Sygnalizator zakażenia wirusowego,„Zły

Sygnalizator
wirusowego
zakażenia
Naukowcy z Monachijskiego Uniwersytetu Technicznego wraz z
naukowcami z Uniwersytetu Ludwika Maksymiliana w Monachium odkryli,
że istnieje fizyczny i funkcjonalny związek między białkiem naprawczym
DNA RAD50, a odpowiedzią przeciwwirusową układu immunologicznego.
Ludzkie DNA znajduje się w jądrze komórkowym i jest nośnikiem informacji
genetycznej. Komórki wykształciły szereg mechanizmów chroniących genom
przed uszkodzeniem oraz przed wniknięciem do nich czynników zewnętrznych,
np. wirusów. Istnieją wyspecjalizowane białka, które regularnie wykrywają i
naprawiają uszkodzony materiał genetyczny. Właśnie takim białkiem jest RAD50.
Zespół naukowców odkrył, że białko RAD50 odgrywa również inną rolę w
procesach obrony immunologicznej.
W warunkach fizjologicznych cytoplazma, otaczająca jądro komórkowe, nie
zawiera DNA. Pojawienie się DNA w cytoplazmie może oznaczać, że jest to
materiał genetyczny pochodzący od obcego organizmu, np. wirusa, który
zainfekował organizm.
Istnieje szybki i skuteczny mechanizm, który ostrzega organizm o wykryciu
obcego DNA w cytoplazmie komórkowej i pobudza układ odpornościowy do
obrony. Jednak w dużej mierze wciąż nie jest jasne, jak zachodzi ten proces.
Lider zespołu, Dr Susanne Roth, wraz ze współpracownikami wykazali, że białko
RAD50, oprócz funkcji naprawczej DNA, jest ważnym czynnikiem wyzwalającym
obronę przeciwwirusową.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko RAD50
związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa. Decydujące
znaczenie okazało się mieć, to że RAD50 utworzyło kompleks ze specyficznym
białkiem sygnałowym układu odpornościowego – CARD9. Badaczom udało się
wykryć to połączenie po raz pierwszy.
Kompleks RAD50-CARD9 aktywuje produkcję neuroprzekaźnika – interleukiny 1β,
która jest czynnikiem aktywującym gorączkę – mechanizm obrony przed
patogenami. IL-1β odgrywa także istotną rolę w chorobach
autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów.
W celu potwierdzenia uzyskanych wyników naukowcy użyli komórek
dendrytycznych nie zawierających RAD50 i CARD9 i ponownie wprowadzili DNA
wirusowe do cytoplazmy. W rezultacie komórki produkowały znacznie mniej
interleukiny 1β, co było wynikiem tego, że kompleks RAD50-CARD9 nie mógł
zaalarmować układu odpornościowego.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Dzięki temu odkryciu możliwe jest lepsze zrozumienie mechanizmu odpowiedzi
immunologicznej. Białka RAD50 i CARD9, jako czynniki wyzwalające produkcję
IL-1β, mogą stać się inspiracją do opracowania strategii terapeutycznej zakażeń
wirusowych, a może nawet leczenia niektórych chorób autoimmunologicznych.
Piśmiennictwo:
1. Roth S., Rottach A., Ruland J. et al. RAD50-CARD9 interactions link cyoslic
DNA sensing to IL-1β production. Nat. Immunol. 2014, kwiecień 7
2. Technische Universitat München Protein identified as import ant trigger of
antiviral response. Starting signal for aniviral defence. Research news 2014, maj
7
„Zły” cholesterol mediatorem
przerzutów nowotworowych
Międzynarodowe badanie opublikowane w czasopiśmie Cell Reports,
prowadzone przez Uniwersytet w Sydney dowiodło, że „zły” cholesterol
(lipoproteiny o niskiej gęstości, LDL) reguluje mechanizm migracji
komórek. Może to być ważne odkrycie, mające wpływ na badania nad
rakiem i jego przerzutami.
Naukowcy skupili się na czynnikach, które umożliwiają komórkom nowotworowym
odłączać się od guza pierwotnego i utworzyć przerzuty w innym miejscu ciała.
Wiadomo, że większość komórek w organizmie przylega do siebie, dzięki pomocy
molekuł obecnych na ich powierzchni, tzw. integryn, które działają jak rzepy.
Integryny są receptorami, które pośredniczą i koordynują komunikację między
wnętrzem komórki, a macierzą zewnątrzkomórkową.
