02 Androsiuk.p65

PRACA POGLĄDOWA
ISSN 1641–6007
Sen 2003, Tom 3, Nr 3, 79–86
SEN
Poglądy na patogenezę bezsenności
pierwotnej — aktualny stan wiedzy
Considerations for the pathogenesis of primary insomnia
Marta Karolina Androsiuk, Szymon Niemcewicz, Waldemar Szelenberger
Katedra i Klinika Psychiatryczna Akademii Medycznej w Warszawie
t
Abstract
Pathogenesis of primary insomnia
Hyperarousal is the key point in pathogenesis of insomnia. It is considered that chronic
hyperactivation of stress system is responsible for worse psychological and physical condition of the insomniacs. It is suggested that antidepressive treatment might have reasonable
outcome and could lower the rate of full-blown depression.
Adres do korespondencji:
Marta Karolina Androsiuk
ul. Nowowiejska 27
00–665 Warszawa
tel.: (0 22) 825 12 36
faks: (0 22) 825 13 15
e-mail: [email protected]
There is a lot in common in pathophysiology of both disorders. The hypothesis of Richardson and Roth that has been lastly proposed might unify previous approaches to the complaint of insomnia.
Key words: primary insomnia, corticotropin releasing factor (CRF), hyperarousal,
major depression
t
Wstęp
Definicja i klasyfikacje bezsenności
Nie ma powszechnie przyjętej definicji ani klasyfikacji
bezsenności. Zgodnie z definicją Zoricka [1] z 1989 roku
o rozpoznaniu bezsenności decyduje subiektywna ocena pacjenta, według której jakość jego snu jest nieodpowiednia lub jest on nieprawidłowy. Według amerykańskiej klasyfikacji zaburzeń psychicznych Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition
(DSM-IV) [2] bezsenność polega na trudnościach w rozpoczęciu i/lub utrzymaniu snu lub na śnie niepokrzepiającym. Autorzy Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (ICD-10, International
Statistical Classification of Diseases and Health-related
Problems, 10th revision) [3] uważają, że niedostateczna
ilość lub nieodpowiednia jakość snu muszą występować
przynajmniej 3 razy w tygodniu. W obu klasyfikacjach,
a także w Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu
(ICSD, International Classification of Sleep Disorders) [4]
warunkiem rozpoznania bezsenności jest upośledzone
funkcjonowanie w ciągu dnia. Każda z tych definicji dotyczy bezsenności przewlekłej, występującej co najmniej
przez miesiąc, według kryteriów DSM-IV i ICD-10, lub
przez 6 miesięcy, według kryteriów ICSD, bez uchwytnej
przyczyny, a więc rozpoznawanej wówczas, gdy jako
przyczynę zaburzeń snu wykluczy się choroby somatyczne, zaburzenia psychiczne, używanie substancji psychoaktywnych lub czynniki zewnętrzne zakłócające sen.
Bezsenności pierwotnej według terminologii DSM-IV
odpowiada bezsenność nieorganiczna według ICD-10
oraz bezsenność psychofizjologiczna, bezsenność subiektywna, niewłaściwa higiena snu i bezsenność idiopatyczna według ICSD. W pracy nie omówiono bezsenności
idiopatycznej ze względu na rzadkość występowania
i organiczne tło.
Rozpowszechnienie
Bezsenność jest trzecią pod względem częstości skargą
zgłaszaną lekarzowi podstawowej opieki zdrowotnej, po
bólach głowy i dolegliwościach żołądkowo-jelitowych [5].
Mimo braku ścisłej definicji i niedoskonałości metodologicznych wynikających z badań ankietowych stwierdzono, że rozpowszechnienie bezsenności w krajach
uprzemysłowionych jest zbliżone i waha się w granicach
20–30% u osób dorosłych [6]. W Polsce bezsenność
www.sen.viamedica.pl
79
SEN
2003, Tom 3, Nr 3
zgłasza 24% badanych [7]. Trzeba jednak podkreślić, że
wskaźniki te obejmują również bezsenność przygodną,
trwającą do kilku dni, oraz bezsenność krótkotrwałą,
trwającą do 3 tygodni według klasyfikacji National Institute of Mental Health (NIMH) [8], które należy klasyfikować jako przemijającą fizjologiczną reakcję osób zdrowych. Jeśli wziąć pod uwagę jedynie te przypadki, w których objawy trwają co najmniej 2 tygodnie, rozpowszechnienie bezsenności wynosi około 10% [9–11]. Bezsenność pierwotną można rozpoznać u 7% pacjentów zgłaszających kłopoty ze snem [12]. W ośrodkach medycyny
snu rozpoznaje się ją u 25% wszystkich chorych zgłaszających się z powodu bezsenności [2]. W populacji ogólnej
rozpowszechnienie bezsenności psychofizjologicznej
i subiektywnej, według ICSD, które stanowią większość
przypadków bezsenności pierwotnej, nie jest znane.
