Alergiczne reakcje krzyżowe - aspekty kliniczne i

D I A G N O S T Y K A
K L I N I C Z N A
Alergiczne reakcje
krzyżowe - aspekty
kliniczne i diagnostyczne
Allergic cross reactions - clinical and diagnostic aspects
Dr n. med.
Beata Cudowska
Prof. dr hab. n. med.
Maciej Kaczmarski
III Klinika Chorób Dzieci
AM w Białymstoku
Kierownik Klinki:
Prof. dr hab. n. med.
Maciej Kaczmarski
S u m m a r y
Allergic cross-reactions are common in patients allergic to pollen who have clinical symptoms
after consumption of some fruits or vegetables. Most of symptoms from respiratory and gastrointestinal
tract are connected with the IgE-dependent mechanism. In diagnostics, besides traditional methods
(prick tests, total and specific IgE), new techniques with the use of recombinant allergens
(test of inhibiotion RAST, immunoblotting) are performed. Therapy is based on the individual elimination diet
and farmacological treatment containing in its action consequences of food and inhalant allergy.
...........................
Alergiczne reakcje krzyżowe dotyczą głównie pacjentów uczulonych na pyłki
roślin, u których występują dolegliwości po spożyciu niektórych owoców lub
warzyw. Najczęstszymi objawami klinicznymi są dolegliwości z układu oddechowego
i pokarmowego, przebiegające przy udziale mechanizmu IgE-zależnego.
W diagnostyce, obok tradycyjnych metod (testy skórne, IgEc, IgE specyficzne),
wykorzystuje się nowe techniki badawcze (test zahamowania RAST, immunoblotting),
możliwe dzięki wyizolowaniu i zastosowaniu modyfikowanych alergenów
rekombinowanych. Leczenie opiera się na odpowiednio dobranej diecie eliminacyjnej
oraz kompleksowym postępowaniu farmakologicznym, obejmującym swym działaniem
zarówno objawy będące następstwem alergii wziewnej, jak i nadwrażliwości pokarmowej.
Z
jawisko alergii krzyżowej nie jest problemem zupełnie nowym i nieznanym, gdyż pierwsze informacje na ten temat pochodzą z lat 40-tych
ubiegłego stulecia, kiedy Juhlin-Danfelt, prowadząc obserwacje kliniczne wśród chorych z pyłkowicą, odkrył
dodatkowy czynnik nasilający dolegliwości i nazwał
go „czynnikiem utrudniającym rozpoznanie choroby”.
Kolejne lata, a przede wszystkim szybki rozwój immunologii, odkrycie budowy alergenów, profilin, wprowadzenie pojęcia epitopu, nowych technik diagnostycznych
(immunoblottting, test zahamowania RAST), pozwoliły
na zrozumienie patomechanizmu alergii krzyżowej i odkrycie jej immunologicznego charakteru.
Mimo tego postępu wiedzy miedycznej, aktualna do
chwili obecnej, pozostała definicja alergicznych reakcji
krzyżowych, które określamy jako współwystępowanie
objawów klinicznych u osoby wykazującej jednoczasową
nadwrażliwość na alergeny pokarmowe, wziewne i kontaktowe. Zjawisko to zachodzi również w obrębie alergenów należących do tych samych grup botanicznych czy
pochodzących z tego samego źródła (np.: zwierzęcia).
Klasyczne reakcje krzyżowe mają miejsce przede
wszystkim pomiędzy pyłkami roślin oraz niektórymi owo-
cami i warzywami i dotyczą zwykle chorych z objawami
alergicznego nieżytu nosa i astmy oskrzelowej. Przykłady
innych, rzadziej opisywanych, alergenów reagujących
krzyżowo, przedstawia Tabela I.