W ostatnich latach naukowcy odkryli, że integryny pomagają komórkom
nowotworowym w tworzeniu przerzutów. Okazało się, że integryny mogą
przenosić się z powierzchni komórki do jej środka. Jednak mechanizm leżący u
podstaw tego procesu, do dziś nie był całkiem jasny. Dlatego naukowcy zadali
sobie pytanie, jak zablokować integryny, aby uniemożliwić komórkom
nowotworowym rozprzestrzenianie się.
Odkryto, że cholesterol, jest niezbędny do utrzymania integryn na powierzchni
komórki. Wydaje się, że wysoki poziom LDL może pomagać integrynom w
rozprzestrzenianiu się komórek nowotworowych w organizmie. Natomiast
lipoproteiny o dużej gęstości (HDL), prawdopodobnie utrzymują integryny na
powierzchni komórek i tym samym mogą chronić przed rozprzestrzenianiem się
przerzutów.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Redukcja liczby integryn na powierzchni komórek oraz modyfikacja poziomu LDL
może znacząco przyczynić się do zmniejszenia zdolności komórek nowotworowych
do rozprzestrzeniania się do innych tkanek. Inhibitory integryn zostały już
wynalezione, lecz z różnych przyczyn nie mogą być wykorzystane klinicznie.
Piśmiennictwo:
1. Gerwal T., Enrich C., Rentero C. et al. Cholesterol Regulates Syntaxin 6
Trafficking at trans-Golgi Network Endosomal Boundaries. Cell Reports 2014,
7:883-897
2. The University of Sydney Researchers discover “bad” cholesterol contributes to
cancer spread in the body. Press released 2014; maj 7
Stymulacja odnowy krwiotwórczej
po terapii onkologicznej
Naukowcy z Uniwersytetu Medycznego San Diego w Kalifornii donoszą, że
białko, zwane β-kateniną, odgrywa kluczową rolę w regeneracji komórek
hematopoetycznych szpiku kostnego.
Ekspozycja na promieniowanie jonizujące – celowa lub przypadkowa może być
przyczyną rozległego uszkodzenia komórek krwiotwórczych szpiku kostnego.
Dotychczas niewiele wiadomo było o tym, jak przebiega uszkodzenie szpiku
kostnego oraz o szlakach molekularnych, które regulują późniejszy proces
regeneracyjny układu krwiotwórczego.
Odkrycie naukowców opublikowane zostało w Genes & Development i jest
źródłem wiedzy na temat sposobu w jaki promieniowanie wpływa na procesy
komórkowe i molekularne. Badanie pokazuje również, jak zwiększyć szybkość
regeneracji komórek macierzystych szpiku kostnego po radioterapii nowotworów.
Profesor Tannishtha Reya i jej współpracownicy, wykorzystując referencyjny
model mysi, wykazali, że promieniowanie powoduje aktywację szlaku sygnalizacji
komórkowej, zwanego Wnt. Dotychczas wiadomo było, że szlak Wnt i jego
kluczowy mediator β-katenina, mają istotne znaczenie dla rozwoju zarodka i
utworzenie dojrzałego organizmu u ssaków. Dodatkowo szlak Wnt jest
aktywowany w komórkach macierzystych wielu tkanek i jest konieczny dla ich
dalszego funkcjonowania.
Naukowcy udowodnili, że myszy z niedoborem β-kateniny nie posiadały skutecznej
sygnalizacji szlaku Wnt i cierpiały na zaburzenia regeneracji układu
krwiotwórczego po narażeniu na promieniowanie. Okazało się, że mysie komórki
hematopoetyczne z niedoborem β-kateniny nie mogły hamować szkodliwego
działania reaktywnych form tlenu, co skutkowało niszczeniem struktur
komórkowych.
Pomimo że chemioterapia i radioterapia są środkami ratującymi życie, to niosą
one ogromne straty zdrowotne, również dla układu krwiotwórczego, upośledzając
jego zdolność regeneracji. Długotrwała terapia onkologiczna powoduje często
trudną do leczenia małopłytkowość, niedokrwistość oraz leukopenię, które mogą
być pośrednią przyczyną śmierci pacjenta.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Przyspieszenie regeneracji komórek macierzystych szpiku kostnego, poprzez
modulację szlaku Wnt, mogłoby złagodzić szkody spowodowane przez
radioterapię i chemioterapię oraz umożliwiłoby stosowanie większych dawek
wykorzystywanych do leczenia onkologicznego.
Piśmiennictwo:
1. Reya T., Chao N., Lento W. et al. Loss of β-catenin triggers oxidative stress and
impairs hematopoietic regeneration. Genes & Dev. 2014, 28: 995-1004
2. UC San Diego Health System Damage Control: Recovering From Radiation and
Chemotherapy. News Release, 2014; April 30
Przyszłość profilaktyki raka szyjki
macicy
Zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego są jednymi z najczęstszych
infekcji przenoszonych drogą płciową. Szacuje się, że 99% przypadków
raka szyjki macicy wykazuje związek z HPV. Zwykle odległe, ale poważne
skutki zakażenia tym wirusem, zmuszają nie tylko do stwierdzenia
obecności wirusa, ale do poszukiwania skutecznych metod diagnozowania.