W ośrodkach medycyny snu bezsenność psychofizjologiczna stanowi 15% wszystkich przypadków bezsenności zgłaszanych przez chorych, zaś bezsenność subiektywna — 5% [4]. Kobiety [13] oraz osoby starsze częściej
zgłaszają bezsenność [5, 7], ale prawdopodobnie wiek nie
jest niezależnym czynnikiem ryzyka częstszego występowania bezsenności. Jej większe rozpowszechnienie wśród
osób w podeszłym wieku wiąże się raczej z gorszym zdrowiem fizycznym i psychicznym [10].
Obraz kliniczny
Bezsenność może się przejawiać w postaci trudności
w zasypianiu, w utrzymaniu snu oraz w postaci przedwczesnego budzenia się. U osób młodych częściej występują trudności w zasypianiu, u starszych — raczej problemy z utrzymaniem snu [14–16]. Jednak ostatnio mniejsze
znaczenie ma wartość diagnostyczna takich rozróżnień,
jak trudności w zasypianiu, utrzymaniu snu i przedwczesne budzenie się, bowiem okazało się, że z upływem czasu pacjenci zakwalifikowani do grupy osób zgłaszających
na przykład problemy z utrzymaniem snu po ponownym
badaniu mogą się znaleźć w innej grupie [17].
Bezsenność pierwotna najczęściej rozpoczyna się
przed 40. rokiem życia [14]. Jest ona wypadkową czynników predysponujących, wyzwalających i utrwalających
[18, 19]. Czynnikami wyzwalającymi są stresogenne wydarzenia życiowe [14], jak śmierć bliskiej osoby, rozwód
albo utrata pracy, a także codzienne konflikty w domu
i w pracy [20]. Do czynników utrwalających należą niewłaściwa higiena snu i niewłaściwe metody zwalczania
bezsenności. Typowe jest wzbudzenie w porze udawania się na spoczynek, ruminacje, rozmyślania o tym, czy
sen będzie wystarczająco długi, o śmierci, zdrowiu, pracy, kłopotach [14]. W związku z wyodrębnioną w ICSD
bezsennością psychofizjologiczną zwrócono uwagę na
fakt, że sen może być utrudniony wskutek wyuczonych
skojarzeń. Patologiczne wzbudzenie, uwarunkowane na
sypialnię lub czynności związane z przygotowaniem się
do snu, prowadzi do bezsenności w warunkach domo-
80
wych, natomiast w wypadku nocowania poza domem lub
zerwania z codzienną rutyną poprzedzającą nocny spoczynek jakość snu jest lepsza. Wzbudzeniu towarzyszą
niepokój oraz zwiększone napięcie mięśniowe. W badaniu polisomnograficznym (PSG) stwierdza się najczęściej
wydłużenie latencji i zmniejszenie wskaźnika wydajności snu oraz zwiększenie liczby i wydłużenia czasu trwania wybudzeń śródsennych. Podstawą rozpoznania bezsenności subiektywnej według ICSD są wyłącznie skargi
pacjenta. W badaniu PSG u chorych z bezsennością subiektywną wykazano prawidłową latencję snu, prawidłową
liczbę i czas wybudzeń oraz prawidłowy czas snu. Pacjenci z rozpoznaniem nieprawidłowej higieny snu według ICSD to osoby, które sypiają w ciągu dnia, udają się
na spoczynek lub wstają o zmiennej porze i często zbyt
długo przebywają w łóżku, czuwając. Stałe spożywanie
alkoholu lub kofeiny albo używanie nikotyny bezpośrednio przed pójściem spać, wykonywanie ćwiczeń fizycznych w okresie poprzedzającym spoczynek nocny oraz
angażowanie się bezpośrednio przed snem w aktywność
pobudzającą emocjonalnie pogłębiają i utrwalają bezsenność. Pacjenci nieprzestrzegający zasad higieny snu często używają łóżka do aktywności niezwiązanej z jego przeznaczeniem, na przykład oglądają telewizję, czytają, uczą
się, spożywają posiłki. W PSG u tych osób stwierdza się
wydłużenie latencji i zmniejszenie wskaźnika wydajności snu, zwiększenie częstości wybudzeń śródsennych
oraz wczesne poranne budzenie się [4].