Mechanizmy patogenetyczne
Odkrycie i zrozumienie patomechanizmu reakcji
krzyżowych trwało wiele lat i było ściśle związane zarówno z rozwojem immunologii, jak i doskonaleniem technik badawczych. Obecnie wiemy, że zjawisko to nie wy-
Lato 2003 ALERGIA
41
D I A G N O S T Y K A
K L I N I C Z N A
nika tylko z natury alergenu (pokarmowy, wziewny czy
kontaktowy), ale uwarunkowane jest budową tzw. antygenów głównych rozpoznawanych przez system immunologiczny organizmu i stymymulujących syntezę określonych przeciwciał (najczęściej immunoglobuliny E). W
reakcji krzyżowej przeciwciało IgE łączy się z antygenem
innym niż ten, który wyzwolił odpowiedź immunologiczną, ale wykazującym podobieństwo lub identyczność w
zakresie epitopów. Takie zjawisko występuje np.: pomiędzy alergenem głównym jabłka i brzozy (Ryc. 1 i
Ryc. 2). Krokiem milowym w poznaniu mechanizmów
patogenetycznych alergii krzyżowej było odkrycie profilin, determinant węglowodanowych oraz białek przenoszących lipidy (LTPs - lipid transfer protein). Profiliny,
opisane w 1976 r. przez Carlsona, są białkami termolabilnymi, o masie cząsteczkowej 12-15 kDa, wykazujący-
u wszystkich chorych z obecnością przeciwciał alergenowo swoistych na niektóre alergeny roślinne, stwierdza się objawy kliniczne alergii krzyżowej. Determinanty
węglowodanowe odpowiedzialne są m.in. za fałszywie
dodatnie wyniki niektórych testów in vitro. Białka przenoszące lipidy (lipid transfer protein) - to nowa rodzina
panalergenów wykazujących podobieństwo w swoim
działaniu do profilin i odpowiedzialnych za reakcje
krzyżowe pomiędzy alergenami pochodzenia roślinnego np.: jabłka, orzechy, marchew, seler.
Objawy kliniczne
Klinika alergii krzyżowej jest niezwykle bogata, a objawy
wystepują zwykle po 15-30 min. po spożyciu świeżych
owoców i warzyw i dotyczą chorych ze współistniejącą
alergią wziewną na alergeny pochodzenia roślinnego.
Wśród głównych dolegliwości dominują objawy ze strony układu oddechowego (świąd gardła, krtani, nieżyt
nosa, kaszel czy napady duszności) oraz pokarmowego
(bóle brzucha, biegunki, nudności, wymioty). Możliwe
są także objawy skórne np.: pokrzywka, rumień czy zaostrzenie zmian w przebiegu atopowego zapalenia skóry.
Nalezy pamiętać również o ryzyku wystąpienia objawów
ogólnoustrojowych, które choć są rzadkością, stanowią
zagorożenie życia. U chorych z alergią krzyżową opisywane były bowiem incydenty pokrzywki uogólnionej,
obrzęku Quincke’go i wstrząsu anafilaktycznego.
Oprócz typowych objawów klinicznych, związanych
przede wszystkim z mechanizmem IgE-zależnym, alergia krzyżowa może manifestować się pod postacią
różnych, rzadziej spotykanych zespołów i dolegliwości.
Do szczególnych postaci klinicznych alergicznych reakcji krzyżowych zaliczamy:
1. Alergiczny niezyt nosa - astma oskrzelowa - alergia pokarmowa
2. Zespół alergii jamy ustnej (oral allergy syndrom)
3. Zespół anafilaksji poposiłkowej związanej z wysiłkiem (EIA)
4. Zespół wieprzowina - sierść kota
5. Zespół lateksowo-owocowy
mi podobieństwo sekwencji ostatnich 9 aminokwasów
i obecnymi w cytoplazmie prawie wszystkich Eucariota
oraz komórkach pyłków roślinnych, stanowiąc dla nich
wspólny antygen. Podobieństwo profilin roślinnych wynosi nawet 70-80 %. Dzięki nim wyjaśniono związek alergii na pyłki roślin i niektóre owoce np.: jabłka, gruszki,
brzoskwinie itp. Ich rolę podkreśla fakt, że zostały nazwane „mostem łączącym alergię pokarmową i wziewną”. Determinanty węglowodanowe są to natomiast
struktury węglowodanowe lub glikoproteinowe wspólne
dla pyłków roślin, owoców i warzyw, reagujące ze specyficznymi immunoglobulinami E i wykazujące zdolność
do wiązania N-glikanów protein roślinnych. Pozwoliły
one na uzyskanie odpowiedzi na pytanie, dlaczego nie
42
ALERGIA Lato 2003
Na szczególna uwagę zasługują dwa ostatnie zespoły objawów, ze względu na ich stosunkowo niedawne odkrycie i opisanie.