Zarówno klinicyści, diagności laboratoryjni jak i pacjenci marzą o otrzymaniu
wyniku badania, który przekaże precyzyjną, jednoznaczną informację, będącą
podstawą dalszego postępowania medycznego.
W diagnostyce wirusa brodawczaka ludzkiego (ang. human pappilomavirus,
HPV) stosowane są różne metody – oparte o cytologię, badanie kolposkopowe oraz
testy laboratoryjne.
Cytologia nie jest doskonałym narzędziem diagnostycznym w rozpoznawaniu
śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (ang. cervical intraepithelial neoplasia,
CIN) oraz raka szyjki macicy (ang. cervical cancer). Wartość diagnostyczna
(czułość) jednokrotnego badania cytologicznego w wykrywaniu zmian
przednowotworowych jest ograniczona, wynosząc zaledwie 60%. Oznacza to, że
na każde 100 pacjentek ze zmianami dysplastycznymi, aż 40 otrzyma wynik
ujemny pomimo obecności zmian [1]. Dlatego też, aby upewnić się że nie jest się
narażonym na ryzyko rozwoju raka szyjki macicy należy wykonać badanie DNA
HPV.
Do tej pory testy genetyczne w kierunku HPV wykonywano w przypadku
uzyskania nieprawidłowego wyniku cytologii, jako badanie uzupełniające u kobiet
powyżej 30. roku życia. W chwili obecnej dostępna jest metoda alternatywna,
dająca możliwość otrzymania lepszej i bardziej adekwatnej opieki medycznej.
Badania biologii molekularnej w kierunku HPV znacznie lepiej identyfikują kobiety
z grup ryzyka rozwoju raka szyjki macicy niż stosowanie wyłącznie oceny
cytologicznej [2].
W kwietniu 2014 roku Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziło test
cobas HPV firmy Roche do stosowania jako badanie przesiewowe w kierunku
raka szyjki macicy u kobiet od 25. roku życia, zamiast cytologii [3].
Skuteczność testu została potwierdzona badaniami klinicznymi ATHENA, w
których udział wzięło ponad 47 tysięcy kobiet. Okazało się, że jedna czwarta
kobiet, u których wykryto obecność HPV 16, zachorowała na raka szyjki macicy w
ciągu 3 lat. Natomiast co siódma kobieta z prawidłowym wynikiem cytologii oraz
obecnym HPV 16 rozwinęła raka szyjki macicy. Zastosowanie w tej grupie kobiet
wyłącznie cytologii spowodowałoby pominięcie faktu podwyższonego
prawdopodobieństwa wystąpienia raka szyjki macicy u pacjentki. Tymczasem u
mniej niż 1% kobiet z negatywnym wynikiem HPV DNA w ciągu kolejnych 10 lat
doszło do rozwoju wewnątrznabłonkowej neoplazji szyjki macicy na poziomie
CIN3. Przemawia to za zastosowaniem biologii molekularnej w diagnostyce raka
szyjki macicy na szeroką skalę. Co więcej, nowa strategia wykorzystania testu
HPV jako badania przesiewowego w kierunku raka szyjki macicy daje lepsze
efekty niż badanie cytologiczne [4,5,6].
Cobas HPV Test dostarcza informacji o obecności DNA 14 najczęściej
występujących wysokoonkogennych typów HPV, a także pozwala na oddzielną
detekcję dwóch typów wirusa odpowiedzialnych za rozwój 70% przypadków raka
szyjki macicy: HPV 16 oraz HPV 18, oraz 12 pozostałych typów wirusa o wysokim
potencjale onkogennym.
Skuteczność cobas HPV Test została potwierdzona badaniami klinicznymi. Jest
to jedyny, zatwierdzony przez FDA test w kierunku HPV, który spełnia
międzynarodowe wytyczne samodzielnego narzędzia diagnostycznego do
zastosowania w skriningu raka szyjki macicy.