W dzień dominującymi objawami bezsenności pierwotnej (psychofizjologicznej, subiektywnej) są złe samopoczucie, drażliwość i zmęczenie. Wpływa to na funkcjonowanie społeczne, kontakty interpersonalne, motywację
i pracę [14]. Johnson i Spinweber stwierdzili, że cierpiący
na bezsenność elewi Szkoły Marynarki Wojennej w San
Diego awansowali rzadziej niż ich zdrowi koledzy [21].
W bezsenności przewlekłej jakość życia jest gorsza [22–25].
Upośledzenie procesów poznawczych w bezsenności pierwotnej jest przedmiotem sporów, ponieważ nie
wszystkim udało się potwierdzić to upośledzenie, prawdopodobnie wskutek heterogenności badanych grup [26].
W badaniach własnych [27–29] stwierdzono upośledzenie uczenia się u chorych z rozpoznaniem bezsenności
pierwotnej proporcjonalne do nasilenia bezsenności mierzonej za pomocą Ateńskiej Skali Bezsenności. U osób
tych na podstawie tomografii elektroencefalograficznej
stwierdzono mniejszą aktywację w korze oczodołowej,
korze przyśrodkowej powierzchni płatów czołowych oraz
w przedniej części zakrętu obręczy. Są to obszary mózgu
biorące udział w procesach poznawczych, a także odpowiedzialne za utrzymywanie odpowiedniego poziomu
czuwania. Powyższe wyniki pomogłyby wyjaśniać, jaki
jest mechanizm deficytu poznawczego u chorych z bezsennością pierwotną [29].
Do wyżej wymienionych czynników predysponujących należą płeć żeńska oraz rodzinne występowanie
www.sen.viamedica.pl
Marta K. Androsiuk i wsp., Patogeneza bezsenności pierwotnej
bezsenności. Zaburzenia snu wykryto u 35% krewnych
1. i 2. stopnia osób cierpiących na bezsenność; 75% zaburzeń snu u krewnych stanowiła bezsenność, a schorzenie to najczęściej występowało u matki. Częstość zaburzeń snu u krewnych była większa w przypadku chorych, u których bezsenność rozpoczęła się przed 40. rokiem życia [30]. Bezsenność wśród krewnych 1. stopnia
stwierdzono u 73% pacjentów z bezsennością pierwotną,
u 43% pacjentów z bezsennością wtórną do zaburzeń
psychicznych oraz u 24% osób zdrowych [31]. Czynniki
genetyczne niewątpliwie przyczyniają się do występowania bezsenności przewlekłej. W badaniach McCarren
i wsp. [32] przeprowadzonych wśród bliźniąt urodzonych
w czasie wojny w Wietnamie wykazano, że czynniki genetyczne mają większy wpływ na problemy ze snem niż
traumatyczne przeżycia podczas wojny.
Bardzo ważnym elementem obrazu klinicznego bezsenności są powiązania z psychopatologią. W Minnesockim Wielowymiarowym Inwentarzu Osobowości (MMPI,
Minnesota Multiphasic Personality Inventory) u chorych
z bezsennością przewlekłą stwierdza się tak zwaną triadę neurotyczną — podwyższenie skal hipochondrii, depresji i histerii, czyli skal informujących o tym, jak duże
znaczenie dla badanej osoby ma poprawne, jej zdaniem,
funkcjonowanie organizmu, a także o ogólnym nastroju
oraz nasileniu skarg dotyczących funkcjonowania poszczególnych narządów ciała. U chorych z przewlekłą
bezsennością wyniki uzyskane przynajmniej w jednej
skali klinicznej były 3-krotnie częściej znamiennie podwyższone, zaś średnia liczba znamiennie podwyższonych
wyników skal była 5-krotnie większa niż u osób bez zaburzeń snu [14, 33]. W badaniach własnych autorzy potwierdzili, że u chorych z bezsennością przewlekłą profil MMPI jest analogiczny jak u chorych badanych przez
zespół Kalesa [34, 35]. Podobną konfigurację osobowościową zaobserwował Schneider-Helmert w przebiegu
przewlekłych chorób somatycznych, co może świadczyć
o nieswoistości tych wyników [36].