Zespół lateksowo-owocowy spowodowany jest odczynami krzyżowymi pomiędzy lateksem a proteinami
niektórych owoców i warzyw (pomidory, kiwi, awokado,
ziemniaki, banany, brzoskwinie). Głównymi alergenami
lateksu odpowiedzialnymi za wystąpienie tego zjawiska
są heveina b1 i b2, chitynazy oraz profiliny 13 i 15 kDa.
Wyroby gumowe z lateksu zawierają wiele zanieczyszczeń białkowych indukujących alergię IgE-zależną i dających odczyny krzyżowe z antygenami niektórych owoców i warzyw. Zjawisko to dotyczy nawet 75 % chorych
z alergią na lateks. Również u tych pacjentów częściej
obserwujemy alergię na inne pyłki roślin.
Zespół wieprzowina - sierść kota opisany został przez
Drouet i wsp., którzy zaobserwowali, że niektórzy chorzy z
D I A G N O S T Y K A
alergią na wieprzowinę wykazują nadwrażliwość na sierść
kota. W reakcji tej alergenem głównym jest Fel d 2 , a nie,
jak w przypadku klasycznej alergii na sierść kota, Fel d 1.
Wydaje się, że zjawisko to dotyczy również mięsa innych
ssaków i sierści innych zwierząt, jednakże zależności te
nie zostały dotychczas dokładnie zbadane i opisane.
Diagnostyka alergii krzyżowej
Diagnostyka alergii krzyżowej to proces bardzo złożony
i oparty na wnikliwym wyciąganiu wniosków z każdego
etapu prowadzonych badań. Zbierając wywiad od chorego, u którego podejrzewamy alergię krzyżową, zwracamy uwagę na jego kontakt z alergenami środowiska
wewnątrz- i zewnątrzpochodnego oraz na nawyki
żywieniowe, które w znacznym stopniu determinują charakter alergii pokarmowej. Podejmując decyzję o rodzaju wykonanych badan dodatkowych, pamiętamy, że
nadwrażliwość krzyżowa odbywa się głównie przy udziale mechanizmu IgE-zależnego, stąd zarówno wykonywanie testów skórnych, jak i oznaczanie stężenia IgE
całkowitej i specyficznych w surowicy krwi, może być
bardzo pomocne w ustaleniu rozpoznania. Są to jednak tylko dowody laboratoryjne na istnienie tego rodzaju
alergii, nie stanowią natomiast przesłanki do postawienia rozpoznania. Nierzadko bowiem mamy do czynienia z reakcjami opóźnionymi , gdzie ustalenie związku
czasowego pomiędzy kontaktem z alergenem a wystapieniem objawów jest niemożliwe. Jak wykazują obserwacje innych ośrodków przydatne stają się wówczas testy płatkowe („patch-tests”) pozwalające na diagnostykę opóźnionych reakcji popokarmowych. Są one
wskazane zwłaszcza wtedy, gdy mimo negatywnych wyników testów skórnych, objawy kliniczne wskazują na
istnienie nadwrażliwośći na pokarmy. Badaniem rozstrzygającym o roli pokarmów w patogenezie objawów
klinicznych pozostaje próba prowokacji pokarmowej
przeprowadzona zgodnie z przyjętymi standardami.
W oparciu o powyższe badania trudno jest jednak
ustalić, czy mamy do czynienia z klasyczna reakcją
krzyżową (cross-reactivity) czy tylko z czasowym współwystępowaniem alergii pokarmowej w ziewnej (co-reactivity). Obserwacje kliniczne wskazują bowiem, że
potwierdzenie nadwrażliwośći na alergeny pokarmowe
i wziewne, nie jest równoznaczne z rozpoznaniem alergii krzyżowej. Dotyczy to głównie chorych, u których
spożycie potencjalnie szkodliwych pokarmów, nie jest
przyczyną dolegliwości ani zaostrzeń objawów astmy
czy alergicznego nieżytu nosa. Zróżnicowanie tych
dwóch zjawisk jest także istotne u dzieci i młodzieży, u
których w przedziale wiekowym 6-12 lat, możemy często
mówić jedynie o związku czasowym i skojarzonym działaniu alergenów pokarmowych i wziewnych w wyzwalaniu dolegliwości klinicznych. Dlatego też rozpoznanie
klasycznej reakcji krzyżowej powinno być poparte badaniami z wykorzystaniem alergenów rekombinowamych
i nowych technik diagnostycznych takich jak: immunobloting czy test zahamowania RAST. Techniki te pozwalją na identyfikację i oznaczenie frakcji pojedyńczych
alergenów w złożonej mieszaninie lub na identyfikację
K L I N I C Z N A
przeciwciał związanych z rozdzielonym materiałem za
pomocą znakowanych przeciwciał antyglobulinowych.