Test ten w kwietniu 2011 roku uzyskał akceptację FDA do zastosowania w
badaniach przesiewowych u kobiet z nieprawidłowymi wynikami cytologicznymi
powyżej 21. roku życia oraz u kobiet po 30. roku życia, których wyniki cytologii
nie odbiegają od normy. Najnowsze dane pozwalają na zastosowanie cobas HPV
Test jako pierwszorzędnego badania w kierunku raka szyjki macicy. Pozytywny
wynik testu w kierunku HPV 16 lub 18 jest wskazaniem do kolposkopii. Kobiety z
pozytywnym wynikiem w kierunku pozostałych 12 wysokoonkogennych typów
wirusa powinny mieć wykonaną cytologię, która określi czy kolposkopia jest
niezbędna [3,4].
Potrzeba nowej, skuteczniejszej strategii diagnostyki raka szyjki macicy została
zauważona także w Polsce. Eksperci Polskiego Towarzystwa Ginekologów oraz
Krajowej Izby Diagnostów Laboratoryjnych są zgodni w tej kwestii: kluczowymi
zagadnieniami diagnostyki molekularnej HPV jest wykorzystanie oznaczeń na
etapie samodzielnego skriningu lub w powiązaniu z cytodiagnostyką oraz jako
doprecyzowanie postępowania z nieprawidłowymi wynikami cytologii [8].
Naprzeciw potrzebom wyszedł projekt uchwały Rady Ministrów w sprawie
harmonogramu zadań wykonywanych w ramach „Narodowego programu
zwalczania chorób nowotworowych” w roku 2014-2015, który obejmuje
„Populacyjny program profilaktyki i wczesnego wykrywania raka szyjki macicy”.
Planowane jest przeprowadzenie pilotażowego programu wdrożenia
równoczesnego badania cytologicznego i oznaczenia DNA HPV HR w populacji
kobiet od 30 do 59 roku życia [9].
Decyzja FDA przyczyniła się do wdrożenia skuteczniejszej strategii
profilaktyki raka szyjki macicy. Niewykluczone, że doprowadzi to do
zmiany rekomendacji skriningu raka szyjki macicy na całym świecie.
Opracowanie testu precyzyjnie szacującego ryzyko zachorowania na raka
szyjki macicy ma bezcenną wartość. Trafna i szybka diagnoza pozwala
bowiem na podjęcie niezbędnych kroków pozwalających na utrzymanie
komfortu oraz przedłużenie życia pacjentek.
**
Zgodnie z najnowszymi danymi WHO (EUCAN, 2012) zapadalność na raka szyjki
macicy w Europie wynosi ponad 13,4 na 100.000 ludności, natomiast umieralność
4,9 na 100.000 ludności. W Polsce zapadalność na raka szyjki macicy jest o
14%wyższa, natomiast umieralność o 51% wyższa od średniej europejskiej [7].
mgr Agnieszka Helis, diagnosta laboratoryjny
Piśmiennictwo:
1. Rokita W. Wartość diagnostyczna cytologii i kolposkopii u kobiet ze
śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy. Ginekol Pol, 2011; 82: 607-611.
2. Meijer C.J. et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements
for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer,
2009; 124: 516–520.
3. Laine S. FDA approves first human papillomavirus test for primary cervical
cancer screening. FDA News Release, 24 Apr 2014.
4. Heideman DA. et al. Clinical validation of the cobas 4800 HPV Test for cervical
screening purposes. J Clin Microbiol, 2011; 49, 11: 3983-3985.
5. Rao A. et al. Development and characterization of the cobas human
papillomavirus test. J Clin Microbiol 2013; 5, 51: 1478-1484.
6. Stoler MH. Et al. The Interplay of Age Stratification and HPV Testing on the
Predictive Value of ASC-US Cytology. Am J Clin Pathol, 2012; 137, 2: 295-303.
7. WHO. Dane epidemiologiczne EUCAN, 2012.
8. Wytyczne dotyczące aplikacji testów molekularnych identyfikujących DNA HPV
HR w profilaktyce szyjki macicy. Stanowisko Ekspertów PTG i KIDL, Ginekol Pol,
2013; 84: 395-399.
9. Uchwała Rady Ministrów w sprawie harmonogramu zadań wykonywanych w
ramach programu wieloletniego „Narodowy program zwalczania chorób
nowotworowych” w roku 2014 i 2015. Nr projektu ID179.
Diagnostyka prenatalna płodowego
DNA z krwi matki – lepsza niż
metody tradycyjne?
W ciągu ostatnich lat pojawiło się wiele doniesień dotyczących skutecznej
diagnostyki wad genetycznych płodu bez konieczności wykonywania
grożących poronieniem zabiegów inwazyjnych. Na czym polega ta
diagnostyka i czy faktycznie dorównuje skutecznością metodom uznanym
za złoty standard?
Złoty standard
Obecnie diagnostyka prenatalna obejmuje kilka badań przesiewowych i
potwierdzających rozpoznanie wad wrodzonych.
