej uszkodzenie może być objawem osiowym lub jedną z wielu
manifestacji choroby. Charakter zmian patologicznych
HEPATOLOGIA
2014
związanych z zakażeniem pasożytniczym jest różnorodny. Obserwuje się zmiany ogniskowe, takie jak
ropnie i torbiele, ziarniniaki lub zapalenie dróg żółciowych [1].
Najczęściej spotykanymi zakażeniami pasożytniczymi wątroby i dróg żółciowych w Polsce są: giardioza,
bąblowica i toksokaroza. Ponadto wzmożony ruch tu-
115
Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych
rystyczny do krajów tropikalnych sprawia, że rozpoznawane są zakażenia importowane, takie jak malaria,
leiszmanioza, pełzakowica czy zakażenia wywołane
przez przywry wątrobowe, które nie występują w naszej szerokości geograficznej.
Ze względu na późne występowanie dolegliwości,
przewlekły przebieg i brak objawów patognomonicznych choroby pasożytnicze stanowią istotny problem
diagnostyczny w praktyce klinicznej zarówno u osób
dorosłych, jak i u dzieci.
W pracy przedstawiono aspekty epidemiologiczno-kliniczne wybranych chorób pasożytniczych wątroby i dróg żółciowych.
BĄBLOWICA
Bąblowica jest najczęściej rozpoznawaną chorobą
pasożytniczą wątroby, jak również najniebezpieczniejszą tasiemczycą w Polsce. Spośród sześciu znanych gatunków Echinococcus objawy chorobowe u ludzi mogą
wywoływać larwy E. granulosus (bąblowiec jednojamowy), E. multilocularis (bąblowiec wielojamowy), E. vogeli oraz E. oligarthrus. Ostatnio zidentyfikowano dwa
nowe gatunki bąblowca: E. felidis i E. shiquicus, jednak
brakuje danych na temat ich patogenności u ludzi [2].
Człowiek może stać się żywicielem pośrednim poprzez przypadkowe spożycie jaj tasiemca wydalanych
z kałem żywicieli ostatecznych. Wśród nich są dzikie
zwierzęta drapieżne, takie jak jenoty, wilki oraz lisy, które stanowią istotne źródło zarażenia, zwłaszcza E. multilocularis wywołującego u ludzi alweokokozę. Bąblowica
wielojamowa diagnozowana jest przeważnie na terenach, gdzie odsetek zakażonych lisów jest największy.
W ostatnich latach powszechne stosowanie szczepionek
przeciwko wściekliźnie spowodowało istotne zwiększenie populacji tych zwierząt, co miało wpływ na wzrost
ryzyka transmisji do ekosystemów przydomowych. Jak
wynika z danych epidemiologicznych, coraz większą
rolę w przenoszeniu tego pasożyta odgrywają psy i koty.
Niektórzy autorzy są zdania, że te zwierzęta stanowią
coraz większe zagrożenie dla ludzi [3].
Bąblowica jednojamowa jest rozpowszechniona na
całym świecie. Globalnie szacuje się, że rocznie liczba
zachorowań wynosi 1–200 na 100 000 mieszkańców.
Z kolei alweokokoza spotykana jest na obszarach endemicznych Ameryki Północnej, północnej i środko-
wej Eurazji, a średnio zachorowalność wynosi 0,03–1,2
na 100 000 osób [2].
W Polsce w latach 80. ubiegłego wieku u ludzi rozpoznano pojedyncze przypadki E. multilocularis.
W 1980 roku zdiagnozowano jedynie dwa zachorowania i kolejne pojedyncze w roku 1984 i 1988. W retrospektywnych badaniach przeprowadzonych przez Nahorskiego i wsp. w latach 1990–2011 wykazano istotny
wzrost zachorowań na alweokokozę. W analizowanym
okresie inwazję wywołaną przez larwalną postać pasożyta rozpoznano aż u 121 osób. Jak wynika z danych z piśmiennictwa, rzeczywista liczba zachorowań
w Polsce może być jednak większa [4].
Dane Państwowego Zakładu Higieny (PZH) wskazują, że w ostatnich latach liczba nowo zgłaszanych
przypadków echinokokozy utrzymuje się na stałym
poziomie (tab. 1.) [5–8]. Najwięcej zachorowań odnotowuje się w województwie podlaskim, warmińsko-mazurskim, lubelskim i podkarpackim, częściej występują u kobiet oraz mieszkańców wsi.
Bąblowica jest chorobą przewlekłą. U większości pacjentów zarażenie przebiega w postaci pojedynczej torbieli zlokalizowanej w obrębie prawego płata wątroby
(60–75%) [9]. Objawy kliniczne pojawiają się często po
latach od zakażenia i wiążą się z rozrostem pasożyta w zajętym narządzie. W zależności od wielkości i lokalizacji
zmian pasożytniczych klinicznym objawem bąblowicy
wątroby może być cholestaza lub nadciśnienie wrotne.
Powikłaniem choroby bąblowcowej może być pęknięcie
torbieli ze wstrząsem septycznym, marskość żółciowa,
ropnie wątroby lub przewlekłe zapalenie dróg żółciowych
[10]. Wykazano, że u 74% pacjentów z alweokokozą
procesem chorobowym objęta była jedynie wątroba.
Ponadto u 30 ze 121 zakażonych osób opisano również dodatkowo pozawątrobową lokalizację zakażenia
E. multilocularis, która najczęściej dotyczyła płuc, mózgu
i otrzewnej. Ogniska przerzutowe zakażenia stwierdzono
także w jajnikach, węzłach chłonnych i kości piszczelowej
[4]. Nieleczona alweokokoza prowadzi do zgonu w ciągu
około 10 lat. Opisywano także przypadki zespołu Budda-Chariego w przebiegu bąblowicy wielojamowej. Wystąpienie tego powikłania powoduje, że śmiertelność sięga
70% w ciągu pierwszego roku i 90% w kolejnych trzech
latach trwania choroby [11].
W Polsce bąblowica podlega obowiązkowemu nadzorowi epidemiologicznemu. Rejestrowane są przy-
TABELA 1. Liczba zachorowań na bąblowicę w Polsce w latach 2010–2014 wg PZH
116
Rok
2010
2011
2012
2013
2014 (do 28.02.)
Liczba zachorowań w roku
36
21
28
39
8
Zapadalność na 100 tysięcy
0,09
0,05
0,07
0,10
0,02
HEPATOLOGIA
2014
Wybrane choroby pasożytnicze wątroby
padki spełniające przynajmniej jedno z następujących
kryteriów:
– wykrycie E. multilocularis lub E. granulosus w badaniu histopatologicznym lub w badaniu parazytologicznym (np. stwierdzenie obecności protoskoleksów w płynie torbieli),
–
wykrycie cyst o budowie charakterystycznej dla
E. granulosus w wycinkach chirurgicznych,
– wykrycie typowych zmian organów w badaniu obrazowym (tomografia komputerowa, badanie ultrasonograficzne, rezonans magnetyczny) oraz potwierdzenia ich testem serologicznym,
– wykrycie obecności swoistych przeciwciał przeciwko
Echinococcus spp. w surowicy za pomocą testu serologicznego o wysokiej czułości oraz potwierdzenie
ich występowania testem serologicznym o wysokiej
swoistości,
– wykrycie kwasu nukleinowego E. multilocularis lub
E. granulosus w materiale klinicznym [7].
We wczesnym etapie zakażenia diagnostyka choroby bąblowcowej może sprawiać trudności. W badaniach
obrazowych najczęściej stwierdza się torbiel, często
trudną do zróżnicowania między torbielą bąblowcową
a torbielą prostą. W przypadku alweokokozy wyniki badań ultrasonograficznych (USG) i tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej mogą świadczyć o złośliwym
procesie nowotworowym. W obrazie rezonansu magnetycznego można stwierdzić strukturę wielotorbielowatą
podobną do plastra miodu będącą objawem patognomonicznym dla bąblowicy wielojamowej [9]. W diag­
nostyce wykorzystuje się badania laboratoryjne, w których najczęściej obserwuje się podwyższoną aktywność
aminotransferaz i enzymów cholestatycznych. Istotne
znaczenie mają badania serologiczne (oznaczenie swoistych przeciwciał w klasie IgG). W przypadku alweokokozy dużą czułość (90%) diagnostyczną ma oznaczenie
swoistych przeciwciał przeciwko antygenom Em-2 plus
i Em-18.
Postępowaniem z wyboru w bąblowicy wielojamowej
jest radykalne usunięcie chirurgiczne zmian pasożytniczych. U niektórych pacjentów konieczny jest przeszczep
wątroby. W leczeniu zachowawczym lub wspomagającym
leczenie operacyjne bąblowicy (zarówno w przypadku
E. granulosus, jak i E. multilocularis) stosuje się farmakoterapię albendazolem. Metodą alternatywną, stosowaną
w leczeniu E. granulosus w wielu krajach świata, jest PAIR
(puncture, aspiration, injection, reaspiration). Skuteczność
takiej terapii szacuje się na 96% [9, 12].
TOKSOKAROZA
Toksokaroza jest chorobą wywoływaną przez inwazyjne larwy glisty psiej (Toxocara canis) i kociej (Toxocara cati). Ponadto wg danych z piśmiennictwa me-
HEPATOLOGIA
2014
dycznego spośród wielu innych gatunków zaliczanych
do rodzaju Toxocara opisano przypadki zachorowań
wywołane T. pteropodis [13].
Rezerwuarem glisty psiej lub kociej są młode
koty i psy. Jak wynika z badań Boreckiej w schroniskach na terenie Warszawy, zakażenie rozpoznano
u około 100% szczeniąt oraz u 10,5–30% kotów [14,
15]. W rozprzestrzenianiu inwazyjnych glist Toxocara w Polsce istotną rolę odgrywają także lisy, których
populacja w ostatnich latach znacznie wzrosła i coraz
częściej spotyka się je w bezpośrednim sąsiedztwie siedzib ludzkich [16].
Człowiek jest żywicielem przypadkowym, zaraża
się drogą pokarmową inwazyjnymi jajami Toxocara (zawierającymi larwę L3). Grupę ryzyka stanowią głównie dzieci. W badaniach przeprowadzonych
w województwach podlaskim, mazowieckim i łódzkim zachorowania stwierdzono u 20–40% badanych
dzieci [16]. Na zachorowalność u ludzi wpływa m.in.
niski poziom sanitarny oraz ciepły i wilgotny klimat.
Obraz kliniczny choroby jest bardzo różnorodny
i zależy od umiejscowienia narządowego pasożyta,
masywności zakażenia i odpowiedzi immunologicznej. Wyróżnia się postać bezobjawową, oczną, mózgową i trzewną.
W wątrobie obecność larw powoduje miejscowy
odczyn zapalny, powstają ziarniniaki złożone z granulocytów kwasochłonnych, komórek olbrzymich
i limfoidalnych, mogą tworzyć się niewielkie ropnie
[12, 17]. Część larw ginie, ulegając zwapnieniu, część
w formie nieaktywnej może przetrwać w wątrobie
nawet do 10 lat. Przeważają objawy ogólne, takie jak
zmęczenie, stany podgorączkowe, wysypki skórne,
bóle mięśni, bóle w okolicy prawego podżebrza. Może
wystąpić hepatomegalia [17].
W badaniach laboratoryjnych stwierdza się leukocytozę ze znaczną eozynofilią (30–90%), niedokrwistość,
wzrost stężenia immunoglobulin klasy IgM, IgG i IgE,
niekiedy wzrost aktywności enzymów wątrobowych.
Rozpoznanie ustala się na podstawie objawów klinicznych i dodatnich wyników badań serologicznych.
Oznacza się swoiste przeciwciała IgG przeciwko antygenowi metabolicznemu larw Toxocara (TES-Ag) oraz
przeciwciała skierowane przeciwko antygenom Toxocara spp. w klasie IgE. W leczeniu stosuje się albendazol.
PEŁZAKOWICA (AMEBOZA)
Ameboza wywołana przez pierwotniaka Entamoeba histolytica jest częstą infekcją pasożytniczą przewodu pokarmowego spotykaną w krajach rozwijających
się w strefie tropikalnej i subtropikalnej. Do zakażenia dochodzi drogą fekalno-oralną. Woda, żywność
i przedmioty zanieczyszczone opornymi na warunki
117
Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych
środowiska zewnętrznego cystami wydalanymi w kale
zainfekowanych osób stanowią materiał zakaźny. Szacuje się, że około 50 milionów ludzi na świecie choruje
na amebozę, z czego rocznie 40–100 tysięcy umiera
[18]. Na świecie, także w Polsce, oprócz przypadków
amebozy nabytych w czasie podróży, opisywano również zachorowania na pełzakowicę u członków rodzin
[19]. Według Kacprzak i wsp. jedynie 10,2% turystów
powracających z tropików wykonuje badania kału
w kierunku pasożytów [20].
Entamoeba histolytica powoduje objawy zapalenia
jelita grubego z dominującą w obrazie klinicznym biegunką, bólami brzucha, utratą masy ciała, a u części
chorych stwierdza się krwiste stolce. Trofozoity dzięki laktynie – galaktozo-N-acetylo-D-galaktozaminie,
przyłączają się do komórek śluzówki jelita i powodują
owrzodzenia prowadzące do krwawień lub perforacji,
zapalenia otrzewnej lub przetok. Rzadkim powikłaniem
obarczonym wysoką śmiertelnością jest ostre martwicze zapalenie jelita grubego z towarzyszącym ostrym
rozdęciem okrężnicy, które obserwuje się u oko­ło 0,5%
chorych [18, 21].
Przerwanie ciągłości ściany jelita umożliwia przenoszenie trofozoitów drogą krwiopochodną do odległych narządów. Najczęstszą pozajelitową lokalizacją
pasożyta jest wątroba – u około 1% zakażonych osób.
Na terenach endemicznych zwraca uwagę częstsze występowanie tej postaci klinicznej amebozy wśród mężczyzn w wieku 18–50 lat [21].
Dolegliwości kliniczne pojawiają się nawet po kilku miesiącach od ekspozycji. Blisko 2/3 pacjentów
nie podaje w wywiadzie biegunki, choć w badaniu
endoskopowym można stwierdzić u około połowy
z nich owrzodzenia błony śluzowej jelita grubego. Aż
85–90% chorych zgłasza gorączkę, dreszcze, zlewne
nocne poty, ciągły ból w okolicy prawego podżebrza,
często promieniujący do prawego barku i nasilający się
podczas głębokiego wdechu lub kaszlu. Często pojawia się utrata apetytu, nudności i wymioty. W badaniu
fizykalnym stwierdza się bolesne powiększenie wątroby, któremu może towarzyszyć żółtaczka. W badaniach
laboratoryjnych obserwuje się leukocytozę, duże wartości fosfatazy alkalicznej i często hiperbilirubinemię.
W badaniach obrazowych można typowo uwidocznić
zwykle pojedynczą, umiejscowioną w prawym płacie
wątroby zmianę ogniskową, której zawartość stanowi
upłynniona martwa tkanka wątrobowa z jedynie niewielką ilością neutrofilów i trofozoitów, zwaną pseudoropniem lub ropniem czekoladowym [21, 22]. Mnogie zmiany występują u 15% pacjentów z pełzakowicą
wątroby. W tych przypadkach przebieg kliniczny jest
ciężki, obserwuje się objawy niewydolności wątroby.
U chorych ze zmianami zlokalizowanymi w lewym
płacie wątroby istnieje wysokie ryzyko pęknięcia rop-
118
nia, co może prowadzić do zapalenia otrzewnej lub
przebicia do jamy opłucnej lub osierdzia [18, 22].
Standardowym badaniem służącym do rozpoznania pełzakowicy jest stwierdzenie obecności trofozoidów zawierających sfagocytowane erytrocyty
w świeżych próbkach stolca. Trzykrotne jego powtórzenie w ciągu 10 dni zwiększa czułość do 85–95%
[18]. Z powodu podobieństwa cyst oraz niehematofagicznych trofozoitów E. hystolityca i niepatogennych
E. dispar w badaniu mikroskopowym nie jest możliwe ustalenie rozpoznania. Różnicowanie umożliwiają
testy ELISA wykrywające w stolcu obecność laktozo-N-acetylo-D-galaktozaminy charakterystycznej dla
E. hystolityca. Przydatnym badaniem w diagnostyce
inwazyjnych postaci pełzakowicy, szczególnie na terenach nieendemicznych, są testy serologiczne. Swoiste
przeciwciała w surowicy są obecne u 75% chorych
z postacią jelitową i aż u 94% z ropniem pełzakowym
wątroby [18, 21, 22].
W leczeniu pełzakowicy wątroby rekomendowane
są nitroimidazole oraz leki służące do eradykacji pasożytów w świetle jelita. Lekiem z wyboru stosowanym w ropniach pełzakowych jest metronidazol, który
u większości pacjentów powoduje ustąpienie dolegliwości w ciągu 24–72 godzin od rozpoczęcia kuracji.
W przypadku braku odpowiedzi na leczenie farmakologiczne, obecności dużej zmiany w lewym płacie wątroby lub podejrzenia ropnia o innej etiologii należy
rozważyć biopsję aspiracyjną [21].
FASCJOLOZA
Fascjoloza jest szeroko rozpowszechnioną zoonozą
wywołaną przez inwazję przywr wątrobowych Fasciola hepatica występującej w Europie, obu Amerykach,
Afryce, na Dalekim Wschodzie i w Australii oraz Fasciola gigantica spotykanej w Afryce i Azji. Obszary
endemicznego występowania choroby wiążą się z odpowiednimi warunkami klimatyczno-geograficznymi,
które umożliwiają rozwój żywicielom pośrednim – ślimakom z rodziny błotniarkowatych [23–25].
Według badań Kozak-Cięszczyk F. hepatica jest
częstym pasożytem bydła w Polsce, które podobnie jak
inne roślinożerne jest jego żywicielem ostatecznym.
Dodatnie wyniki badań genetycznych lub serologicznych uzyskano aż u średnio 34,86% badanych zwierząt
w centralnych i wschodnich regionach naszego kraju
[26]. W latach 2009–2012 na terenie województwa lubelskiego obecność przywr stwierdzono w niemal 12%
wątrób zwierząt rzeźnych [27].
Do zarażenia człowieka może dojść w wyniku spożycia roślin wodnych, takich jak rukiew wodna, lub
wody zawierającej otorbione metacerkarie. Nieprzestrzeganie zasad higieny żywności (powodujących za-
HEPATOLOGIA
2014
Wybrane choroby pasożytnicze wątroby
rażenia rodzinne) czy przypadkowe kąpiele lub picie
nieprzegotowanej wody z niewielkich zbiorników wód
stojących stanowią realne czynniki ryzyka wystąpienia rodzimej fascjolozy [28, 29]. Podróże do obszarów
endemicznego występowania pasożyta, np. w Andy,
gdzie odsetek zachorowań wynosi 60%, czy wyjazdy
survivalowe mogą sprzyjać zarażeniu [25, 30–32].
Ostra faza choroby trwa 2–5 miesięcy. Nasilenie
objawów zależy od intensywności zarażenia, dlatego
obraz kliniczny jest zmienny. W tym czasie w dwunastnicy są uwalniane metacerkarie, a niedojrzałe larwy migrują przez ścianę jelita do jamy otrzewnej, a następnie przez torebkę Glissona do miąższu wątroby.
Zgłaszane dolegliwości to bóle w prawym podżebrzu,
astenia, utrata apetytu, dolegliwości dyspeptyczne,
stany gorączkowe i pokrzywki. W badaniu fizykalnym można stwierdzić tkliwość w prawym podżebrzu,
powiększenie wątroby, śledziony, niekiedy obecność
płynu okołowątrobowo i w jamie opłucnej. Najczęściej tej fazie choroby towarzyszy leukocytoza z eozynofilią sięgającą nawet powyżej 50%, niewielki wzrost
białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP),
anemia, nieznacznie podwyższona aktywność aminotransferaz i fosfatazy zasadowej. Zmiany widoczne w badaniach obrazowych dotyczą wątroby i nie są
jednoznaczne. W badaniu USG opisuje się mnogie
zmiany ogniskowe oraz podtorebkowo zlokalizowane krwiaki. W TK zmiany w postaci hipodensyjnych
guzków lub guzów należy różnicować ze zmianami
przerzutowymi, mnogimi ropniami, obserwuje się
również hipodensyjne podłużne zmiany porównywane z tunelami [28, 30–35]. Pojawiły się interesujące
doniesienia o zastosowaniu rezonansu magnetycznego z użyciem nanocząsteczek zawierających tlenek
żelaza w obrazach T2-zależnych, które pozwalają na
efektywniejsze różnicowanie zmian w wątrobie, w tym
fascjolozy. Obserwacje te wymagają jednak dalszych
badań [29]. W bioptatach wątroby można stwierdzić
ziarniniaki z martwicą, z kryształami Charcota-Leydena, naciekiem eozynofilów, histiocytów i limfocytów.
W późniejszych stadiach choroby można zobaczyć
jaja przywry złożone w czasie wędrówki w miąższu
wątroby, a w resekowanych fragmentach znajdują się
dorosłe pasożyty [29–31, 36]. Dojrzewając, przywry
przemieszczają się docelowo do przewodów żółciowych, w których żyją nawet ponad 10 lat [24]. W części przypadków nie wszystkie wędrujące larwy pasożyta docierają do wątroby. Powoduje to pojawienie
się dodatkowo m.in. objawów płucnych z kaszlem,
dusznością, z naciekami zapalnymi w badaniach obrazowych czy też ze strony układu nerwowego, takich
jak bóle głowy, objawy ogniskowe, podrażnienie opon
mózgowo-rdzeniowych i zmiany skórne w postaci
przemieszczających się guzków, którym towarzyszą
HEPATOLOGIA
2014
miejscowe odczyny alergiczne. Niekiedy dochodzi do
wydostania się przywry na zewnątrz przez powłoki
skórne [28, 37].
Faza przewlekła (żółciowa) fascjolozy wiąże się
z obecnością dorosłych postaci przywr w drogach żółciowych i charakteryzuje się nawrotami dolegliwości
w postaci kolki żółciowej, zapalenia dróg żółciowych
lub pęcherzyka żółciowego. Chorobie może towarzyszyć zapalenie trzustki i żółtaczka mechaniczna.
W czasie diagnostyki endoskopowej udaje się uwi­
docznić żywe pasożyty, a w badaniach z użyciem
środków kontrastujących (ECPW) obecne są ubytki
wypełnienia dróg żółciowych [28–30, 33, 34, 38].
Wykrywanie specyficznych przeciwciał metodą
ELISA w surowicy, przydatne już w ostrej fazie choroby,
jest czułą i obecnie chętnie wykorzystywaną nieinwazyjną metodą diagnostyczną. Dodatnie wyniki uzyskuje się
od 2. do 4. tygodnia choroby. Wykrywanie jaj przywry
w kale jest stosowaną dotąd metodą potwierdzającą fascjolozę. Ocena wielu próbek stolca zwiększa czułość badania i umożliwia rozpoznanie choroby nawet w przypadku zarażenia niewielką liczbą pasożytów. Wyniki
pozytywne spodziewane są dopiero po 3–4 miesiącach
od zarażenia. To proste badanie ocenia skuteczność terapii, poza ustępowaniem dolegliwości i poprawą w wynikach badań dodatkowych, i zwykle wykonywane jest
po 30 dniach po leczeniu [28, 32, 34, 38].
Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO)
w leczeniu zaleca się triklabendazol (Egaten) – pochodną benzimidazolu, która działa zarówno na larwy,
jak i dorosłe przywry. Lek jest stosowany w pojedynczej, doustnej dawce 10 mg/kg m.c., spożycie obfitego
w tłuszcze pokarmu poprawia wchłanianie preparatu.
Według danych z piśmiennictwa w przypadku nieskuteczności rekomendowanej kuracji z powodzeniem
stosowano lek w ilości 20 mg/kg m.c. w pojedynczej
dawce lub podzielonej na dwie dawki przyjmowane
co 12 lub 24 godziny. Dotychczasowe doświadczenia
wskazują na dobrą tolerancję i dużą skuteczność triklabendazolu, choć lek nie został dotychczas zarejestrowany przez Agencję ds. Żywności i Leków (Food
and Drug Administration – FDA). W Unii Europejskiej
jest dopuszczony do użycia jako preparat weterynaryjny (Endex, Fasinex) [WWW:who, fda, F5, F9]. Z powodu doniesień o wytworzeniu oporności pasożyta na
lek nadzieje wiąże się z zastosowaniem nitazoksanidu
[28, 32, 38–40].
OPISTORCHOZA I KLONORCHOZA
Zarażenia ludzi przywrami wątrobowymi Opisthorchis felineus, O. viverrini i Clonorchis sinensis są
obecnie narastającym problemem w Azji i Europie
119
Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych
Wschodniej. Liczba zachorowań jest trudna do oszacowania. Populację osób zakażonych ocenia się obecnie na ponad 40 milionów ludzi [41, 42]. Niepokojące
jest powiązanie przewlekłych infestacji O. viverrini
i C. sinensis z procesami nowotworzenia w drogach
żółciowych. International Agency for Research on Cancer uznała je za kancerogeny u ludzi. Związek przewlekłej opistorchozy O. felineus z cholangiocarcinoma nie
jest tak wyraźny, jednak w Rosji odnotowano najwyższe wskaźniki zachorowań na terenie, gdzie opistorchoza występuje najczęściej [43–46].
Cykl życiowy tych przywr obejmuje dwóch żywicieli pośrednich: ślimaka oraz obecne na naszych stołach ryby z rodziny karpiowatych, takie jak karp, amur,
lin, tołpyga, leszcz, płoć, oraz mięsożernego żywiciela
ostatecznego. Po zjedzeniu niedogotowanego, marynowanego, wędzonego lub solonego surowego mięsa
ryby ze znajdujących się tam metacerkarii w dwunastnicy uwalniają się młode przywry. Następnie migrują
przez brodawkę Vatera do dróg żółciowych, aby tam
po kilku tygodniach osiągnąć dojrzałość.
Opistorchoza wywołana O. felineus występuje na
terytorium Rosji, Ukrainy, Białorusi, Kazachstanu.
Zachorowania spotyka się również w krajach Unii
Europejskiej. Tajlandia, Wietnam, Laos, Kambodża to
kraje, gdzie często dochodzi do zarażeń O. viverrini.
Infestacje C. sinensis, zwaną chińską przywrą, stanowią narastający problem w Chinach, gdzie choruje
około 15 milionów ludzi z 35 milionów przypadków
notowanych na świecie. Występuje również w Korei,
Laosie, dalekowschodniej Rosji i Wietnamie, gdzie
lokalnie nawet do 40% populacji jest przewlekle zakażona. Migracja ludności, ruch turystyczny oraz
import ryb z miejsc naturalnego występowania tych
przywr sprawia, że spotkanie zarówno przewlekłych,
jak i ostrych postaci choroby na terenach nieendemicznych jest możliwe, a diagnostyka trudna [24, 42,
45–48]. W Stanach Zjednoczonych i Kanadzie wielu
imigrantów z Chin (23%) oraz krajów Azji Południowo-Wschodniej jest zakażonych przewlekle (11%,
13%) jednym z gatunków omawianych przywr. W piś­
miennictwie opisano ognisko rodzinne zarażenia
O. felineus w Izraelu na skutek spożycia przywiezionej
z podróży wędzonej ryby pochodzącej z Syberii [42,
45]. Według danych z publikacji przeglądowych na terenie krajów obecnej UE, również w Polsce, w okresie
powojennym stwierdza się pojedyncze zachorowania
u zwierząt (koty, psy, wilki, lisy), a w Grecji i Niemczech u ludzi. Najwięcej przypadków rodzimych zakażeń miało miejsce na obszarze środkowych Włoch.
W latach 2003–2011 wykryto tam 211 zachorowań po
spożyciu potraw z lokalnych połowów lina [45].
Ciężkość przebiegu klinicznego zależy od liczby epizodów, intensywności i czasu trwania inwazji.
120
Według danych opracowanych na podstawie ognisk
O. felineus we Włoszech odsetek bezobjawowych zachorowań wynosił 17,8–100%. Objawy choroby pojawiały się średnio od 3. tygodnia po zarażeniu i samoistnie ustępowały po 2–3 miesiącach jej trwania.
Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami były gorączka, bóle brzucha w okolicy prawego podżebrza,
bóle głowy, astenia, bóle stawów, biegunka, nudności,
rzadziej suchy kaszel i wysypki skórne. W badaniach
laboratoryjnych uwagę zwracał wzrost aktywności
aminotransferaz i enzymów cholestatycznych, eozynofilia oraz leukocytoza. Pacjenci byli leczeni z powodu
zmian zapalnych dwunastnicy, trzustki i pęcherzyka
żółciowego. Wyniki badania techniką USG były niespecyficzne, w tomografii komputerowej z kontrastem
zmiany w obrębie wątroby były widoczne jako liczne
hipodensyjne guzki ze wzmocnieniem w fazie tętniczej. U pacjentów, u których wykonano biopsję wątroby, w bioptatach stwierdzono nacieki zapalne złożone
z granulocytów kwasochłonnych, limfocytów i monocytów, z poszerzeniem przestrzeni wrotnych [45,
49–51].
Przewlekła faza choroby trwa ponad 10 lat, a nawet
20–25 lat, jeśli wystąpi ponowna infekcja. W masywnych zarażeniach liczba pasożytów u jednego chorego
może przekraczać 1000 osobników [48]. Mechaniczne
drażnienie, ekspozycja na produkty przemiany materii i antygeny pasożyta wywołują zmiany o charakterze hiperplazji nabłonka dróg żółciowych, a z czasem
powodują okołoprzewodowe włóknienie, nawracające
stany zapalne, ropnie, zaburzenia odpływu żółci z klinicznie jawną żółtaczką, kamicę pęcherzyka i dróg
żółciowych. Przywry mogą wędrować do przewodów
trzustkowych, co objawia się ich poszerzaniem i wiąże z zapaleniem trzustki. W przypadku zarażeń przewlekłych O. viverrini i C. sinensis najpoważniejszą
konsekwencją bywa rozwój cholangiocarcinoma [46].
Obraz kliniczny choroby jest różnorodny – od zakażeń bezobjawowych przez niewielkie dolegliwości do
hepatomegalii z wodobrzuszem. Na podstawie badań
obrazowych nie udaje się ustalić prawidłowego rozpoznania. Zwykle długi czas rozwoju zmian narządowych, odległy w czasie wywiad epidemiologiczny na
terenach nieendemicznych stanowią przyczynę żmudnej diagnostyki i nieefektywnego leczenia pacjentów.
W diagnostyce standardem postępowania nadal
jest badanie kału metodą Kato-Katz na obecność jaj
przywr, które należy powtarzać kilkukrotnie, żeby
zwiększyć jego czułość. Materiał może stanowić również treść dwunastnicza, jeśli jest dostępna. Dodatnich
wyników należy się spodziewać po co najmniej 5 tygodniach od zarażenia. Opracowano nowe metody
diagnostyczne, takie jak wykrywanie DNA pasożyta
w stolcu oraz testy serologiczne wykazujące obecność
HEPATOLOGIA
2014
Wybrane choroby pasożytnicze wątroby
swoistych przeciwciał w surowicy techniką ELISA lub
hemaglutynacji dające dodatnie wyniki po 8 tygodniach od zakażenia. Wysokie koszty i mała dostępność ograniczają ich zastosowanie w codziennej praktyce [45].
Leczenie prazykwantelem zapewnia wysoki odsetek wyleczeń, oscylujący w granicach 98–100%. Tygodniowa kuracja albendazolem jest również skuteczna
w 90–100% przypadków. Dobry wynik terapii potwierdza zanik wydalania jaj przywr z kałem i spadek miana
przeciwciał. Leczenie w ostrej fazie choroby wpływa na
zanikanie dolegliwości klinicznych i normalizację wyników badań laboratoryjnych [45, 47, 49].
Ważnym elementem profilaktyki opistorchozy jest
mrożenie ryb przed spożyciem. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa przechowywanie w temperaturze –10°C
przez 5–70 dni lub –28°C przez 24 godziny w zależności od rozmiarów ryby zabija metacerkarie. Wydaje
się jednak, że ta procedura nie jest w pełni skuteczna.
Pomimo mrożenia przez 3 dni w temperaturze –10°C
marynowane liny były przyczyną choroby u 18 z 32
osób uczestniczących w przyjęciu [50, 52]. Podnoszenie świadomości i wiedzy na temat zagrożenia związanego ze spożywaniem surowych ryb, np. w postaci
sushi, zmiana nawyków kulinarnych, prawidłowa obróbka cieplna mięsa ryb karpiowatych jest najefektywniejszym sposobem zapobiegania zarażeniom omawianymi przywrami, może chronić zarówno turystów,
jak i mieszkańców terenów endemicznych. Wydaje się,
że eradykacja krążenia pasożytów w cyklach zwierząt
dziko żyjących obecnie jest niemożliwa [47].
PIŚMIENNICTWO
1.Niścigorska J. Wątroba w chorobach zakaźnych. Postępy Nauk
Medycznych 2000; 1: 27-30.
2.Nunnari G, Pinzone MR, Gruttadauria S, et al. Hepatic echinococcosis: clinical and therapeutic aspects. World J Gastroenterol
2012; 18: 1448-58.
3.Craig PS. Echinococcosis Working Group in China. Epidemiology of human alveolar echinococcosis in China. Parasitol Int
2006; 55 Suppl: S221-5.
4.Nahorski W, Kanp J, Pawłowski Z, et al. Human alveolar Echinococcosis in Poland 1990-2011. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7:
e1986.
5.NIZP-PZH-GIS. Meldunki o zachorowaniach na choroby
zakaźne, zakażeniach i zatruciach w Polsce: 2011.
6.NIZP-PZH-GIS. Meldunki o zachorowaniach na choroby
zakaźne, zakażeniach i zatruciach w Polsce: 2012.
7.Czarkowski M, Gołąb E. Tasiemczyce tkankowe w Polsce
w 2011 roku. Przegl Epidemiol 2013; 67: 365-7.
8.NIZP-PZH-GIS. Meldunki o zachorowaniach na choroby
zakaźne, zakażeniach i zatruciach w Polsce: 2014.
9.Krawczyk M, Patkowski W. Chirurgia wątroby. Wybrane zagadnienia. Postępy 2011. Medycyna Praktyczna Chirurgia 2012; 4:
20-8.
10.Stefaniak J. Zasady rozpoznawania i leczenia bąblowicy wątroby
wywoływanej przez Echinococcus multilocularis. Wiad Parazytol 2007; 53: 189-94.
HEPATOLOGIA
2014
11.Cakmak E, Alagozlu H, Gumus C, et al. Case of Budd-Chiari
syndrome associated with alveolar echinococcosis. Korean
J Parasitol 2013; 51: 475-7.
12.Rymer W. Choroby wątroby o etiologii pasożytniczej. W: Simon K. (red.) Zakaźne choroby wątroby i dróg żółciowych. Termedia, Poznań 2011; 93-119.
13.Moorhouse DE. Toxocariasis: a possible cause of the palm Island mystery disease. Med J Aust 1982; 1: 172-3.
14.Borecka A. Helmintofauna psów oraz stopień zanieczyszczenia
gleby geohelmintami na terenie Warszawy i okolic. Wiad Parazytol 2003; 49: 307-9.
15.Borecka A. Ekstensywność zarażenia kotów Toxocara cati.
Nowa Weterynaria 1999; 2: 2-3.
16.Gawron J, Borecka A, Dobosz S, et al. Toksokaroza u dzieci –
trudny problem kliniczny. Przegl Epidemiol 2008; 62: 407-13.
17.Kondera-Anasz Z, Kubala A, Mielczarek-Palacz A. Toksokaroza
– ciągle aktualny problem kliniczny i diagnostyczny. Wiad Lek
2005; 57: 3-4.
18.Choudhuri G, Rangan M. Amebic infection in humans. Indian
J Gastroenterol 2012; 31: 153-62.
19.Mrówka K, Waśniowski A. Rodzinne zachorowania na pełzakowicę. Nowiny Lekarskie 2007; 76: 367-73.
20.Kacprzak E, Stefaniak J, Rychlicki W. Rola profilaktyki wobec
narastających zagrożeń związanych z podróżowaniem do krajów strefy tropikalnej. Probl Hig 2001; 73: 26-32.
21.Stanley S. Amoebiasis. Lancet 2003; 361: 1025-34.
22.Espinosa-Cantellano M, Martinez-Palomo A. Patogenesis of intestinal amebiasis: from molecules to diesease. Clin Microbiol
Rev 2000; 13: 318-31.
23.Mas-Coma MS, Esteban JG, Bargues MD. Epidemiology of human fascioliasis: a review and proposed new classification. Bull
World Health Organ 1999; 77: 340-6.
24.Marcos LA, Terashima A, Gotuzzo E. Update on hepatobiliary
flukes: fascioliasis, opisthorchiasis and clonorchiasis. Curr Opin
Infect Dis 2008; 21: 523-30.
25.Fürst T1, Keiser J, Utzinger J. Global burden of human foodborne trematodiasis: a systematic review and meta-analysis.
Lancet Infect Dis 2012; 12: 210-21.
26.Kozak-Cięszczyk M. The occurrence of fasciola hepatica in
chosen regions of Poland based on molecular and serological
methods. Wiad Parazytol 2006; 52: 137-9.
27.Kozłowska-Łój J, Łój-Maczulska A. The prevalence of Fasciola
hepatica infection in cattle in the Lublin province in the years
2009-2012. Ann Parasitol 2013; 59: 207-8.
28.Dauchy FA, Vincendeau P, Lifermann F. Eight cases of fascioliasis: clinical and microbiological features. Med Mal Infect 2006;
36: 42-6.
29.Mertens J, Weber A, Müllhaupt B, et al. Unusual cause of biliary
colic in a Swiss farmer. Liver Int 2011; 31: 666.
30.Pilet B, Deckers F, Pouillon M, et al. Fasciola hepatica infection
in a 65-year-old woman. J Radiol Case Rep 2010; 4: 13-9.
31.Behar JM, Winston JS, Borgstein R. Hepatic fascioliasis at
a London hospital: the importance of recognising typical radiological features to avoid a delay in diagnosis. Br J Radiol 2009;
82: 189-93.
32.Graham CS, Brodie SB, Weller PF. Imported Fasciola hepatica
infection in the United States and treatment with triclabendazole. Clin Infect Dis 2001; 33: 1-5.
33.Kaya M, Beştaş R, Cetin S. Clinical presentation and management of Fasciola hepatica infection: single-center experience.
World J Gastroenterol 2011; 17: 4899-904.
34.Ramachandran J, Ajjampur SS, Chandramohan A, et al. Cases
of human fascioliasis in India: tip of the iceberg. J Postgrad Med
2012; 58: 150-2.
121
Anna Przybyła, Maria Nowak, Joanna Krzowska-Firych
35.Arslan F, Batirel A, Samasti M, et al. Fascioliasis: 3 cases with
three different clinical presentations. Turk J Gastroenterol 2012;
23: 267-71.
36.Gajewska A, Smaga-Kozłowska K, Wiśniewski M. Pathological
changes of liver in infection of Fasciola hepatica. Wiad Parazytol 2005; 51: 115-23.
37.Mas-Coma S, Agramunt VH, Valero MA. Neurological and ocular fascioliasis in humans. Adv Parasitol 2014; 84: 27-149.
38.Al Qurashi H, Masoodi I, Al Sofiyani M, et al. Biliary fascioliasis: an uncommon cause of recurrent biliary colics: report of
a case and brief review. Ger Med Sci 2012; 13: 38-40.
39.Dostępne na: http://www.who.int/foodborne_trematode_infections/fascioliasis/fascioliasis_diagnosis/en/
40.Favennec L, Jave Ortiz J, Gargala G, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of nitazoxanide in the treatment of fascioliasis in adults and children from northern Peru.
Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 265-70.
41.Petney TN, Andrews RH, Saijuntha W, et al. The zoonotic, fishborne liver flukes Clonorchis sinensis, Opisthorchis felineus
and Opisthorchis viverrini. Int J Parasitol 2013; 43: 1031-46.
42.Yossepowitch O, Gotesman T, Assous M, et al. Opisthorchiasis
from imported raw fish. Emerg Infect Dis 2004; 10: 2122-6.
43.Bouvard V, Baan R, Straif K, et al. WHO International Agency
for Research on Cancer Monograph Working Group: a review
of human carcinogens. Part B: biological agents. Lancet Oncol
2009; 10: 321-2.
44.Mordvinov VA, Yurlova NI, Ogorodova LM, et al. Opisthorchis
felineus and Metorchis bilis are the main agents of liver fluke
infection of humans in Russia. Parasitol Int 2012; 61: 25-31.
45.Pozio E, Armignacco O, Ferri F, et al. Opisthorchis felineus, an
emerging infection in Italy and its implication for the European
Union. Acta Trop 2013; 126: 54-62.
46.Qian MB, Chen YD, Liang S, et al. The global epidemiology of
clonorchiasis and its relation with cholangiocarcinoma. Infect
Dis Poverty 2012; 1: 4.
47.Lun ZR, Gasser RB, Lai DH, et al. Clonorchiasis: a key foodborne zoonosis in China. Lancet Infect Dis 2005; 5: 31-41.
48.Hong ST, Fang Y. Clonorchis sinensis and clonorchiasis, an update. Parasitol Int 2012; 61: 17-24.
49.Traverso A, Repetto E, Magnani S, et al. A large outbreak of
Opisthorchis felineus in Italy suggests that opisthorchiasis develops as a febrile eosinophilic syndrome with cholestasis rather
than a hepatitis-like syndrome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2012; 31: 1089-93.
50.Armignacco O, Caterini L, Marucci G, et al. Human illnesses
caused by Opisthorchis felineus flukes, Italy. Emerg Infect Dis
2008; 14: 1902-5.
51.Armignacco O, Ferri F, Gomez-Morales MA, et al. Cryptic and
asymptomatic Opisthorchis felineus infections. Am J Trop Med
Hyg 2013; 88: 364-6.
52.Mairiang E, Mairiang P. Clinical manifestation of opisthorchiasis and treatment. Acta Trop 2003; 88: 221-7.
122
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 123–127DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych
Hepatotoxicity of antiretroviral therapy
Joanna Kozłowska
Joanna Jabłońska
Alicja Wiercińska-Drapało
Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych,
Warszawski Uniwersytet Medyczny, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Joanna Kozłowska, Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych,
Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Wprowadzenie do leczenia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (human immunodeficiency virus – HIV)
wysoko aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy – HAART) zrewolucjonizowało leczenie,
jednak przyniosło nowy problem – toksyczności lekowej. Wśród działań niepożądanych leków antyretrowirusowych na
pierwszy plan wysuwa się toksyczność wątrobowa. W pracy przedstawiono możliwe mechanizmy toksycznego działania
leków na wątrobę, szkodliwość poszczególnych leków, dodatkowe czynniki ryzyka związane z hepatotoksycznością leków,
a także metody postępowania w przypadku stwierdzenia toksyczności leków antyretrowirusowych. Podsumowując – można stwierdzić, że ogólna korzyść ze stosowania HAART u pacjentów HIV-dodatnich znacznie przewyższa ryzyko związane
z hepatotoksycznością tych leków.
SŁOWA KLUCZOWE: leki antyretrowirusowe, hepatotoksyczność.
ABSTRACT
Introduction of the highly active antiretroviral therapy (HAART) to the human immunodeficiency virus (HIV) treatment
has revolutionized the management with the disease, however, it has brought a new problem – the toxicity of the drugs.
The most common adverse effect of antiretroviral drugs is hepatotoxicity. The paper presents the possible mechanisms
of hepatotoxicity, the safety of the individual drugs, the additional risk factors associated with hepatotoxicity, as well as
methods of management with drug toxicity. In conclusion – the overall benefit of HAART in the HIV treatment greatly
exceeds the risk of hepatotoxicity.
KEY WORDS: antiretrovirals, hepatotoxicity.
WSTĘP
Wprowadzenie do leczenia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (human immunodeficiency virus – HIV) wysoko aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy –
HAART) spowodowało prawdziwy przełom w leczeniu
tej choroby – olbrzymie zmniejszenie chorobowości
i śmiertelności związanych z zakażeniem HIV. Jednocześnie pojawił się problem działań niepożądanych
leków. Toksyczność wątrobowa jest jednym z najczęstszych poważnych działań niepożądanych związanych
ze stosowaniem leków antyretrowirusowych [1]. Wraz
z wprowadzeniem HAART na pierwsze miejsce wśród
HEPATOLOGIA
2014
przyczyn zgonów pacjentów HIV-dodatnich niezwiązanych z AIDS wysunęła się choroba wątroby. Wyprzedziła ona nawet liczbę zgonów z powodu choroby
sercowo-naczyniowej [2]. Pierwotną przyczyną ponad
90% zgonów związanych z chorobami wątroby są zakażenia wirusem zapalenia typu B (hepatitis B virus
– HBV) i typu C (hepatitis C virus – HCV), a u oko­ło
3% przyczynę stanowi toksyczność wątrobowa stosowanych leków [3].
Rozpiętość objawów klinicznych związanych z polekowym uszkodzeniem wątroby sięga od łagodnego
bezobjawowego wzrostu aktywności aminotransferaz
do ciężkiej niewydolności wątroby [4], a zejście cho-
123
Joanna Kozłowska, Joanna Jabłońska, Alicja Wiercińska-Drapało
roby od samoistnej normalizacji do zgonu pacjenta
[5]. Stopień zaawansowania uszkodzenia wątroby ocenia się najczęściej na podstawie wzrostu aktywności
aminotransferaz, mierząc stopień hepatotoksyczności
w punktach 1–4, gdzie stopnie 3 i 4 odnoszą się do ciężkiego uszkodzenia wątroby (stopień 3 to 5–10-krotny
wzrost aktywności aminotransferaz powyżej normy,
a stopień 4 to ponad 10-krotny wzrost powyżej górnej granicy normy). W różnych badaniach retrospektywnych częstość występowania poważnych epizodów hepatotoksyczności leków antyretrowirusowych
wynosiła 2–18% w zależności od stosowanych leków
i czynników ryzyka występujących w badanych populacjach [6–10]. Udział konkretnego leku antyretrowirusowego w wywoływaniu reakcji hepatotoksyczności
jest trudny do sprecyzowania, gdyż stosowane są zawsze zestawy wielolekowe, zwykle trójlekowe.
Ciężka hepatotoksyczność polekowa może objawiać
się ostrą niewydolnością wątroby. Opisywano śmiertelne przypadki u pacjentów ze współinfekcją HIV i HCV
po włączeniu HAART [11]. Ryzyko ostrej niewydolności wątroby jest większe u pacjentów ze współdziałaniem HIV i HCV [12].
