Poprawa funkcji komórek beta dzięki rocznemu

Poprawa funkcji komórek beta dzięki rocznemu

Opieka
kliniczna/Edukacja/Żywienie/Badania psychospołeczne
P R A C A
P R A C A
O R Y G I N A L N A
O R Y G I N A L N A
ISSN 1733–5671
Poprawa funkcji komórek beta dzięki
rocznemu leczeniu eksenatydem
w porównaniu z terapią insuliną glarginą
u chorych na cukrzycę typu 2
stosujących metforminę
Randomizowane badanie z grupą kontrolną
One-year treatment with exenatide improves b -cell function, compared with
insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetic patients
A randomized, controlled trial
Przedrukowano za zgodą z: Diabetes Care 2009; 32: 762–768
MATHIJS C. BUNCK1
MICHAELA DIAMANT1
ANJA CORNÉR2
BJORN ELIASSON3
JARET L. MALLOY4
RIMMA M. SHAGINIAN5
WEI DENG4
DAVID M. KENDALL4, 6
MARJA-RIITTA TASKINEN2
ULF SMITH3
HANNELE YKI-JÄRVINEN2
ROBERT J. HEINE1, 7
WSTĘP. Stosowane tradycyjnie leki hipoglikemizujące nie utrzymują prawidłowego wyrównania glikemii u większości chorych
na cukrzycę typu 2. W badaniach przedklinicznych z użyciem eksenatydu wykazano poprawę funkcji komórek beta przy stosowaniu tego preparatu. Zbadano efekty trwającego 52 tygodnie leczenia eksenatydem lub insuliną glarginą, po którym nastąpił okres
bez leków, podczas którego za pomocą techniki klamry hiperglikemicznej mierzono funkcję komórek beta, a także oceniano
wyrównanie glikemii oraz masę ciała pacjentów i bezpieczeństwo stosowanych preparatów.
MATERIAŁ I METODY. Sześćdziesięciu dziewięciu chorych na cukrzycę typu 2, leczonych metforminą, losowo przydzielono
do grupy przyjmującej eksenatyd (n = 36) lub insulinę glarginę (n = 33). Za pomocą techniki stymulowanej argininą klamry
hiperglikemicznej mierzono funkcję komórek beta w tygodniu 0., 52. i po 4 tygodniach od odstawienia leku. Dodatkowe punkty
końcowe obejmowały ocenę wpływu stosowanych leków na wyrównanie glikemii, masę ciała oraz bezpieczeństwo.
WYNIKI. Wywołana leczeniem zmiana stymulowanego glukozą i argininą wydzielania peptydu C była 2,46-krotnie (95% CI: 2,09–2,90;
p < 0,0001) większa po 52 tygodniach terapii eksenatydem w porównaniu ze stosowaniem insuliny glarginy. Zarówno eksenatyd,
jak i insulina glargina spowodowały podobną redukcję stężenia HbA1c (odpowiednio: –0,8 ± 0,1 i –0,7 ± 0,2%; p = 0,55). Eksenatyd
w porównaniu z insuliną wywoływał redukcję masy ciała (różnica –4,6 kg; p < 0,0001). Funkcja komórek beta powróciła do wartości
sprzed terapii w obu grupach po 4 tygodniach bez przyjmowania leku. Odsetek HbA1c i masa ciała wzrosły do wartości odpowiadających stężeniom sprzed leczenia po 12 tygodniach od odstawienia leku — zarówno w grupie eksenatydu, jak i insuliny glarginy.
WNIOSKI. Eksenatyd istotnie poprawia funkcję komórek beta podczas rocznego leczenia w porównaniu z insuliną glarginą
w dawce dostosowywanej do wartości glikemii. Po zakończeniu terapii zarówno eksenatydem, jak i insuliną glarginą funkcja
komórek beta powróciła do stanu sprzed leczenia, co sugeruje, że w celu utrzymania korzystnego wpływu terapeutycznego jest
konieczne stałe przyjmowanie leku.
Diabetes Care PL 2009, tom 6, nr 2, s. 43–51
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
1
Department of Endocrinology, Diabetes Center, VU University Medical Center, Amsterdam,
Holandia; 2Department of Medicine, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finlandia;
3
Lundberg Laboratory for Diabetes Research, Sahlgrenska University Hospital, Goëteborg,
Szwecja; 4Amylin Pharmaceuticals, San Diego, California, Stany Zjednoczone; 5Eli Lilly and
Company, Houten, Holandia; the 6International Diabetes Center, Minneapolis, Minnesota,
Stany Zjednoczone; 7Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Stany Zjednoczone
Adres do korespondencji: Michaela Diamant; e-mail: [email protected]
Opublikowano przed wydrukowaniem na: http://care.diabetesjournals.org on 5 February
2009; DOI: 10.2337/dc08-1797.
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
○
Copyright © 2009 by the American Diabetes Association
American Diabetes Association nie odpowiada za poprawność tłumaczenia
Diabetes Care PL 2009, tom 6, nr 2, s. 43–51
Tłumaczenie: dr n. med. Anna Korzon-Burakowska
Wydanie polskie: „Via Medica sp. z.o.o.” sp.k.
www.dc.viamedica.pl
○
○
○
○
○
C
ukrzyca typu 2 charakteryzuje
się dysfunkcją komórek beta oraz
insulinoopornością spowodowaną
otyłością [1]. W sytuacji gdy leczenie
dietą oraz zmiana stylu życia wraz
z terapią doustnymi preparatami hipoglikemizującymi okażą się nieskuteczne, aktualne uzgodnienia zalecają
wprowadzenie do leczenia insuliny
bazalnej [2]. Dane z badania UK Prospective Diabetes Study wykazują, że
kontrola glikemii wraz upływem czasu stopniowo się pogarsza, co przypi-
43
Eksenatyd v. insulina glargina w leczeniu cukrzycy typu 2
suje się progresywnej utracie funkcji
komórek beta trzustki, która pojawia
się niezależnie od tego, czy chory jest
leczony metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, czy też insuliną [3].