Pierwszym jest nieinwazyjne badanie USG przezierności karkowej u płodu w
końcówce pierwszego trymestru ciąży (zwykle między 11-tym a 14-tym
tygodniem). Jest to badanie przesiewowe, pozwalające wyłowić większość
przypadków zespołu Downa, Patau i niektóre inne nieprawidłowości,
spowodowanych (głównie) aberracjami chromosomowymi. Niestety test nie
zawsze pozwala na tym etapie wskazać przypadki nieprawidłowości, badanie
przezierności karkowej przy niskim ryzyku aberracji może też dawać wyniki
fałszywie dodatnie, powodując u ciężarnej spory stres. USG wykonane później, w
drugim i trzecim trymestrze ciąży, pozwala na wykrycie innych typów dysmorfii i
wielu różnych wad płodu, które mogą być spowodowane zaburzeniami struktury
genomu, ale także innymi, o charakterze niedziedzicznym.
Kolejnym badaniem przesiewowym jest zestaw testów laboratoryjnych, do których
zaliczają się poziom wolnego beta-hCG, białka PAPP-A (razem nazywane testem
podwójnym), oraz dodatkowo stężenie estradiolu i alfa-fetoproteiny. Cechuje je
relatywnie niska czułość i swoistość, ocena tych markerów pozwala jednak
znacząco zwiększyć moc badań ultrasonograficznych.
Resztę metod klasycznych można zaliczyć do diagnostyki inwazyjnej, związanej z
nakłuciem pęcherza płodowego (biopsja trofoblastu), pępowiny lub pobraniem
fragmentu tkanki samego płodu. W pobranym materiale jest następnie
wykonywane badanie cytogenetyczne i/lub molekularne (w przypadku nakłucia
pępowiny możliwe są także badania biochemiczne i hematologiczne krwi płodu)
[1].
Idzie nowe
Jak łatwo zauważyć, obecne metody diagnostyki prenatalnej są dalekie od ideału –
metody nieinwazyjne są stosunkowo mało dokładne, zaś metody inwazyjne
znacząco zwiększają ryzyko poronienia, mogą również być zawodne w diagnostyce
wad genetycznych niewidocznych w klasycznym badaniu kariotypu (np. zespoły
mikrodelecyjne).
Koncepcja detekcji pewnych wad rozwojowych u dziecka we krwi krążącej matki
nie jest innowacyjna – już w 1997 roku udowodniono, że pewne ilości wolnego
płodowego DNA (cfDNA) krążą w krwiobiegu ciężarnej, jeszcze wcześniej (w 1969
roku!) opisano fenomen przedostawania się nuklearów krwi płodowej do
krwiobiegu matki. Początkowo wykorzystywano ten fakt do szybkiej identyfikacji
płci płodu, możliwa była także diagnostyka pojedynczych aberracji
chromosomowych metodą nested-PCR. Stąd już tylko jeden krok do analizy całego
genomu płodu z krwi krążącej pobranej od ciężarnej. W przeszłości jedyny
problem polegał na braku dostępnych technologii analizy całogenomowej, które
pojawiły się kilka lat temu [2].
Obecnie, przy użyciu metod głębokiego sekwencjonowania możliwe stało się
odczytanie większości genomu dziecka już na etapie 8-tygodniowego zarodka (!)
[3].
Obecna diagnostyka vs sekwencjonowanie cfDNA
W najnowszej pracy, która ukazała się w NEJM w lutym 2014 r. autorzy wykazali
przewagę analizy cfDNA nad metodami tradycyjnymi, głównie w zakresie ilości
wyników fałszywie pozytywnych. Sekwencjonowanie pozwoliło także na
znalezienie 100% przypadków analizowanych zespołów Patau i Downa. Próbki
były pobierane w czasie rutynowo wykonywanych badań przesiewowych
(biochemicznych +USG) u prawie 2000 kobiet. Nie budzi wątpliwości także fakt,
że badanie cfDNA może być nie tylko konkurencyjne w stosunku do metod
nieinwazyjnych, ale przede wszystkim pozwoli na zastąpienie części metod
inwazyjnych. Co więcej, dzięki analizie całego genomu wykryjemy nie tylko
aberracje chromosomowe, ale przede wszystkim cały szereg chorób
jednogenowych, takich jak mukowiscydoza, wrodzone defekty enzymatyczne,
dyskinezja rzęsek i cała rzesza innych chorób rzadkich [4, 5].
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Teraźniejszość czy niedaleka przyszłość?