MECHANIZMY HEPATOTOKSYCZNOŚCI
Wyróżnia się kilka różnych mechanizmów uszkodzenia wątroby wywoływanego przez leki antyretrowirusowe: mechanizm nadwrażliwości, toksyczność bezpośrednia, toksyczność mitochondrialna, stłuszczenie
wątroby w przebiegu zaburzeń metabolicznych.
Reakcje nadwrażliwości wiążą się z reakcją immunologiczną i są podobne do zespołu DRESS (drug
reaction, eosinophilia, systemic symptoms). Występują
z reguły w ciągu 7 dni od zastosowania danego leku,
choć opisywano także pojawienie się objawów po 6–12
tygodniach od jego włączenia. Reakcje te nie zależą od
dawki leku i zwykle ustępują po jego odstawieniu. Najczęstszymi objawami klinicznymi są: nagły początek
zespołu grypopodobnego, ból brzucha, żółtaczka, gorączka, ponadto może wystąpić wysypka. Najbardziej
powszechnie znanym lekiem mogącym wywołać zagrażającą życiu reakcję nadwrażliwości jest abakawir.
Wystąpienie tej reakcji zagraża pacjentom z obecnością HLA-B*5701 [13]. Reakcje nadwrażliwości obserwowano także po zastosowaniu newirapiny [14]
i efawirenzu [15], jak również etrawiryny, rytonawiru,
enfuwirtydu i marawiroku.
Uszkodzenie wątroby w mechanizmie bezpośredniej toksyczności leku następuje w ciągu pierwszych
tygodni lub miesięcy od włączenia leku. Obraz kliniczny obejmuje spektrum objawów – od bezobjawowej hipertransaminazemii do objawowego zapalenia
wątroby z żółtaczką, bólem brzucha, nudnościami,
124
wymiotami, osłabieniem i utratą masy ciała. Może
wystąpić po wszystkich lekach antyretrowirusowych. Zakłócenie łańcucha oddechowego spowodowane inhibicją mitochondrialnej polimerazy, zwane
toksycznością mitochondrialną, bywa indukowane
przez niektóre leki z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (nucleoside reverse
transcriptase inhibitors – NRTI). Prowadzi to do zaburzeń oksydacji kwasów tłuszczowych i rozwoju
stłuszczenia drobnokropelkowego w wątrobie, może
także pojawić się kwasica mleczanowa. Toksyczność
mitochondrialna występuje zwykle w ciągu tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia. W badaniach krwi stwierdza się podwyższoną aktywność
aminotransferaz, mleczanów, amylazy i dehydrogenazy mleczanowej. Do objawów klinicznych należą
anoreksja, ból brzucha, nudności, wymioty, utrata masy ciała i męczliwość. Potwierdzono szczególnie wysokie ryzyko wystąpienia toksyczności
mitochondrialnej przy zastosowaniu dydanozyny
i stawudyny, w trzeciej kolejności – zydowudyny [16].
Przewlekłe stosowanie wielu spośród leków antyretrowirusowych powoduje zmiany metaboliczne, redystrybucję tkanki tłuszczowej, rozwój insulinooporności, a co za tym idzie – stłuszczenie wątroby [17, 18].
HEPATOTOKSYCZNOŚĆ POSZCZEGÓLNYCH
LEKÓW ANTYRETROWIRUSOWYCH
Newirapina jest lekiem z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI),
który najczęściej kojarzony jest z hepatotoksycznością. Toksyczność tego leku wiąże się zwykle z reakcją
nadwrażliwości, rzadziej z bezpośrednim toksycznym
działaniem leku. Reakcja nadwrażliwości po newirapinie występuje w krótkim czasie po włączeniu leku
(w ciągu pierwszych 12 tygodni). Towarzyszą jej: złe
samopoczucie, gorączka, wysypka i eozynofilia. Odnotowano przypadki śmiertelne. Do wystąpienia tej
reakcji szczególnie predysponowani są mężczyźni
z liczbą limfocytów CD4 powyżej 400 komórek/µl, kobiety z liczbą limfocytów CD4 powyżej 250 komórek/
µl, kobiety w ciąży, osoby z przewlekłą chorobą wątroby, osoby z małym wskaźnikiem masy ciała (body mass
index – BMI) [14, 19]. Znacznie mniejsze jest ryzyko
wystąpienia hepatotoksyczności bezpośredniej, zależnej od skumulowanej dawki newirapiny. W wielu
przypadkach wykazano, że podwyższona aktywność
aminotransferaz wracała do wartości wyjściowych
w przypadku kontynuowania leczenia newirapiną
[20]. Z powodu hepatotoksyczności newirapina nie
jest lekiem rekomendowanym w terapii poekspozycyjnej. Opisano przypadki nadostrego zapalenia wątroby
HEPATOLOGIA
2014
Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych
oraz ciężkiego uszkodzenia wątroby u osób zdrowych,
u których zastosowano newirapinę w ramach terapii
po ekspozycji na zakażenie HIV [21, 22].
Efawirenz jest również lekiem z grupy NNRTI,
jednak nie stwierdzono krzyżowej hepatotoksyczności pomiędzy efawirenzem a newirapiną [23]. Efawirenz, w odróżnieniu od newirapiny, rzadko powoduje
wystąpienie wczesnej hepatotoksyczności, natomiast
przewlekła hepatotoksyczność wynikająca z bezpośredniego działania leku jest podobna do tej po newirapinie [19, 24]. W większości prac porównujących
ogólnie toksyczność wątrobową leków z grupy NNRTI
stwierdza się większą częstość występowania ciężkiego uszkodzenia wątroby (stopień 3–4) po newirapinie
(11–15,6%) niż po efawirenzie (4–8%) [23, 25, 26]. Nie
wykazano większej częstości występowania toksyczności wątrobowej po efawirenzie u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby [27].
Ostatnio mechanizm uszkodzenia komórek wątrobowych po efawirenzie tłumaczy się stresem retikulum
endoplazmatycznego (ER stress) [28]. Zjawisko to powoduje aktywację kompensacyjnej reakcji naprawczej
określanej jako UPR (unfolded protein response). Dopóki hepatocyt jest w stanie skompensować nadmiar
nieprawidłowo złożonych białek, dopóty utrzymana
jest względna homeostaza. Przedłużający się lub nadmierny stres retikulum endoplazmatycznego prowadzi
jednak do apoptozy komórek wątrobowych.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) – leki z tej grupy charakteryzuje
zróżnicowane spektrum toksyczności wątrobowej.
Abakawir jest typowym przykładem leku wywołującego reakcję nadwrażliwości (opisana powyżej),
szczególnie niebezpieczną przy ponownym włączeniu leku po wcześ-niejszym czasowym jego odstawieniu [13]. Stawudyna, dydanozyna, zalcytabina
są lekami związanymi ze zjawiskiem toksyczności
mitochondrialnej i obecnie nie są w Polsce stosowane.
Pozostałe leki z tej grupy, takie jak tenofowir, lamiwudyna, emtrycytabina, charakteryzują się względnie małą toksycznością i stanowią obecnie podstawę
zestawów terapeutycznych. W przypadku ich odstawienia u pacjenta zakażonego HBV może dojść
do zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia
wątroby typu B z powodu reaktywacji wirusa HBV
lub rozwoju oporności na te leki [29]. U pacjentów,
u których wykluczono haplotyp HLA-B*5701, stosowany jest też abakawir. W schematach alternatywnych nadal zaleca się stosowanie zydowudyny jako
leku o stosunkowo niewielkim ryzyku toksyczności
mitochondrialnej.
Inhibitory proteazy (PI) – potencjał wywoływania reakcji hepatotoksycznych wśród leków z tej
grupy wykazuje duże zróżnicowanie. Zwykle objawy
HEPATOLOGIA
2014
występują po tygodniach lub miesiącach od włączenia leku. Stosowanie rytonawiru w pełnej dawce często powodowało poważne uszkodzenie wątroby [30].
Obecnie lek ten jest podawany wyłącznie w małych
dawkach w celu wzmocnienia działania innych leków
z grupy PI. Wydaje się, że małe dawki rytonawiru nie
zwiększają ryzyka toksyczności innych leków [31].
Mechanizm toksyczności tej grupy leków, podobnie
jak w przypadku efawirenzu, także łączony jest m.in.
ze stresem retikulum endoplazmatycznego [32]. Inhibitory proteazy hamują również system enzymatyczny cytochromu P450, co powoduje wzrost stężenia
innych leków metabolizowanych przez ten system,
takich jak inhibitory HMG CoA-reduktazy (statyny)
i ryfampicyna, co może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. Opisano wiele przypadków toksyczności
wątrobowej po zastosowaniu indynawiru, sakwinawiru i amprenawiru [8, 33]. Ryzyko uszkodzenia
wątroby przy stosowaniu lopinawiru wzmacnianego
rytonawirem jest małe [34]. Indynawir i atazanawir
mogą spowodować wystąpienie hiperbilirubinemii
pośredniej w związku z zahamowaniem UDP-glukuronozylotransferazy, klinicznie objawiającej się żółtaczką u 5–10% pacjentów. Hiperbilirubinemia ta nie
wiąże się z uszkodzeniem wątroby i nie wymaga odstawienia leczenia [35]. Przypadki zapalenia i niewydolności wątroby obserwowano w przebiegu leczenia
typranawirem [36].
W badaniach porównujących toksyczność wątrobową efawirenzu z obecnie stosowanymi lekami z grupy PI stwierdza się przewagę efawirenzu – toksyczność
3–4 stopnia występuje u około 5,9–6,6% pacjentów
leczonych efawirenzem, a wśród leczonych PI u około
8,1–10,5% [26, 37]. Stwierdzono, że stopień włóknienia wątroby u pacjentów przed włączeniem leczenia
nie wpływa na toksyczność leków.
Nowe leki (inhibitory integrazy – raltegrawir, inhibitory wejścia – marawirok, NNRTI – etrawiryna, PI – darunawir) cechują się generalnie mniejszą
toksycznością wątrobową niż wyżej wymienione leki
starszej generacji [38–40].
DODATKOWE CZYNNIKI RYZYKA
WYSTĄPIENIA HEPATOTOKSYCZNOŚCI
POLEKOWEJ
Czynnikiem ryzyka wystąpienia hepatotoksyczności polekowej o największym znaczeniu jest współzakażenie HCV oraz HBV [6–10, 12, 23, 34, 40]. Za
niezależne czynniki ryzyka uznano również: podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych przed włączeniem leczenia [6, 10], używanie dożylnych środków
uzależniających [9] i nadużywanie alkoholu [41].
125
Joanna Kozłowska, Joanna Jabłońska, Alicja Wiercińska-Drapało
RÓŻNICOWANIE USZKODZENIA
WĄTROBY U PACJENTÓW LECZONYCH
WYSOKO AKTYWNĄ TERAPIĄ
ANTYRETROWIRUSOWĄ
Choroba wątroby u pacjentów leczonych HAART
nie zawsze jest skutkiem toksycznego działania leków.
W różnicowaniu należy brać pod uwagę nowo nabyte zakażenie wirusami hepatotropowymi (HAV, HBV,
HCV, HDV, HEV, EBV, CMV, HSV), reaktywację i zaostrzenie istniejącego wcześniej zakażenia (najczęściej
HBV lub HCV) w przebiegu zespołu rekonstrukcji
immunologicznej, zaostrzenie wirusowego zapalenia
wątroby typu B spowodowane rozwojem lekooporności oraz działanie toksyczne innych jednocześnie stosowanych leków.
Zespół rekonstrukcji immunologicznej (ZRI) charakteryzuje się paradoksalnym pogorszeniem pierwotnie istniejących zakażeń lub chorób autoimmunologicznych, a czasem również nowotworowych, będącym
efektem gwałtownej poprawy immunologicznej ze
wzrostem liczby limfocytów CD4 po włączeniu skutecznej terapii antyretrowirusowej u osób z pierwotnie dużym niedoborem odporności. U pacjentów
ze współzakażeniem HCV lub HBV ZRI zaostrza zmiany zapalne w wątrobie na skutek wzmożonej odpowiedzi układu immunologicznego na obecność wirusa
zapalenia wątroby. Obserwowano zaostrzenia w przebiegu zakażenia HBV pomimo włączenia leków aktywnych przeciwko HBV [42], choć najczęściej do niebezpiecznych zaostrzeń w przebiegu zakażenia HBV
dochodzi po odstawieniu leków aktywnych w stosunku do HBV (lamiwudyna, emtrycytabina, tenofowir).
Opisywano również gwałtowną progresję w kierunku
marskości wątroby u osób zakażonych HCV [43]. Zespół rekonstrukcji immunologicznej zwykle występuje
w ciągu pierwszych 2 miesięcy od włączenia HAART.
POSTĘPOWANIE
Po wykluczeniu innych przyczyn uszkodzenia wątroby należy rozważyć odstawienie leków uszkadzających wątrobę w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości, a także w przypadku objawowej kwasicy
mleczanowej, niewydolności wątroby lub cech hepatotoksyczności 3 lub 4 stopnia. W razie bezobjawowego podwyższenia aktywności aminotransferaz nie
zaleca się odstawiania leków, lecz bardziej intensywną
obserwację pacjenta, ewentualnie zamianę leku. Przy
podejrzeniu zespołu rekonstrukcji immunologicznej
wskazane jest kontynuowanie HAART, a w przypadku
zaostrzenia u pacjenta HBV-dodatniego po odstawieniu leku aktywnego w stosunku do HBV konieczne jest
126
ponowne włączenie tego leczenia, nawet gdy nie jest
ono niezbędne do utrzymania supresji HIV.
Stwierdzono, że u pacjentów HIV-dodatnich występuje istotnie większe ryzyko uszkodzenia wątroby
i śmiertelności z powodu chorób wątroby niż u pacjentów HIV-ujemnych, także po uwzględnieniu tych
samych czynników ryzyka wystąpienia choroby wątroby [44]. Wykazano, że ryzyko uszkodzenia wątroby
u pacjentów HIV-dodatnich wzrasta przy zmniejszającej się liczbie limfocytów CD4, nie wiąże się natomiast z czasem ekspozycji na leki antyretrowirusowe.
Stanowi to pośredni dowód uzasadniający wcześniejsze włączanie HAART u pacjentów HIV-dodatnich
w celu redukcji ryzyka wystąpienia powikłań związanych z chorobami wątroby.
PODSUMOWANIE
Na podstawie licznych badań dotyczących zarówno
leków starszej generacji, jak i tych najnowszych można
stwierdzić, że ogólna korzyść ze stosowania HAART
u pacjentów HIV-dodatnich znacznie przewyższa ryzyko związane z hepatotoksycznością tych leków, nawet
u pacjentów ze współzakażeniem HCV lub HBV, jednak pacjentów z współzakażeniami należy traktować
ze szczególną uwagą [45].
PIŚMIENNICTWO
1.Reisler RB, Han C, Burman WJ, et al. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. J Acquir Immune
Defic Syndr 2003; 34: 379-86.
2.Palella FJ Jr, Baker RK, Moorman AC, et al. Mortality in the
highly active antiretroviral therapy era: changing causes of
death and disease in the HIV outpatient study. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 43: 27-34.
3.Joshi D, O’Grady J, Taylor C, et al. Liver transplantation in human immunodeficiency virus-positive patients. Liver Transplant 2011; 17: 881-90.
4.McGovern B. Hepatic safety and HAART. J Int Association
Physicians AIDS Care 2004; 3 (Suppl 2): S24-40.
5.Núñez M. Hepatotoxicity of antiretrovirals: incidence, mechanisms and management. J Hepatol 2006; 44: S132-9.
6.Den Brinker M, Wit F, Wertheim-van Dillen P, et al. Hepatitis
B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of
highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS
2000; 14: 2895-902.
7.Saves M, Raffi F, Clevenbergh P, et al. Hepatitis B or hepatitis C
virus infection is a risk factor for severe hepatic cytolysis after
initiation of a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen in HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother
2000; 44: 3451-5.
8.Sulkowski M, Thomas D, Chaisson R, Moore R. Hepatotoxicity
associated with antiretroviral therapy in adults infected with
HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. J Am Med
Assoc 2000; 283: 74-80.
9.Aceti A, Pasquazzi C, Zechini B, De Bac C; The LIVERHAART
Group. Hepatotoxicity development during antiretroviral therapy containing protease inhibitors in patients with HIV. The
HEPATOLOGIA
2014
Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych
role of hepatitis B and C virus infection. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002; 29: 41-8.
10.Wit F, Weverling G, Weel J, et al. Incidence and risk factors for
severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis 2002; 186: 23-31.
11.Toyoda H, Fukuda Y, Nakano I, et al. Fatal liver failure in haemophiliacs with HIV-induced immunodeficiency: observation
of six patients. Haemophilia 1999; 5: 109-14.
12.Kramer JR, Giordano TP, Souchek J, et al. Hepatitis C coinfection increases the risk of fulminant hepatic failure in patients
with HIV in the HAART era. J Hepatol 2005; 42: 309-14.
13.Hewitt R. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis
2002; 34: 1137-42.
14.Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects.
J Infect Dis 2005; 191: 825-9.
15.Bossi P, Colin D, Bricaire F, Caumes E. Hypersensitivity syndrome associated with efavirenz therapy. Clin Infect Dis 2000;
30: 227-8.
16.Laguno M, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Incidence and risk
factors for mitochondrial toxicity in treated HIV/HCV-coinfected patients. Antivir Ther 2005; 10: 423-9.
17.Shlay JC, Bartsch G, Peng G, et al. Long-term body composition
and metabolic changes in antiretroviral naïve persons randomized to protease inhibitor-, nonnucleoside reverse transcriptase
inhibitor-, or protease inhibitor plus nonnucleoside reverse
transcriptase inhibitor-based strategy. J Acquir Immune Defic
Syndr 2007; 44: 506-17.
18.Sulkowski MS, Mehta SH, Torbenson M, et al. Hepatic steatosis
and antiretroviral drug use among adults coinfected with HIV
and hepatitis C virus. AIDS 2005; 19: 582-92.
19.Dieterich DT, Robinson PA, Love J, et al. Drug-induced liver
injury associated with the use of nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis 2004; 38 (Suppl. 2): S80-9.
20.Martínez E, Blanco J, Arnáiz J, et al. Hepatotoxicity in HIV-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral
therapy. AIDS 2001; 15: 1261-8.
21.CDC. Serious adverse events attributed to nevirapine regimens
for postexposure prophylaxis after HIV exposures-worldwide,
1997-2000. Morb Mortal Wkly Rep 2001; 49: 1153-6.
22.Benn P, Mercey D, Brink N, et al. Prophylaxis with a nevirapine-containing triple regimen after exposure to HIV-1. Lancet
2001; 357: 687-8.
23.Sulkowski M, Thomas D, Mehta S, et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral
therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002;
35: 182-9.
24.Law WP, Dore GJ, Duncombe CJ, et al. Risk of severe hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in the HIV-NAT
Cohort, Thailand, 1996-2001. AIDS 2003; 17: 2191-9.
25.Martín-Carbonero L, Núñez M, González-Lahoz J, Soriano V.
Incidence of liver injury after beginning antiretroviral therapy
with efavirenz or nevirapine. HIV Clin Trials 2003; 4: 115-20.
26.Macías J, Neukam K, Mallolas J, et al. Liver toxicity of initial
antiretroviral drug regimens including two nucleoside analogs
plus one nonnucleoside analog or one ritonavir-boosted protease inhibitor in HIV/HCV-coinfected patients. HIV Clin Trials
2012; 13: 61-9.
27.Pineda JA, Neukam K, Mallolas J, et al. Hepatic safety of efavirenz in HIV/hepatitis C virus-coinfected patients with advanced liver fibrosis. J Inf 2012; 64: 204-11.
28.Apostolova N, Gomez-Sucerquia LJ, Alegre F, et al. ER stress
in human hepatic cells treated with Efavirenz: Mitochondria
again. J Hepatol 2013; 59: 780-9.
HEPATOLOGIA
2014
29.Bellini C, Keiser O, Chave JP, et al. Liver enzyme elevation after lamivudine withdrawal in HIV-hepatitis B virus co-infected
patients: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2009; 10: 12-8.
30.Arribas JR, Ibanez C, Ruiz-Antoran B, et al. Acute hepatitis in
HIV-infected patients during ritonavir treatment. Acquir Immune Defic Syndr 1998; 12: 1722-4.
31.Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity
associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004; 18:
2277-84.
32.Zhou H, Gurley EC, Jarujaron S, et al. HIV protease inhibitors
activate the unfolded protein response and disrupt lipid metabolism in primary hepatocytes. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 2006; 291: G1071-80.
33.Kontorinis N, Dieterich D. Hepatotoxicity of antiretroviral
therapy. AIDS Rev 2003; 5: 36-43.
34.Meraviglia P, Schiavini M, Castagna A, et al. Lopinavir/ritonavir treatment in HIV-antiretroviral-experienced patients:
evaluation of risk factors for liver enzyme elevation. HIV Med
2004; 5: 334-43.
35.Torti C, Lapadula G, Antinori A, et al. Hyperbilirubinemia
during atazanavir treatment in 2,404 patients in the Italian
atazanavir expanded access program and MASTER cohorts.
Infection 2009; 37: 244-9.
36.Croom KF, Keam SJ. Tipranavir. A ritonavir-boosted protease
inhibitor. Drugs 2005; 65: 1669-77.
37.Neukam K, Mira JA, Ruiz-Morales J, et al. Liver toxicity associated with antiretroviral therapy including efavirenz or ritonavir-boosted protease inhibitors in a cohort of HIV/hepatitis C
virus coinfected patients. J Antimicrob Chemother 2011; 66:
2605-14.
38.Vispo E, Mena A, Maida I, et al. Hepatic safety profile of new
antiretroviral drugs in HIV-infected patients with chronic hepatitis C (Abstract). J Hepatol 2010; 52: S448.
39.Vispo E, Fresco G, Fernández-Montero JV, et al. Liver fibrosis progression in HIV+ patients under distinct antiretroviral
drugs. J Hepatol 2011; 54: S142.
40.Vispo E, Fernández-Montero JV, Labarga P, et al. Liver toxicity
of the most recently approved antiretroviral drugs in HIV-infected patients – overall low rate but increased in the presence
of chronic hepatitis C. J Hepatol 2012; 56: S540-1.
41.Núñez M, Lana R, Mendoza JL, et al. Risk factors for severe
hepatic injury after introduction of highly active antiretroviral
therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27: 426-31.
42.Drake A, Mijch A, Sasadeusz J. Immune reconstitution hepatitis in HIV and hepatitis B coinfection, despite lamivudine therapy as part of HAART. Clin Infect Dis 2004; 39: 129-32.
43.Zylberberg H, Pialoux G, Carnot F, et al. Rapidly evolving hepatitis C virus-related cirrhosis in a human immunodeficiency
virus-infected patient receiving triple antiretroviral therapy.
Clin Infect Dis 1998; 27: 1255-8.
44.Towner WJ, Xu L, Leyden WA, et al. The effect of HIV infection, immunodeficiency and antiretroviral therapy on the risk
of hepatic dysfunction. J Acquir Immune Defic Syndr 2012; 60:
321-7.
45.Kramer JR, Giordano TP, El-Serag HB. Emerging epidemiologic observations in HCV/HIV coinfection. Curr Hepat Rep
2006; 5: 162-71.
