docRola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego
download 
Reklamacja Transkrypt
Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego
Folia Medica Lodziensia, 2010, 37/1:89-109 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego The role of melatonin in the gastrointestinal diseases MARIA WIŚNIEWSKA-JAROSIŃSKA, JAN CHOJNACKI Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Katedra Medycyny Wewnętrznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Centralny Szpital Weteranów im. WAM Streszczenie: Melatonina (MEL) pełni rolę bardzo ważnego enterohormonu w przewodzie pokarmowym. Pomimo, że od momentu jej wyizolowania z szyszynki przez Aarona Lernera w 1958 roku minęło ponad 50 lat wciąż poznajemy nowe aspekty jej działania. Wielu badaczy potwierdziło wysokie stężenia MEL w tkankach przewodu pokarmowego, wielokrotnie przewyższające wartości stężeń we krwi obwodowej. W szeregu schorzeń układu trawiennego opisano zmiany sekrecji i metabolizmu MEL. Są one często następstwem tych chorób, ale z drugiej strony w istotny sposób mogą także wpływać na ich obraz kliniczny. W miarę poznawania funkcji fizjologicznych MEL oraz roli zaburzeń jej homeostazy w patogenezie wielu schorzeń poszerzamy również możliwości jej terapeutycznego wykorzystania w leczeniu wspomagającym wielu chorób czynnościowych i organicznych przewodu pokarmowego. W pracy przedstawiono zbiorczo informacje dotyczące roli MEL w wybranych chorobach przewodu pokarmowego. Słowa kluczowe: melatonina, komórki enterochromafinowe, receptory melatoninowe, przewód pokarmowy. Abstract: Melatonin (MEL) plays a role of an important enterehormone in the gastrointestinal tract. Although more than fifty years have already passed since the moment of its isolation from the pineal gland by Aaron Lerner in 1958, we still reveal new aspects of its action. A number of researchers confirmed the high MEL concentration in the gut tissues, several times surpassing its concentration in peripheral blood. The changes of MEL secretion and metabolism have been described in many gastrointestinal disorders. They can be the consequence of the diseases, but they also do not remain without an effect on the clinical picture of these disorders. With increasing knowledge about physiological function of melatonin and the role of its disturbed homeostasis in Adres do korespondencji: Dr Maria Wiśniewska-Jarosińska; Klinika Gastroenterologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Centralny Szpital Weteranów im. WAM; 90-647 Łódź, Plac Hallera 1, tel/fax 042 639 30 49; e-mail: [email protected] 90 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego the pathogenesis of many gastrointestinal diseases, the indications for its therapeutic use in the supportive treatment of many functional and organic gastrointestinal diseases are being widened. In this paper the authors present a comprehensive review on the role of MEL in the selected diseases of the gut. Key words: melatonin, enterochromaffin cells, melatoninergic receptors, gastrointestinal tract. Wstęp Przewód pokarmowy stanowi bogate źródło melatoniny (MEL) odpowiadając za większość jej dziennego wydzielania. Hormon ten został wyizolowany z szyszynki przez Aarona Lernera [1] w 1958 roku, a jego obecność w przewodzie pokarmowym, w błonie śluzowej wyrostka robaczkowego, po raz pierwszy opisali Raikhlin i Kvetnoy w 1974 roku [2]. Od tamtego momentu wielu badaczy potwierdziło wysokie stężenia MEL w tkankach przewodu pokarmowego, 10 - 100-krotnie przewyższające wartości stężeń we krwi obwodowej [3-6]. Bubenik i wsp. [3] wykazali, że nocne stężenie MEL w surowicy szczurów wynosiło 40 pg/mL, podczas gdy stężenia hormonu w tkankach jelita czczego i krętego kształtowały się na poziomie 500 pg/mL. Przeliczając stężenie hormonu na gram tkanki, a zarazem uwzględniając dużą powierzchnię przewodu pokarmowego Huether [6] obliczył, że ilość MEL produkowana w obrębie układu trawiennego ptaków i ssaków przekracza 400-krotnie ilość jej szyszynkowej frakcji [6]. Hormon ten, podobnie jak serotonina jest produkowany przez komórki enterochromafinowe (EC) rozsiane na całej długości przewodu pokarmowego, a także w trzustce i drogach żółciowych. Obecność MEL stwierdzono w przełyku, żołądku, dwunastnicy (kosmkach dwunastniczych, kryptach Lieberküna, gruczołach Brunnera), jelicie cienkim i grubym. Melatonina znajduje się we wszystkich warstwach przewodu pokarmowego: błonie mięśniowej, błonie podśluzowej, z największą koncentracją w błonie śluzowej Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 91 [7]. Według Messnera i wsp. [8] najwyższe stężenie tego hormonu występuje w jelicie cienkim i okrężnicy. W wątrobie MEL została znaleziona w jądrach hepatocytów [9], a jej stężenie w komórkach wątrobowych jest 15-krotnie wyższe niż dzienne stężenie we krwi [7]. Metodą radioimmunologiczną potwierdzono także obecność MEL w żółci. Zakresy stężeń tego hormonu w skondensowanej żółci w pęcherzyku żółciowym wahają się między 2 000 a 11 000 pg/mL i są najwyższe spośród stężeń w jakiejkolwiek innej części przewodu pokarmowego [10]. W nieskondensowanej żółci średnie stężenie MEL wynosi około 85 pg/mL. Przypuszcza się, że tak duża zawartość MEL w żółci zapobiega uszkodzeniom nabłonka dróg żółciowych i jelit przez kwasy żółciowe [11]. Substratem do produkcji MEL jest egzogenny L-tryptofan, znajdujący się w produktach żywnościowych. Wydzielanie MEL z komórek EC przewodu pokarmowego podlega rytmom dobowym, ale też w dużej mierze zależy od składu spożywanych posiłków, a zwłaszcza zawartości produktów bogatych w tryptofan [12]. Melatonina wykazuje swoje działanie na drodze autokrynnej, parakrynnej i endokrynnej [13, 14]. Działanie to w zakresie układu pokarmowego dotyczy regulacji najważniejszych jego czynności – motorycznej i wydzielniczej, a pośrednio także trawiennej. Zdaniem Bubenika, MEL w przewodzie pokarmowym wykazuje właściwości fizjologicznego antagonisty serotoniny [15]. Melatonina wywiera swoje biologiczne działanie poprzez połączenie ze specyficznymi receptorami. Receptory melatoninowe należą do receptorów błonowych sprzężonych z białkami regulacyjnymi wiążącymi nukleotydy guanylowe (białka G). Według najnowszej klasyfikacji u ssaków wyróżnia się trzy typy receptorów: MT1, MT2 i MT3. Receptory MT1 o wysokim powinowactwie, których pobudzenie powoduje zahamowanie aktywności cyklazy adenylowej w komórkach docelowych, zlokalizowano w wielu strukturach OUN, ale także w siatkówce, nerkach, tarczycy, grasicy oraz w obrębie przewodu pokarmowego - w jelitach [16]. Receptor melatoninowy MT2 wywiera swoje działanie poprzez hamowanie wytwarzania wewnąt- 92 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego rzkomórkowego cAMP i cGMP, a jego obecność stwierdzono m.in. w wątrobie, trzustce, jelitach [17]. Najmniej poznanym receptorem pozostaje MT3. Doniesienia Nosjeana i wsp. [18] wykazały duże podobieństwo tego receptora do reduktazy chinonowej QR2, enzymu posiadającego właściwości oksydoredukcyjne. Melatonina wywiera swój efekt biologiczny również przy udziale receptorów jądrowych. Pierwsze sugestie dotyczące istnienia receptorów jądrowych dla MEL pochodzą z badań Reitera i wsp. [19], którzy wykazali kumulację MEL w jądrach komórek wątrobowych. Sklonowano i wyróżniono sześć typów receptorów jądrowych: RZRα, RORα1, RORα2, RORα3, RZRβ i RORγ. Nazwano je receptorami RZR/ROR, ponieważ wykazały podobieństwo do receptorów retinoidowych RZR (ang. retinoid Z receptor) i zaliczono je do receptorów sierocych ROR (ang. retinoic acid receptor – related orphan receptor), bowiem nie ustalono początkowo ich endogennego liganda. MEL działa głównie na receptor jądrowy RZR/RORα oraz w mniejszym stopniu na RZRβ. Różne rozmieszczenie form receptora może świadczyć o ich odmiennym działaniu. Receptory RZR/RORα znaleziono prawie we wszystkich tkankach organizmu, ale największą ich ekspresję stwierdzono m.in. w wątrobie i trzustce [20]. Receptory RZRβ są natomiast głównie zlokalizowane w mózgu, siatkówce i nadnerczach [21]. Melatonina wykazuje również działanie pozareceptorowe wiążąc się wewnątrzkomórkowo m.in. z kalmoduliną i wpływając tym samym na cyklazę adenylową i fosfodiesterazę [22]. Z dotychczasowych doniesień wynika, że wydzielanie MEL zmienia się wraz z wiekiem. Największą aktywność wydzielniczą komórek EC obserwuje się w okresie pełnej dojrzałości biologicznej (20-40 lat). Po 30-tym roku życia wydzielanie MEL systematycznie zmniejsza się, aż po 65-tym roku życia zanika rytm dobowy wydzielania MEL [23]. Ta zmiana wydzielania hormonu, zależna od wieku, może także wpływać na obraz kliniczny wielu chorób przewodu pokarmowego, co w szczególności dotyczy zaburzeń czynnościowych. Melatonina wykazuje istotne działanie gastroprotekcyjne. Hormon ten hamuje nadmierną kurczliwość mięśni gładkich przewodu pokarmowego [24], Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 93 hamuje sekrecję kwasu solnego i pepsyny [25], a zwiększa wydzielanie wodorowęglanów przez gruczoły błony śluzowej żołądka i dwunastnicy oraz trzustkę [26-28], wpływa na ekspresję iNOS i COX-2 [29, 30], moduluje uwalnianie prostaglandyn i tlenku azotu [31-33], wykazuje działanie przeciwzapalne [33], immunomodulujące [34] oraz antyoksydacyjne [35-38]. Większość wyżej wymienionych danych literaturowych dotyczących gastroprotekcyjnego działania MEL opiera się na wynikach badań eksperymentalnych, zdecydowanie mniej danych odzwierciedla obserwacje kliniczne. Pogłębienie wiedzy klinicznej pozwoli w przyszłości na lepsze poznanie patogenezy wielu chorób, jak również poszerzy możliwości terapeutycznego wykorzystania MEL w leczeniu wspomagającym niektórych schorzeń, w tym także przewodu pokarmowego. Do chwili obecnej opisano zmiany sekrecji i metabolizmu MEL w niektórych chorobach układu trawiennego, m.in. w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, dyspepsji czynnościowej, zespole jelita nadwrażliwego, nieswoistych zapaleniach jelit oraz chorobach nowotworowych. Rola melatoniny w chorobach jamy ustnej Melatonina jest wydzielana do śliny w formie wolnej, niezwiązanej z albuminami. Jej stężenie w ślinie stanowi 20-30% wartości obserwowanych w surowicy krwi obwodowej [39]. Wyniki badań doświadczalnych wskazują na korzystny efekt miejscowego podania MEL w niektórych schorzeniach jamy ustnej. Cutando i wsp. [40] wykazali, że miejscowa aplikacja MEL po ekstrakcji zębów u psów znacząco zmniejszała wykładniki stresu oksydacyjnego. Korzystne działanie tego hormonu opisano także w chorobach przyzębia, gdzie oprócz efektu antyoksydacyjnego, zmiatania wolnych rodników, działania immunomodulującego i przeciwzapalnego MEL podkreśla się jej stymulujący wpływ na tworzenie tkanki kostnej [41]. 