W populacji ogólnej u prawie 40% osób skarżących
się na bezsenność można rozpoznać zaburzenia psychiczne, u połowy z nich jest to najprawdopodobniej duża
depresja [9]. Także z badań Bixlera i wsp. [10] wynika,
że najsilniejsze jest skojarzenie bezsenności z zaburzeniami depresyjnymi. Epidemiologiczne badania prospektywne świadczą o tym, że przy długotrwałym utrzymywaniu się bezsenności zwiększa się ryzyko wystąpienia
depresji. Według danych Breslau i wsp. [37] ryzyko to
po 3,5 roku obserwacji jest 4-krotnie większe u osób zgłaszających bezsenność, zaś w badaniach Eatona i wsp. [38]
depresja wystąpiła u 47% osób, u których bezsenność
utrzymywała się przez rok. W najdłuższych badaniach
prospektywnych, które trwały około 34 lat, Chang i wsp.
[39] stwierdzili, że absolwenci wydziału medycznego
Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa, cierpiący w czasie studiów na bezsenność, częściej zapadali na depresję i czę-
SEN
ściej podejmowali próby samobójcze 20 lat później.
W badaniach retrospektywnych przeprowadzonych ostatnio w populacjach ogólnych Wielkiej Brytanii, Niemiec,
Włoch i Portugalii wykazano, że bezsenność była objawem prodromalnym nawrotu depresji w 56,2% przypadków, występowała jednocześnie z depresją w 22,1% przypadków, a jako objaw rezydualny — u 21,6% chorych.
Natomiast w przypadku zaburzeń lękowych bezsenność
jest w 40% przypadków objawem współistniejącym
i w 40% — rezydualnym [40]. W ośrodkach medycyny
snu afiliowanych przy klinikach psychiatrycznych dodatkowo zaburzenia psychiczne rozpoznaje się u 2/3 chorych zgłaszających się z powodu bezsenności, u większości z nich jest to także depresja [14].
U osób z bezsennością częściej występują choroby
ogólne (43%) niż u osób niezgłaszających kłopotów ze
snem (3%); są one też 2-krotnie częściej hospitalizowane. Według danych zespołu Kalesa choroby psychosomatyczne, takie jak: uczulenia, dychawica oskrzelowa,
nadciśnienie tętnicze i migrena, występują 2-krotnie częściej u chorych z bezsennością [14]. Większe jest też ryzyko incydentów choroby niedokrwiennej serca [41], zawałów serca oraz zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca [42].
Nie poznano dostatecznie naturalnego przebiegu bezsenności. Może ona ustąpić po kilku miesiącach, lecz
może również trwać latami, średnio według zespołu Kalesa — 14 lat [14]. W najnowszych badaniach przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii, Niemczech, Włoszech
i Portugalii stwierdzono, że u 8% populacji bezsenność
utrzymuje się ponad 10 lat [40].
Skutki społeczne i ekonomiczne
Nieleczona bezsenność powoduje nadużywanie alkoholu, leków nasennych, anksjolityków oraz kofeiny jako
środka stymulującego w ciągu dnia. Leki otrzymywane
bez recepty stosuje 29% osób z bezsennością przewlekłą,
alkohol — 28%. Ogólnie gorszy stan zdrowia, niższa odporność i sprawność wpływają na wzrost absencji chorobowej, częstsze szukanie pomocy lekarskiej, częstsze
hospitalizacje, wzrost częstości wypadków komunikacyjnych i większą śmiertelność. Roczne koszty bezpośrednie związane z bezsennością w 1990 roku w Stanach Zjednoczonych oceniono na około 11 mld USD [43].
t
Patogeneza bezsenności pierwotnej
Koncepcja szkoły Kalesa
Częstsze występowanie szczególnej psychopatologii
u osób z przewlekłą bezsennością skłoniło Kalesa i wsp. [33]
do przedstawienia hipotezy, że przyczyną bezsenności
jest internalizacja konfliktów psychologicznych. Uważali
oni, że nierozwiązane i zinternalizowane konflikty psychiczne prowadzą do wzbudzenia emocjonalnego i aktywacji fizjologicznej przed snem i w czasie snu. Dziś
www.sen.viamedica.pl
81
SEN
2003, Tom 3, Nr 3
wiadomo jednak, że bezsenność przewlekła nie jest zaburzeniem występującym wyłącznie w nocy.