Dlatego nadzieje są pokładane
w ewentualnej terapii, która będzie zapobiegała utracie funkcji przez komórki beta u chorych na cukrzycę typu 2
lub spowalniała tę utratę.
Eksenatyd jest syntetyczną eksenidyną 4, po raz pierwszy wyizolowaną
z wydzieliny gruczołów ślinowych
jaszczurki Gila monster (Heloderma suspectum). Sekwencja aminokwasów
eksenidyny 4 jest w 53% identyczna
z sekwencją w ludzkim glukagonopodobnym peptydzie 1 (GLP-1, glocagonlike peptide 1); eksenidyna 4 wiąże się
bezpośrednio z receptorami dla GLP-4. W klinicznych badaniach kontrolowanych placebo [4–7] oraz badaniach
z substancją porównawczą [8–10] wykazano, że eksenatyd poprawia wyrównanie glikemii oraz wywołuje redukcję masy ciała u chorych na cukrzycę typu 2. W badaniach tych
stwierdzono również polepszenie zastępczych parametrów funkcji komórek beta [4–6, 8]. Poprawę wykazano
w odniesieniu do I i II fazy wydzielania insuliny stymulowanego glukozą
oraz zależnych od posiłku wskaźników funkcji komórek beta w porównaniu z placebo [11, 12].
U zwierząt wykazano, że eksenatyd
podtrzymuje poprawę funkcji komórek
beta, a nawet zwiększa ich masę [13].
Wcześniej wykazano, że trwające
26 tygodni leczenie eksenatydem skutkowało obniżeniem odsetka HbA1c
w stopniu porównywalnym z insuliną
glarginą u chorych na cukrzycę typu 2
leczonych metforminą i pochodnymi
sulfonylomocznika [8]. Dotychczas
brakuje jednak danych na temat
względnej skuteczności tych metod terapii w odniesieniu do funkcji komórek beta; nie wiadomo też, czy ich
efekty utrzymują się po zaprzestaniu
leczenia. Celem przedstawianego badania jest ocena skutków terapii eksenatydem lub insuliną glarginą w odniesieniu do funkcji komórek beta,
kontroli glikemii, masy ciała oraz bezpieczeństwa terapii po 52 tygodniach
leczenia i w ciągu 12 tygodni po odstawieniu leków.
Materiał i metody
Badanie prowadzono w okresie
między 27 września 2004 roku a 13
września 2007 roku, w 3 ośrodkach
44
w Szwecji, Finlandii i Holandii. Łącznie
do udziału w badaniu zrandomizowano 69 pacjentów za pomocą schematu
permutowanej blokowej randomizacji, w zależności od ośrodka i wyjściowego odsetka HbA1c do grupy otrzymującej eksenatyb lub insulinę glarginę, oprócz dotychczasowego leczenia
metforminą (ryc. 1). Kryteria włączenia do badania obejmowały: wiek 30–
–75 lat, stężenie HbA1c 6,5–9,5%, wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index)
25–40 kg/m2 i leczenie metforminą
w stabilnej dawce przez ostatnie 2 miesiące. Badani nie mogli stosować żadnych
innych leków obniżających glikemię
przez 3 miesiące poprzedzające włączenie do badania. W czasie trwania badania niedozwolone było wprowadzanie
zmian w terapii innymi lekami wpływającymi na funkcję komórek beta (takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki blokujące receptor angiotensyny). Protokół badania zaakceptowała komisja do spraw etyki badań klinicznych w każdym z uczestniczących
ośrodków, zgodnie z regułami sformułowanymi w Deklaracji Helsińskiej.
Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną
zgodę na udział w badaniu.
Pacjenci przydzieleni do grupy eksenatydu (n = 36) rozpoczynali leczenie od dawki 5 µg 2 × d. podawanej
15 minut przed śniadaniem i kolacją
przez okres 4 tygodni, którą następnie
zwiększano do 10 µg 2 × d. Dawkę
stopniowo zwiększano do maksymalnej 20 µg 2 × d. lub do maksymalnej
tolerowanej, kiedy odsetek HbA1c podczas 2 kolejnych wizyt wynosił 7,1–
–7,5% lub 7,6% bądź więcej na którejkolwiek wizycie kontrolnej. Pacjenci
zrandomizowani do grupy przyjmującej insulinę glarginę (n = 36) rozpoczynali leczenie od dawki 10 j./d. podawanej przed snem. Pacjentów nauczono, jak należy zwiększać dawkę
na podstawie wyników pomiarów glikemii na czczo w samokontroli, zgodnie z zaplanowanym algorytmem [14].
Gdy wartość glikemii na czczo wynosiła ≥ 5,6 mmol/l (100,8 mg/dl), w ciągu kolejnych 3 dni dawkę insuliny
zwiększano o 2 j., aż do czasu osiągnięcia poziomu między 4,5 (81 mg/dl)
a 5,5 mmol/l (99 mg/dl). Jeśli wystąpił
incydent hipoglikemii [< 3,3 mmol/l
(59,4 mg/dl)], pouczono pacjentów aby
nie zwiększali dawki insuliny przez
7 kolejnych dni i skontaktowali się z lekarzem prowadzącym badanie. W razie konieczności przeprowadzano reedukację dotyczącą właściwego korygowania dawek insuliny.
www.dc.viamedica.pl
Punkty końcowe badania
Wydzielanie oraz wrażliwość na
działanie insuliny mierzono, wykonując badanie techniką łączonej euglikemicznej-hiperinsulinowej i hiperglikemicznej klamry (dodatkowa ryc. 1A
dostępny on-line pod adresem: http//
care.diabetesjournals.org/cgi/content/
full/dc08-1797/DC1) [15, 16]. Pierwszą
i drugą fazę wydzielania peptydu C
obliczono z pola pod krzywą (AUC,
area under curve)180–190 min i AUC190–260 min.