94 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego Rola melatoniny w chorobach przełyku Wyniki dotychczasowych badań eksperymentalnych oraz obserwacji klinicznych wskazują na korzystny wpływ MEL w chorobie refluksowej przełyku. Konturek i wsp. [42] wykazali, że podanie MEL szczurom zmniejszało uszkodzenie błony śluzowej przełyku wywołane działaniem samego kwasu solnego oraz kwasu i żółci. Postulowane mechanizmy ochronnego działania MEL na przełyk są związane z wpływem na szlak cyklooksygenazy i zwiększonym uwalnianiem PGE2, wzrostem aktywności syntazy tlenku azotu i uwalniania NO oraz aktywacją nerwów czuciowych. Ten ostatni mechanizm prawdopodobnie na drodze uwalniania peptydu zależnego od genu dla kalcytoniny (CGRP) także stymuluje aktywność NOS i produkcję NO w przełyku. Mniej jest danych klinicznych na temat skuteczności stosowania MEL u pacjentów z chorobą refluksową przełyku. Między innymi Pereira i wsp. [43] wykazali, że suplementacja MEL i L-tryptofanu w diecie powoduje wyraźne zmniejszenie objawów choroby refluksowej przełyku u większości pacjentów. W badaniu przeprowadzonym przez Klupińską i wsp. [44] wykazano relatywnie wyższe stężenie MEL u pacjentów z nienadżerkowym zapaleniem przełyku (NERD – ang. non-erosive oesophagitis) w porównaniu do grupy kontrolnej, natomiast istotnie niższe poziomy MEL w surowicy obserwowano u chorych z nadżerkowym zapaleniem przełyku stopnia A i B wg klasyfikacji Los Angeles. Autorzy postulują, że wyższe poziomy hormonu w surowicy krwi pacjentów z NERD mogą zapobiegać powstawaniu zmian nadżerkowych błony śluzowej przełyku, ale nie zmniejszają klinicznych objawów choroby. Werbach [45] opisał przypadek 64-letniej kobiety z chorobą refluksową przełyku, która wymagała przewlekłego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP), co z kolei zwiększało ryzyko rozwoju osteoporozy. Podjęto decyzję o włączeniu do terapii MEL. Pozwoliło to na odstawienie IPP bez nawrotu objawów klinicznych choroby refluksowej. Kandil i wsp. [46] potwierdzili skuteczność zarówno samej MEL jak również jej łącznego zastosowania z omeprazolem w łagodzeniu objawów refluksu żołądkowo-przełykowego. Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 95 Rola melatoniny w chorobach żołądka i dwunastnicy Gastroprotekcyjne działanie MEL w zapobieganiu nadżerkom błony śluzowej oraz wrzodom żołądka i dwunastnicy udokumentowano w wielu badaniach eksperymentalnych. Między innymi Konturek i wsp. [47] wywołując „burzę oksydacyjną” w modelach niedokrwienie – reperfuzja u zwierząt stwierdzili, że MEL na drodze „zmiatania” wolnych rodników zapobiega powstawaniu nadżerek błony śluzowej żołądka. W innych badaniach wykazano, że hormon ten korzystnie wpływa na ekspresję enzymów antyoksydacyjnych (dysmutazy ponadtlenkowej, peroksydazy glutationowej) i przeciwdziała uszkodzeniom błony śluzowej żołądka wywołanym działaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych [48], alkoholu [49] czy stresu [50]. Za ważny mechanizm gastroprotekcyjnego działania MEL uznaje się także pobudzenie ekspresji cyklooksygenazy i produkcji prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka [51] oraz zwiększone uwalnianie tlenku azotu [52, 53]. Liaw i wsp. [49] w badaniach doświadczalnych na szczurach podawali liposacharyd w celu wywołania zaburzeń mikrokrążenia i w efekcie uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Zmianom tym zapobiegała dożołądkowo podana MEL. Zdaniem tych badaczy obserwowany korzystny efekt MEL związany jest ze wzrostem miejscowej produkcji tlenku azotu. Kluczową rolę, jaką odgrywa NO w gastroprotekcyjnym działaniu MEL podkreślają także Brzozowska i wsp. [32], gdyż zaobserwowano, że zarówno podana dożołądkowo egzogenna MEL jak również endogenna, syntetyzowana z L-tryptofanu, powoduje wzrost przepływu krwi i wzrost uwalniania NO do światła przewodu pokarmowego. Autorzy ci dowiedli, że podawanie MEL stymuluje aktywność syntazy tlenku azotu (NOS) z następczym wzrostem uwalniania NO co przyczynia się do gojenia uszkodzeń tkanek przewodu pokarmowego poprzez poprawę przepływu krwi w mikrokrążeniu. W innych badaniach eksperymentalnych Tamura i wsp. [55] wykazali, że MEL może również w niektórych stanach działać przeciwstawnie i hamować aktywność syntazy NO, oraz produkcję tlenku azotu. 96 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego Taka sytuacja ma miejsce w ogniskach zakażenia i uszkodzenia, w których tlenek azotu pełni rolę mediatora procesu zapalnego. W modelu zwierzęcym Sener i wsp. [56] wykazali, że egzogenne podanie samej MEL lub łącznie z omeprazolem zmniejsza oksydacyjne uszkodzenie błony śluzowej żołądka wywołane działaniem bifosfonianów. W badaniu klinicznym obejmującym trzyletnią obserwację Komarov i wsp. [57] opisali zaburzenie dobowych i sezonowych rytmów wydzielania MEL u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy. Autorzy postulują, że zaburzenie rytmów sezonowych wydzielania hormonu może być jednym z czynników odpowiadających za nasilenie objawów choroby wrzodowej dwunastnicy w okresie jesiennym. Klupińska i wsp. [44] wykazali istotnie niższe stężenie MEL u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy. Rappaport i wsp. [58] ocenili w mikroskopie elektronowym bioptaty błony śluzowej części przedodźwiernikowej żołądka u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy leczonych IPP oraz IPP w skojarzeniu z MEL. Autorzy potwierdzili korzystny wpływ MEL na procesy troficzne komórek błony śluzowej antrum. Dane literaturowe wskazują również na rolę MEL w dyspepsji czynnościowej, która charakteryzuje się uporczywymi i/lub nawracającymi dolegliwościami, ale bez uszkodzeń organicznych błony śluzowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Klupińska i wsp. [44] wykazali odmienności w wydzielaniu MEL w godzinach nocnych u chorych z różnymi klinicznymi postaciami dyspepsji czynnościowej, w porównaniu z osobami zdrowymi. U osób z zespołem bólu w nadbrzuszu (EPS – ang. Epigastric Pain Syndrome) stężenie MEL w porze nocnej i dziennej (na czczo) było podobne jak u osób zdrowych. W tej