Obecnie istnieje kilka firm oferujących badanie cfDNA, jednakże nie są to niestety
badania całogenomowe, a jedynie screening kilku anomalii kariotypu (gł. trisomie
18 i 21). Na obecną chwilę są to badania o małej dostępności i wysokiej cenie (od
1000 do nawet 3000 dolarów). Jednakże błyskawiczny rozwój platform głębokiego
sekwencjonowania pozwala mieć nadzieję, że w niedalekiej przyszłości w kropli
matczynej krwi da się wykryć wiele anomalii płodu, także tych
jednonukleotydowych. Pozostaje nam więc cierpliwie czekać na kolejne
doniesienia o wprowadzanych na rynek światowy i europejski lepszych testach
cfDNA [1, 3].
1. Science-Based Medicine, Baby’s DNA in Mom’s Blood: Noninvasive Prenatal
Testing , Articles, 2013.
2. Lo YMD., Corbetta N., Chamberlain PF. et al. Presence of fetal DNA in
maternal plasma and serum. Lancet, 1997.
3. Kitzman JO., Snyder MW., Ventura M. et al. Noninvasive whole-genome
sequencing of a human fetus. Sci Transl Med, 2012.
4. Bianchi DW., Parker RL., Wentworth J. et al. DNA Sequencing versus Standard
Prenatal Aneuploidy Screening. N Engl J Med, 2014.
5. Illumina Investor Relations, Illumina’s Non-Invasive verifi® Prenatal Test
Using cfDNA Significantly Reduces False Positive Rate of Fetal Aneuploidy
Detection Compared to Current Standard Pregnancy Screening Practices
Informacja prasowa, Illumina, Inc., 2014.
Limit długości naszego życia
określa
ilość
komórek
macierzystych w ustroju
Jaka jest maksymalna długość życia człowieka i czy da się ją dodatkowo
wydłużyć? Z tym pytaniem naukowcy i filozofowie mierzą się codziennie.
Dzięki jednej wyjątkowej kobiecie udało się udowodnić bezsprzecznie, co
jest czynnikiem limitującym długość naszego życia. Jest nim żywotność
komórek macierzystych.
Hendrikje van Andel-Schipper – tak nazywała się najstarsza kobieta świata.
Rekordzistka urodziła się w roku 1890, zmarła zaś w 2005 roku, mając 115 lat i do
samego kresu życia będąc w bardzo dobrej kondycji biologicznej i w pełni władz
umysłowych. Światła staruszka zgodziła się, by po śmierci jej ciało pomogło
naukowcom w odkrywaniu tajemnic długowieczności. Chyba byłaby zadowolona,
wiedząc że wysiłki badaczy już po kilku latach zaprocentują.
Badacze z VU University Medical Center w Amsterdamie opublikowali właśnie
pracę, w której analizują proces starzenia się ciała Hendrikje oraz badają
klonalność komórek krwi, pobranych zaraz po śmierci staruszki.
To wstrząsające, ale cała jej hematopoeza, jak twierdzą badacze, wywodziła się
w ostatnich dniach życia jedynie z dwóch komórek macierzystych!
Porównanie metodami sekwencjonowania całogenomowego leukocytów Hendrikje
wykazało, że specyficzny wzór mutacji somatycznych, który jest charakterystyczny
dla każdej komórki naszego ciała, jest prawie homogenny i pochodzi z co najwyżej
dwóch klonów, czyli dwóch komórek multipotencjalnych. Według szacunków u
młodego dorosłego człowieka aktywnych jest ponad tysiąc (!) komórek
macierzystych jednocześnie, co pokazuje dramatyczny ubytek potencjału
regeneracyjnego naszego ciała w procesie starzenia. Tak więc w wieku 115 lat
organizm Homo sapiens po prostu nie dysponuje już niemal żadnymi
możliwościami naprawy uszkodzeń. Potwierdza to także struktura telomerów
komórek somatycznych- Hendrikje van Andel-Schipper miała w chwili śmierci
bardzo krótkie telomery.
Pojawia się pytanie: czy istnieje sposób obrony przed starzeniem, rozumianym
jako wyczerpywanie się potencjału komórek macierzystych?
Być może pozyskanie komórek z krwi pępowinowej i podanie tych komórek do
krwioobiegu po kilkudziesięciu latach „odmłodzi” nas o kilka wiosen? Jeżeli okaże
się to niemożliwe, wówczas wiek 115 lat może być nieprzekraczalnym limitem
długości życia ludzkiego.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Badania holenderskie dopiero zaczynają odkrywać niezwykłość ciała Hendrikje
van Andel-Schipper, które prawdopodobnie posiadało potężne mechanizmy
naprawy DNA i duże zdolności ochrony przed mutagenami. Być może niedługo
odkryty zostanie u niej „gen długowieczności”?