Zastosowanie tych technik możliwe było ze względu
na umiejętność otrzymywania alergenów rekombinowanych, wyizolowanych przy użyciu technik biologii
molekularnej. Pozwoliło to nie tylko na zróżnicowanie
związków o charakterze „cross-reactivity” i „co-reactivity” , ale także na odrycie zmienności osobnicznej
nadwrażliwości na poszczególne profiliny oraz wykorzystanie tego faktu do produkcji hypoalergicznych, indywidulanie dobranych szczepionek.
Algorytm postępowania diagnostycznego w alergii
krzyżowej przedstawia Ryc. 3.
Postępowanie terapeutyczne
w alergii krzyżowej
Konsekwencją faktu, że alergia krzyżowa stanowi
złożony problem diagnostyczny i kliniczny, są trudności
lecznicze i konieczność kompleksowego postępowania,
obejmującego swym zakresem objawy będące zarówno następstwem działania alergenów pokarmowych jak
i wziewnych. Dieta eliminacyjna w wielu sytuacjach jest
korzystna i zalecana, jednak jej wdrożenie powinno być
uzasadnione i potwierdzone wykonanymi testami prowokacji pokarmowej. Własne obserwacje kliniczne wskazują, że odpowiednio dobrana dieta eliminacyjna odgrywa istotną rolę w profilaktyce dolegliwości, zwłaszcza u
chorych z alergią wielonarządową.
W farmakoterapii wykorzystujemy wszystkie grupy
leków zalecane dla leczenia schorzeń alergicznych, kieLato 2003 ALERGIA
43
D I A G N O S T Y K A
rując się w wyborze preparatu, manifestacją narządową
i stopniem zaawansowania procesu chorobowego.
Wydaje się także, że nie bez znaczenia jest immunoterapia swoista, zwłaszcza w odniesieniu do chorych
z pyłkowicą, co potwierdzają badania Mollera i wsp.
Kontrowersyjna natomiast pozostaje immunoterapia u
chorych z roztoczycą, ze względu na opisywane indukowanie nadwrażliwośći na mięczaki i skorupiaki, po zakończeniu takiego leczenia. Wydaje się, że rozwiązaniem
może być wykorzystanie w leczeniu alergenów rekombinowanych ze zredukowaną aktywnością alergenową. n
K L I N I C Z N A
tibodies to group V allergen from different grass species. Allergy 1995;
50: 281 - 3., 20. Vieths S, Scheurer S, Ballmer-Weber B. Current understanding of cross-reactivity of food allergens and pollen. Ann N Y Acad
Sci 2002; 964: 47 - 68., 21. Vrtala S, Hirtenlehner K, Susani M i wsp.
Genetic engineering trimer of the major birch pollen allergen, Bet v 1.
The FASEB Journal. Published online, 2001, July 24.