grupie stwierdzono jednak, że u osób z bardzo nasilonymi dolegliwościami stężenie MEL w porze dziennej było znamiennie niższe niż u zdrowych. Zakładając, że metabolizm MEL w dyspepsji czynnościowej nie jest zaburzony, wyniki powyższe świadczą o zmniejszonym wydzielaniu MEL, szczególnie w ciągu dnia i po spożywaniu posiłków. Zupełnie odmiennie zachowywało się wydzielanie MEL u osób z dyskomfortem poposiłkowym (PDS – ang. Postprandial Diostress Syndrome) [59]. W tej postaci dyspepsji Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 97 czynnościowej zarówno w porze nocnej jak i dziennej stężenie tego hormonu w surowicy było znamiennie wyższe niż u osób zdrowych i cierpiących na bóle w nadbrzuszu. Przy czym stężenia MEL były tym wyższe, im bardziej nasilone były objawy kliniczne dyspepsji. Te ważne spostrzeżenia wskazują na możliwość „biochemicznego różnicowania” obu postaci dyspepsji. Interpretacja kliniczna uzyskanych wyników nie jest jednak łatwa. Można przyjąć, że względny „niedobór” MEL prowadzi do niewydolności antyoksydacyjnej, zmniejszonego wydzielania śluzu i wodorowęglanów, czy zaburzeń dystrybucji krwi w mikrokrążeniu śluzówkowym. Wszystko to może prowadzić do zachwiania równowagi między czynnikami agresyjnymi i ochronnymi. Zaburzenie to jest nieznaczne i nie prowadzi do powstawania wrzodów trawiennych czy nadżerek, ale wymaga podawania środków hamujących wydzielanie żołądkowe. Kulig i wsp. [60] wykazali, że różna jest także liczba komórek EC w zależności od postaci dyspepsji czynnościowej. Jest ona znacznie wyższa u pacjentów z EPS niż PDS, co także może mieć znaczenie różnicujące kliniczne postaci dyspepsji. Klupińska i wsp. [61] opisali korzystny efekt terapeutyczny MEL u osób z dyspepsją czynnościową. Po kilkutygodniowym przyjmowaniu 5 mg hormonu u większości pacjentów ustąpiły bóle nocne oraz zmniejszyły się zakłócenia snu. Zmniejszyła się także potrzeba używania leku zobojętniającego kwas solny. Rola melatoniny w chorobach jelit Melatonina pełni funkcję regulatora czynności motorycznej jelit oraz wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do serotoniny. Wyniki większości badań eksperymentalnych prowadzonych in vitro oraz in vivo wskazują na hamujący wpływ MEL na motorykę mięśni gładkich. Efekt ten może być wywołany przez bezpośrednie pobudzenie specyficznych receptorów, regulację aktywności kanałów wymiany Ca2+/K+ w komórkach, jak również pośrednio przez trzewny układ nerwowy. Hormon ten blokuje receptory nikotynowe dla acetylocholiny w zakończeniach neuronów podśluzówkowego 98 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego splotu nerwowego oraz aktywuje aferentne włókna nerwu błędnego przez wzrost uwalniania CCK i aktywację CCK1R/CCK2R [62, 63]. Wywiera również działanie modulujące na czucie trzewne. Zjawisko nadwrażliwości trzewnej, szczególnie często spostrzegane jest u osób z zespołem jelita nadwrażliwego (zjn; IBS – ang. Irritable Bowel Syndrome). U większości pacjentów z tą chorobą czynnościową próg pobudliwości bólowej jest obniżony, co powoduje, że odczucia bólowe pojawiają się nawet przy prawidłowej motoryce jelit. Nadwrażliwość trzewną uznano za biologiczny marker zjn [64]. Wyniki dotychczasowych badań wskazują na różną liczbę komórek EC u pacjentów z różnymi klinicznymi postaciami zjn. Spiller i wsp. [65] u osób z postacią biegunkową zespołu jelita nadwrażliwego (IBS-D) stwierdzili wzrost liczby komórek EC, z kolei El-Salhy i wsp. [66] obserwowali zmniejszoną liczbę komórek EC w postaci zaparciowej zespołu jelita nadwrażliwego (IBS-C). W badaniach przeprowadzonych w Klinice Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych UM w Łodzi, Stępień i wsp. [67] obserwowali różnice w sekrecji MEL w zależności od klinicznej postaci zjn. Istotnie wyższą sekrecję hormonu w porównaniu do grupy kontrolnej obserwowano w IBS-C. Podobnie badania Radwana i wsp. [68] wykazały zmiany sekrecji i metabolizmu MEL w różnych postaciach zjn. Stężenie głównego metabolitu MEL, siarczanu 6-hydroksymelatoniny (6-HMS), w moczu było istotnie niższe zarówno w IBS-C, jak i w IBS-D w porównaniu do grupy kontrolnej. Wiele danych literaturowych wskazuje na korzystny efekt terapeutyczny stosowania MEL u chorych z zjn. Saha i wsp. [69] zaobserwowali, że zastosowanie MEL w dawce 3 mg na dobę przez 8 tygodni istotnie poprawiało jakość życia pacjentów z zjn w porównaniu do grupy leczonej placebo. Z kolei Song i wsp. [70] opisali korzystny efekt dwutygodniowego leczenia MEL w tej samej dawce na zmniejszenie bólów brzucha oraz wrażliwości odbytnicy na ból. Skuteczność stosowania MEL przez 8 tygodni u kobiet z zjn potwierdziło także badanie Lu i wsp. [71], w którym wykazano wyraźne zmniejszenie dolegliwości bólowych, wzdęć brzucha oraz nieprawidłowego odczuwania potrzeby defekacji. Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 99 Zaburzeniom czynnościowym przewodu pokarmowego często towarzyszą objawy depresji. U osób z depresją stwierdzono m.in. obniżenie wydzielania MEL w godzinach nocnych [72]. Do obniżenia wydzielania melatoniny dochodzi także w okresie jesienno-zimowym, co może prowadzić do sezonowej depresji [73, 74]. Godnym podkreślenia jest również fakt, że choroby układu pokarmowego, a szczególnie zaburzenia czynnościowe, mogą także przebiegać z zaostrzeniem objawów w okresie jesienno-zimowym i remisją w okresie letnim. Liczba badań klinicznych dotyczących sekrecji i metabolizmu MEL w organicznych chorobach jelit, w tym także w nieswoistych chorobach zapalnych jelit, jest niewielka. Znacznie więcej danych świadczących o enteroprotekcyjnym działaniu MEL pochodzi z badań eksperymentalnych na modelach zwierzęcych. Pentney i Bubenik [75] w badaniu przeprowadzonym u myszy z eksperymentalnym zapaleniem jelita grubego wywołanym DSS (ang. dinitrobenzene sulfonic acid) stwierdzili ponad 10-krotnie wyższe dzienne stężenie MEL w surowicy w porównaniu do zwierząt zdrowych. Melatonina wykazuje działanie enteroprotekcyjne hamując destrukcję tkanek, poprzez wpływ na liczne szlaki sygnałowe i metaboliczne w komórce u zwierząt z zapaleniem jelita grubego wywołanym DSS, TNBS (ang. trinitrobenzene sulfate) i DNBS (ang. dinitrobenzene sulfate). Pentney i wsp. [75], Cuzzocrea i wsp. [76] oraz Marquez i wsp. [77] stwierdzili stopniowe ustępowanie krwistej biegunki i poprawę stanu odżywienia po dootrzewnowym podawaniu tej indoloaminy. Cuzzocrea i wsp. [76] po podaniu MEL zaobserwowali zmniejszenie aktywności mieloperoksydazy, cyklooksygenazy-2 oraz syntazy NO, stężenia produktów peroksydacji lipidów, a także ekspresji ICAM-1 i P-selektyny w błonie śluzowej jelita grubego. Dong i wsp. [78] stwierdzili obniżenie aktywności cykloosygenazy-2 i syntazy NO oraz stężeń PGE2 i NO. Necefli i wsp. [79] zaobserwowali spadek aktywności mieloperoksydazy i kaspazy-3 oraz stężenia produktów peroksydacji lipidów, natomiast wzrost stężenia dehydrogenazy glutationu w jelicie grubym. Mei i wsp. [80] stwierdzili obniżenie aktywności mieloperoksydazy i stężenia IL-1, TNFα i NO. Ponadto 100 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego Mazzon i wsp. [81] udowodnili, że melatonina moduluje szlak komórkowy aktywujący NF-κB w jelicie grubym. W badaniu tym po podaniu MEL zmniejszyła się aktywność NF-κB, fosforylacja białka c-Jun oraz ekspresja liganda Fas i białka Bax, natomiast nie stwierdzono obecności komórek apoptotycznych i spadku ekspresji białka Bcl-2. Znacznie zmniejszyło się również stężenie TNFα. W badaniu przeprowadzonym przez Boznańską i wsp. [82] u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (wzjg) wykazano zmiany metabolizmu MEL zależne od stopnia zaostrzenia choroby. Dobowe wydalanie siarczanu 6-hydroksymelatoniny z moczem było istotnie niższe u chorych z ciężkim zaostrzeniem w porównaniu do pacjentów z lekkim zaostrzeniem wzjg. Zależność ta była wyraźna i została potwierdzona we wszystkich przyjętych kryteriach zaostrzenia wzjg - klinicznych, endoskopowych i histopatologicznych. Autorzy sugerują, że wydzielanie melatoniny w organizmie jest niższe w ciężkim zaostrzeniu wzjg, zaburzeniu ulega również metabolizm tego enterohormonu. Proces metabolizmu melatoniny do 6-hydroksymelatoniny zachodzi głównie w wątrobie, ale w mniejszym stopniu odbywa się także w ścianie jelit przy udziale izoformy cytochromu P450, CYP1B. W nieswoistych chorobach zapalnych jelit (nchzj) w wyniku ogólnoustrojowego działania cytokin prozapalnych ekspresja enzymów szlaku metabolicznego MEL w hepatocycie może być obniżona. Natomiast proces zapalny toczący się w ścianie jelita prowadzi do zaburzenia funkcji metabolicznych błony śluzowej i niszczenia nabłonka, czego konsekwencją może być zmniejszona ekspresja CYP1B1. Niższe wydalanie siarczanu 6-hydroksymelatoniny w ciężkich zaostrzeniach wzjg może w konsekwencji prowadzić do zwiększonego powstawania pozostałych metabolitów MEL, takich jak 2-hydroksymelatoniny, cyklicznej 3-hydroksy-melatoniny, N-acetyl-Nformyl-5-metoksykynuraminy i N-acetyl-5-metoksy-kynuraminy, w wyniku metabolizmu w komórkach układu immunologicznego oraz w reakcji z wolnymi rodnikami w miejscu zapalenia. Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 101 Potwierdzone enteroprotekcyjne działanie MEL wskazuje na możliwość terapeutycznego zastosowania hormonu w leczeniu wspomagającym pacjentów z nchzj. Dotychczas stosowane w tych chorobach leki często nie są w pełni skuteczne, a ich przewlekłe stosowanie wiąże się z ryzykiem rozwoju niekiedy poważnych objawów niepożądanych. Między innymi Terry i wsp. [83] w pracy poglądowej dotyczącej roli MEL we wzjg sugerują możliwość terapeutycznego jej wykorzystania w leczeniu tej przewlekłej choroby. Rola melatoniny w chorobach nowotworowych przewodu pokarmowego Zmiany dotyczące sekrecji i metabolizmu MEL stwierdzono także w chorobach nowotworowych przewodu pokarmowego. U pacjentów z nowotworami układu trawiennego Kvetnoy i Levin [84] stwierdzili kilkakrotnie wyższe stężenie MEL w surowicy w ciągu dnia oraz niższe w godzinach nocnych w porównaniu do osób zdrowych. Khorry i wsp. [85], Kos-Kudla i wsp. [86] oraz Muc-Wierzgoń i wsp. [87] zaobserwowali, że u pacjentów z nowotworami jelita grubego stężenie MEL w surowicy w godzinach nocnych było nawet 10-krotnie obniżone w porównaniu do osób zdrowych. Badacze nie stwierdzili natomiast zmian w dziennym stężeniu MEL w surowicy. W obserwacjach Viciana i wsp. [88] przeprowadzonych u pacjentów z rakiem jelita grubego stężenie dzienne i nocne MEL w surowicy pozostało niezmienione, natomiast stężenie MEL w tkankach przewodu pokarmowego było ponad 10-krotnie wyższe w porównaniu do osób zdrowych. Niskie stężenia MEL w surowicy oraz jej metabolitów w moczu zaobserwowano także u pacjentów z rakiem płuc, sutka, żołądka i tarczycy. Analiza naukowych doniesień ostatnich lat pozwala na stwierdzenie, że MEL jest neurohormonem o właściwościach onkostatycznych. Większość danych otrzymanych z badań pacjentów z chorobami nowotworowymi wskazuje na ujemną korelację pomiędzy stężeniem melatoniny a zaawansowaniem choroby. Mechanizm przeciwnowotworowego działania MEL nie jest dokładnie poznany. Bierze się tu pod 102 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego uwagę jej właściwości antyproliferacyjne, antyoksydacyjne i immunostymulujące. Ponadto obserwowane zahamowanie syntezy tlenku azotu może prowadzić do zmniejszenia neoangiogenezy w obrębie guzów nowotworowych. Podsumowanie Melatonina wykazuje wielokierunkowe działanie w obrębie przewodu pokarmowego wpływając zarówno na jego czynność fizjologiczną, jak również na toczące się w nim procesy chorobowe. Przedstawione dane literaturowe potwierdzają rolę zaburzeń sekrecji i metabolizmu tego enterohormonu w patogenezie wielu schorzeń układu trawiennego, jak również wskazują na coraz większe zainteresowanie możliwościami jego wykorzystania terapeutycznego. Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Lerner AB, Case JD, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal factor that lightens melanocytes. J Am Chem Soc. 1958; 80:2587-2594. Raikhlin NT, Kvetnoy IM. Lightening effect of the extract of human appendix mucosa on frog skin melanophores. Bull Exp Biol Med. 1974; 8:114-116. Bubenik GA, Brown GM. Pinealectomy reduces melatonin levels in serum but not in the gastrointestinal tract of the rat. Biol Signals. 1997; 6:40-44. Bubenik GA, Pang SF, Hacker RR, Smith PS. Melatonin concentration in serum and tissues of porcine gastrointestinal tract and their relationship to the intake and passage of food. J Pineal Res. 1996; 21:251-256. Huether G. Melatonin synthesis in the gastrointestinal tract and the impact of nutritional factors on circulating melatonin. Ann N Y Acad Sci. 1994; 719:146-158. Huether G. The contribution of extrapineal sites of melatonin synthesis to circulating melatonin levels in higher vertebrates. Experientia. 1993; 49:665-670. Bubenik GA. Localization of melatonin in the digestive tract of the rat: effect of maturation, diurnal variation, melatonin treatment and pinealectomy. Horm Res. 1980; 12:313-332. Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 103 Messner M, Heuther G, Lorf T, Ramadori G, Schwörer H. Presence of melatonin in the human hepatobiliary-gastrintestinal tract. Life Sci. 2001; 69:543-551. Menendez-Pelaez A, Poeggeler B, Reiter RJ, Barlow-Walden L, Pablos MI, Tan DX. Nuclear loalization of melatonin in the different mammalian tissues: Immunocytochemical and radioimmunoassay evidence. J Cell Biol. 1993; 53:373-382. Bubenik GA, Hacker RR, Brown GM, Bartos L. Melatonin concentrations in the luminal fluid, mucosa and muscularis of the bovine and porcine gastrointestinal tract. J Pineal Res. 1999; 29:56-63. Tan D-X, Manchester LC, Reiter RJ, Qi W, Hanes M, Farley NJ. High physiological levels of melatonin in the bile of mammals. Life Sci. 1999; 65:2523-2529. Motilva V, Cabeza J and Alarcόn de la Lastra. New issues about melatonin and its effects on the digestive system. Current Pharmaceutical Design. 2001; 7:909-931. Lee PP, Pang SF. Melatonin and its receptors in the gastrointestinal tract. Biol Signals. 1993; 2:181-193. Bubenik GA, Dhanvantari S. Influence of serotonin and melatonin on some parameters of gastrointestinal activity. J Pineal Res. 1989; 7:333-334. Bubenik GA. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin. Biol Signals Recept. 2001; 10:350-366. Poirel V-J, Cailotto C, Streicher D. MT1 melatonin receptor mRNA tisullar localization by PCR amplification. Neuroendocrinol Lett. 2003; 24:33-38. Arendt J. Melatonin. Characteristic, concerns and prospects. J Biol Rhythms. 2005; 20:291-303. Nosjean O, Ferro M, Coge F, Beaverger P, Henlin JM, Fauchere JL i wsp. Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase2. J Biol Chem. 2000; 275:31311-31317. Acuna-Castroviejevo D, ReiterRJ, Mendez-Pealez A, Burgos A. Characteri-zation of high-affinity melatonin sites in purified cell nuclei of rat liver. J Pineal Res. 1994; 16:100-112. Winczyk K, Lepa N. Receptory melatoninowe – obecny stan wiedzy. Endokrynol Pol. 2002; 53:365-377. Andre E, Gawlas K, Steinmayr M, Becker-Andre M. A novel isophorm of the orphan nuclear receptor RORβ is specially expressed in pineal gland and retina. Gene.1998; 216:277-283. 104 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego 22. Brzezinski A. Melatonin i humans. N Engl J Med. 1997; 336:186-192. 23. Kotłowska K. Stężenia melatoniny w procesie stażenia się organizmu. Gerontol Pol. 2004; 12:111-114. 24. Bubenik GA. The effect of serotonin, N- acetylserotonin, and melatonin on spontaneous contractions of isolated rat intestine. J Pineal Res. 1986; 3:45-54. 25. Kato K, Murai I, Asai S, Komuro S, Matsuno Y, Matsukawa Y i wsp. Central nervous system action of melatonin on gastric acid and pepsin secretion in pylorusligated rats. Neuroreport. 1998; 9:3989-3992. 26. Jaworek J, Nawrot K, Konturek SJ. Melatonin et its precursor L-tryptofan: influence on pancreatic enzyme secretion in vivo et in vitro. J Pineal Res. 2004; 36:156-164. 27. Sjöblom M, Flemström G. Central nervous α1-adrenoeceptor stimulation induces duodenal luminal release of melatonin. J Pineal Res. 2004; 23:232-240. 28. Sjöblom M, Flemström G. Melatonin in duodenal lumen is a potent stimulant of mucosal bicarbonate secretion. J Pineal Res. 2003; 34:288-293. 29. Deng WG, Tang ST, Tseng HP, Wu KK. Melatonin suppresses macrophage cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase expression by inhibiting p52 acetylation and binding. Blood. 2006; 108:518-524. 30. Dong WG, Mei Q, Yu JP, Xu JM, Xiang L, Xu Y. Effects of melatonin on expression of iNOS and COX2 in rat models of colitis. World J Gastroenterol. 2003; 9:1307-1311. 31. Cabeza J, Alarcón-de-la-Lastra C, Jiménez D, Martín MJ, Motilva V. Melatonin modulates the effects of gastric injury in rats: role of prostaglandins and nitric oxide. Neurosignals. 