Piśmiennictwo:
Holstege H, Pfeiffer W, Sie D. i wsp. Somatic mutations found in the healthy blood
compartment of a 115-yr-old woman demonstrate oligoclonal hematopoiesis.
Genome Research, 23 Apr 2014.
Odkryto
klucz
do
zagadki
rozpoznawania komórki jajowej
przez plemnik
Według szacunków, nawet 40% przypadków niepłodności jest
klasyfikowana jako idiopatyczna. Brak precyzyjnej diagnozy może znacznie
utrudnić i wydłużyć starania o dziecko, ale dzięki nowemu odkryciu
embriologów z Cambridge część par może poznać przyczynę swoich
problemów i skutecznie ją leczyć. Z drugiej strony, to samo odkrycie
można wykorzystać do opracowania nowej metody antykoncepcji.
To dziwne, ale do poprzedniego miesiąca w zasadzie wciąż nie było wiadomo, w
jaki sposób plemnik i komórka jajowa się łączą. Dopiero najnowsza publikacja w
Nature uchyla rąbka tajemnicy. Jak można się było domyślić, znaleziono
odpowiednie receptory na obu gametach, które dokują szczęśliwy plemnik na
komórce jajowej, zamykając jednocześnie dostęp plemnikom-konkurentom.
Cząsteczka wykrywająca obecność komórki jajowej, eksponowana na powierzchni
plemnika, była znana od 2005 roku. Nazwana została „Izumo” (japońscy odkrywcy
uhonorowali w ten sposób świątynię shinto, swoisty „pałac ślubów”). Świeżo
odkryty partner dla Izumo został ochrzczony „Juno” (od imienia rzymskiej bogini
Junony) i jak się okazuje, także był znany wcześniej, ale nie przypisano mu żadnej
określonej roli. Funkcjonował wówczas jako Folr4, receptor folianów.
Co ciekawe, zrozumienie interakcji Juno-Izumo nie tylko wyjaśnia mechanizm
połączenia plemnika i jaja, tłumaczy także dlaczego zapłodniona komórka jajowa
staje się niewidoczna dla męskich gamet. Zygota po prostu odrzuca zaraz po
zapłodnieniu wszystkie niewykorzystane receptory Juno na drodze egzocytozy.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Jak wspomnieliśmy na wstępie, odkrycie naukowców z Cambridge ma bardzo
praktyczne zastosowania: cząsteczka blokująca receptory Izumo to potencjalny
środek przeciwdziałający zapłodnieniu, który może posłużyć do wyprodukowania
męskiej pigułki antykoncepcyjnej. Z drugiej strony wykrywanie braku lub
nieprawidłowej struktury receptorów może stać się elementem diagnostyki
niepłodności. Stwierdzenie nieprawidłowości w obrębie któregoś z partnerów
Juno-Izumo pozwoli od razu skierować parę bezskutecznie starającą się o potomka
do konkretnych procedur in vitro, z pominięciem skazanych na porażkę stymulacji
hormonalnych.
Piśmiennictwo:
Bianchi E. et al. Juno is the egg Izumo receptor and is essential for mammalian
fertilization. Nature, 2014, 508, 483-487.
Elafina szansą dla chorych na
celiakię
Międzynarodowy zespół naukowców z Francji, Kanady i Szwajcarii odkrył,
że ludzkie białko – elafina – odgrywa kluczową rolę w hamowaniu typowej
reakcji zapalnej w celiakii.
Celiakia jest autoimmunologiczną chorobą charakteryzująca się genetyczną
nietolerancją glutenu. Obecnie nie ma skutecznego leczenia tej choroby, stosuje
się dożywotnią dietę bezglutenową.
Naukowcy udowodnili, że elafina, białko o właściwościach przeciwzapalnych
występuje w mniejszym stężeniu u ludzi cierpiących na celiakię, niż u zdrowych
osób. Okazało się, że elafina zmniejsza toksyczność glutenu i zapobiega niszczeniu
śluzówki jelitowej, poprzez wchodzenie w reakcję z transglutamiznazą tkankową,
enzymem odpowiedzialnym za nieprawidłowy rozkład glutenu. Deaminacja
glutenu pod wpływem transglutaminazy tkankowej jest najważniejszym procesem
inicjującym proces zapalny w celiakii.
Badano również rolę elafiny in vitro. Stosujowano ludzką tkankę jelitową i
analizowano proces deaminacji gliadyny. Okazało się, że elafina znacznie
spowalniała kinetykę deaminacji tego białka.