127
HEPATOLOGIA 2014; 14: 128–131DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci
Treatment of cholestatic pruritus in children
Dorota Gliwicz-Miedzińska
Irena Jankowska
Joanna Pawłowska
Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania
i Pediatrii, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”,
Warszawa, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: Dorota Gliwicz-Miedzińska, Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania
i Pediatrii, Instytut Pomnik – Centrum Zdrowia” Dziecka, Al. Dzieci Polskich 20, 04-740 Warszawa, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Świąd jest częstym objawem przewlekłej cholestazy, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Tradycyjne preparaty przeciwświądowe, takie jak leki antyhistaminowe czy preparaty pielęgnujące skórę, nie przynoszą zwykle ulgi w tej bardzo
przykrej dolegliwości. Trwają poszukiwania substancji, które lepiej kontrolowałyby świąd skóry. Brakuje jednak leków
odpowiednio przebadanych w populacji dziecięcej. Autorzy omawiają etiopatogenezę świądu oraz leki stosowane w jego
łagodzeniu.
SŁOWA KLUCZOWE: świąd skóry, cholestaza, dzieci.
ABSTRACT
Pruritus is a frequent manifestation of chronic cholestatic diseases, both in adults and children. The main traditionally used
therapeutic agents such as antihistamines and moisturizers are of limited effect in this distressing symptom. The search
for new products is still in a progress. However, there are no new drugs with proved effectiveness and safety in children.
Authors present pathogenesis and treatment of pruritus.
KEY WORDS: pruritus, cholestasis, children.
WSTĘP
Świąd skóry jest jednym z najbardziej dokuczliwych objawów towarzyszących cholestazie wątrobowej. W populacji pediatrycznej objaw ten szczególnie
często występuje w przebiegu postępującej rodzinnej
cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial
intrahepatic cholestasis – PFIC), zespołu Alagille’a,
łagodnej nawracającej cholestazy wewnątrzwątrobowej (benign recurrent intrahepatic cholestasis – BRIC),
rzadziej w atrezji dróg żółciowych, pierwotnym
stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis – PSC), marskości wątroby
(niezależnie od przyczyny), przewlekłym odrzucaniu
graftu wątrobowego oraz cholestaz o innej, rzadkiej
etiologii. Świąd może mieć różne nasilenie – od niewielkiego, występującego tylko okresowo, po niezwykle uporczywy, utrudniający prawidłowe funkcjonowanie dziecka. Często nasila się w nocy po rozgrzaniu
ciała i zakłóca sen. Świąd może dotyczyć całego ciała,
128
ale najmocniej swędzi zazwyczaj skóra kończyn dolnych i górnych, zwłaszcza wewnętrznych powierzchni
dłoni i podeszew stóp, górna część klatki piersiowej
oraz twarz w okolicach uszu. W skrajnych przypadkach dzieci podrapane są do krwi. Skóra jest gruba,
szorstka, a paznokcie połamane. U części dzieci świąd
skóry wyprzedza o kilka miesięcy do kilku lat pojawienie się żółtaczki. W takich przypadkach dzieci leczone są bez efektu lekami przeciwalergicznymi i dietami
eliminacyjnymi. Nasilony świąd skóry może znacznie
obniżyć jakość życia – prowadzić do bezsenności, zaburzeń koncentracji, słabych wyników w szkole, zaniżonej samooceny, a w skrajnych przypadkach nawet do
prób samobójczych.
W opiece nad pacjentem z chorobą wątroby świąd
najlepiej oceniać wg ustalonej skali. Pozwala to na relatywizację oceny dokonywanej przez różnych lekarzy
podczas kolejnych wizyt pacjenta. Jedną ze skal przydatnych do tego celu w praktyce pediatrycznej jest skala stworzona przez Whitingtona (tab. 1.) [1].
HEPATOLOGIA
2014
Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci
ETIOPATOGENEZA
Patogeneza świądu towarzyszącego cholestazie jest
ciągle nieznana. Najbardziej rozpowszechniona jest hipoteza wiążąca świąd z nagromadzeniem soli kwasów
żółciowych. Nie stwierdzono jednak jednoznacznej korelacji między nasileniem świądu a stężeniem kwasów żółciowych we krwi i tkankach [2]. Sugeruje się także istotną
rolą nasilonej neurotransmisji opioidowej występującej
w cholestazie, wynikającej prawdopodobnie ze zwiększonego stężenia w osoczu endogennych opiatów, takich jak
enkefaliny czy endorfiny (zwiększona produkcja? upośledzony klirens przez uszkodzone hepatocyty?). Hipotezę tę
potwierdza fakt, że agoniści opioidowi, np. morfina, mogą
wywoływać świąd skóry. Dodatkowym potwierdzeniem
zwiększonej aktywności układu opioidergicznego u chorych z cholestazą jest wystąpienie zespołu odstawiennego,
obserwowanego czasem po włączeniu leczenia antagonistą opioidowym, takim jak naltrekson [3, 4]. Pewne dane
wskazują także na rolę serotoniny jako neuromediatora
świądu, prawdopodobnie poprzez wpływ na neurotransmisję opioidową [3]. Trwają także badania nad rolą kwasu lizofosfatydowego (lisophosphatydic acid – LPA) oraz
autotaksyny (enzymu biorącego udziału w powstawaniu
tego fosfolipidu) w patogenezie świądu. Substancje te łączono dotychczas przede wszystkim ze stymulacją niekontrolowanej proliferacji komórkowej i nowotworzeniem.
Zwiększone ich stężenie stwierdza się także w osoczu pacjentów ze świądem w przebiegu cholestazy [5]. Powyższe dane sugerują więc wieloczynnikową etiologię świądu
w chorobach wątroby. Dodatkowo należy brać pod uwagę
rolę indywidualnej percepcji (progu odczuwania) świądu
i indywidualnej na niego odpowiedzi w postaci drapania.
LECZENIE
Poniżej przedstawiono wiele leków stosowanych w łagodzeniu świądu w hepatologii dziecięcej lub czekających
na ewentualne badania u dzieci, a stosowanych dotąd jedynie u pacjentów dorosłych. Nie opracowano dotychczas
oficjalnego algorytmu dotyczącego postępowania u dzieci i leczenie jest zindywidualizowane. Zazwyczaj zaleca
się łączenie leków. W populacji osób dorosłych, dzięki
licznym badaniom, zalecenia są bardziej przejrzyste. Dla
przykładu, u dorosłych z pierwotną marskością żółciową
(primary biliary cirrhosis – PBC) w 2009 r. ustalono schemat leczenia przeciwświądowego – lekiem pierwszego
rzutu jest cholestyramina, drugiego rzutu – rifampicyna,
trzeciego – naltrekson, a czwartego – sertralina [6].
Kwas ursodezoksycholowy (UDCA)
Lek ten jest naturalnym, hydrofilnym kwasem
żółciowym, występującym w niewielkich ilościach
HEPATOLOGIA
2014
TABELA 1. Skala nasilenia świądu skóry wg Whitingtona
Stopień
Opis stanu klinicznego
0
brak świądu
1
otarcia skóry lub niewielkie zadrapania
2
liczne otarcia skóry i widoczne zadrapania bez skaleczeń
naskórka
3
widoczne zadrapania i otarcia naskórka ze skaleczeniem
naskórka
4
skaleczenia skóry, krwawienia, widoczne blizny po zadrapaniach
w ludzkiej żółci. Zmienia on skład żółci, obniżając
przez to toksyczne działanie innych kwasów żółciowych, zwiększa wydzielanie żółci i działa protekcyjnie na komórki wątrobowe. Ze względu na korzystny
wpływ na markery biochemiczne cholestazy jako jedyny z wymienionych leków uznany jest za standardowe
leczenie w cholestazie dziecięcej. Jego korzystny wpływ
na świąd został także wielokrotnie opisany (choć raczej w populacji dziecięcej oraz w cholestazie u kobiet
w ciąży, natomiast już nie w PBC) [3, 6]. W nasilonym
świądzie wymagane jest jednak zazwyczaj równoczesne podawanie innych preparatów. Zalecana dawka
wynosi 15–20 mg/kg m.c./dobę.
Ryfampicyna
Ryfampicyna to antybiotyk stosowany głównie w leczeniu gruźlicy. W terapii przeciwświądowej wykorzystuje się jej działanie indukujące enzymy wątrobowe i hamujące wychwyt kwasów żółciowych. Jest, po
UDCA, najczęściej stosowanym lekiem przeciwświądowym u dzieci. Już w latach 90. ubiegłego wieku opisano
jego skuteczność u dzieci, brakuje jednak badań kontrolowanych placebo [7, 8]. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie hepato- i hematotoksyczne rifampicyny, a przy przewlekłym stosowaniu – izolację opornych
bakterii. Barwi mocz i inne wydzieliny na pomarańczowo. Lek stosuje się w dawce 10 mg/kg m.c./dobę.
Cholestyramina
Lek ten powoduje wiązanie kwasów żółciowych
w przewodzie pokarmowym i wydalanie ich z kałem,
przez co zmniejsza się ich wchłanianie zwrotne w końcowym odcinku jelita cienkiego i powrót do wątroby.
Jest uznawany za skuteczny i bezpieczny lek, może jednak powodować zaparcia oraz zaburzać wchłanianie
innych leków i substancji odżywczych, w tym witamin
rozpuszczalnych w tłuszczach [3]. Ze względu na trudności – nieprzyjemny smak i konieczność przestrzegania odstępów czasowych między dawką leku a posiłkami i innymi lekami – lek ten jest obecnie rzadziej
129
Dorota Gliwicz-Miedzińska, Irena Jankowska, Joanna Pawłowska
stosowany u dzieci. Zalecana dawka wynosi 240 mg/
kg m.c./dobę.
Naltrekson
Jako antagonista opioidowy lek ten ma za zadanie
hamować przypuszczalnie nadmiernie stymulowane
w cholestazie receptory opioidowe. W odniesieniu do
leczenia przeciwświądowego u pacjentów dorosłych
z przewlekłą cholestazą przeprowadzono randomizowane badania z placebo potwierdzające jego skuteczność
i bezpieczeństwo [9, 10]. Jedynie pojedyncze doniesienia wskazują na jego skuteczność i bezpieczeństwo
u dzieci [4]. Należy brać pod uwagę potencjalne działanie hepatotoksyczne leku oraz możliwość wystąpienia
zespołu odstawienia opioidów. Z tego względu konieczne jest zachowanie dużej ostrożności przy dawkowaniu
leku oraz rozpoczynanie leczenia od małej dawki i stopniowe jej zwiększanie do uzyskania dawki docelowej.
Sugerowana dawka dobowa to 0,5–2 mg/kg m.c./dobę,
a maksymalna 50 mg/dobę [4]. Dotychczasowe badania prowadzone u osób dorosłych potwierdziły także
przydatność innych antagonistów opiatowych – naloksonu i nalmefenu [11, 12].
Ondansetron
Ten antagonista receptora serotoninowego 5-HT3
działa przeciwświądowo w mechanizmie hamowania
funkcji serotoniny jako centralnego neuromediatora
świądu. W podobnym mechanizmie działają przeciwświądowo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny,
takie jak paroksetyna i sertralina. Przeprowadzono
kilka badań dotyczących skuteczności tych preparatów
u osób dorosłych, w których uzyskano zmienne rezultaty.
W przypadku sertraliny wyniki są jednak na tyle dobre,
że weszła ona do schematów leczenia przeciwświądowego u dorosłych [6, 13]. Brakuje przejrzystych danych na
temat podobnego leczenia u dzieci. Jedynie ondansetron,
jako lek stosowany w innych wskazaniach pediatrycznych i o poznanym profilu bezpieczeństwa, bywa zalecany w terapii świądu (dawka 2–4 mg/dobę) [2].
Leki antyhistaminowe
Leki te rzadko przynoszą znaczący efekt przeciwświądowy i jedynie z powodu uspokajającej komponenty niektórych preparatów starszej generacji mogą
mieć pewne zastosowanie, zwłaszcza na noc.
Fenobarbital
W terapii tym barbituranem wykorzystuje się jego
wpływ na przyspieszenie działania enzymów wątrobo-
130
wych. Może on zmniejszać nieco świąd, ale jest rzadko
używany w tym celu z powodu stosunkowo małej skuteczności przy silnym działaniu sedatywnym.
METODY ZABIEGOWE
Pewną opcję terapeutyczną dla pacjentów z opornym na leczenie świądem stanowi dializa albuminowa
w systemie MARS (molecular adsorbent recirculating
system). MARS łagodzi świąd poprzez usuwanie pruritogenów z płynów ustrojowych. Wyniki badań u pacjentów dorosłych wykazują skuteczność tego zabiegu w leczeniu świądu cholestatycznego. Na przykład,
z badania analizującego zastosowanie MARS u 21 pacjentów z trzech ośrodków wynika, że zabiegi były skuteczne u 75% pacjentów, niezależnie od etiologii cholestazy [14]. Ze względu na wysoki koszt i trudności
techniczne metoda ta jest nadal jeszcze rzadko stosowana w tym celu, nawet u pacjentów dorosłych. Jedynie pojedyncze doniesienia opisują przeciwświądowe
zastosowanie MARS u dzieci [15]. Długofalowa ocena
skuteczności i bezpieczeństwa oraz ustalenie częstości
powtarzania zabiegów wymagają dalszych obserwacji.
Niereagujący na farmakoterapię świąd bywa również jednym ze wskazań do przeszczepienia wątroby,
nawet gdy nie stwierdza się jeszcze cech schyłkowej
niewydolności tego narządu. Alternatywą dla transplantacji tego narządu u pacjentów z nasilonym świądem skóry, u których nie wystąpiła jeszcze marskość,
może okazać się częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci (partial external biliary diversion – PEBD).
Zabieg polega na wytworzeniu krótkiej (10–15-centymetrowej) izolowanej wstawki jelitowej (z jelita czczego), której część dystalna jest wyprowadzana na skórę
jako zewnętrzna przetoka żółciowa, a koniec proksymalny łączony z pęcherzykiem żółciowym. W efekcie
uzyskuje się częściowe odprowadzenie żółci na zewnątrz z przerwaniem krążenia wątrobowo-jelitowego
kwasów żółciowych [16]. Zabieg PEBD jest skuteczny
u pacjentów z PFIC, gdyż powoduje całkowite ustąpienie świądu skóry i zatrzymanie progresji choroby.
U dzieci z zespołem Alagille’a obserwuje się znaczącą
redukcję świądu, poprawę jakości życia i zniknięcie
żółtaków, ale nie stwierdza się istotnego wpływu PEBD
na poprawę czynności wątroby.
PODSUMOWANIE
Zbyt mało jest badań klinicznych, aby ostatecznie
ocenić skuteczność i bezpieczeństwo leków przeciwświądowych u dzieci z cholestazą. Powszechnie stosowane są preparaty zawierające UDCA, cholestyraminę
i ryfampicynę. Na dalsze badania czekają antagoniści
receptora opiatowego i serotoninowego, a także ewen-
HEPATOLOGIA
2014
Leczenie świądu w przebiegu chorób wątroby u dzieci
tualne leki modulujące funkcję LPA i autotaksyny. Ze
względu na prawdopodobną wieloczynnikową etiologię świądu korzystne działanie może mieć terapia
złożona z leków o różnym mechanizmie działania. Ponieważ zauważalna jest tendencja do poprawy klinicznej wraz z wiekiem u części pacjentów z cholestazą,
skuteczne leczenie przeciwświądowe w oczekiwaniu
na poprawę czynności wątroby wydaje się szczególnie
ważne.
PIŚMIENNICTWO
1. Whitington PF, Freese DK, Alonso EM, et al. Clinical and biochemical findings in progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 18: 134-41.
2. Kronsten V, Fitzpatrick E, Baker A. Management of cholestatic
pruritus in paediatric patients with Alagille syndrome: a review
of 15 years experience at King’s College Hospital. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013; 57: 149-54.
3. Cies JJ, Giamalis JN. Treatment of cholestatic pruritus in children. Am J Health-Syst Pharm AJHP Off J Am Soc Health-Syst
Pharm 2007; 64: 1157-62.
4. Zellos A, Roy A, Schwarz KB. Use of oral naltrexone for severe
pruritus due to cholestatic liver disease in children. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2010; 51: 787-9.
5. Kremer AE, van Dijk R, Leckie P, et al. Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis, but not of other origin, and
responds to therapeutic interventions. Hepatol Baltim Md 2012;
56: 1391-400.
6. Imam MH, Gossard AA, Sinakos E, Lindor KD. Pathogenesis
and management of pruritus in cholestatic liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27: 1150-8.
7. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR, et al. Use of rifampin
for severe pruritus in children with chronic cholestasis. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1999; 29: 442-7.
8. Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Rifampin relieves pruritus in children with cholestatic liver disease. Gastroenterology
1990; 98: 1013-6.
9. Wolfhagen FH, Sternieri E, Hop WC, et al. Oral naltrexone
treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology 1997; 113: 1264-9.
10. Terg R, Coronel E, Sordá J, et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double
blind, placebo-controlled study. J Hepatol 2002; 37: 717-22.
11. Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al. Effects of naloxone
infusions in patients with the pruritus of cholestasis. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1995;
123: 161-7.
12. Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al. Oral nalmefene therapy reduces scratching activity due to the pruritus of cholestasis:
a controlled study. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 431-4.
13. Mayo MJ, Handem I, Saldana S, et al. Sertraline as a first-line
treatment for cholestatic pruritus. Hepatol Baltim Md 2007; 45:
666-74.
14. Parés A, Herrera M, Avilés J, et al. Treatment of resistant pruritus from cholestasis with albumin dialysis: combined analysis of
patients from three centers. J Hepatol 2010; 53: 307-12.
15. Schaefer B, Schaefer F, Wittmer D, et al. Molecular adsorbents
recirculating system dialysis in children with cholestatic pruritus. Pediatr Nephrol Berl Ger 2012; 27: 829-34.
16. Jankowska I, Gliwicz D, Czubkowski P i wsp. Zastosowanie
metod zabiegowych w leczeniu cholestaz wewnątrzwątrobowych. Med Sci Rev Hepatol 2011; 11: 118-21.
HEPATOLOGIA
2014
131
HEPATOLOGIA 2014; 14: 132–138DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby
– przegląd piśmiennictwa
New targeted therapies of advanced hepatocellular carcinoma: a systematic review
Agnieszka Adamek
Arleta Kowala-Piaskowska
Iwona Mozer-Lisewska
Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny, Poznań, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Agnieszka Adamek, Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu,
ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma – HCC) jest szóstym co do częstości występowania nowotworem na
świecie i najczęstszym nowotworem wątroby. W ostatnim czasie diagnostyka i postępowanie we wczesnych stadiach HCC
znacznie się poprawiły, ale rokowanie w przypadkach HCC wciąż jest złe. Aktualnie dostępne metody leczenia zaawansowanego HCC, niekwalifikującego się do leczenia chirurgicznego, są nadal ograniczone. Sorafenib jest lekiem stosowanym
w zaawansowanych postaciach HCC, ale wyniki leczenia nie są satysfakcjonujące i choroba postępuje w różnym czasie.
Pomimo wieloletniego wysiłku naukowców i badaczy efektywność różnych zastosowanych terapii przeciwnowotworowych
jest nadal niezadowalająca. Molekularne terapie celowane stanowią nową drogę w chemioterapii przeciwnowotworowej.
Leki te stosowane zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej dają nadzieję na coraz lepsze wyniki leczenia zaawansowanego HCC. W niniejszym przeglądzie przedstawiono wyniki najważniejszych z dostępnych obecnie nowych leków
celowanych stosowanych na różne ważne w patogenezie HCC ścieżki sygnałowe.
SŁOWA KLUCZOWE: rak wątrobowokomórkowy, terapia celowana, nowe leki, rak.
ABSTRACT
Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth common cancer worldwide and prevalent, the most common liver cancer.
Lately diagnosis and management of early-stage HCC improved significantly, but HCC prognosis is still poor. Current
available therapies of advances HCC, which cannot be surgically treated, are still limited. Sorafenib has been approved
for therapy of advanced HCC, but results of treatment are insufficient and disease progresses in different time. Despite
long time of efforts of many scientists and investigators different known rules of therapy remains far from satisfaction and
cure. Molecular targeted therapies began long way of antineoplastic treatment. New drugs used in mono- and combined
therapy offers hope for getting better results of advanced HCC treatment. In this review we present the results of the most
important currently available new target drugs changing signaling pathways important in HCC pathogenesis.
KEY WORDS: hepatocellular carcinoma, target therapy, novel agents, cancer.
WSTĘP
W ostatnich latach obserwuje się wzrost zachorowań
na pierwotnego raka wątroby (hepatocellular carcinoma
– HCC) [1]. Jest on szóstym co do częstości występowania nowotworem i trzecią przyczyną zgonu z powodu nowotworów na świecie [2]. Najczęściej do rozwoju
HCC dochodzi na tle przewlekłej choroby wątroby, a jej
głównymi przyczynami są zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) i typu C
132
(hepatitis C virus – HCV). Do niezależnych czynników
wpływających na rozwój HCC należą starszy wiek, płeć,
zespół metaboliczny, stężenie insuliny, insulinooporność, spożywanie alkoholu oraz aflatoksyny B [3–5].
Postępowanie terapeutyczne w przypadkach HCC
zależy od wielu czynników, tj. wielkości wykrytej
zmiany ogniskowej, obecności zmian wieloogniskowych, stanu zaawansowania przewlekłej choroby wątroby, obecności przerzutów, chorób współistniejących
[6]. Postępowaniem pozwalającym na wyleczenie jest
HEPATOLOGIA
2014
Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby – przegląd piśmiennictwa
terapia zabiegowa. Chirurgiczne usunięcie zmiany
jest możliwe tylko we wczesnych stadiach HCC, wtedy 5-letnie przeżycie wynosi 50% [7]. Chorzy spełniający kryteria mediolańskie (wielkość guza poniżej
5 cm lub do 3 guzów nie większych niż 3 cm, bez cech
nacieczenia naczyń) leczeni są przeszczepem wątroby z dobrymi efektami. Śmiertelność u pacjentów
poddanych przeszczepowi wątroby w ciągu roku od
przeszczepu wynosi ≤ 10%, natomiast w ciągu 5 lat
≤ 30% [6]. Znacząco gorsze 5-letnie przeżycie stwierdza się u pacjentów poddanych przeszczepowi wątroby, a przekraczających kryteria mediolańskie, wynosi
ono tylko 46–60% [8]. Terapia interwencyjna (termoablacja – podgrzanie tkanki do 60–100°C, krioablacja
– terapia mrożeniem od –20°C do –60°C, chemoablacja – wstrzyknięcie etanolu) jest leczeniem z wyboru
u chorych we wczesnych stadiach HCC bez możliwości terapii chirurgicznej. Przezskórne podanie etanolu
w małych guzach (< 2 cm) w 90% umożliwia uzyskanie
pełnej lokalnej martwicy [6]. Chemoembolizacja tętnicy wątrobowej (transcatheter arterial chemoembolization – TACE, selektywna angiografia z podaniem
lipidolu z cisplatyną lub doksorubicyną z zastosowaniem gąbki embolizującej naczynie) jest terapią z wyboru w średnio zaawansowanych HCC bez możliwości
terapii chirurgicznej. Wydłuża ona średnio czas przeżycia o około 4 miesiące (16 miesięcy bez TACE vs
20 miesięcy leczonych TACE) [9]. Radioembolizacja
z zastosowaniem mikrogranulek SIR-spheres dostarcza
wysokich dawek promieniowania działającego bezpośrednio na komórki nowotworowe. Jej skuteczność zależy od wieku i płci pacjenta, stopnia zaawansowania
procesu nowotworowego oraz stopnia zaawansowania
klinicznego marskości wątroby. Średni czas przeżycia
osób z marskością wątroby i HCC poddanych radioembolizacji w kategoriach klinicznych Childa-Pugha
A vs B wynosił 17,2 vs 7,2 miesiąca [10]. Dłuższy, choć
bez istotności statystycznej, czas przeżycia stwierdzono u osób starszych (≥ 75 lat vs < 75 lat odpowiednio
14,9 vs 12,8 miesiąca; czy ≥ 65 lat vs < 65 lat odpowiednio 13,6 vs 12,8 miesiąca) [11].