2003; 12:71-77. 32. Brzozowska I, Konturek PC, Brzozowski T. Role of prostaglandins , nitric oxide, sensory nerves and gastrin in acceleration of ulcer healing by melatonin and its precursor L-tryptofan. J Pineal Res. 2002; 32:149-162. 33. Tamura EK, Silva CL, Markus RP. Melatonin inhibits endothelial nitric oxide production in vitro. J Pineal Res. 2006; 41:267-276. 34. Mei Q, Yu JP, Xu JM, Wei W, Xiang L, Yue L. Melatonin reduces colon immunological injury in rats by regulating activity by macrophages. Acta Pharmacol Sin. 2002; 23:882-886. 35. Reiter RJ, Tan DX, Mayo JC, Sainz RM, Camouchi L. Melatonin as antioxidant: biochemical mechanism and pathophysiological implications in humans. Acta Biochem Polon. 2003; 50:1129-1146. Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 105 36. Konturek PC, Konturek SJ, Brzozowski T, Dembiński A, Zembala M, Mytar B, Hahn EG. Gastroprotective activity of melatonin and its prekursor L-tryptofan against stress-induced and ischemia- induced lesions mediated by scavenge of oxygen radicals. Scan J Gastroenterol. 1997; 32:433-438. 37. Konturek PC, Konturek SJ, Majka J, Zembala M, Hahn EG. Melatonin affords protection against lesions induced by ischemia – reperfusion possibly due to its antioxidant and mucosal microcirculatory effects. Eur J Pharmacol. 1997; 322:73-77. 38. Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ, Pajdo R, Bielanski W, Brzozowska I i wsp. The role of melatonin and L-tryptophan in preventian of acute gastric lesions induced by stress, ethanol, ischemia, and aspirin. J Pineal Res. 1997; 23:79-89. 39. Voultsios A, Kennaway DJ, Dawson D. Salivary melatonin as a cicardian phase marker: validation and comparison to plasma melatonin. J Biol Rhythms. 1997; 12:457-466. 40. Cutando A, Arana C, Gomez-Moreno G, Acuña-Castroviejo D, Reiter RJ. Melatonin: potential functions in oral cavity. J Periodontal. 2007; 78:1094-1102. 41. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Bubenik GA. Role of melatonin in upper gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol. 2007; 58 (Suppl 6):23-52. 42. Koturek SJ, Zayachkiwska O, HawryluK O, Brzozowski T, Sliwowski Z, Pawlik Ml. Protective influence of melatonin against acute esophageal lesions involves prostaglandins, nitric oxide and sensory nerves. J Physiol Pharmacol. 2007; 58:371-378. 43. de Souza Pereira R. Regression of gastroesophageal reflux disease symptoms using dietary supplementation with melatonin, vitamins and aminoacids: comparison with omeprazole. J Pineal Res. 2006; 41:195-200. 44. Klupińska G, Wiśniewska-Jarosińska M, Harasiuk A, Chojnacki C, Stec-Michalska K, Błasiak J i wsp. Nocturnal secretion of melatonin in patients with upper digestive tract disorder. J Physiol Pharmacol. 2006; 57 (Suppl 5):41-50. 45. Werbach MR. Melatonin for the treatment of gastroesophageal reflux disease. Altern The Health Med. 2008; 14:54-58. 46. Kandil TS, Mousa AA, El-Gendy AA, Abbas AM. The potential therapeutic effect of melatonin in gastroesphageal disease. BMC Gastroenterol. 2010, 18:10-17. 47. Konturek PC, Konturek SJ, Hahn EG. Duodenal alkaline secretion: its mechanism and role in mucosal protection against gastric acid. Dig Liver Dis. 2004; 36:505-512. 106 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego 48. Konturek PC, Konturek SJ, Majka J, Zembala M, Hahn EG. Melatonin affords protection against lesions induced by ischemia – reperfusion possibly due to its antioxidant and mucosal microcirculatory effects. Eur J Pharmacol. 1997; 322:7377. 49. Liaw SJ, Chen YC, NG CJ, Chin DF, Chen MF, Chen HM. Beneficial role of melatonin on microcirculation in endotoxin induced gastropathy in rats: possible implication in nitrogen oxide reduction. J Fomos Med Assae. 2002; 101: 129-135. 50. Tamura EK, Silva CL, Markus RP. Melatonin inhibits endothelial nitric oxide production in vitro. J Pineal Res. 2006; 41:267-276. 51. Sener-Muratoglu G, Paskaloglu K, Arbach S, Hurdag C, Ayanoglu-Dulger G. Protective effect of famotidine, omeprazole and melatonin against acetylosalicylic acid-induced gastric damage in rats. Dig Dis Sci. 2001; 46:318-330. 52. Bilici D, Suleyman H, Banoglu ZN, Kiziltanc A, Avci B, Cifcioglu A i wsp. Melatonin prevents ethanol-induced gastric mucosal damage possibly due to its antioksidant effect. Dig Dis Sci. 2002; 47:856-861. 53. Bandyopadhyay D, Bandyopadhyay A, Das PK, Reiter RJ. Melatonin protects against gastric ulceration and increases efficacy of ranitidine and omeprazole in reducing gastric damage. J Pineal Res. 2002; 33:1-7. 54. Cabeza J, Jimenez D, martin MJ, Motilva V. Melatonin modulates the effects of gastric injury in rat: role of prostaglandins and nitric oxide. Neurosignals. 2003; 12:71-77. 55. Tamura EK, Silva CL, Markus RP. Melatonin inhibits endothelial nitric oxide production in vitro. J Pineal Res. 2006; 41:267-276. 56. Sener G, Goren FO, Ulusoy NB, Ersoy Y, Arbak S, Dülger GA. Protective effect of melatonin and omeprazole against alendronat-induced gastric damage. Dig Dis Sci. 2005; 50:1506–1512. 57. Komarov FI, Rappoport SI, Malinovskaia NK, Voznesenskaia LA, Vetterberg L. Melatonin: ulcer disease and seasons of the year. Klin Med. 2003; 81:17-21. 58. Rapoport SI, Raikhlin NT, Malinovskaia NK, Lakshin AA. Ultrastructural changes in cells of the antral gastric mucosa in patients with duodenal ulcers treated with melatonin. Ter Arch. 2003; 75:10-14. 59. Harasiuk A, Klupińska G, Walecka-Kapica E, Foryś S, Felicka E, Piotrowski W i wsp. Secretion of serotonin and melatonin in patients with functional dyspepsia. Pol Merkur Lek. 2007; 22:336-340. Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 107 60. Kulig G, Klupińska G, Jochymski C, Wiśniewska-Jarosińska M, Kozłowski W, Chojnacki J. Evaluation of the number of enterochromaffin cells in gastric mucosa in subjects with functional dyspepsia. Pol Merkur Lek. 2009; 26:370-372. 61. Klupińska G, Popławski T, Drzewoski J, Harasiuk A, Reiter RJ, Błasiak J i wsp. Therapeutic effect of melatonin in patients with functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol. 2007; 41:270-274. 62. Barajas-Lopez C, Peres AL, Espinosa-Luna R, Reyes-Vazquez C, Prieto-Gomez B. Melatonin modulates cholinergic transmission by blocking nicotinic channels in the guinea-pig submucosus plexus. Eur J Pharmacol. 1996; 312:319-325. 63. Benouali-Pellissier S. Melatonin is involved in cholecystokinin–induced changes of ileal motility in rats. J Pineal Res. 1994; 17:79-85. 64. Mach T. The brain – gut axis in irritable bowel syndrome. Med Sci Monit. 2004; 10:125-131. 65. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M i wsp. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and post dysenteric irritabile bowel syndrome. Gut. 2000; 47:804-811. 66. El-Sahly M, Norrgard O, Spinnell S. Abnormal colonic endocrine celle in patients with chronic idiopatic slow-transit constipation. Scand J Gastroendocrinol. 1999; 34:1007-1011. 67. Stępień A, Moskwa-Fortuna A, Wiśniewska-Jarosińska M, Harasiuk A, Chojnacki J. Melatonin secretion na metabolism in patients with irritable bowel syndrome. Pol Merkur Lek. 2009; 26:440-443. 68. Radwan P, Skrzydło-Radomańska B, Radwan-Kwiatek K, Burak-Czapiuk B, Strzemecka J. Is melatonin involved in the irritable bowel syndrome? J Physiol Pharmacol. 2009; 60 (Suppl 3):67-70. 69. Saha L., Malhotra S, Rana S, Bhasin D, Pandhi P. A preliminary study of melatonin in irritable bpwel syndrome. J Clin Gastroenterol. 2007; 41:29-32. 70. Song GH, Leng PH, Gwee KA, Moochhala SM, Ho KY. Melatonin improves abdominal pain in irritable bowel syndrome patients who have sleep disturbances: a randomised, doble blind, placebop controlled study. Gut. 2005; 54:1353-1354. 71. Lu WZ, Gwee KA, Moochhalla S, Ho KY. Melatonin improves bowel symptoms in female patients with irritable bowel syndrome: a double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22:927-934. 108 Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego 72. Mendlewicz J, Branchery L, Weiberg U, Branchery M, Linkowski P, Weitzman ED. The 24-hour pattern of plasma melatonin in the depressed patients before and after treatment. Commun Psychopharmacol. 1980; 4:49-55. 73. Rosenthal NE. Melatonin in seasonal affective disorder and phototherapy. J Neurol Transm. 1986; suppl 21:257-267. 74. Stewart JW, Quinthin FM, Therman MT, Therman JS. Is seasonal affective disorder a variant of atypical depression? Differential response to light therapy. Psychiatry Res. 1990; 33:121-128. 75. Pentney PT, Bubenik GA: Melatonin reduces the severity of dextran-induced colitis in mice. J Pineal Res. 1995; 19:31-39. 76. Cuzzocrea S, Mazzon E, Serraino I, Lepore V, Terranova ML, Ciccolo A i wsp. Melatonin reduces dinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis. J Pineal Res. 2001; 30:1-12. 77. Marquez E, Sánchez-Fidalgo S, Calvo JR, la de Lastra CA, Motilva V: Acutely administered melatonin is beneficial while chronic melatonin treatment aggravates the evolution of TNBS-induced colitis. J Pineal Res. 2006; 40:48-55. 78. Dong WG, Mei Q, Yu JP, Xu JM, Xiang L, Xu Y. Effects of melatonin on the expression of iNOS and COX-2 in rat models of colitis. World J Gastroenterol. 2003; 9:1307-1311. 79. Necefli A, Tulumoğlu B, Giriş M, Barbaros U, Gündüz M, Olgaç V i wsp. The effect of melatonin on TNBS-induced colitis. Dig Dis Sci. 2006; 51:1538-1545. 80. Mei Q, Yu JP, Xu JM, Wei W, Xiang L, Yue L. Melatonin reduces colon immunological injury in rats by regulating activity of macrophages. Acta Pharmacol Sin. 2002; 23:882-886. 81. Mazzon E, Esposito E, Crisafulli C, Riccardi L, Muià C, Di Bella P i wsp. Melatonin modulates signal transduction pathways and apoptosis in experimental colitis. J Pineal Res. 2006; 41:363-373. 82. Boznańska P, Wichan P, Stępień A, Wiśniewska-Jarosińska M, Śmigielski J, Szadkowski K. 24-hour urinary 6-hydroxymelatonin sulfate excretion in patients with ulcerative colitis. Pol Merkur Lek. 2007; 22:369-372. 83. Terry PD, Villinger F, Bubenik GA, Sitaraman SV. Melatonin and ulcerative colitis: evidence, biological mechanisms and future research. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15:134-140. 84. Kvetnoy IM, Levin OM: Diurnal melatonin excretion in gastric and rectal cancer. Voprosi onkologii. 1987; 33:29-32. Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 109 85. Khoory R, Stemme D: Plasma melatonin levels in patients suffering from colorectal carcinoma. J Pineal Res. 1988; 5:251-258. 86. Kos-Kudla B, Ostrowska Z, Kozlowski A, Marek B, Ciesielska-Kopacz N, Kudla M i wsp. Circadian rhythm of melatonin in patients with colorectal carcinoma. Neuroendocrinol Lett.2002; 23:239-242. 87. Muc-Wierzgon M, Nowakowska-Zajdel E, Zubelewicz B, Wierzgon J, Kokot T, Klakla K. Circadian fluctuations of melatonin, tumor necrosis factor-alpha and its soluble receptors in the circulation of patients with advanced gastrointestinal cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2003; 22:171-178. 88. Vician M, Zeman M, Herichova I, Blazieek P, Matis P. Melatonin content in plasma and large intestine of patients with colorectal carcinoma before and after surgery. J Pineal Res. 1999; 27:164-169.