Stymulowane argininą wydzielanie
peptydu C (AIRarg, arginine-stimulated
C-peptide secretion) określono jako
wzrost AUC260–270 min ponad stężenie
peptydu C na czczo. Argininę podawano w trakcie trwania procedury
klamry hiperglikemicznej, w celu
zmierzenia maksymalnej zdolności
wydzielniczej komórek beta przy
stałym stężeniu glukozy wynoszącym 15 mmol/l (270 mg/dl) [17]. Badania metodą klamry wykonywano
przed randomizacją, po 52 tygodniach terapii i po okresie 4 tygodni
bez leków. Rano na czczo w żyle
odłokciowej pacjenta umieszczano
kaniulę służącą do wlewu insuliny
i glukozy. W celu uzyskania arterializowanych próbek krwi kaniulę
wprowadzano wstecznie do żyły na
powierzchni grzbietowej dłoni lub
w nadgarstku, a dłoń umieszczano
w urządzeniu podgrzewającym o temperaturze 50°C. Podczas badania metodą klamry w 52. tygodniu pacjenci
zakwalifikowani losowo do grupy
otrzymującej eksenatyd otrzymywali lek 15 minut przed rozpoczęciem
klamry hiperglikemicznej, a chorzy
z grupy przyjmującej insulinę glarginę otrzymywali ostatnią dawkę insuliny wieczorem przed snem w dzień
poprzedzający badanie.
Odsetek HbA1c (zakres wartości
prawidłowych: 4,3–6,1%; metoda
standaryzowana Bio-Rad Diabetes Control and Complications Trial) mierzono
z próbek krwi pobranych na czczo,
a parametry bezpieczeństwa określono
przed randomizacją i podczas każdej
wizyty kontrolnej, aż do końca 12. tygodnia okresu bez leków. Pomiary
wykonywano w Laboratorium Centralnym (Quintiles, Livingston, Wielka Brytania). Pacjentów proszono
o mierzenie wartości glikemii 7 razy
dziennie (na czczo, 2 h po śniadaniu,
przed obiadem, 2 h po obiedzie
i przed snem) w domu za pomocą glukometru One Touch Ultra (LifeScan,
Milpitas, CA), przed każdą wizytą.
Stężenie glukozy podczas trwania
Mathijs C. Bunck i wsp.
Rycina 1. Schemat protokołu badania i wyjściowe parametry badanej populacji. Dane stanowią średnie ± SEM
klamry mierzono za pomocą analizatora YSI 2300 STAT Plus (YSI Yellow
Springs, OH) w Szwecji i Holandii, a
w Finlandii — z użyciem urządzenia
Beckman Coulter Glucose Analyser II
(Beckman Coulter, Fullerton, CA).
Próbki krwi pobrane w celu oznaczenia peptydu C analizowano w laboratorium VU University Medical Center
za pomocą metody immunoradiometrycznej (Centaur, Bayer Diagnostics,
Mijdrecht, Holandia).
Analiza statystyczna
Pierwotnym punktem końcowym
skuteczności w tym badaniu był
wpływ leczenia na funkcję komórek
beta mierzony jako stosunek stymulowanego (łącznie) glukozą i argininą
wydzielania insuliny w trakcie badania metodą klamry hiperglikemicznej.
Wielkość wymaganej próby do zapewnienia 90-procentowej mocy badania i stwierdzenia istotnej statystycznie różnicy między grupami
www.dc.viamedica.pl
w stymulowanym argininą wydzielaniu
glukozy wynosiła 26 pacjentów/grupę,
zakładając że średni wzrost wartości
AUC wyjściowo wynosił 200 pmol/
/min–1 dla obu grup, a wartości w 52.
tygodniu — 1100 i 300 pmol/min–1, odpowiednio dla grup eksenatydu i insuliny glarginy [11, 18].
Wszystkie parametry końcowe porównano między dwiema grupami terapeutycznymi za pomocą modelu
ANOVA. Zmienne zależne analizowa-
45
Eksenatyd v. insulina glargina w leczeniu cukrzycy typu 2
ne w tym modelu to poddany transformacji logarytmicznej stosunek parametrów funkcji komórek beta (AIRarg,
w fazie I i II) po i przed leczeniem. Dla
wszystkich innych punktów końcowych zmienną zależną stanowi średnia odpowiadających wizyt. Model
obejmuje czynniki dla grup badawczych (eksenatyd/insulina glargina),
ośrodka (Holandia/Szwecja/Finlandia)
oraz wyjściowego zakresu wartości
HbA1c (≥ 8,5% > 8,5%), a także odpowiednich wartości zmiennych zależnych z okresu przed leczeniem jako
współzmienne.
Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą oprogramowania
SAS (SAS Institute, Cary, NC). Wszystkie testy statystyczne przeprowadzono przy poziomie istotności 0,05 (dwustronny). Jeśli nie zaznaczono inaczej,
dane przedstawiono jako średnie ±
standardowy błąd średniej (SEM, standard error of mean).