Systemowa chemioterapia z doksorubicyną, gemcytabiną czy innymi schematami terapii ma znaczenie
marginalne w poprawie przeżywalności chorych na
HCC. Dożylne podawanie doksorubicyny wydłuża
czas przeżycia średnio tylko o 3 tygodnie w stosunku
do osób nieleczonych [12].
Poniżej opisano nowe perspektywy ukierunkowanej terapii HCC, wpływające na różne ścieżki sygnałowe kancerogenezy. Przedstawiono najważniejsze
wyniki opublikowanych badań klinicznych fazy I, II
i III nowych leków o zróżnicowanych selektywnych
mechanizmach działania.
HEPATOLOGIA
2014
VEGF/VEGFR, FGF/FGFR, PDGF/PDGFR
Krążący czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF)
jest istotnym czynnikiem proangiogennym. Łączy się
z swoistymi receptorami (VEGFR 1–3, głównie 2) na
komórkach endotelium, co uruchamia drogę sygnałową prowadzącą do angiogenezy. Zwiększona ilość
VEGF występuje w większości HCC i wiąże się ona
z gorszym rokowaniem. Oprócz VEGF, także inne
czynniki wzrostu, takie jak płytkopochodny czynnik
wzrostu (platelet-derived growth factor – PDGF), czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast growth factor –
FGF), znacząco wpływają na angiogenezę w HCC [13].
Bewacizumab, rekombinowane humanizowane
monoklonalne przeciwciało przeciwko VEGF, może
być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi czy celowanymi lekami w terapii zaawansowanych postaci HCC.
W wieloośrodkowym badaniu fazy II z zastosowaniem
monoterapii bewacizumabem wśród 46 pacjentów
z zaawansowanym HCC bez przerzutów 6 (13%)
uzyskało częściową odpowiedź, natomiast u 65% nie
stwierdzono progresji choroby w ciągu pierwszych
6 miesięcy leczenia. Średni czas wolny od progresji
w tym badaniu wyniósł 6,9 miesiąca, a wskaźniki przeżycia w ciągu 1 roku, 2 i 3 lat wynosiły odpowiednio
53%, 28% i 23%. Efektem leczenia bewacizumabem
była również znacząca redukcja wzmocnienia guza
w rezonansie magnetycznym wykonywanym z kontrastem oraz zmniejszenie ilości krążącego VEGF-A [14].
W innym badaniu II fazy u chorych z zaawansowanym
HCC oceniano skuteczność terapii skojarzonej bewacizumabem z cytotoksyczną chemioterapią gemcytabiną i oksaliplatiną (GEMOX). Takiej terapii poddano
33 pacjentów, jednak tylko u 30 oceniano skuteczność.
Średni okres wolny od progresji choroby wyniósł
5,3 miesiąca, natomiast średni czas przeżycia 9,6 miesiąca. Żaden z pacjentów nie uzyskał całkowitej odpowiedzi na zastosowane leczenie [15]. W przeprowadzonej analizie badań klinicznych fazy II (monoterapia
i terapia skojarzona) z użyciem bewacizumabu wykazano, że średni czas wolny od progresji choroby wynosił 5,3–9,0 miesiąca, a średni czas przeżycia chorych
5,9–13,7 miesiąca. Tylko 1 pacjent uzyskał całkowitą
odpowiedź na leczenie [16].
Briwanib, doustny inhibitor VEGFR i FGFR, zastosowany w badaniach II fazy jako terapia pierwszego rzutu,
wykazał obiecującą aktywność przeciwnowotworową.
U 55 pacjentów średni okres przeżycia wyniósł 10 miesięcy,
1 pacjent uzyskał całkowitą, natomiast 3 częściową odpowiedź na terapię [17]. W terapii II rzutu, po wcześniej stosowanym sorafenibie, średni czas wolny od progresji u 46 pacjentów wyniósł 2,7 miesiąca, a przeżycia 9,8 miesiąca [18].
133
Agnieszka Adamek, Arleta Kowala-Piaskowska, Iwona Mozer-Lisewska
W badaniu klinicznym fazy III z randomizacją w dużej grupie chorych z zaawansowanym HCC jako terapię pierwszego rzutu podawano sorafenib (n = 578) lub briwanib (n =
= 577). Średni czas przeżycia w grupach leczonych sorafenibem i briwanibem wynosił odpowiednio 9,9 i 9,5 miesiąca.
Czas wolny od progresji był podobny w obu grupach [19].
Cediranib jest inhibitorem VEGFR-1 i VEGFR-2.
Wykazuje także aktywność przeciwko c-kit, PDGFR-β
i FLT4. W badaniu klinicznym fazy II obejmującym
28 pacjentów z zaawansowanym HCC żaden z nich nie
uzyskał potwierdzonej odpowiedzi na terapię, a średni
czas przeżycia wyniósł 5,8 miesiąca [20].
Sunitynib, doustny inhibitor VEGFR-1 i VEGFR-2,
wykazujący aktywność również wobec innych receptorów PDGFR-α/β, c-KIT, FLT3 i kinaz RET, w badaniu
klinicznym obejmującym 34 pacjentów z zaawansowanym HCC u 50% wywołał stabilizację stanu klinicznego. Średni czas wolny od progresji choroby oraz
średnie przeżycie wynosiły odpowiednio 3,9 i 9,8 miesiąca [21]. W innym badaniu 45 pacjentów z zaawansowanym HCC, z czego u blisko połowy stwierdzono
odległe przerzuty, otrzymywało długoterminowo sunitynib. U jednego pacjenta uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 40% stabilizację stanu klinicznego. Średni
czas przeżycia wyniósł 9,3 miesiąca [22].
Linifanib, potencjalny inhibitor VEGF i PDGF, hamuje wzrost guza i proces angiogenezy. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z marskością wątroby i HCC, w którym wzięło udział 44 pacjentów
leczonych doustnym linifanibem, średni czas do progresji
choroby wyniósł 3,7 miesiąca, a czas przeżycia 9,7 miesiąca [23]. Rozpoczęte badanie fazy III w porównaniu z sorafenibem zostało przerwane w 2012 roku.
Pazopanib, doustny inhibitor VEGFR, PDGFR i c-Kit, w badaniu klinicznym fazy I (n = 25) u 73% pacjentów wywołał częściową odpowiedź lub stabilizację
stanu klinicznego [24].
EGFR
EGFR (epidermal growth factor receptor, zwany
także Erb1 i Her1) należy do rodziny receptorów kinazy tyrozynowej ERB, która zawiera Erb2/Her2/Neu,
ErbB3/Her3 i ErbB4/Her4. Głównym ligandem jest
czynnik wzrostu naskórka (epidermal growth factor –
EGR), ale EGFR łączy się również z innymi ligandami
– transformującym czynnikiem wzrostu (transforming
growth factor-α – TGF-α), amfireguliną i β-celluliną.
Połączenie EGFR z ligandem wywołuje aktywację receptora kinazy tyrozynowej i aktywację ścieżek sygnałowych MAPK i PI3K/Akt/mTOR, przez co wpływa na
wzrost, różnicowanie i apoptozę komórek. Nadekspresję EGFR stwierdza się w HCC [13].
134
Erlotinib, inhibitor kinazy tyrozynowej działający
na receptor EGFR, zastosowany u 17 pacjentów z zaawansowanym HCC niepoddanych wcześniej terapii
w badaniu klinicznym II fazy (n = 40) spowodował stabilizację stanu klinicznego w ciągu 16 tygodni nieprzerwanej terapii. Średni czas przeżycia wyniósł blisko
11 miesięcy [25]. Erlotinib w połączeniu z bewacizumabem został zastosowany w terapii pierwszego rzutu
u chorych z zaawansowanym HCC i marskością wątroby (n = 51). U 35,3% pacjentów uzyskano stabilizację choroby przez pierwsze 16 tygodni leczenia. Średni
czas przeżycia w badanej grupie wyniósł 10,7 miesiąca [26].
Lapatinib, doustny inhibitor EGFR i HER2/Neu,
zastosowano u pacjentów z zaawansowanym HCC,
którzy w części nie odpowiedzieli na wcześniejszą terapię. Spośród 26 pacjentów u 23% uzyskano stabilizację
stanu klinicznego trwającą dłużej niż 120 dni. Średni
czas przeżycia w badanej grupie wyniósł 12,6 miesiąca.
Autorzy raportu sugerują, że korzyści ze stosowania lapatinibu dotyczą tylko niektórych pacjentów z dotychczas niezidentyfikowanymi molekularnymi i klinicznymi czynnikami predykcyjnymi [27].
Cetuksymab jest rekombinowanym chimerycznym
monoklonalnym przeciwciałem wiążącym zewnątrzkomórkową domenę EGFR. W badaniach klinicznych
fazy II u pacjentów z zaawansowanym HCC średni
czas wolny od progresji choroby wyniósł 1,4 miesiąca,
a średni czas przeżycia 9,6 miesiąca [28].
ŚCIEŻKI SYGNAŁOWE RAS/RAF/MEK/ERK
Wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy Ras/Raf/
MEK/ERK, tzw. szlak sygnałowy kinaz aktywowanych mitogenami (mitogen-activated protein kinase
– MAPK), złożony z szeregu aktywowanych i hamowanych kinaz, przekazuje sygnały mitogenne do jądra
komórkowego. Wpływa on na kontrolę proliferacji,
różnicowania komórek i apoptozę. W wielu nowotworach, w tym HCC, regulacja tego szlaku jest zaburzona
[29]. Aktywację ścieżki Ras stwierdzono w 100% HCC
w porównaniu z otaczającą nienowotworową tkanką
i zdrową wątrobą [30]. Dysregulacja ścieżki ERK ma
duże znaczenie kliniczne w HCC, jej aktywacja wskazuje na złe rokowanie i progresję choroby [31]. Dlatego też blokada poszczególnych elementów szlaku Ras/
Raf/MEK/ERK jest celem terapeutycznym nowych
małocząsteczkowych leków, tj. sorafenibu, lonafarnibu, selumetinibu (AZD6244), regorafenibu. Leki blokujące składowe szlaku Ras/Raf/MEK/ERK poza sorafenibem są wciąż w fazach I i II badań klinicznych.
Obecnie dostępnym leczeniem z wyboru w zaawansowanych stadiach HCC jest terapia sorafenibem.
Sorafenib (NEXAVAR) jest inhibitorem licznych ki-
HEPATOLOGIA
2014
Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby – przegląd piśmiennictwa
naz: kinazy serynowo-treoninowej Raf, receptorowych
kinaz tyrozynowych receptora PDGF-β (platelet-derived growth factor receptor β), receptorów VEGFR-1,
VEGFR-2 i VEGFR-3. Hamuje jednocześnie szlaki kinaz Raf, MEK i ERK, mających podstawowe znaczenie
w transformacji nowotworowej komórek [32]. W zaawansowanych stadiach HCC odpowiedź na terapię
sorafenibem jest słaba, średnio przeżycie wydłuża się
o około 2,8 miesiąca w stosunku do osób nieleczonych
[33]. Wydłużenie czasu przeżycia obserwowano u chorych, u których zastosowano terapię kombinowaną
sorafenibem i doksorubicyną w stosunku do monoterapii sorafenibem (średnio 13,7 vs 6,5 miesiąca) [34].
Również zastosowanie sorafenibu u chorych, u których wykonano TACE, znacząco wydłuża czas progresji choroby (chorzy po TACE leczeni sorafenibem
vs TACE + placebo, odpowiednio 9,2 vs 4,9 miesiąca)
[35] oraz czas przeżycia średnio o około 10 miesięcy
(odpowiednio 27 vs 17 miesięcy) [36].
Selumetinib, małocząsteczkowy inhibitor ścieżki
MEK1/2, zastosowany w terapii doustnej przez 21 dni
nie spowodował poprawy u wszystkich badanych pacjentów, którzy ukończyli kurs leczenia. Badanie zakończono z powodu braku zadowalającej aktywności przeciwnowotworowej w monoterapii selumetinibem [37].
Regorafenib (STIVARGA) jest doustnym inhibitorem wielu kinaz białkowych, w tym biorących udział
w angiogenezie nowotworowej (VEGFR1, -2, -3, TIE2)
i onkogenezie (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF) oraz
należących do mikrośrodowiska nowotworu (PDGFR,
FGFR). Dotychczas był stosowany w raku przerzutowym jelita grubego. Pacjentów z HCC z niepowodzeniem terapeutycznym po sorafenibie leczono regorafenibem w dawce 160 mg/dobę w schemacie 3 tygodnie
terapii i 1 tydzień przerwy. Średni czas terapii wyniósł
15,5 tygodnia. U połowy pacjentów stwierdzano liczne
działania uboczne, tj. reakcje skórne, biegunkę i zmęczenie. Średni czas do progresji choroby u tych pacjentów wynosił 4,1 miesiąca, a około 3/4 z nich uzyskało
stabilizację stanu klinicznego. Nie udało się wyjaśnić
mechanizmu przezwyciężenia oporności na sorafenib
przez regorafenib [38].
Badanie fazy IB z lonafarnibem (SCH66336) w połączeniu z gemcytabiną lub bez w pierwotnych zaawansowanych rakach wątroby zostało przerwane bez
sprecyzowanych przyczyn.
DROGA SYGNAŁOWA PI3K/AKT/MTOR
Droga sygnałowa za pośrednictwem PI3K/Akt/
mTOR odgrywa ważną rolę w kancerogenezie. Aktywacja tej drogi następuje po połączeniu czynników
wzrostu z receptorami błonowymi, tj. EGFR i IGF-1R,
co wzmaga i aktywuje PI3K, a to prowadzi do akty-
HEPATOLOGIA
2014
wacji produkcji Akt i mTOR. Aktywowane Akt opuszcza błonę komórkową, aby brać udział w fosforylacji
wewnątrzkomórkowych substratów, a także pozytywnie wpływać na funkcję mTOR. Nadekspresja Akt
wywołuje zahamowanie apoptozy, promuje migrację
i reguluje angiogenezę, czego skutkiem jest progresja
nowotworowa. Ocena aktywności Akt w HCC jest
wciąż badana. Dotychczas stwierdzono, że aktywacja
Akt w HCC jest czynnikiem ryzyka wczesnych nawrotów choroby i gorszego rokowania [39]. Na negatywną
regulację ścieżki PI3K pierwotnie wpływa aktywność
białka supresyjnego PTEN, które defosforyluje PI3K.
Mutacje białka PTEN mogą prowadzić do nieprawidłowej regulacji i promocji ścieżki sygnałowej PI3K/
Akt/mTOR [40]. Aktywację Akt i zmniejszoną ekspresję PTEN wykazano w 40–60% ludzkich HCC [40].
U części pacjentów z HCC stwierdza się również zaburzenia regulacji mTOR. W 5% HCC odnotowano
zwiększoną ekspresję mTOR, w 15% wykazano nadekspresję fosfo-mTOR, a w 45% zwiększoną ekspresję
p70 S6K, co koreluje ze stopniem złośliwości guza [41].
MK-2206 – doustny potencjalny inhibitor Akt –
w badaniu fazy II u pacjentów z HCC, którzy nie odpowiedzieli na dotychczasową terapię lub jej nie tolerowali, w terapii skojarzonej z sorafenibem pokonał
oporność na sorafenib. W terapii skojarzonej stwierdzono zahamowanie Akt i wzrost procentowy komórek apoptotycznych. Monoterapia MK-2206 nie wykazała takiego działania. Terapię skojarzoną uznano za
najbardziej skuteczną i za nową strategię promowania
apoptozy [42].
Sirolimus i ewerolimus są analogami rapamycyny
i selektywnymi inhibitorami kinazy mTOR. Sirolimus
w badaniu fazy II otrzymało 25 pacjentów z zaawansowanym HCC w dawce 20 mg/tydzień przez 1 miesiąc,
a następnie 30 mg/tydzień. Średni czas terapii wyniósł
20,6 tygodnia. W grupie tej 2 pacjentów uzyskało
obiektywną odpowiedź, w tym 1 kompletną, natomiast
u 8 pacjentów stwierdzono stabilizację stanu klinicznego. Średni czas do radiologicznej progresji wyniósł
15,3 tygodnia, a całkowitego przeżycia 26,4 tygodnia
[43]. W innym badaniu fazy II wśród 21 pacjentów
z zaawansowanym HCC leczonych sirolimusem tylko
1 chory uzyskał częściową remisję, a u 5 stwierdzono
stabilizację stanu klinicznego przez 3 miesiące. Średni
czas przeżycia w tej grupie wyniósł 6,5 miesiąca [44].
Sirolimus stosowany u osób po przeszczepach wątroby
z powodu HCC zmniejsza częstość nawrotów i śmiertelność. Przeżycia 1-, 3- i 5-letnie w grupie otrzymującej sirolimus po przeszczepie wynosiły odpowiednio
94–95%, 85% i 80% w porównaniu z grupą otrzymującą powszechnie stosowane inhibitory kalcyneuryny
79–83%, 66% i 59–62% [45].
135
Agnieszka Adamek, Arleta Kowala-Piaskowska, Iwona Mozer-Lisewska
Ewerolimus w badaniu I/II fazy podawany w dawce
10 mg/kg m.c. wykazał aktywność przeciwnowotworową. Średni czas wolny od progresji choroby wyniósł
3,8 miesiąca, natomiast średnie przeżycie 8,4 miesiąca
[46]. Wydaje się, że ewerolimus stosowany w połączeniu z sorafenibem u pacjentów z nawrotem HCC po
przeszczepie wątroby wydłuża czas przeżycia. Wśród
7 chorych objętych takim leczeniem w ciągu 6,5 miesiąca obserwacji i terapii 2 zmarło, a u 4 stwierdzono
progresję choroby [47].
Temsirolimus, kolejny inhibitor mTOR, dotychczas stosowany był w raku nerki. W badaniach in vitro
wykazano, że hamuje on wzrost komórkowy w HCC.
W badaniu fazy I 25 pacjentom z HCC podawano temsirolimus w dawce 10 mg/tydzień w połączeniu z sorafenibem w dawce 400 mg/dobę. Dwóch pacjentów
(8%) uzyskało częściową odpowiedź, a 15 (60%) stabilizację stanu klinicznego. Stężenie AFP zmniejszyło się
o co najmniej 50% u 60% pacjentów [48].
IGF/IGF-1R
Zaburzenia auto- i parakrynnej produkcji insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor
– IGF) 1 i 2 oraz nadekspresję IGF-1R stwierdza się na
wszystkich etapach HCC u ludzi [49]. Przyłączenie się
IGF-1 do receptora IGF-1R stymuluje proliferację komórkową i hamuje apoptozę. Aktywacja kinazy tyrozynowej (podjednostka β IGF-1R) uruchamia katalizę
fosforylacji wielu protein komórkowych, m.in. białka
IRS i SHC. Dochodzi wówczas do aktywacji ścieżki sygnałowej Ras/Raf/MEKs/ERK oraz MAPK, która wywołuje efekt mitogenny poprzez stymulację cykliny D1
i protoonkogenów (c-FOS, c-JUN). Aktywacja białek
IRS 1–4 uruchamia ścieżkę PI3K/Akt i poprzez Bad/
Bcl-2 hamuje apoptozę, natomiast poprzez mTOR/S6K
prowadzi do produkcji białek [przegląd tematu: 49].
Zahamowanie ekspresji IGF-1R wskutek zastosowania
leków czy monoklonalnych przeciwciał jest obecnie jednym z celów prób klinicznych w terapii nowotworów.
Ciksutumumab jest ludzkim IgG-1 monoklonalnym przeciwciałem wiążącym się specyficznie z IGF-1R, co prowadzi do zahamowania wywołanej ligandem
fosforylacji i w efekcie do zahamowania wzrostu oraz
apoptozy komórek nowotworowych. W badaniach klinicznych II fazy 24 pacjentów (średnia wieku 67,5 roku)
otrzymywało dożylnie ciksutumumab w dawce 6 mg/
kg m.c. raz w tygodniu do czasu stwierdzenia progresji choroby. Średnia liczba przyjętych dawek wynosiła
7 (1–140 dawek). Wśród 24 pacjentów nie stwierdzono
odpowiedzi spełniającej kryteria RECIST [50], a także nie było obiektywnej odpowiedzi. U 7 pacjentów
(29%) uzyskano stabilność procesu przez co najmniej
4 miesiące, a u 9 (37%) obserwowano progresję cho-
136
roby średnio w ciągu 2,7 miesiąca (0,9–32,6 miesiąca). Po 4 miesiącach od początku terapii łącznie wśród
17 pacjentów stwierdzono progresję choroby lub osoby te zmarły. Średnie przeżycie w tej grupie wyniosło
8 miesięcy, natomiast szansa na 4-miesięczne przeżycie
bez progresji (progression free survival – PFS) oszacowana metodą Kaplana-Meiera wynosiła 30% [51].
AVE1642 (Sanofi-Aventis, Paryż, Francja) jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem wiążącym się
z zewnątrzkomórkową domeną IGF-1R. Wyniki badań
I fa­zy wykazały, że może być on stosowany łącznie z sorafenibem, a farmakokinetyka obu leków się nie zmienia w terapii skojarzonej. Obserwowano długotrwałą
stabilizację choroby u większości pacjentów [52].
Linsitinib jest doustnym inhibitorem kinaz IGF-1R i IR (insulin receptor), należącym do grupy małych
cząsteczek. Rozpoczęto badanie fazy II oceniające skuteczność terapii linsitinibem u pacjentów nieodpowiadających na leczenie sorafenibem (badanie kliniczne
NCT01101906). Nie oceniono skuteczności takiej terapii, gdyż badanie zostało przerwane przez producenta w grudniu 2012 roku.
BMS554417 (Bristol-Myers-Squibb) należący do
małych cząsteczek, inhibitorów kinazy tyrozynowej
IGF-1R, wciąż jest na etapie badań [53]. Obiecujące
są dane dotyczące wpływu in vitro i in vivo na wiele
nowotworów złośliwych z aktywowaną osią IGF. Badania fazy I, w tym dotyczące tolerancji leków, powinny wkrótce dostarczyć dalszych informacji na temat
możliwości terapii w zaawansowanym HCC.
INNE ŚCIEŻKI I CELE DZIAŁANIA
Tiwantinib jest selektywnym doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu
hepatocytów znanego jako c-MET. W wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy II u chorych na HCC
niekwalifikujących się do leczenia zabiegowego, a nieodpowiadających na wcześniejszą terapię (n = 107),
po zastosowaniu tiwantinibu stwierdzono wydłużenie
średniego czasu przeżycia do 7,2 miesiąca w porównaniu z 3,8 miesiąca w grupie kontrolnej [54].