Naukowcy zaproponowali dostarczenie brakującej elafiny za pomocą bakterii
Lactococcus lactis. Podawanie myszom z nietolerancją glutenu elafiny w
probiotyku znacząco zmniejszyło reakcję zapalną.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Ta innowacyjna metoda została opublikowana w magazynie American Journal of
Gastroenterology i otwiera nową strategię leczenia celiakii. Wyniki mogą
utorować drogę do nowych metod leczenia celiakii i innych chorób zapalnych jelit.
Naukowcy muszą jeszcze popracować nas dokładnym poznaniem mechanizmu, na
którym opiera się działanie przeciwzapalne elafiny.
Piśmiennictwo:
Galipeau J.H., Wiepjes M., Motta J-P. et al. Novel Role of the Serine Protease
Inhibitor Elafin in Gluten-Related Disorders. Am J Gastroenterol, 8 Apr 2014.
Powstała pierwsza mapa metylomu
DNA owada
Do niedawna panowało przekonanie, że genom Drosophila melanogaster
jest pozbawiony metylacji, co wykluczało ten prosty model zwierzęcy z
większości badań nad jakże ważnym zagadnieniem regulacji
epigenetycznej. Okazało się jednak, że muszka owocowa metyluje swój
genom, ale bardzo wybiórczo.
Grupa badaczy z Children’s Hospital & Research Center w Oakland opublikowała
w zeszłym tygodniu doniesienie, w którym przedstawia nowatorską metodę
detekcji rzadko rozmieszczonych reszt metylowych w genomie owadzim. Dzięki
sprytnemu zabiegowi , pozwalającemu „wzbogacić” badane DNA we fragmenty
metylowane, udało się zmapować ich lokalizację w genomie D. melanogaster.
Okazało się, że metylacji u muszki owocowej ulegają bardzo konkretne, rzadko
rozmieszczone sekwencje, diametralnie różne niż u ssaków. Metylowane są
szczególnie regiony genomu nie ulegające ekspresji oraz introny, natomiast
promotory i sekwencje egzonowe cechuje nieznaczna metylacja. Dzięki zebranym
danym można wnioskować, że tak jak u ssaków, metylacja odgrywa istotną rolę w
regulacji epigenetycznej, szczególnie podczas embriogenezy.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Dzięki nowatorskiej metodzie detekcji rzadko rozmieszczonych znaczników
metylacji u D. melanogaster możliwe stają się bardziej wnikliwe badania nad
funkcją tego wciąż słabo poznanego mechanizmu regulacji ekspresji genów w
prostym modelu owadzim.
Piśmiennictwo:
Takayama S. et al. Genome methylation in D. melanogaster is found at specific
short motifs and is independent of DNMT2 activity. Genome Res, 2014
Wyhodowano modelowe komórki
macierzyste choroby afektywnej
dwubiegunowej
Na łamach Translational Psychiatry pojawiła się publikacja, opisująca
niecodzienne podejście do badań nad chorobami psychicznymi. Autorzy
wykorzystali linie indukowanych pluripotentnych fibroblastów skóry od
pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową (ChAD)oraz od zdrowych
osób, aby porównać różnice w ekspresji genów.
Badacze uzyskali indukowane pluripotentne komórki macierzyste (iPSC) z hodowli
fibroblastów od pacjentów „dwubiegunowych” oraz od osób zdrowych, następnie
wymusili różnicowanie iPSC do neuronów i wykonali porównanie profili ekspresji
genów w obu liniach. Okazało się, że neurony pochodzące od chorych wykazują
wyższą ekspresję genów związanych z sygnalizacją jonami wapnia. Według
naukowców różnice w sygnalizacji Ca2+ wewnątrz neuronów mogą przyczyniać
się do odmiennego rozwoju mózgu chorych z ChAD i odpowiadać za wahania
nastroju.W neuronach osób cierpiących na chorobę dwubiegunową nieprawidłowe
były także sposoby komunikowania się komórek oraz profil ekspresji mikro RNA.
Co ciekawe, profil ekspresji genów w komórkach pochodzących od chorych
częściowo normalizował się po poraniu do hodowli jonów litu, pierwiastka
powszechnie wykorzystywanego do regulowania nastroju w chorobach
psychicznych.
Po zainfekowaniu komórek układu odpornościowego wirusem, białko
RAD50 związało się w cytoplazmie z materiałem genetycznym wirusa.
Źródło: Wikimedia Commons, licencja: CC BY 3.0
Modelowe komórki ChAD wytyczają zupełnie nowy kierunek rozwoju psychiatrii –
mogą pomóc w analizowaniu patomechanizmów choroby oraz w testowaniu
kandydatów na leki psychiatryczne.
Piśmiennictwo:
Whiteman H. First stem cell model for bipolar disorder could lead to new
treatments. Medical News Today, 26 Mar 2014.