Wyniki
Wyjściowe dane kliniczne
Wyjściowe dane kliniczne przedstawiono na rycinie 1. Sześćdziesięciu
dwóch pacjentów ukończyło 52-tygodniowy okres terapii. Spośród osób losowo przydzielonych do grupy przyjmującej eksenatyd 62,1% (n = 18)
otrzymywało lek w dawce 10 µg 2 × d.
w 52. tygodniu leczenia. Pięciu chorych (17,2%) stosowało 20 µg 3 × d.,
dwóch (6,9%) — 10 µg 3 × d., a jeden
(3,4%) — 15 µg 3 × d. Dobową dawkę
eksenytydu zredukowano do 5 µg 2 × d.
u dwóch pacjentów. Mimo tego
zwiększenia dawki żaden z badanych
nie osiągnął docelowej wartości HbA1c
< 7,1%. W 52. tygodniu średnia ±
SEM stosowana dawka insuliny glarginy wynosiła 33,6 ± 3,5 j./d. Odpowiednia wartość glikemii na czczo
w samokontroli w grupie leczonej insuliną wynosiła 5,6 ± 0,2 mmol/l.
HbA1c i wartość glikemii na czczo
Leczenie eksenatydem i insuliną
glarginą spowodowało podobne obniżenie odsetka HbA1c (odpowiednio: 0,8
± 0,1% i 0,7 ± 0,2%); w obu grupach
w 52. tygodniu osiągnięto średnie stężenie HbA1c 6,8%. W grupie insuliny
glarginy obserwowano istotnie większe obniżenie wartości glikemii na
czczo, w porównaniu z grupą eksenatydu (odpowiednio: –2,09 ± 0,4 mmol/
/l v. –1,6 ± 0,3 mmol/l; p < 0,0001), podczas gdy w samokontroli stwierdzono
46
istotnie większą redukcję glikemii poposiłkowych w grupie pacjentów
przyjmujących eksenatyd (ryc. 2C i D).
W okresie bez badanych leków wzrósł
zarówno odestek HbA1c, jak i wartość
glikemii na czczo w obu grupach, a po
12 tygodniach nie różniły się istotnie
od wartości z okresu sprzed leczenia
(ryc. 2A i B).
Masa ciała i wrażliwość
na insulinę
Leczenie eksenatydem przez 52 tygodnie spowodowało obniżenie masy
ciała u chorych przyjmujących lek
o 3,6 ± 0,6 kg, podczas gdy badani
przyjmujący insulinę glarginę przybrali na wadze 1,0 ± 0,8 kg; p < 0,0001)
(ryc. 2E). W czasie 12 tygodni bez badanych leków masa ciała pacjentów
w obu grupach terapeutycznych wykazywała tendencję do powrotu do
wartości wyjściowych (różnica między
grupami –2,4 ± 1,1; p = 0,03).
Na początku badania wychwyt glukozy zależny od insuliny nie różnił się
między grupami terapeutycznymi
(ryc. 2F). Leczenie eksenytydem i insuliną glarginą spowodowało poprawę wrażliwości na insulinę w tym samym stopniu o odpowiednio 0,9 ± 0,3
i 1,1 ± 0,3 mg/min–1/kg–1 (p = 0,49). Po
4 tygodniach bez badanych leków
wartość M nie różniła się istotnie od
wartości sprzed leczenia w grupie
przyjmującej insulinę glarginę, podczas gdy w grupie przyjmującej eksenatyd pozostawała wyższa (różnica
między grupami: 0,8 ± 0,4 mg/min/kg;
p = 0,03)
Klamra hiperglikemiczna
— parametry funkcji komórek beta
Wyjściowo nie obserwowano różnicy między grupami w stymulowanym argininą wydzielaniu peptydu C
(tab. 1; ryc. 3A–D). Po 52 tygodniach
terapii w grupie eksenatydu stwierdzono istotną poprawę w zakresie
wszystkich parametrów funkcji komórek beta. I tak, eksenatyd spowodował
znamienny wzrost I i II fazy wydzielania peptydu C stymulowanego glukozą, który wynosił odpowiednio: 1,53
± 0,11 i 2,85 ± 0,22 razy (p < 0,0001),
w porównaniu z grupą leczoną insuliną glarginą. Wydzielanie peptydu C
stymulowane argininą w warunkach
hiperglikemii, w grupie leczonej eksenatydem wzrosło 3,19 ± 0,24-krotnie
w stosunku do wartości wyjściowej
w porównaniu z 1,31 ± 0,07-krotnym
wzrostem w grupie leczonej insuliną
glarginą (różnica między grupami wy-
www.dc.viamedica.pl
nosiła 2,46 ± 0,20; p < 0,0001). Po
4 tygodniach od zaprzestania terapii
parametry funkcji komórek beta powróciły do wartości wyjściowych
w obu grupach.
Działania niepożądane i tolerancja
Najczęściej spotykanym działaniem niepożądanym w grupie chorych leczonych eksenatydem były nieznaczne lub średnio nasilone nudności (50%). Inne objawy ze strony przewodu pokarmowego, obserwowane
częściej w grupie eksenatydu, to: wymioty, biegunka i wzdęcia. Biochemicznie potwierdzona hipoglikemia
[< 3,3 mmol/l (59,4 mmol/l)] występowała częściej u chorych przyjmujących insulinę glarginę (24,4%) niż
w grupie eksenatydu (8,3%). W żadnej z grup terapeutycznych nie stwierdzano incydentów poważnej hipoglikemii. Do innych działań niepożądanych, obserwowanych częściej w grupie leczonej insuliną glarginą, należały
zachorowania na grypę oraz zapalenia
śluzówki żołądka i jelit. U 1 pacjenta
przyjmującego eksenetyd rozpoznano
zapalenie trzustki, które ustąpiło po
odstawieniu leku.
Wnioski
W badaniu wykazano, że 52-tygodniowa terapia eksenatydem w istotnym stopniu poprawiła funkcję komórek beta, w porównaniu z insuliną
glarginą u chorych na cukrzycę typu
2. Dodatkowo leczenie eksenatydem
korzystnie wpłynęło na wyrównanie
glikemii, wywoływało redukcję masy
ciała i spowodowało mniej incydentów hipoglikemii. Eksenatyd i insulina glargina w jednakowym stopniu
poprawiły wrażliwość wszystkich tkanek na insulinę. Po zakończeniu terapii w obu grupach parametry wróciły
do wartości wyjściowych.