Lenalidomid hamuje VEGF oraz FGF. Jednym
z głównych czynników wzrostu w HCC jest FGF. W badaniu klinicznym fazy II lenalidomid włączono u 40 pacjentów z marskością wątroby i HCC oraz z progresją
choroby na uprzednim leczeniu sorafenibem. Częściową odpowiedź uzyskało 6 (15%) pacjentów, a u 2 (5%)
nie stwierdzono progresji w 32. i 36. miesiącu. Średni czas wolny od progresji choroby u osób leczonych
wyniósł 3,8 miesiąca, natomiast średni okres przeżycia
7,6 miesiąca [55].
Belinostat, inhibitor HDAC (histone deacetylase)
w badaniach fazy II zastosowano u 42 pacjentów
HEPATOLOGIA
2014
Nowe kierunki terapii zaawansowanego pierwotnego raka wątroby – przegląd piśmiennictwa
z poddającym się leczeniu zabiegowemu HCC. Częściową odpowiedź i stabilizację stanu chorobowego
uzyskano odpowiednio w 2,4% i 45,2% przypadków.
Średni czas wolny od progresji wyniósł 2,64 miesiąca,
natomiast przeżycia 6,6 miesiąca [56].
PODSUMOWANIE
W ostatnich latach obserwuje się postęp badań nad
patogenezą HCC. Prowadzi to do prac badawczych nad
nowymi możliwościami terapii przeciwnowotworowej
ukierunkowanej na wiele ścieżek sygnałowych procesu
kancerogenezy. Zastosowanie nowoczesnej celowanej
terapii z różnego rodzaju inhibitorami może zahamować
wzrost komórek HCC oraz angiogenezę. Poszukiwanie
nowych leków prowadzi do rewolucyjnych zmian i postępu w terapii HCC – choroby postępującej i wyniszczającej. Wiele ukierunkowanych cząsteczek jest obecnie na różnych etapach badań klinicznych. Strategia
łączenia różnych preparatów już w terapii pierwszego
rzutu u chorych z zaawansowanym HCC bez możliwości terapii interwencyjnej lub chirurgicznej ma na celu
uzyskanie odpowiedzi poprzez zahamowanie postępu
choroby i wydłużenie czasu przeżycia. Przeprowadzone
wcześniej badania in vitro czy na liniach komórkowych
nie zawsze znajdują odzwierciedlenie skuteczności nowych cząsteczek lub leków w badaniach klinicznych.
Nowe celowane leki ogólnie cechują się mniejszą toksycznością niż systemowa chemioterapia stosowana
w wielu nowotworach. Nie są one jednak pozbawione
działań ubocznych, co niekiedy bywa przyczyną przerwania terapii. Wyniki farmakokinetyki, bezpieczeństwa i skuteczności nowych leków z już zakończonych
i nadal trwających badań stanowią cenne źródło informacji dla dalszego celowanego leczenia HCC. Rozpoczęta długa droga molekularnej terapii HCC stanowi
niewątpliwie inspirację do dalszych badań nad nowymi
lekami i ich zastosowaniem w praktyce klinicznej.
PIŚMIENNICTWO
1.Venook AP, Papandreou C, Furuse J, de Guevara LL. The incidence and epidemiology of hepatocellular carcinoma: a global
and regional perspective. Oncologist 2010; 15 (Suppl. 4): 5-13.
2.Bosch FX, Ribes J, Diaz M, Cleries R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127: S5-16.
3.Colombo M, Sangiovanni A. Etiology, natural history, and treatment of hepatocellular carcinoma. Antiviral Res 2003; 60: 145-50.
4.French SW. Epigenetic events in liver cancer resulting from alcoholic liver disease. Alcohol Res 2013; 35: 57-67.
5.Jinjuvadia R, Patel S, Liangpunsakul S. The association between
metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma: systemic review and meta-analysis. J Clin Gastroenetrol 2014; 48: 172-7.
6.EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012; 56: 908-43.
7.Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;
25: 181-200.
HEPATOLOGIA
2014
8.Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C, et al. Milan criteria in liver
transplantation for HCC: an evidence-based analysis on 15 years
of experience. Liver Transpl 2011; 17: S44-57.
9.Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane
Database Syst Rev 2011; 3: CD004787.
10.Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010; 138: 52-64.
11.Golfieri R, Bilbao JI, Carpanese L, et al. Comparison of the survival and tolerability of radioembolization in elderly vs. younger
patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol
2013; 59: 753-61.
12.Lin S, Hoffman K, Schemmer P. Treatment of hepatocellular carcinoma: a systemic review. Liver Cancer 2012; 1: 144-58.
13.Wei Z, Doria C, Liu Y. Targeted therapies in the treatment of
advanced hepatocellular carcinoma. Oncology 2013; 7: 87-102.
14.Siegel AB, Cohen EI, Ocean A, et al. Phase II trial evaluating
the clinical and biologic effects of bevacizumab in unresectable
hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 2992-8.
15.Zhu AX, Blaszkowsky LS, Ryan DP, et al. Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in combination with bevacizumab in
patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol
2006; 24: 1898-903.
16.Fang P, Hu JH, Cheng ZG, et al. Efficacy and safety of bevacizumab for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma:
a systematic review of phase II trials. PLoS One 2012; 7: e49717.
17.Park JW, Finn RS, Kim JS, et al. Phase II, open-label study of
brivanib as first-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2011; 17: 1973-83.
18.Finn RS, Kang YK, Mulcahy M, et al. Phase II, open-label study
of brivanib as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2012; 18: 2090-8.
19.Johnson PJ, Qin S, Park JW, et al. Brivanib versus sorafenib as
first-line therapy in patients with unresectable, advanced hepatocellular carcinoma: results from the randomized phase III
BRISK-FL study. J Clin Oncol 2013; 31: 3517-24.
20.Alberts SR, Fitch TR, Kim GP, et al. Cediranib (AZD2171) in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a phase II North
Central Cancer Treatment Group Clinical Trial. Am J Clin Oncol 2012; 35: 329-33.
21.Zhu AX, Sahani DV, Duda DG, et al. Efficacy, safety, and potential biomarkers of sunitinib monotherapy in advanced hepatocellular carcinoma: a phase II study. J Clin Oncol 2009; 27: 3027-35.
22.Koeberle D, Montemurro M, Samaras P, et al. Continuous sunitinib treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) and
Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) multicenter
phase II trial (SAKK 77/06). Oncologist 2010; 15: 285-92.
23.Toh H, Chen P, Carr BI, et al. Linifanib phase II trial in patients
with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol,
2010 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 28, No 15_suppl
(May 20 Supplement) 2010: 4038.
24.Yau T, Chen PJ, Chan P, et al. Phase I dose-finding study of pazopanib in hepatocellular carcinoma: evaluation of early efficacy,
pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Clin Cancer Res
2011; 17: 6914-23.
25.Thomas MB, Chadha R, Glover K, et al. Phase 2 study of erlotinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma.
Cancer 2007; 110: 1059-67.
26.Hsu CH, Kang YK, Yang TS, et al. Bevacizumab with erlotinib as
first-line therapy in Asian patients with advanced hepatocellular
carcinoma: a multicenter phase II study. Oncology 2013; 85: 44-52.
137
Agnieszka Adamek, Arleta Kowala-Piaskowska, Iwona Mozer-Lisewska
27.Bekaii-Saab T, Markowitz J, Prescott N, et al. A multi-institutional phase II study of the efficacy and tolerability of lapatinib
in patients with advanced hepatocellular carcinomas. Clin Cancer Res 2009; 15: 5895-901.
28.Zhu AX, Stuart K, Blaszkowsky LS, et al. Phase 2 study of cetuximab in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2007; 110: 581-9.
29.Huynh H, Nguyen TT, Chow KH, et al. Over-expression of
the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MEK)MAPK in hepatocellular carcinoma: its role in tumor progression and apoptosis. BMC Gastroenterology 2003; 8: 3-19.
30.Calvisi DF, Ladu S, Gorden A, et al. Ubiquitous activation of Ras
and Jak/Stat pathways in human HCC. Gastroenterology 2006;
130: 1117-28.
31.Schmitz KJ, Wohlschlaeger J, Lang H, et al. Activation of ERK
and AKT signaling pathway predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma and ERK activation in cancer tissue is associated with hepatitis C infection. J Hepatol 2008; 48: 83-90.
32.Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, et al. Preclinical overview
of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and
VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther 2008; 7: 3129-40.
33.Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced
hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378-90.
34.Bruix J, Raoul JL, Sherman M, et al. Efficacy and safety of
sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma:
subanalyses of a phase III trial. J Hepatol 2012; 57: 821-9.
35.Sansonno D, Lauletta G, Russi S, et al. Transarterial chemoembolization plus sorafenib: a sequential therapeutic scheme
for HCV-related intermediate-stage hepatocellular carcinoma:
a randomized clinical trial. Oncologist 2012; 17: 359-66.
36.Qu XD, Chen C, Wang J, et al. The efficacy of TACE combined
sorafenib in advanced stages hepatocellular carcinoma. BMC
Cancer 2012; 12: 263.
37.Adjei AA, Cohen RB, Franklin W, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule
mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244
(ARRY-142886) in patients with advanced cancers. J Clin Oncol
2008; 26: 2139-46.
38.Bolondi L, Tak WY, Gasbarrini A, et al. Phase II safety study
of the oral multi-kinase inhibitor regorafenib (BAY 73-4506) as
second- line therapy in patients with hepatocellular carcinoma.
26 September 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, Abstract 6576.
39.Nakanishi K, Sakamoto M, Yamasaki S, et al. Akt phosphorylation is a risk factor for early disease reccurence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Cancer 2005; 103: 307-12.
40.Hu TH, Huang CC, Lin PR, et al. Expression and prognostic role
of tumor suppressor gene PTEN/MMAC1/TEP1 in heptocellular carcinoma. Cancer 2003; 97: 1929-40.
41.Sahin F, Kannangai R, Adegbola O, et al. mTOR and p70 S6 kinase expression in primary liver neoplasms. Clin Cancer Res
2004; 10: 8421-5.
42.Chen KF, Chen HL, Tai WT, et al. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway mediates acquired resistance to sorafenib in hepatocellular carcinoma cells. J Pharmacol Experim Ther 2011; 337: 155-61.
43.Decaens T, Luciani A, Itti E, et al. Phase II study of sirolimus in
treatment-naive patients with advanced hepatocellular carcinoma. Dig liver Dis 2012; 44: 610-6.
44.Rizell M, Andersson M, Cahlin C, et al. Effects of the mTOR
inhibitor-sirolimus in patients with hepatocellular and cholangiocellular cancer. Int J Clin Oncol 2008; 13: 66-70.
138
45.Menon KV, Hakeem AR, Heaton ND. Meta-analysis: recurrence
and survival following the use of sirolimus in liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther
2013; 37: 411-9.
46.Zhu AX, Abrams TA, Miksad R, et al. Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma. Cancer 2011; 117:
5094-102.
47.De Simone P, Crocetti L, Pezzati D, et al. Efficacy and safety of
combination therapy with everolimus and sorafenib for recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplantation.
Transplant Proc 2014; 46: 241-4.
48.Kelley RK, Nimeiri HS, Munster PN, et al. Temsirolimus combined with sorafenib in hepatocellular carcinoma: a phase
I dose-finding trial with pharmacokinetic and biomarker correlates. Ann Oncol 2013; 24: 1900-7.
49.Kasprzak A, Adamek A. The insulin-like growth factor (IGF)
signaling axis and hepatitis C virus-associated carcinogenesis
(review). Int J Oncol 2012; 41: 1919-31.
50.Therasse P, Abruck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to
evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer
Inst 2000; 95: 205-16.
51.Abou-Alfa GK, Capanu M, O’Reilly EM, et al. A phase II study
of cixutumumab (IMC-A12, NSC7424460) in advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2014; 60: 319-24.
52.Faivre SJ, Fartoux L, Bouattour M, et al. A phase I study of
AVE1642, a human monoclonal antibody blocking insulin-like
growth factor-1 receptor (IGF- 1R), given as a single agent and
in combination with Sorafenib as first-line therapy in patients
with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol
2011; 29 (Suppl. 4): Abstr 270.
53.Haluska P, Carboni JM, Loegering DA, et al. In vitro and in vivo
antitumor effects of the dual insulin-like growth factor-I/insulin receptor inhibitor, BMS- 554417. Cancer Research 2003; 66:
362-71.
54.Borbath I, Porta C, Rimassa L, et al. Randomized controlled
phase 2 study (RCT) with tivantinib in pretreated hepatocellular
carcinoma (HCC): efficacy, safety, and MET-analysis. 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver
Diseases (AASLD 2012), Abstract 114, Boston, 9-13 November
2012.
55.Safran H, Charpentier KP, Kaubisch A, et al. Lenalidomide
for second-line treatment of advanced hepatocellular cancer:
A Brown University Oncology Group Phase II Study. Am J Clin
Oncol 2013 Jul 15 [Epub ahead of print]
56.Yeo W, Chung HC, Chan SL, et al. Epigenetic therapy using belinostat for patients with unresectable hepatocellular carcinoma:
a multicenter phase I/II study with biomarker and pharmacokinetic analysis of tumors from patients in the Mayo Phase II
Consortium and the Cancer Therapeutics Research Group.
J Clin Oncol 2012; 30: 3361-7.
HEPATOLOGIA
2014
HEPATOLOGIA 2014; 14: 139–148DOI:
PRACA POGLĄDOWA
Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym?
Liver support therapy: what’s new?
Jacek Rózga
Tomasz Piątek
Piotr Małkowski
Zakład Pielęgniarstwa Chirurgicznego i Transplantacyjnego,
Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny,
Warszawa, Polska
ADRES DO KORESPONDENCJI: dr hab. n. med. Jacek Rózga, Zakład Pielęgniarstwa Chirurgicznego i Transplantacyjnego,
Wydział Nauki o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Oczki 4, 02-007 Warszawa, Polska,
e-mail: [email protected]
STRESZCZENIE
Utrata głównych funkcji wątroby powoduje żółtaczkę, zaburzenia krzepnięcia krwi oraz zaburzenia neurologiczne (encefalopatia, obrzęk mózgu). Występuje też ryzyko wystąpienia powikłań, zwłaszcza niewydolności nerek, hipowolemii, systemowego odczynu zapalnego oraz zakażenia (sepsy). Pomimo znacznego postępu, który dokonał się w leczeniu niewydolności
wątroby w ostatnich 20 latach, wyniki są niezadowalające. Nie ma obecnie bezpośredniej metody terapii niewydolności
wątroby. Chorzy z rozpoznaniem ostrej niewydolności wątroby są kwalifikowani do przeszczepu w trybie nagłym. Chorzy
z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby mogą także zostać zakwalifikowani do przeszczepu. Niestety, większość
chorych na marskość ma przeciwwskazania do przeszczepu. Szerokie stosowanie transplantacji uniemożliwia także niewystarczająca liczba dawców. Do niestandardowych metod leczenia należą techniki pozaustrojowego oczyszczania krwi
z toksyn i patologicznych mediatorów, które odgrywają rolę w patofizjologii niewydolności wątroby i jej powikłań. Do
najczęściej stosowanych technik detoksykacyjnych zalicza się transfuzję wymienną osocza, urządzenia wykorzystujące sorbenty i dializę albuminową. Niestety, w wieloośrodkowych badaniach kontrolnych leczenie z użyciem systemów MARS®
i PROMETHEUS™ nie poprawiło wskaźników śmiertelności. W tej sytuacji kontynuowane są badania nad skutecznością
terapeutyczną urządzeń wykorzystujących izolowane komórki wątrobowe, np. ELAD®. W fazie badań przedklinicznych są
także nowe, zaawansowane techniki detoksykacyjne, np. makroporowa hemodiafiltracja, wymienna transfuzja albuminy,
HepaWash. W niniejszej pracy autorzy przedstawiają aktualny stan wiedzy w zakresie epidemiologii ostrej i przewlekłej
niewydolności wątroby, wskazań do leczenia wątrobowozastępczego oraz postępów w rozwoju technik wątrobowozastępczych i ich stosowania w warunkach szpitalnych.
SŁOWA KLUCZOWE: niewydolność wątroby, sorbent, sztuczna wątroba, dializa albuminowa.
ABSTRACT
Approximately 2 million persons worldwide die each year from hepatic failure. Because of the scarcity of donor organs,
artificial liver support systems are being developed with the aim of either supporting patients with borderline functional
liver cell mass until an appropriate organ becomes available for transplantation or until their livers recover from injury.
Developing an effective liver assist technology has proven difficult, because of the complexity of liver functions that must
be replaced, as well as heterogeneity of the patient population. Published data indicate that sorbent-based systems and
albumin dialysis may have a role in the treatment of specific forms of liver failure where the primary goal is to provide
blood detoxification/purification. Recently, MARS and PROMETHEUS™ – the two lead systems – have failed to improve
patient survival in large-scale randomized clinical trials. There is thus a need to continue efforts to develop novel, more
effective blood purification techniques. Biological systems appear to hold promise for treating liver failure where the
primary objective is to provide whole liver functions, which are impaired or lost. Currently, a new version of the ELAD
bioartificial liver that incorporates C3a cells derived from HepG2 hepatoblastoma cell line, is being tested in multiple
phase II/III clinical trials in patients with alcoholic hepatitis and flares of chronic hepatitis B infection. New generation
of liver assist devices is under development, including blood purification systems utilizing membranes with increased
permeability to albumin and inflammatory mediators.
KEY WORDS: liver failure, sorbents, artificial liver, albumin dialysis.
HEPATOLOGIA
2014
139
Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski
WSTĘP
Wątroba jest wieloczynnościowym narządem spełniającym ponad 500 różnorodnych funkcji w zakresie
biosyntezy, biotransformacji, detoksykacji, funkcji
immunologicznych oraz wytwarzania żółci. Utrata
głównych czynności wątroby powoduje żółtaczkę, wydłużenie czasu protrombinowego, obniżenie poziomu
czynnika krzepnięcia V, zaburzenia neurologiczne (encefalopatia wątrobowa; obrzęk mózgu w ostrej niewydolności wątroby), osłabienie odporności, uogólniony
odczyn zapalny oraz inne nieprawidłowości w funkcjonowaniu organizmu.
W piśmiennictwie można odnaleźć niemal 40 definicji ONW. Najczęściej chorobę tę rozpoznaje się,
jeśli niewydolność wątroby wystąpi u chorego z negatywnym wywiadem w kierunku przewlekłej choroby
wątroby i upłynie 8–26 tygodni od wystąpienia żółtaczki do objawów encefalopatii i zaburzeń krzepnięcia
wyrażającego się wartością INR ≥ 1,5 [1].
W ostrej niewydolności wątroby (ONW) ryzyko
zgonu wynosi 60–80%. W momencie bezpośredniego
zagrożenia utratą życia chory trafia na szczyt listy oczekujących na przeszczep wątroby w nadziei, że otrzyma
nowy organ, zanim dojdzie do wklinowania i ucisku na
pień mózgu w następstwie obrzęku i wzrostu ciśnienia
śródczaszkowego. Zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby (marskość) również wiąże się z dużym
ryzykiem zgonu, m.in. dlatego że wielu chorych określanych w piśmiennictwie jako acute-on-chronics ma
przeciwwskazania medyczne lub socjospołeczne do
przeszczepienia wątroby (alkoholizm, narkomania) lub
umiera w okresie oczekiwania na dawcę narządu z powodu posocznicy, niewydolności nerek, niewydolności
krążeniowo-oddechowej lub krwawienia z przewodu
pokarmowego z następczym pogorszeniem resztkowych funkcji wątroby.
Obecnie nie ma bezpośredniej metody leczenia niewydolności wątroby. Do niestandardowych rozwiązań
należą techniki leczenia wątrobowozastępczego, wśród
których prym wiodą urządzenia służące do detoksykacji
krwi, np. MARS, PrometheusTM. W niektórych ośrodkach stosuje się także wielkoobjętościową transfuzję
wymienną osocza (przede wszystkim w ONW) oraz leczenie z użyciem bioreaktorów zawierających izolowane
komórki wątrobowe (HepatAssistTM, ELADTM).
Niniejsza publikacja stanowi przegląd stosowanych
współcześnie metod terapii wątrobowozastępczej oraz
technologii, które są na etapie przedklinicznych doświadczeń oraz badań klinicznych fazy I.
W przypadku dostępnych technik leczenia wątrobowozastępczego oraz technologii, które są obecnie
przedmiotem badań przedklinicznych, warto sformułować kilka zdań na temat:
140
– danych epidemiologicznych, które obrazują złożoność i skalę problemów zdrowotnych związanych
z ostrymi i przewlekłymi schorzeniami wątroby,
a także ich globalnym zasięgiem;
– wskazań do leczenia wątrobowozastępczego oraz wyboru terapii w zależności od choroby podstawowej,
patofizjologii niewydolności wątroby oraz obecności
powikłań ze strony innych narządów i układów.
STATYSTYKI MEDYCZNE
Według Światowej Organizacji Zdrowia (World
Health Organization – WHO) ponad 2 miliardy mieszkańców naszej planety zostało zainfekowanych hepatotropowym wirusem typu B (hepatitis B virus – HBV)
lub C (hepatitis C virus – HCV). Jednym ze skutków tej
pandemii jest to, że obecnie ponad 500 milionów osób
choruje na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby [2,
3]. Kolejne 20 milionów osób ma marskość wątroby
lub pierwotny nowotwór wątroby, przy czym również wśród tych chorych 57% przypadków marskości
i 78% przypadków pierwotnego raka wątroby wiąże się
z przebytym lub czynnym zakażeniem HBV lub HCV
[2, 4]. Uwzględniając globalne i regionalne wskaźniki
śmiertelności – liczba zgonów spowodowanych przez
przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby (WZW) wynosi 929 tysięcy, z czego 446 tysięcy osób umiera z powodu marskości, a 483 tysięcy z powodu raka wątroby, przy czym rak wątrobowokomórkowy najczęściej
rozwija się w następstwie przewlekłego WZW typu B
(75%) lub typu C (25%) [2–5].
Szczególnie niepokojące są dane WHO dotyczące
WZW typu C [4]. Po zakażeniu okres inkubacji wynosi od 2 tygodni do 6 miesięcy, przy czym w około
80% przypadków przebieg kliniczny jest bezobjawowy.
U około 75–85% chorych stwierdza się przewlekłe zakażenie, które w 60–70% przypadków powoduje przewlekłe schorzenia wątroby. W 5–20% przypadków pojawia
się marskość wątroby, natomiast w pozostałych – przewlekłe zapalenie lub rak wątroby [3].
Dane epidemiologiczne z obszarów południowo-wschodniej Azji, zachodniego Pacyfiku oraz Afryki na południe od Sahary są szczególnie alarmujące.
Według najnowszych prognoz ponad 5 milionów osób
zamieszkujących tereny południowo-wschodniej Azji
umrze z powodu bezpośrednich i odległych następstw
WZW w ciągu najbliższych 10 lat [6]. Warto również
zaznaczyć, że niemal połowa wszystkich chorych na
przewlekłe WZW typu B na świecie mieszka na obszarze zachodniego Pacyfiku [7].
W przypadku takich krajów i obszarów, jak Stany
Zjednoczone, Europa i Środkowy Wschód, dane epidemiologiczne również nie napawają optymizmem
[8]. Według informacji dostępnych za pośrednictwem
HEPATOLOGIA
2014
Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym?