Piśmiennictwo:
1. Alergie i nietolerancje pokarmowe. Stanowisko Polskiej Grupy
Ekspertów. Praca zbiorowa pod red. M. Kaczmarskiego. Sympozjum
1997; 1: 28 - 30., 2. Asero R, Mistrello G, Roncarolo D i wsp. Lipid
Transfer Protein. A panallergen in plant-derived foods. Int Arch Allergy
Immunol 2000; 122: 20 - 32., 3. Chapman MD, Smith AM, Vailes LD i
wsp. Recombinant allergens for diagnosis and therapy of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000; 9:, 4. Cudowska B, Kaczmarski
M. Udział alergicznych reakcji krzyżowych w kształtowaniu wielonarządowych objawów klinicznych u dzieci z alergią pokarmową lub wziewną. Pediatria Polska 2001; 11: 761 - 766., 5. Cudowska B, Wasilewska
J, Kaczmarski M. Alergia krzyżowa - nowe aspekty. Alergia Astma
Immunologia, 2002, 7 (suplement 4), 47-51, 6. Fernandez-Rivas M, van
Ree R, Cuevas M. Allergy to Rosaceae fruits without related pollinosis. J
Allergy Clin Immunol 1997; 100: 728 - 33., 7. Fremont S. Extraction des
proteines a partir d’un aliment. Alim’Inter 2000; 26: 12 - 16., 8. Garcia
Ortiz JC, Ventas P, Cosmes P. An immunoblotting analysis of cross-reactivity between melon, plantago and grass pollens. J Investig Allergol Clin
Immunol 1996; 6: 378 - 82, 9. Haselden BM, Kay AB, Larche M. Peptidemediated immune responses in specific immunotherapy. Allergy Clin
Immunol 2000; 122: 229 - 37., 10. Isolauri E, Turjanmaa K. Combined
skin prick and patch testing enhances identification of food allergy in
infants with atopic dermatitis. J Allergy Clin immunol 1996; 97: 9-15.,
11. Juhlin-Danfelt C, About the occurrence of various form of pollen allergy in Sweden. Acta Med Scand, 1948, 26, 563-571., 12. Pastorello
EA, Ispano M, Pravettoni V. Cross-reactive allergens in clinical syndromes. Allergologie 1995; 9: 389 - 415., 13. Pauli G, Blay F, Bessot JC.
Reactions croisees entre allergenes inhales et allergenes alimentaires.
Immunol Med 1992; 9: 6 - 12., 14. Pauli G, Deviller P. Allergenes recombinants: utilisation diagnostique et perspectives therapeutiques. Rev Mal
Respir 2000; 17: 293 - 303, 15. Pauli G, Oster JP, Deviller P i wsp. Skin
testing with recombinant allergens rBet v 1 and birch profilin, rBet v 2:
diagnostic value for birch pollen and associated allergies. J Allergy Clin
Immunol 1996; 97: 1100 - 9., 16. Turjanmaa K. Atopy patch tests in
the diagnosis of delayed food hypersensitivity. Allerg Immunol 2002; 34:
95-7., 17. Wasilewska J, Kaczmarski M, Cudowska B i wsp. Doustne
próby prowokacyjne w diagnostyce alergii i nietolerancji pokarmowej.
Pol Tow Pediatr 1997: 38 - 42., 18. van Ree R, Antonicelli L, Akkerdaas
JH i wsp. possible induction of food allergy during mite immunotherapy. Allergy 1996; 51: 108 - 113., 19. van Ree R, Brewczynski PZ, Tan KY i
wsp. Grass pollen immunotherapy induces highly cross-reactive IgG an-
X JUBILEUSZOWE SYMPOZJUM NAUKOWO-SZKOLENIOWE
„POSTĘPY W ZAKRESIE DIAGNOSTYKI I LECZENIA CHORÓB ALERGICZNYCH”
12 - 15 listopad 2003 r.
Muzeum Narodowe - Kraków al. 3 Maja 1
Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego: Prof. dr hab. med. Ryszard Kurzawa
Biuro Organizacyjne: Symposium Cracoviense - 31-123 Kraków ul. Krupnicza 3
Tel. 12/4227600, Fax 12/4213857
www.symposium.pl/konferencje
e-mail: [email protected]
Tegoroczne jubileuszowe sympozjum będzie wyjątkowe zarówno pod względem naukowym, jak i artystycznym.
Zaprezentowane zostaną najnowsze osiągnięcia w zakresie diagnostyki i leczenia chorób alergicznych. Ze względu na
fakt, że w tym roku Sympozjum jest organizowane w nowym miejscu i w większej sali obrad niż dotychczas, możemy przyjąć więcej zgłoszeń od zainteresowanych uczestnictwem. Bardzo nas to cieszy, gdyż w latach ubiegłych musieliśmy wielu
osobom odmawiać potwierdzenia uczestnictwa. Prosimy jednak dotrzymywać terminu zgłoszeń.
Lato 2003 ALERGIA
45