W cukrzycy typu 2 dysfunkcja komórek beta dotyczy braku I fazy wydzielania insuliny i stopniowego zanikania II fazy [1]. Ta progresywna utrata funkcji komórek beta jest uważana
za główny czynnik powodujący stopniowe narastanie hiperglikemii, niezależnie od stosowanego leczenia [3].
Intensywne i długotrwałe leczenie eksenetydem, jak wykazano, poprawia
parametry funkcji komórek beta [4, 6–8].
Nie było jednak badań porównujących funkcję komórek beta po długotrwałej terapii eksenatydem czy
innymi lekami hipoglikemizującymi.
W przedstawianym badaniu leczenie
Mathijs C. Bunck i wsp.
Rycina 2. Zmiana stężenia HbA1c (A) i wartości glikemii (B) w czasie. Glikemia w samokontroli przed (C) i po (D) 52 tygodniach terapii.
Zmiana masy ciała oraz wrażliwości na insulinę mierzone jako wartość M (F). Dane stanowią średnie ± SEM ( ) eksenatyd; ( ), insulina glargina; ( ), przed leczeniem; ( ), po 52 tygodniach terapii; ( ), po 4 tygodniach po odstawieniu leczenia. Pionowe czarne linie w 52
tygodniu oznaczają koniec terapii; BB (before breakfast) — przed śniadaniem; AB (after breakfast) — po śniadaniu; przed obiadem;
AL (after lunch) — po obiedzie; BD (before dinner) — przed kolacją; AD (after dinner) — po kolacji; BT (bed time) — przed snem
eksenatydem przez rok istotnie poprawiało funkcji komórek beta, w porównaniu z insulinoterapią w dawkach zależnych od glikemii, przy obserwowanej poprawie stężeń glikemii.
W wielu prowadzonych wcześniej
badaniach wykazano, że leczenie eksenatydem nie daje gorszych rezultatów niż insulinoterapia u chorych na
cukrzycę typu 2 z niezadowalającym
wyrównaniem glikemii [8–10]. Wcześniejsze badania krytykowano z powodu braku osiągania optymalnych
dawek insuliny w porównawczym ramieniu próby [19], mimo średniej redukcji odsetka HbA1c, która mieściła
się w zakresie obserwowanym
w analogicznych badaniach z insuliną.
www.dc.viamedica.pl
W przedstawionym badaniu dostosowywanie dawki insuliny na podstawie
wartości glikemii spowodowało, że jej
średnia dobowa dawka wynosiła 34 ±
19 j. Chociaż była ona niższa niż w innych próbach z udziałem chorych na
cukrzycę typu 2 [20, 21], w przedstawianym badaniu osiągnięto cele terapeutyczne w samokontroli, co sugeru-
47
Eksenatyd v. insulina glargina w leczeniu cukrzycy typu 2
Tabela 1. Parametry funkcji wydzielniczej komórek beta w trakcie klamry hiperglikemicznej i stosunek do wartości sprzed terapii
w grupie leczonej eksenatydem i insuliną glarginą
Stosunek do wartości
sprzed leczenia w trakcie
terapii (tydzień 52.)
Przed
Stosowanie
Po
leczeniem
leku
odstawieniu
(tydzień –2) (tydzień
leku (ty52.)
dzień 56.)
Geometryczna
średnia
Różnica
między
grupami
p
Stosunek do wartości
sprzed leczenia po
odstawieniu leku (tydzień 56.)
Geometryczna
średnia
Różnica
między
grupami
p
Faza I
Insulina
glargina
5,4±0,6
6,1±0,5
6,1±0,6
1,17±0,06
Eksenatyd
5,4±0,6
9,4± 1,0
5,0±0,6
1,78±0,11
Insulina
glargina
77,4±8,8
80,7± 6,9
86,2±9,1
1,08±0,05
Eksenatyd
78,5±8,3
235,6±23,0
79,5±9,1
3,05±0,22
Insulina
glargina
20,0±2,5
24,8± 2,2
21,4±2,5
1,31±0,07
Eksenatyd
19,7±2,1
62,2±7,0
22,0±2,6
3,19±0,24
1,13±0,05
1,53±0,11 < 0,0001
1,00±0,05
0,90±0,06 0,1188
Faza II
1,10±0,05
2,85±0,22 < 0,0001
1,01±0,04
0,92±0,06 0,1996
AIRarg
1,03±0,08
2,46±0,20 < 0,0001
1,12±0,06
1,08±0,10 0,4052
Dane stanowią średnie ± SEM (n = 30) w grupie leczonej eksenatydem i insuliną glarginą. Stosunek z okresu przed leczeniem przedstawiono
jako średnią geometryczną ± SEM. AIRarg (arginine-stimulated C-peptide secretion) — wydzielanie peptydu C stymulowane argininą przy stężeniu
glukozy wynoszącym 15 mmol/l (nmol/min–1/1–1); faza I — pierwsza faza wydzielania peptydu C stymulowana glukozą (nmol/min–1/1–1); faza II
— druga faza wydzielania peptydu C stymulowana glukozą (nmol/min–1/1–1)
je, że dawki insuliny u większości
pacjentów dobrano optymalnie. Dodatkowo intensywne leczenie w obu
grupach spowodowało redukcję
średniego odsetka HbA1c po 52 tygodniach do wartości 6,8%. W próbie
LANMET [22], w której — podobnie
jak w przedstawionym badaniu
— insulinę glarginę dodano do metforminy stosowanej w monoterapii
u chorych na cukrzycę typu 2, stosowano wyższe dawki insuliny (68 j./d.).