American Liver Foundation (ALF), American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), Centers
for Disease Control (CDC) oraz National Center for Health Statistics (NCHS) około 6 milionów Amerykanów
choruje na przewlekłe WZW, 2 miliony cierpi z powodu alkoholowego uszkodzenia wątroby i aż 30–40
milionów ma niealkoholową chorobę stłuszczeniową
wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD)
[9–11]. Według tych samych źródeł w 2001 roku 360
tysięcy chorych wypisano ze szpitala z rozpoznaniem
ostrego lub przewlekłego schorzenia wątroby [12],
natomiast w 2005 roku (ostatni rok, z którego dane są
dostępne) około 50 tysięcy chorych zmarło z powodu
niewydolności wątroby, w tym w 27,5 tysiąca przypadków podstawowym schorzeniem była marskość [10–
13]. W połowie pierwszej dekady XXI wieku na leczenie chorych objętych tymi statystykami wydatkowano
w USA co najmniej 10 miliardów dolarów rocznie.
W Europie wskaźniki zachorowalności i umieralności na ostre i przewlekłe choroby wątroby są zbliżone
do amerykańskich. Około 14 milionów mieszkańców
naszego kontynentu ma WZW typu B, 10 milionów
WZW typu C i na te schorzenia umiera co roku odpowiednio 36 tysięcy i 86 tysięcy mieszkańców [6, 14,
15]. W odniesieniu do Polski dane epidemiologiczne
są nieprecyzyjne. Prawdopodobnie nosicielami HBV
lub HCV jest około 800 tysięcy Polaków. Z tej liczby
około 10% ma marskość. Jeśli doliczy się chorych,
u których marskość wątroby ma inną etiologię (głównie nadmierne, przewlekłe spożycie alkoholu), to bez
większego błędu można założyć, że ponad 100 tysięcy
obywateli naszego kraju choruje na przewlekłe schorzenie wątroby. Każdy z tych chorych jest zagrożony
niewydolnością wątroby i wielu z nich może wymagać
leczenia wątrobowozastępczego.
WSKAZANIA DO LECZENIA
WĄTROBOWOZASTĘPCZEGO
Na podstawie danych epidemiologicznych pochodzących z połowy pierwszej dekady XXI wieku NCHS
dokonało szacunkowych obliczeń, według których
w Stanach Zjednoczonych każdego roku istnieje zapotrzebowanie na co najmniej 200 tysięcy terapii wątrobowozastępczych [16].
Do najczęstszych wskazań i celów leczenia wątrobowozastępczego zalicza się następujące stany chorobowe [17]:
1) ostra niewydolność wątroby:
• leczenie definitywne, bez potrzeby przeszczepienia
wątroby (bridge to healing and regeneration of the
injured liver),
• leczenie „pomostowe” w okresie poprzedzającym
przeszczepienie wątroby (bridge to transplantation):
HEPATOLOGIA
2014
– wsparcie fizjologicznych upośledzonych (resztkowych) funkcji wątroby,
– stabilizacja układu krążenia (przede wszystkim
przeciwdziałanie hipowolemii wywołanej wazodylatacją),
– zapobieganie i leczenie obrzęku mózgu (nieznany
mechanizm, ale efekt taki obserwowano u chorych leczonych sztuczną wątrobą),
–
zwalczanie uogólnionego odczynu zapalnego
(systemic inflammatory response syndrome – SIRS,
multiorgan dysfunction syndrome – MODS);
2) zaostrzenie przewlekłego schorzenia wątroby (marskość, przewlekłe WZW):
• leczenie ostrej encefalopatii wątrobowej,
• wsparcie podstawowych funkcji wątroby (detoksykacja, biosynteza, biotransformacja) w okresie poprzedzającym przeszczep wątroby (bridge to transplantation),
• zapobieganie i leczenie powikłań niewydolności
wątroby (hipowolemia spowodowana wazodylatacją, niewydolność nerek, sepsa, SIRS, MODS),
• wsparcie odczynu regeneracyjnego w uszkodzonej
wątrobie;
3) w
sparcie fizjologiczne w okresie po przeszczepieniu
„suboptymalnej” wątroby (np. stłuszczenie narządu,
wydłużony czas od pobrania wątroby, narząd pobrany od zmarłego dawcy, niezgodność grupowa AB0);
4) w
sparcie fizjologiczne po transplantacji z powodu
rozległego urazu wątroby lub resekcji wątroby z powodu raka w marskiej wątrobie.
LECZENIE WĄTROBOWOZASTĘPCZE –
STATUS QUO
Pierwsze próby zbudowania urządzenia wątrobowozastępczego sięgają połowy ubiegłego stulecia.
Początkowo główny nacisk kładziono na detoksykację krwi z użyciem dializy lub adsorberów (węgiel
aktywowany, żywice). Strategia taka była podyktowana tym, że na ówczesnym etapie wiedzy medycznej
uważano, że kluczowymi neurotoksynami i hepatotoksynami są związki o małym ciężarze cząsteczkowym,
takie jak amoniak, fenole, merkaptany itp. Z czasem
liczba związków krwiopochodnych, które odgrywają
ważną – a w wielu przypadkach podstawową – rolę
w patofizjologii niewydolności wątroby, zwiększyła
się o dodatkowe toksyny związane z albuminą, fałszywe neurotransmitery i ich prekursory, toksyczne produkty oksydacji (rodniki tlenowe), mediatory
odczynu zapalnego (chemokiny, cytokiny), czynniki
odpowiedzialne za zaburzenia hemodynamiczne (wazodylatację), inhibitory regeneracji wątroby (transformujący czynnik wzrostu, transforming growth factor
β1– TGF-β1). Zauważono także, że te toksyny i pato-
141
Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski
TABELA 1. Technologie i urządzenia do pozaustrojowej detoksykacji krwi u chorych z objawami niewydolności wątroby
Nazwa urządzenia
142
Technologia
Mechanizm działania, wskazania do leczenia
dializatory i hemofiltry
hemodializa lub hemofiltracja z użyciem
półprzepuszczalnych błon o wysokim punkcie odcięcia
(500 Da do 60 000 Da do 100 000 Da)
eliminacja rozpuszczalnych w wodzie drobnocząsteczkowych toksyn oraz
niektórych związków o większym ciężarze cząsteczkowym w przypadku
użycia błony typu high-flux; główne wskazania to zespół wątrobowo-nerkowy, zatrucie lekami, encefalopatia wątrobowa, zaburzenia
gospodarki wodno-elektrolitowej
plazmafiltry
plazmafereza lub afereza z użyciem błon
półprzepuszczalnych o punkcie odcięcia rzędu
2 000 000 Da
wielkoobjętościowa transfuzja wymienna osocza stosowana w leczeniu
ostrej niewydolności wątroby, a także w leczeniu acute-on-chronics
w skojarzeniu z innymi technikami detoksykacyjnymi (najczęściej
stosowana strategia terapeutyczna w Japonii)
Plasorba BR-350®
(Asahi/Kasei, Japonia)
kolumna wypełniona kopolimerem
styrenodwuwinylobenzenu
służy do detoksykacji osocza, głównie wychwytu bilirubiny
i kwasów żółciowych
Adsorba®
(Gambro, Szwecja)
kolumna wypełniona granulkami węgla aktywowanego; eliminacja drobnocząsteczkowych toksyn; zastosowanie w leczeniu
granulki są opłaszczone ultracienką celulozową błoną;
zatruć lekami, hiperammonemii, encefalopatii wątrobowej
służy do hemoperfuzji lub frakcji osocza
Liver Dialysis Unit®
(poprzednio
BioLogic-DT®)
(HemoTherapies,
Inc., USA)
platforma wykorzystująca mechanizm push-pull
do pulsacyjnego odsączania osocza; zawiesinę
mikrocząstek aktywowanego węgla oddziela od osocza
błona z celofanu
eliminacja drobnocząsteczkowych toksyn w encefalopatii wątrobowej
oraz zatruciach lekami; technologia wycofana z rynku ze względu na
wysoki koszt leczenia i niepotwierdzoną skuteczność terapeutyczną
MARS®
(Gambro/Baxter, USA)
hemodializa z cyrkulacją roztworu albuminy o stężeniu
20% w przestrzeni zewnątrzkapilarnej; albumina
w dializacie jest „regenerowana” z użyciem kolumny
z aktywowanym węglem; dodatkowo dializat jest
poddawany wtórnej dializie w celu eliminacji toksyn
rozpuszczalnych w wodzie
eliminacja toksyn rozpuszczalnych w wodzie oraz toksyn związanych
z białkiem za pośrednictwem słabych sił van der Waalsa; najczęściej
stosowane urządzenie wątrobowozastępcze (dziesiątki tysięcy
chorych leczonych w ostatnich 2 dekadach); główne wskazania:
ostra encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy, pruritus,
zaostrzenie przewlekłej niewydolności wątroby z hipowolemią
Prometheus™
(Fresenius Medical
Care, Niemcy)
frakcjonowanie osocza z użyciem filtru AlbuFlow, który
jest w pełni przepuszczalny dla albuminy; odfiltrowana
frakcja osocza przepuszczana jest przez dwie kolumny
zawierające żywice (wymienniki jonowe); kolejnym
krokiem jest konwencjonalna hemodializa
eliminacja toksyn rozpuszczalnych w wodzie oraz toksyn, które mogą
być wychwycone przez użyte w systemie adsorbenty (żywice); system
został zaprojektowany jako urządzenie wątrobowozastępcze do
poszerzonej detoksykacji (eliminacji toksyn związanych z białkiem)
SPAD – single-pass
albumin dialysis
wolnoprzepływowa (low-flow) hemodializa z użyciem
wysokoprzepływowego (high-flux) dializatora oraz
wzbogaconego w albuminę (2%) płynu dializacyjnego
eliminacja toksyn rozpuszczalnych w wodzie oraz toksyn związanych
z białkiem za pośrednictwem słabych sił van der Waalsa; technologia
zastosowana dotąd w kilku przypadkach grupie acute-on-chronics
SEPET™
(Arbios Systems, Inc.,
USA)
filtr kapilarny do wybiórczej hemofiltracji zbudowany
z półprzepuszczalnej błony o tzw. efektywnym punkcie
odcięcia 100 000 Da
eliminacja z frakcji osocza zawierającej związki o ciężarze cząsteczkowym
poniżej 100 000 Da, w tym wszystkich znanych hepato- i neurotoksyn
oraz toksyn związanych z białkiem (albuminą); zrealizowano badania
kliniczne fazy I u 16 chorych z dekompensacją marskości i ostrą
encefalopatią wątrobową; badań fazy II/III nie podjęto z braku funduszy
EVACLIO™
(Kawasumi/Kasai
Medical Co., Japonia)
hemofiltr o charakterystyce zbliżonej do SEPET™
mechanizm i wskazania terapeutyczne jak w przypadku SEPET™;
doświadczenie kliniczne obejmuje kilka przypadków zaostrzenia
przewlekłej niewydolności wątroby
Hepa Wash™
(Hepa Wahs GmbH,
Niemcy)
urządzenie do albuminowej dializy wykorzystującej
chemiczną metodę regeneracji albuminy
eliminacja z krwi toksyn związanych z albuminą; badania kliniczne
u chorych z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby są w toku,
tzw. HEPATICUS-1 Trial
(ClinicalTrials.gov identifier: NCT01079091)
System ALEX®
(Warszawski
Uniwersytet Medyczny)
urządzenie do hemodiafiltracji z użyciem błony
o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy,
mediatorów zapalnych oraz tzw. middle molecules;
system ten zawiera także wtórne komponenty
(dializator, filtr z aktywowanym węglem) służące do
wewnętrznej regeneracji ultrafiltratu
eliminacja z krwi wszystkich toksyn i mediatorów o ciężarze
cząsteczkowym do 150 000 Da; wymiana wysyconej przez toksyny
albuminy endogennej na albuminę egzogenną wolną od toksyn
(albumin exchange therapy); do zastosowania w niewydolności wątroby
o dowolnej etiologii i nasileniu oraz jej powikłań (niewydolność nerek,
sepsa)
HEPATOLOGIA
2014
Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym?
TABELA 2. Doświadczenie kliniczne z użyciem urządzeń wykorzystujących biologicznie czynne komórki wątrobowe
Nazwa
Bioreaktor i inne komponenty
Źródło komórek
wątrobowych
HepatAssist™ (Grace
Biomedical – Circe
Bomedical – Arbios
Systems; USA)
Po 2008 r. – HepaMate™
(HepaLife, USA)
urządzenie hybrydowe; plazmafereza +
kapilarny bioreaktor z punktem odcięcia błony
0,2 mikrona + 2 kolumny Adsorba (węgiel
aktywowany) dla wzmocnienia detoksykacji
i ochrony hepatocytów przed toksycznym
wpływem osocza chorego na ONW
ELAD® (Hepatix –
VHepagen – Vitagen –
Vital Therapies; USA)
4 bioreaktory kapilarne o ograniczonym punkcie hodowla komórek C3a
odcięcia (100 Da); w najnowszej wersji –
(subklon linii HepG2 uzyskanej
perfuzja z użyciem makromolekularnej frakcji
z tkanki hepatoblastoma)
osocza
6 serii klinicznych (w tym 2 małe liczebnie
badania kontrolne) – 87 chorych na ONW,
alkoholowe zapalenie wątroby, zaostrzenia
przewlekłej niewydolności (marskość) oraz
flares of viral hepatitis B
MELS (Charitè, Berlin)
wieloprzedziałowy bioreaktor z odrębnymi
kapilarami dla oksygenacji oraz perfuzji
osoczem; system utrzymywany przez wiele
tygodni jako perfuzyjna hodowla komórek
(tzw. stand by mode w oczekiwaniu na chorego)
8 chorych na ONW
MELS-2 (Charitè, Berlin)
urządzenie hybrydowe, w skład którego wchodzi hepatocyty izolowane
bioreaktor komórkowy + dializa albuminowa + z wątroby ludzkiej
dializator do hemodiafiltracji
niezakwalifikowanej do
przeszczepu
1 chory z zaostrzeniem przewlekłej
niewydolności wątroby
BLSS (Excorp, USA)
konwencjonalny dializator służy jako bioreaktor
hepatocyty izolowane
z wątroby świni
4 chorych na ONW
AMC-BAL (Hep-Art Med.
Co., Amsterdam)
bioreaktor, w którym syntetyczna, zwinięta
warstwowo tkanina jest nasączona zawiesiną
hepatocytów; kapilary, jakich używa się
w dializatorach, są rozmieszczone pomiędzy
warstwami tkaniny i służą do natlenienia
komórek; bioreaktor jest perfundowany
osoczem chorego (plazmafereza)
hepatocyty izolowane
z wątroby świni
12 chorych na ONW (badania wykonano
we Włoszech)
O.Liver BAL (RanD, Włochy) tzw. radial-flow bioreactor wykorzystujący
kapilary i tkaninę jako podłoże dla komórek
wątrobowych
hepatocyty izolowane
z wątroby świni
7 chorych na ONW
TECA-BALSS
(Pekin, Chiny)
system hybrydowy; plazmafereza + perfuzja
osocza przez kolumny z węglem aktywowanym
+ perfuzja osocza przez bioreaktor kapilarny,
w którym zawiesina komórek krążyła przez
przestrzeń zewnątrzkapilarną
hodowla hepatocytów
wyizolowanych z wątroby
świni
6 chorych z encefalopatią wątrobową
o różnym nasileniu
HBAL (Nanjing, Chiny)
system hybrydowy; plazmafereza + perfuzja
hepatocyty izolowane
osocza przez kolumnę z wymiennikiem jonowym z wątroby świni
+ perfuzja osocza przez kapilarny bioreaktor
logiczne mediatory gromadzą się nie tylko w krwiobiegu, lecz także w przestrzeni pozakomórkowej oraz
tkankach narządów wewnętrznych, co zakłóca pracę
wątroby, ośrodkowego układu nerwowego (encefalopatia, obrzęk mózgu, wzrost ciśnienia śródczaszkowego), nerek, płuc i układu immunologicznego oraz
wywołuje wtórne uszkodzenie tych narządów i układów. Wiedza o tych zjawiskach i patofizjologicznych
mechanizmach ugruntowała przekonanie, że niezależnie od etiologii niewydolności wątroby, leczenie wspomagające (wątrobowozastępcze) powinno polegać na
HEPATOLOGIA
2014
wątroby pobierane od
hodowanych wsobnie świń;
izolowane komórki tworzą
agregaty na powierzchni
pokrytych kolagenem
„paciorków” (beads)
Doświadczenie kliniczne
hepatocyty izolowane
z wątroby świni lub z wątrób
ludzkich niezakwalifikowanych
do przeszczepu
kazukistyka kliniczna – 15 chorych
na ONW
faza I – 29 chorych na ONW
faza II/III – rekrutacja 171 chorych
na ONW i pierwotną niewydolność
przeszczepionej wątroby
12 chorych na ONW
eliminacji istotnych neurotoksyn, hepatotoksyn oraz
patologicznych mediatorów.
Niestety, ku ogólnemu niezadowoleniu okazało się,
że usunięcie z krwiobiegu większości z tych substancji z użyciem konwencjonalnej hemodializy i/lub chemicznych sorbentów jest niewydajne, a w przypadku
większości toksyn związanych z albuminą, białek średniej wielkości, mediatorów zapalnych, lipidu A (aktywny czynnik endotoksyny bakteryjnej) oraz TGF-β1 jest
praktycznie niemożliwe. Z tego też powodu pojawiły
się złożone systemy detoksykacyjne, takie jak Biologic
143
Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski
DT (dializa wątrobowa), MARS (dializa albuminowa
+ węgiel aktywowany + dializa ultrafiltratu), PrometheusTM (frakcjonowanie osocza + żywice wymienne
+ hemodializa), hemodializa albuminowa (single-pass
albumin dialysis – SPAD), oraz zainteresowano się
wielkoobjętościową transfuzją wymienną osocza [16,
18–23]. Upłynęło jednak ponad 20 lat od pierwszych
doświadczeń z systemem MARS (Teraklin, Gambro)
i niewiele mniej czasu od pojawienia się pokrewnego
mu systemu PrometheusTM (Fresenius) do ukazania
się danych klinicznych o ograniczonej skuteczności
terapeutycznej obu technologii. Wyniki zakończonych niedawno wieloośrodkowych kontrolnych badań
klinicznych wykazały jednoznacznie, że u chorych
z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności wątroby
i ostrą encefalopatią wątrobową leczonych z użyciem
systemu MARS (RELIEF trial) lub PrometheusTM
(HELIOS trial) wskaźniki śmiertelności nie są lepsze
w porównaniu z chorymi, u który stosowano standardowe leczenie zachowawcze (standard of medical
care) [24, 25]. W badaniach RELIEF nie potwierdzono korzystnego wpływu terapeutycznego na przebieg
ostrej encefalopatii wątrobowej. Efekt taki odnotowano we wcześniejszych badaniach klinicznych [26].
Pozytywne sygnały dotarły jedynie z Rigshospitalet
w Kopenhadze, gdzie wykazano, że wielkoobjętościowa transfuzja wymienna osocza (therapeutic plasma
exchange – TPE) przynosi korzystne wymierne efekty
terapeutyczne u chorych na ONW. Jednak z wielu powodów TPE polegająca na wymianie 30 l osocza w ciągu 3 kolejnych dni budzi kontrowersje. Ponadto TPE
testowano na chorych z ONW, a więc w schorzeniu,
które nawet w tak wielkim kraju jak Stany Zjednoczone dotyczy około 2 tysięcy przypadków w ciągu roku.
Zastanawia także fakt, że informacje dotyczące trwającego 11 lat i zakończonego w 2009 roku wieloośrodkowego badania klinicznego EMPET przedstawiono
dotąd jedynie w postaci doniesienia zjazdowego [22,
23]. W tabeli 1. przedstawiono podstawowe techniki
detoksykacyjne, jakie w ciągu minionego półwiecza
stosowano jako leczenie wspomagające (wątrobowozastępcze) w niewydolności wątroby.
W ONW oraz w schyłkowym okresie marskości
następuje utrata niemal wszystkich funkcji wątroby:
biotransformacji, detoksykacji, zdolności do syntezy
białek, metabolizmu węglowodanów, syntezy tłuszczów itd. Wiedza ta już w połowie ubiegłego stulecia
nasunęła naukowcom myśl skonstruowania „sztucznej
wątroby”. W urządzeniach tych egzogenne komórki
wątrobowe (pierwotne hepatocyty, komórki uzyskane
z nowotworu wątroby) lub skrawki świeżej wątroby
mają wspomóc uszkodzoną wątrobę. Od połowy lat 80.
ubiegłego wieku w prototypach sztucznych wątrób stosowano hepatocyty zwierzęce, najczęściej pochodzące
144
z wątrób świń. Strategia ta była podyktowana tym, że
podstawowe funkcje fizjologiczne i metaboliczne wątroby świni i człowieka są zbieżne, a aktywność niektórych systemów (np. cytochromu P450, który odgrywa
ważną rolę w metabolizmie wielu leków i toksyn) jest
wyższa w wątrobie świni. Ponadto świnie są tanim i łatwo dostępnym źródłem komórek wątrobowych.
Przykładem sztucznej wątroby, w której biologicznym składnikiem są komórki wyizolowane z wątroby
świni, jest HepatAssist-2000TM. Urządzenie to zaprojektowano jako system hybrydowy, w którym czynność
hepatocytów jest wspierana przez kolumny zawierające aktywowany węgiel (Adsorba, Gambro) [27, 28].
Alternatywnym rozwiązaniem jest sztuczna wątroba
znana pod nazwą ELAD (extracorporeal liver assist
device). Kliniczny program z użyciem tej technologii
jest realizowany w Stanach Zjednoczonych od ponad
20 lat [29–31]. Głównym komponentem ELAD są
komórki C3a, które pierwotnie uzyskano jako subklon
komórek hepatoblastoma HepG2. Zasadnicze różnice
pomiędzy pierwotnymi hepatocytami i komórkami
C3a to zdolność komórek nowotworowych do ekspansji
(proliferacji) in vitro oraz niski stopień zróżnicowania.
Ten drugi aspekt jest bardzo ważny, ponieważ aktywność metaboliczna komórek C3a jest na znacznie niższym poziomie w porównaniu z normalnymi hepatocytami, m.in. brak metabolizmu amoniaku, synteza
śladowych ilości albuminy i innych białek [32, 33].
Ponadto należy z wielką uwagą śledzić losy chorych
leczonych z użyciem komórek pochodzenia nowotworowego pod kątem powikłań, takich jak indukcja
procesu nowotworzenia [32, 34]. Pomimo tych ograniczeń, zespół dr. Chamuleau z Amsterdam Medical
Center (AMC) zrezygnował z komórek wątrobowych
świni na rzecz linii komórkowej, którą wyprodukowano z tkanki pierwotnego raka wątroby (hepatoma)
[35]. Co prawda decyzja ta była podyktowana tym, że
w połowie pierwszej dekady XXI wieku wprowadzono
w Europie zakaz używania do celów terapeutycznych
komórek wątrobowych świni (związany z ryzykiem
infekcji retrowirusem PERV), wyniki badań przedklinicznych nad HepaRG-AMC Bioartificial Liver są
obiecujące i wiele wskazuje na to, że badania kliniczne
fazy I rozpoczną się w niedalekiej przyszłości.
Dotychczas tylko HepatAssistTM oraz ELAD były
testowane w badaniach klinicznych z grupą kontrolną
[27, 28, 31]. W przypadku obu technologii nie udało
się uzyskać poprawy wskaźników śmiertelności u chorych na ONW. Wydaje się, że jedną z głównych przyczyn „porażki” było to, że terapia z użyciem sztucznej
wątroby była leczeniem pomostowym do transplantacji wątroby. Przy okazji okazało się, że przeszczepienie
wątroby miało decydujący wpływ na pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był wskaźnik śmiertelności
HEPATOLOGIA
2014
Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym?
w ciągu 30 dni po leczeniu wątrobowozastępczym.