Tę różnicę w dawkach można tłumaczyć stosunkowo dobrym wyjściowym stężeniem HbA1c u pacjentów,
w porównaniu z populacją badania
LANMET (HbA1c 9,5%).
Należy podkreślić jedno ograniczenie zaprezentowanego badania: eksenatyd podawano 15 minut przed rozpoczęciem badania metodą klamry hiperglikemicznej. Dlatego nie można
odróżnić ostrych i długofalowych
skutków działania eksenatydu na komórkę beta trzustki. Jednak wyniki
potwierdzają obserwację, że długotrwałe leczenie eksenatydem nie
zmniejsza znanych ostrych skutków
jego działania na komórki beta, podczas gdy aktywne leczenie insuliną nie
poprawiło w takim samym stopniu
funkcji komórek beta. Ponieważ pierwotnym celem badania była ocena
48
wpływu zarówno ekseneytydu, jak
i terapii insuliną na funkcję komórek
beta, zdecydowano się poprowadzić
terapię zgodnie z wcześniejszymi próbami klinicznymi [8, 23, 24]. Te obserwacje potwierdzają przypuszczenie,
że długotrwałe leczenie eksenatydem
mogłoby wywierać trwały wpływ na
funkcję komórek beta.
W przedstawianym badaniu zarówno leczenie eksenatydem, jak i insuliną glarginą spowodowało zbliżoną
redukcję odsetka HbA1c. Co ciekawe,
w obu grupach terapeutycznych uzyskano tę poprawę w inny sposób: eksenatyd wpływał przede wszystkim na
wartość glikemii poposiłkowej, a jego
wpływ na glikemię na czczo był
umiarkowany, podczas gdy insulina
glargina obniżała głównie glikemię na
czczo, natomiast nie wpływała na stężenie glukozy po posiłkach. Średnie
wartości glikemii, uzyskane w trakcie
terapii oboma lekami, są podobne, co
znajduje odzwierciedlenie w odsetku
HbA1c. Jednak umiarkowana poprawa
wyrównania glikemii w każdej z grup
mogła spowodować zmniejszenie stresu oksydacyjnego związanego ze stanem hiperglikemii, co częściowo może
tłumaczyć obserwowaną poprawę
funkcji komórek beta w grupie leczonej insuliną glarginą [25]. U pacjentów
www.dc.viamedica.pl
leczonych eksenatydem stwierdzano
znaczniejszą poprawę parametrów
funkcji komórek beta, co — jak się
uważa — jest wynikiem wiązania leku
z receptorem GLP-1 komórek beta
[13]. Potwierdza to obserwacje poczynione w trakcie badań na licznych
modelach zwierzęcych, w których
eksenatyd lub GLP-1 zwiększały
masę komórek beta oraz zmniejszały
apoptozę [13]. Łącznie te obserwacje
rodzą pytanie: czy długotrwałe podawanie eksenatydu chorym na cukrzycę typu 2 może częściowo przywrócić
prawidłową funkcję komórek beta,
utraconą jako element historii naturalnej tej choroby?
W zaprezentowanym badaniu poprawa czynności komórek beta, uzyskana po 52 tygodniach terapii, zanikała po 4 tygodniach od odstawienia
każdego z dwóch badanych leków,
czemu towarzyszył wzrost wartości
glikemii oraz HbA1c do poziomu
sprzed terapii w obu ramionach badania. Co ciekawe, po 4 tygodniach bez
leku w grupie eksenatydu utrzymywała się poprawa wrażliwości na insulinę. Ta obserwacja może sugerować
istnienie dodatkowego efektu eksenatydu, spowodowanego zmniejszeniem masy ciała, który może się utrzymywać dłużej. Odpowiedź na pyta-
Mathijs C. Bunck i wsp.
Rycina 3. Stężenie peptydu C w trakcie klamry hiperglikemicznej i stosunek do wartości sprzed leczenia w grupie eksenatydu (A i C) i insuliny glarginy (B i D). Dane stanowią średnie ± SEM w A i B oraz geometryczne średnie ± SEM w C i D. AIRarg (arginine-stimulated
C-peptide secretion) — wydzielanie peptydu C stymulowane argininą przy stężeniu glukozy wynoszącym 15 mmol/l (nmol/min–1/1–1);
faza I — pierwsza faza wydzielania peptydu C stymulowana glukozą (nmol/min–1/1–1); faza II — druga faza wydzielania peptydu C stymulowana glukozą (nmol/min–1/1–1). Patrz plan badania i metody dla obliczeń parametrów funkcji komórek beta. ( , ), przed leczeniem; (, ),
52 tygodnie terapii; ( , ) 4 tygodnie po odstawieniu leków
nie, czy długotrwałe leczenie eksenatydem może spowodować zmianę
czynnościowej masy komórek beta
przy braku aktywnej terapii lekiem,
wymaga dalszych badań. Ten efekt
może zależeć od innych czynników,
takich jak czas trwania cukrzycy, liczba funkcjonalnych komórek beta
w chwili rozpoczęcia terapii i ogólne
wyrównanie metaboliczne. Obecnie
badanie jest kontynuowane przez kolejne 2 lata w celu oceny ewentualnej
możliwości zachowania funkcji komórek beta.
Zarówno eksenatyd, jak i insulina
glargina w stopniowo dostosowywanych dawkach były dobrze tolerowane — ponad 80% pacjentów w obu
grupach ukończyło roczne badanie.
Obserwowano różnice dotyczące działań niepożądanych w obu grupach.
U chorych przyjmujących eksenatyd
najczęściej obserwowano objawy ze
strony przewodu pokarmowego,
z częstością zbliżoną do stwierdzanej
w innych badaniach [4–10]. Łagodne
do umiarkowanych nudności (47%)
stanowiły najczęściej zgłaszany efekt
uboczny
leczenia
eksenatydem.
W grupie insuliny glarginy hipoglikemia była najczęstszym działaniem niepożądanym terapii — występowała
u 25% pacjentów.
W badaniu wykazano, że roczne leczenie eksenatydem istotnie poprawiło funkcję komórek beta i zredukowało masę ciała pacjentów przyjmujących ten lek, przy podobnej poprawie
w zakresie wyrównania glikemii,
w porównaniu z leczeniem insuliną glarginą. Po zaprzestaniu leczenia nie
utrzymywał się korzystny wpływ na
www.dc.viamedica.pl
funkcję komórek beta, wyrównanie
glikemii oraz masę ciała, co sugeruje,
że aktywna terapia jest niezbędna
w celu zachowania efektów leczenia
eksenatydem u pacjentów, u których
terapia doustnymi lekami hipoglikemizującymi była nieskuteczna.
Podziękowania
Badanie było sponsorowane przez
Amylin Pharmaceuticals i Eli Lilly and
Company. M.C.B. otrzymywał zwrot
kosztów podróży oraz honoraria za
wygłoszenie wykładów podczas spotkań orgnizowanych przez Eli Lilly
i Amylin (firma, która opracowała preparat BYETTA [eksenatyd] i jest jego
dystrybutorem). M.D. otrzymywał
zwrot kosztów podróży oraz honoraria za wygłoszenie wykładów, a także
49
Eksenatyd v. insulina glargina w leczeniu cukrzycy typu 2
grant naukowy od firmy Eli Lilly. B.E.
otrzymywał zwrot kosztów podróży
oraz honoraria za wygłoszenie wykładów oraz był doradcą firmy Eli Lilly.
D.M.K. był pracownikiem i akcjonariuszem firmy Amylin. M.-R.T. otrzymywał zwrot kosztów podróży oraz honoraria za wygłoszenie wykładów,
a także grant naukowy od firmy Eli Lilly. U.S. otrzymywał honoraria za wygłoszenie wykładów oraz był doradcą
firmy Amylin H.Y.J. otrzymywał wynagrodzenie jako konsultant firmy
Amylin oraz grant naukowy od firmy
Eli Lilly. Nie zgłaszano innych konfliktów interesów związanych z niniejszym
artykułem. Badanie zostało zainicjowane i zaprojektowane przez badaczy
z 3 ośrodków. Niektóre dane z badania
zaprezentowano w formie streszczenia
podczas 68. Naukowej Sesji American
Diabetes Association, San Francisco, Kalifornia (10 czerwca 2008 r.).
7.
8.
9.
10.
Piśmiennictwo
1. Kahn S.E.: The relative contributions of
insulin resistance and b-cell dysfunction
to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia 2003; 46: 3–19.
2. Riddle M.C. Timely initiation of basal
insulin. Am. J. Med. 2004; 116: 3S–9S.
3. Turner R.C., Cull C.A., Frighi V.,
Holman R.R., the UKPDSG.: Glycemic
control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type
2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS
49). JAMA 1999; 281: 2005–2012.
4. Buse J.B., Henry R.R., Han J., Kim D.D.,
Fineman M.S., Baron A.D., the Exenatide-113 Clinical Study Group: Effects of
exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated
patients with type 2 diabetes. Diabetes
Care 2004; 27: 2628–2635.
5. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J.,
Kim D.D., Fineman M.S., Baron A.D.:
Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in
metformin-treated patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 1092–1100.
6. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J.
i wsp.: Effects of exenatide (exendin-4)
on glycemic control over 30 weeks in
patients with type 2 diabetes treated
50
11.
12.
13.
14.
15.
with metformin and a sulfonylurea.
Diabetes Care 2005; 28: 1083–1091.
Zinman B., Hoogwerf B.J., Duran
Garcia S. i wsp.: The effect of adding
exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes:
a randomized trial. Ann. Intern. Med.
2007; 146: 477–485.
Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D.,
Mihm M.J., Widel M.H., Brodows R.G.:
Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled
type 2 diabetes: a randomized trial. Ann.
Intern. Med. 2005; 143: 559–569.
Nauck M.A., Duran S., Kim D. i wsp.:
A comparison of twice-daily exenatide
and biphasic insulin aspart in patients
with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea
and metformin: a non-inferiority study.
Diabetologia 2007; 50: 259–267.
Barnett A.H., Burger J., Johns D. i wsp.:
Tolerability and efficacy of exenatide
and titrated insulin glargine in adult
patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or
a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period, crossover non-inferiority trial. Clin. Ther.
2007; 29: 2333–2348.
Fehse F., Trautmann M., Holst J.J.
i wsp.: Exenatide augments first- and
second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J. Clin. Endocr. Metab. 2005; 90: 5991–5997.
Mari A., Nielsen L.L., Nanayakkara N.,
De-Fronzo R.A., Ferrannini E., Halseth A.:
Mathematical modeling shows exenatide improved b-cell function in patients
with type 2 diabetes treated with metformin or metformin and a sulfonylurea.
Horm. Metab. Res. 2006; 38: 838–844.
Drucker D.J.: The biology of incretin
hormones. Cell. Metab. 2006; 3: 153–165.
Yki-Jarvinen H., Juurinen L., Alvarsson
M. i wsp.: Initiate insulin by aggressive
titration and education (INITIATE):
a randomized study to compare initiation of insulin combination therapy in
type 2 diabetic patients individually
and in groups. Diabetes Care 2007; 30:
1364–1369.
DeFronzo R.A., Tobin J.D., Andres R.:
Glucose clamp technique: a method for
quantifying insulin secretion and resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.