Niestety, dalsze prace na HepatAssist™ zostały wstrzymane, ponieważ ani firmie Circe Biomedical, Inc., ani
kolejnym właścicielom tej technologii (Arbios Systems, Inc., HepaLife, Inc.) nie udało się zgromadzić
środków finansowych na dodatkowe badania kliniczne
fazy III. W przypadku ELAD inwestorzy Vital Therapies, Inc. (San Diego, USA) zgromadzili w 2013 roku
150 milionów dolarów, dzięki czemu rozpoczęto trzy
wieloośrodkowe badania kliniczne fazy III. Rekrutacja chorych odbywa się w Chinach, Australii i Europie. Zdaniem autorów, przy wszystkich zastrzeżeniach
związanych ze stosowaniem komórek nowotworowych
jako składnika biologicznego sztucznej wątroby, terapia komórkowa u chorych z ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby oraz chorych z ostrym nawrotowym
WZW (np. flare of viral hepatitis B) jest uzasadniona.
Być może komórki C3a nie metabolizują amoniaku
i nie są w stanie syntetyzować wielu spośród 20 tysięcy
białek produkowanych przez zdrową wątrobę, ale jest
wielce prawdopodobne, że podobnie jak pierwotne
hepatocyty są one w stanie eliminować mediatory odczynu zapalnego oraz inicjować zmiany w środowisku
humoralnym, które sprzyjają regeneracji wątroby [36,
37]. A przecież odczyn zapalny i blokada odczynu regeneracyjnego odgrywają istotną rolę w patofizjologii
niewydolności wątroby u chorych z ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby oraz nawrotem WZW typu
B. W tabeli 2. wymienione są urządzenia wątrobowozastępcze wykorzystujące składnik biologiczny, które
w ciągu minionego ćwierćwiecza testowano w warunkach klinicznych.
SELEKCJA CHORYCH DO LECZENIA
WĄTROBOWOZASTĘPCZEGO
Niezmiernie ważnym, chociaż rzadko poruszanym
w piśmiennictwie, zagadnieniem jest wybór metody
leczenia wątrobowozastępczego w zależności od etiologii, patofizjologii i przebiegu klinicznego niewydolności wątroby. Aspekt ten nie był brany pod uwagę
podczas przygotowań do wieloośrodkowych badań
RELIEF i HELIOS oraz ich realizacji, co zdaniem wielu ekspertów było jedną z głównych przyczyn porażki obu programów. W obu badaniach grupa chorych
biorących udział była skrajnie heterogeniczna pod
względem etiologii, stopnia niewydolności wątroby,
symptomatologii oraz wskaźników biochemicznych.
Tym samym określone leczenie detoksykacyjne stosowano niezależnie od tego, czy w danym przypadku przeważały objawy i skutki toksemii, następstwa
uogólnionego odczynu zapalnego (sepsa, samoistne
bakteryjne zapalenie otrzewnej – SBP, SIRS, MODS),
zespół wątrobowo-nerkowy czy objawy schyłkowej
HEPATOLOGIA
2014
niewydolności wątroby. Zdaniem autorów, decydując
się na leczenie wątrobowozastępcze oraz dokonując
wyboru określonej metody, należy uwzględnić następujące elementy:
1) choroba podstawowa:
• ostra niewydolność wątroby (ONW),
• zaostrzenie przewlekłego schorzenia wątroby (acute-on-chronic liver failure), najczęściej marskości,
• ostry nawrót WZW (zwłaszcza typu B, ponieważ
przebieg kliniczny przypomina ONW),
• alkoholowe zapalenie wątroby,
• pierwotna niewydolność przeszczepionej wątroby;
2) czynnik wywołujący niewydolność wątroby (np. infekcja górnych dróg oddechowych, SBP, krwawienie
z przewodu pokarmowego, odwodnienie, hipokalemia, błąd dietetyczny, spożycie nadmiernej ilości
alkoholu);
3) objawy kliniczne (np. zaburzenia świadomości, hipowolemia, krwawienie, żółtaczka, wodobrzusze);
4) charakter i stopień nasilenia zaburzeń metabolicznych (np. toksemia, hipoglikemia, zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej, zaburzenia krzepnięcia, hipercytokinemia);
5) wskaźniki laboratoryjne (np. hiperammonemia, hiperbilirubinemia, spadek poziomu czynnika krzepnięcia V, małopłytkowość, wskaźnik INR);
6) charakter i stopień nasilenia powikłań [niewydolność nerek (zespół wątrobowo-nerkowy), encefalopatia, wzrost ciśnienia śródczaszkowego (obrzęk
mózgu), hipowolemia].
W wyniku analizy tych elementów zespół lekarski
zajmujący się leczeniem chorego ma (przykładowo) do
wyboru następujące opcje:
1) w przypadku acute-on-chronic liver failure, ostrej
encefalopatii wątrobowej, zaawansowanej cholestazy oraz zespołu wątrobowo-nerkowego – zastosować detoksykację z użyciem konwencjonalnej dializy, dializy albuminowej lub techniki kombinacyjnej
(dializa + adsorbery);
2) w przypadku toksemii przebiegającej z hipercytokinemią (ONW, ostry nawrót WZW, alkoholowe
zapalenie wątroby, niewydolność wątroby powikłana zakażeniem) – zastosować hemofiltrację lub
selektywną filtrację osocza z użyciem błony półprzepuszczalnej o zwiększonej przepuszczalności
dla albuminy i mediatorów odczynu zapalnego, np.
SEPETTM, EVACLIOTM. Można także zastosować
wielkoobjętościową transfuzję wymienną osocza,
sztuczną wątrobę zawierającą biologicznie czynne
komórki wątrobowe oraz detoksykację z użyciem
adsorberów w skojarzeniu z TPE (konwencjonalna
transfuzja wymienna osocza). Ta ostatnia kombinacja jest najczęściej stosowaną metodą leczenia wątrobowozastępczego w Japonii;
145
Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski
3) w przypadku utraty głównych czynności wątroby –
zastosować wielkoobjętościową transfuzję wymienną
osocza, leczenie sztuczną wątrobą lub hemofiltrację z użyciem membrany o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy. W terapii zastępczej należy
uwzględnić zwiększone ilości mrożonego osocza
oraz roztwór albuminy.
Interdyscyplinarny zespół zajmujący się leczeniem
niewydolności wątroby powinien także podjąć decyzje
dotyczące następujących kwestii:
1) kiedy wkroczyć z leczeniem wątrobowozastępczym,
2) intensywność leczenia wątrobowozastępczego (liczba sesji terapeutycznych, czas trwania pojedynczej
sesji),
3) jak długo kontynuować leczenie wątrobowozastępcze,
4) kiedy (w jakich warunkach) uznać leczenie wątrobowozastępcze za bezcelowe.
LECZENIE WĄTROBOWOZASTĘPCZE –
QUO VADIS?
W przypadku systemów MARS i PrometheusTM,
w związku z porażką programów badawczych RELIEF
i HELIOS, trudno jest przewidzieć, jakie będą dalsze
losy tych technologii. Zdaniem autorów nastąpi spadek zainteresowania ze strony klinicystów oraz bardzo
ostrożne, racjonalne ustalanie wskazań do leczenia,
np. encefalopatia wątrobowa niepoddająca się leczeniu
zachowawczemu, zespół wątrobowo-nerkowy, cholestaza przebiegająca z uporczywym świądem skóry,
polekowe uszkodzenie wątroby. Chociaż dochodzą
sygnały, że producenci obu systemów rozpoczęli prace nad ich ulepszeniem, to należy zwrócić uwagę na
fakt, że wieloośrodkowe badania RELIEF i HELIOS
były długotrwałe i bardzo kosztowne. Dlatego upłynie
wiele lat, zanim przekonamy się, czy nowy MARS
i/lub PrometheusTM jest skuteczny w leczeniu acute-on-chronic liver failure i wielu innych postaci niewydolności wątroby.
Niepewna jest także przyszłość sztucznych wątrób opartych na terapii komórkowej. Dotyczy to nie
tylko systemu ELAD, lecz także sztucznej wątroby
z Uniwersytetu w Amsterdamie, w której składową
biologiczną jest również linia komórkowa uzyskana
z nowotworu wątroby (hepatoma) [35]. W przypadku
ELAD interesujące jest to, że rozpoczęte pod koniec
2013 r. badania kliniczne fazy III dotyczą chorych
z ostrym nawrotem (tzw. flair) zakażenia HBV oraz
chorych z ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby.
Na przełomie ubiegłego i obecnego wieku jeden
z autorów niniejszego artykułu (J.R.) zaproponował
leczenie niewydolności wątroby z użyciem filtrów kapilarnych zbudowanych z membrany o efektywnym
punkcie odcięcia na poziomie 100 000 Da (miara cię-
146
żaru cząsteczkowego) [38]. Termin efektywny ma duże
znaczenie, ponieważ ze względu na przestrzenną budowę albuminy, skłonność do tworzenia przez niektóre mediatory związków złożonych (np. multimerów),
strukturę samej membrany, rodzaj polimeru użytego
do produkcji membrany i wiele innych czynników,
rzeczywisty punkt odcięcia może być na znacznie
wyższym poziomie (w przypadku zwykłej błony polisulfonowej nawet na poziomie 200 000 Da). Terapia
z użyciem hemofiltru o zwiększonej przepuszczalności
dla albuminy została nazwana wybiórczą (selektywną)
filtracją osocza (selective plasma filtration therapy –
SEPET). Podczas leczenia z użyciem SEPETTM ultrafiltrat zawiera wszystkie poznane dotychczas toksyny
i mediatory, jakie odgrywają rolę w patofizjologii niewydolności wątroby. Większość czynników krzepnięcia,
immunoglobuliny, lipidy, większe białka itp. pozostają
w łożysku naczyniowym. Jako płyn zastępczy używany
jest roztwór wieloelektrolitowy, roztwór albuminy
o stężeniu 20% oraz mrożone osocze. Hemofiltry
SEPETTM zostały poddane intensywnym badaniom
przedklinicznym in vitro oraz in vivo na świniach z doświadczalnie wywołaną ostrą niewydolnością wątroby
[38]. Następnie technologię SEPETTM przetestowano
na chorych z zaostrzeniem przewlekłej niewydolności
wątroby i ostrą encefalopatią zgodnie z protokołem
zatwierdzonym przez Agencję ds. Żywności i Leków
(Food and Drug Administration – FDA). Wyniki badań
klinicznych były pozytywne i FDA wyraziła zgodę na
wykonanie kontrolnych badań klinicznych z randomizacją fazy II/III [39]. Autorzy prowadzą obecnie przedkliniczne badania nad systemem ALEX , który oprócz
filtru o charakterystyce zbliżonej do SEPETTM zawiera
konwencjonalny dializator oraz kolumnę z aktywowanym węglem. W odróżnieniu od SEPETTM, EVACLIO
i wielu innych technologii detoksykacyjnych, system
ALEX został zaprojektowany do hemodiafiltracji oraz
transfuzji wymiennej albuminy (albumin exchange therapy). Zdaniem autorów transfuzja wymienna albuminy może się okazać ważną, a nawet główną metodą
detoksykacji w niewydolności wątroby [40]. Dlaczego?
Otóż o tym, że albumina wiąże i tym samym inaktywuje liczne toksyny, a następnie transportuje je do wątroby, gdzie podlegają chemicznej transformacji, lub
nerek w celu wydalenia z moczem wiadomo od dawna.
Stosunkowo niedawno zwrócono uwagę na to, że akumulacja toksyn w krwiobiegu, przestrzeni zewnątrzkomórkowej oraz tkankach jest nie tylko skutkiem nadmiernej „produkcji” oraz upośledzonej transformacji
przez niewydolną wątrobę, lecz także wyczerpania się
tzw. albumin binding capacity (ABC) [41]. Wykazano
także, że w niewydolności wątroby, sepsie oraz wielu
innych stanach chorobowych cząsteczki albuminy ulegają strukturalnym i czynnościowym modyfikacjom,
HEPATOLOGIA
2014
Co nowego w leczeniu wątrobowozastępczym?
np. oksydacji, co dodatkowo upośledza ABC [42, 43].
Z tych powodów wymiana endogennej, wysyconej toksynami albuminy oraz defektywnych form albuminy na egzogenną albuminę o prawidłowej ABC może
stanowić nową formę leczenia wątrobowozastępczego. Przy okazji pojawia się możliwość wykorzystania
pomiaru ABC jako nowego testu czynnościowego
i rokowniczego u chorych z niewydolnością wątroby.
Strategię tę proponuje nie tylko nasza grupa, lecz także zespół Jalana z University College London (Wielka
Brytania). Najnowsza wersja systemu UCL-ARSeNEL
składa się z trzech elementów: hemofiltru do separacji
osocza, kolumny wypełnionej sorbentem zdolnym do
wybiórczego wiązania endotoksyny oraz wtórnego filtru o zwiększonej przepuszczalności dla albuminy [44].
LECZENIE WĄTROBOWOZASTĘPCZE –
ASPEKT EKONOMICZNY
W dyskusji na temat leczenia wątrobowozastępczego nie sposób pominąć aspektów ekonomicznych. Zarówno MARS , jak i PrometheusTM to skomplikowane, trudno dostępne i kosztowne w użyciu urządzenia.
W Niemczech koszt pojedynczego leczenia z użyciem
systemu MARS wynosi około 2,9 tysiąca euro. W Polsce refundacja za terapię z użyciem systemu MARS
lub PrometheusTM jest niewiele niższa, wynosi bowiem
około 10 tysięcy zł za pojedynczą sesję teraputyczną.
Nie ulega wątpliwości, że jest to kwota bardzo wysoka,
zwłaszcza w świetle zastrzeżeń odnośnie do skuteczności terapeutycznej tych urządzeń. Tym bardziej, że
z wyjątkiem chorych na ONW, u których istnieje szansa na pełne wyleczenie, osoby z przewlekłym schorzeniem wątroby mogą w najlepszym razie liczyć na poprawę (np. wybudzenie ze śpiączki) i powrót do stanu
ogólnego z okresu poprzedzającego epizod niewydolności wątroby. W takim przypadku rodzi się pytanie,
czy wydatek kilkudziesięciu tysięcy złotych na paliatywne leczenie z użyciem systemu MARS lub PrometheusTM, a tym bardziej znacznie kosztowniejszej
sztucznej wątroby jest uzasadniony. Zapewne nie. Na
marginesie warto zauważyć, że w przypadku ostrej niewydolności wątroby każdy chory, u którego udałoby
się uniknąć przeszczepu dzięki leczeniu wątrobowozastępczemu, to dla polskiego podatnika oszczędności
rzędu wielu milionów złotych (koszty przeszczepu, dożywotniej immunosupresji, leczenia powikłań wynikających z zaburzeń odporności, ponownej transplantacji w razie odrzucenia przeszczepu itp).
PIŚMIENNICTWO
1. Boroń-Kaczmarska A. Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na
rok 2011. Szczeklik A (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków
2011; 1044-6.
HEPATOLOGIA
2014
2. Prevention and Control of Viral Hepatitis Infection: Framework for Global Action. World Health Organization 2012;1-28.
Dostępne pod adresem URL: http//www.who.int/csr/disease/
hepatitis/GHP_framework.pdf.
3. World Health Organization; Fact Sheets No. 164 and No. 204,
July 2013. Dostępne pod adresem URL: http//www.wjo.int
4. WHO Executive Board, Viral hepatitis. Report by the Secretariat. EB126/15, 12 November 2009. Last accessed 25 April
2012. Dostępne pod adresami URL: http://www.cdc.gov/nchs/
fastats/liveris.htm oraz http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/
EB126/B126_15-en.pdf
5. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, et al. The contributions
of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis
and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45: 529-38.
6. Emiroglu N. WHO data presented at Hepatitis B and C Summit
Conference, European Liver Patients Association, October 1415, 2010.
7. Clements CJ, Baoping Y, Crouch A, et al. Progress in the control
of hepatitis B infection in the Western Pacific Region. Vaccine
2006; 24: 1975-82.
8. Aggarwal R. The global prevalence of hepatitis E virus infection
and susceptibility: a systematic review: World Health Organization 2010.
9. World Health Organization www.liverfoundation.org (hepc.liverfoundation.org; dostępne w lutym 2014).
10. Dostępne pod adresem URL: http://www.cdc.gov/nchs/fastats/
liveris.htm, www.aasld.org (dostępne w lutym 2014).
11. Centers for Disease Control (CDC), Vital Statistics of the United States: Mortality, Work Table I: Deaths from each cause, by
5-year age groups, race, and sex: United States, 2001; pp. 125881; reassessed on April 28, 2004. Dostępne pod adresem URL:
http://www.cdc.gov/nchs/fastats/liveris.htm.
12. Centers for Disease Control (CDC) & National Center for
Health Statistics (NCHS), oraz National Vital Statistics Report,
September 18, 2003. Dostępne pod adresem URL: http://www.
cdc.gov/nchs/fastats/liveris.htm.
13. Centers for Disease Control (CDC), National Vital Statistics Report. 2003, vol. 52, No. 9; Table D, page 8.
14. Piorkowsky NY. Europe’s hepatitis challenge: defusing the “viral
timebomb”. J Hepatol 2009; 51: 1068-73.
15. WHO Europe Region. Hepatitis Fact and Figures. Accessed
20.08.2010. Dostępne pod adresem URL: http://www.euro.who.
int/en/what-we-do/health-topics/diseases-and-conditions/
hepatitis/facts-and-figures.
16. Rozga J. Liver support technology – an update. Xenotransplantation 2006; 13: 380-9.
17. Rozga J, Małkowski P. Artificial liver support: quo vadis? Ann
Transplant 2010; 15: 92-101.
18. Stange J, Ramlow W, Mitzner S, et al. Dialysis against a recycled
albumin solution enables the removal of albumin-bound toxins.
Artif Organs 1993; 17: 809-13.
19. Falkenhagen D, Strobl W, Vogt G, et al. Fractionated plasma
separation and adsorption system: a novel system for blood purification to remove albumin bound substances. Artif Organs
1999; 23: 81-6.
20. Sauer IM, Goetz M, Steffen I, et al. In vitro comparison of
the molecular adsorbent recirculation system (MARS) and
single-pass albumin dialysis (SPAD). Hepatology 2004; 39:
1408-14.
21. Sabin S, Merritt JA. Treatment of hepatic coma in cirrhosis by
plasmapheresis and plasma infusion (plasma exchange). Ann
Int Med 1968; 68: 1-7.
147
Jacek Rózga, Tomasz Piątek, Piotr Małkowski
22. Larsen FL, Schmidt LE, Wendon J, et al. Liver assisting with
high-volume plasma exchange in patients with acute liver failure. Hepatology 2010; 52 (suppl): 376A.
23. European Multicenter Plasma Exchange Trial: A Controlled,
Open, Randomised, Multicenter Study in Patients With Acute
Liver Failure. Identifier: NCT00950508. Study start date June
1998. Study completion date: July 2009. Dostępne pod adresem
URL: http//www.ClinicalTrials.gov
24. Banares R, Nevens F, Larsen FS, et al. Extracorporeal albumin
dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in
acute-on-chronic-liver failure: the RELIEF trial. Hepatology
2013; 57: 1153-62.
25. Kribben A, Gerken G, Haag S, et al. Effects of fractionated plasma separation and adsorption on survival in patients in patients
with acute-on-chronic-liver failure. Gastroenterology 2012;
142: 782-9.
26. Hassanein TI, Toften F, Brown RS Jr, et al. Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for hepatic
encephalopathy in advanced cirrhosis. Hepatology 2007; 46:
1853-62.
27. Rozga J, Williams F, Ro MS, et al. Development of a bioartificial
liver: properties and function of a hollow-fiber module inoculated with liver cells. Hepatology 1993; 17: 258-65.
28. Demetriou AA, Brown AS, Busuttil RW, et al. Prospective, randomized, multicenter, controlled trial of a bioartificial liver in
treating acute hepatic failure. Ann Surg 2004; 239: 660-70.
29. Sussman NL, Chong MG, Koussayir T, et al. Reversal of fulminant hepatic failure using an extracorporeal liver assist device.
Hepatology 1992; 16: 60-5.
30. Ellis AJ, Hughes RD, Wendon JA, et al. Pilot-controlled trial of
the extracorporeal liver assist device in acute liver failure. Hepatology 1996; 24: 1446-51.
31. Duan Z, Xin A, Zhang S, et al. 3-year follow up of acute-onchronic liver failure (ACLF) subjects in a randomized, controlled, multicenter trial of the ELAD bioartificial liver support
system in 49 Chinese subjects reveals significant transplant-free
survival (TFS) benefit. Hepatology 2010; 52 (suppl): 1089A.
32. Nyberg SL, Remmel RP, Mann HJ. Primary hepatocytes outperform HepG2 cells as the source of biotransformation functions
in bioartificial liver. Ann Surg 1994; 220: 59-67.
33. Mavri-Damelin D, Damelin LH, Eaton S, et al. Cells for bioartificial liver devices: the human hepatoma-derived cell line C3A
produces urea but does not detoxify ammonia. Biotechnol Bioeng 2008; 99: 644-51.
34. Roberts EA, Letarte M, Squire J, et al. Characterization of human hepatocyte cell lines derived from normal liver tissue.
Hepatology 1994; 19: 1390-9.
35. Nibourg GAA, Hoekstra R, van der Hoeven TV, et al. Effects
of acute-liver-failure-plasma exposure on hepatic functionality
of HepaRG-AMC-bioartificial liver. Liver Int 2013; 33: 516-24.
36. Eguchi S, Kamlot A, Ljubimova J, et al. Fulminant hepatic failure
in rats: survival and effects on blood chemistry and liver regeneration. Hepatology 1996; 24: 1452-9.
37. Suk KS, Lilja H, Kamohara Y, et al. Bioartificial liver treatment
in fulminant hepatic failure rats: effect on DNA binding activity of growth induced and liver-enriched transcription factors.
J Surg Res 1999; 85: 243-50.
38. Rozga J, Umehara Y, Trofimenko A, et al. A novel plasma filtration therapy for hepatic failure: preclinical studies. Ther Apheresis Dialysis 2006; 10: 138-44.
39. Rozga J. Selective Plasma Filtration Therapy (SEPET™) for Liver
Failure – Early Clinical Experience. European Society for Artificial Organs, Krems, Austria, May 2007.
148
40. Rozga J, Piatek T, Malkowski P. Human albumin: old, new and
emerging applications. Ann Transplant 2013; 18: 205-17.
41. Jalan R, Schnurr K, Mookerjee RP, et al. Alterations in the functional capacity of albumin in patients with decompensated cirrhosis is associated with increased mortality.
Hepatology 2009,
50: 555-64.
42. Anraku M, Yamasaki K, Maruyama T, et al. Effect of oxidative
stress on the structure and function of human serum albumin.
Pharm Res 2001; 18: 632-9.
43. Oettl K, Stauber RE. Physiological and pathological changes in
the redox state of human serum albumin critically influence its
binding properties. Br J Pharmacol 2007; 151: 580-90.
44. Davies N, Proven A, Leckie P, et al. The development and testing
of the UCL liver support device (UCL-ARSENEL): improvement of survival in paracetamol-induced acute liver failure pigs.
Hepatology 2010; 52 (suppl): 1092A.
HEPATOLOGIA
2014