1979; 237: E214–E223.
www.dc.viamedica.pl
16. Van Cauter E., Mestrez F., Sturis J., Polonsky K.S.: Estimation of insulin secretion rates from C-peptide levels: comparison of individual and standard kinetic
parameters for C-peptide clearance. Diabetes 1992; 41: 368–377.
17. Ward W.K., Bolgiano D.C., McKnight B.,
Halter J.B., Porte D. Jr.: Diminished
b-cell secretory capacity in patients with
noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest. 1984; 74: 1318–1328.
18. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L.,
Holst J.J.: Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and b-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group
study. Lancet 2002; 359: 824–830.
19. Home P.D.: Comment on: Nauck M.A.,
Duran S., Kim D. i wsp.: A comparison
of twicedaily exenatide and biphasic
insulin aspart in patients with type 2
diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study. Diabetologia
2007; 50: 1561–1564.
20. Raskin P., Allen E., Hollander P. i wsp.,
Group IS: Initiating insulin therapy in
type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes
Care 2005; 28: 260–265.
21. Rosenstock J., Dailey G., Massi-Benedetti M., Fritsche A., Lin Z., Salzman A.:
Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta-analysis comparing
insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care
2005; 28: 950–955.
22. Yki-Jarvinen H., Kauppinen-Makelin R.,
Tiikkainen M. i wsp.: Insulin glargine
or NPH combined with metformin in
type 2 diabetes: the LANMET study.
Diabetologia 2006; 49: 442–451.
23. Degn K.B., Uhl C.B., Sturis J. i wsp.: One
week’s treatment with the long-acting
glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves
24-h glycemia and b-and b-cell function
and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes.
Diabetes 2004; 53: 1187–1194.
24. Vilsboll T., Brock B., Perrild H. i wsp.:
Liraglutide, a once-daily human GLP1 analogue, improves pancreatic b-cell
function and argininestimulated insulin secretion during hyperglycaemia in
patients with type 2 diabetes mellitus.
Diabet. Med. 2008; 25: 152–156.
25. Yki-Jarvinen H.: Glucose toxicity. Endocr. Rev. 1992; 13: 415–431.
Mathijs C. Bunck i wsp.
Komentarz
Jednym z dwóch podstawowych zaburzeń patofizjologicznych w cukrzycy typu 2 jest postępujące pogorszenie
funkcji komórek b wysp trzustkowych. Stwarza to realny
problem kliniczny w długoterminowym utrzymaniu dobrego wyrównania metabolicznego, prowadząc z czasem
do jego pogorszenia i konieczności wdrożenia insulinoterapii. Od kilku lat na rynku medycznym znajdują się
leki związane ze stymulacją funkcji osi inkretynowej.
Wiąże się z nimi sporo nadziei wynikających z publikacji
sugerujących ich możliwy wpływ na poprawę funkcji,
a być może także masy komórek b. Dotyczy to między
innymi eksenatydu, inkretynomimetyku działającego poprzez receptor GLP-1. Opublikowane dane pochodzą jednak
z modeli zwierzęcych i krótkoterminowych eksperymentów u ludzi. Omawiane prospektywne, randomizowane
badanie dotyczyło chorych na cukrzycę typu 2, leczonych
przez okres 1 roku eksenatydem lub glarginą, które dołączano do uprzedniej terapii metforminą. Głównym punktem końcowym badania była ocena funkcji wydzielniczej
komórki b oceniana za pomocą technik klamry metabolicznej przed włączeniem leków, po 52 tygodniach ich
stosowania oraz po kolejnych 12 tygodniach od momentu
zaprzestania ich podawania. Oceniano także kontrolę
glikemii, masę ciała oraz bezpieczeństwo stosowania obu
porównywanych preparatów. Po okresie 1 roku stosowania eksenatydu stwierdzono istotną statystycznie poprawę funkcji komórek b, znacząco większą niż to miało
miejsce w przypadku długodziałającego analogu. Po za-
przestaniu stosowania leków w obu grupach oceniane
parametry funkcji wydzielniczej powróciły do wartości
wyjściowych. Wyrównanie cukrzycy na podstawie HbA1c
nie różniło się znamiennie po okresie 1 roku. Pacjenci
leczeni eksenatydem mieli niższe glikemie poposiłkowe,
a chorzy stosujący glarginę — lepsze wartości glukozy
na czczo. Pacjenci leczeni inkretynomimetykiem odnieśli
korzyść w postaci mniejszej masy ciała przy rzadszym
występowaniu epizodów hipoglikemii. U chorych przyjmujących eksenatyd występowały typowe działania niepożądane, głównie o charakterze nudności; trzeba też odnotować jeden epizod ostrego zapalenie trzustki w tej grupie.
Omawiane badanie może stanowić dowód kliniczny na
poprawę funkcji komórki b w toku stosowania inkretynomimetyku. Efekt ten jednak zanikał po zaprzestaniu stosowania leku. Problem metodologiczny stanowi fakt, że w dniu
wykonywania badania metodą klamry metabolicznej pacjenci otrzymywali eksenatyd bezpośrednio przed pomiarem. Nie pozwala to odróżnić efektu krótkodziałającego
eksenatydu od działania długoterminowego. Korzystny
efekt na masę ciała był już uprzednio wielokrotnie opisywany. Potwierdzono też pozytywne działanie inkretynomimetyku na glikemię poposiłkową w porównaniu z długodziałającym analogiem.
W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego na 2009 rok po raz pierwszy umieszczono leki związane z działaniem na oś inkretynową jako element terapii
skojarzonej cukrzycy typu 2.
prof. dr hab. n. med. Maciej T. Małecki
lek. Julita Stancel-Możwiłło
www.dc.viamedica.pl
51