Hipoteza niedoboru melatoniny
Przedstawiono także koncepcję, według której przyczyną przewlekłej bezsenności jest endogenny niedobór
melatoniny [44]. Jej sekrecja nie wiąże się jednak z regulacją snu, ale ze zmianą natężenia światła w dzień i nocą.
Zwierzęta aktywne w nocy, podobnie jak człowiek, wykazują wzrost wydzielania melatoniny z szyszynki [45]. Przeciwko koncepcji niedoboru melatoniny może przemawiać
również fakt, że jej stosowanie w leczeniu bezsenności,
która nie jest spowodowana zaburzeniami rytmu snu
i czuwania, nie daje spodziewanych wyników [46].
Koncepcja wzmożonego
przetwarzania bodźców
Zastanawiający jest fakt, że pacjenci z bezsennością
pierwotną budzeni ze snu potwierdzonego za pomocą
PSG podają, że w chwili budzenia nie spali, a latencję
snu oceniają jako zdecydowanie dłuższą niż latencja
stwierdzona obiektywnie w PSG [47]. Rozbieżność tę
można tłumaczyć wzbudzeniem poznawczym, wzmożonym przetwarzaniem bodźców w okresie, w którym przetwarzanie to powinno być stłumione. W zapisie EEG
wzmożone przetwarzanie bodźców przejawia się większym udziałem wysokich częstotliwości. Zaproponowany model bezsenności opiera się na relacjach chorych
o wzmożonej aktywności poznawczej przed snem oraz
doniesieniach o większej mocy wysokich częstotliwości,
takich jak beta i gamma, u chorych z bezsennością. Zaburzałoby to procesy niepamięci wstecznej, której wystąpienie jest nierozłącznie związane z procesem snu [48].
Potwierdzono eksperymentalnie, że chorzy z bezsennością pamiętają więcej materiału słownego prezentowanego podczas zasypiania i podczas wybudzeń [49].
Koncepcja całodobowego
wzbudzenia fizjologicznego
Fizjologiczne różnice między chorymi z bezsennością
a osobami zdrowymi jako pierwszy zarejestrował Monroe [50]. Stwierdził on, że u osób skarżących się na bezsenność wyniki pomiarów we śnie (częstości akcji serca,
temperatury, oporności skóry, liczby ruchów ciała) są
bliższe czuwaniu niż u osób dobrze sypiających. Koncepcję tę rozszerzyli Bonnet i Arand [51–55]. Według nich
wzbudzenie u osób z bezsennością obserwuje się nie tylko
na poziomie poznawczym, ale i somatycznym, nie tylko
przed zaśnięciem, ale i w ciągu dnia. Chorzy z bezsennością przewlekłą mają trudności z zasypianiem o każdej porze doby. Czas zasypiania w Wielokrotnym Teście
Latencji Snu (MSLT, Multiple Sleep Latency Test) jest
wydłużony lub taki sam jak u osób zdrowych [56].
W Skali Nadmiernego Wzbudzenia Regesteina i wsp. [57]
różnicuje się osoby zdrowe i osoby z bezsennością. Ob-
82
serwowano również zwiększone napięcie mięśni [58],
wyższą ciepłotę ciała [59], wzmożone wydzielanie hormonów stresu [60, 61] oraz zwiększoną aktywność elektrodermalną [62]. Zużycie tlenu u osób z bezsennością
psychofizjologiczną jest przez całą dobę wyższe o około
30 ml/min [52]. Również w bezsenności subiektywnej
stwierdzono wzrost tempa metabolizmu [54]. W badaniach własnych autorzy potwierdzili hipotezę całodobowego wzbudzenia w bezsenności pierwotnej: punktacja
w Skali Nadmiernego Wzbudzenia była podwyższona,
nie wykryto skrócenia latencji snu w MSLT, a w badaniach aktograficznych wskaźnik aktywności ruchowej był
wyższy w nocy [27, 34, 35].
Eksperymentalne odtworzenie zakłóceń snu obserwowanych w bezsenności pierwotnej za pomocą ograniczenia snu u osób zdrowych nie powoduje odtworzenia pozostałych objawów bezsenności, a wręcz przeciwnie
— obserwuje się objawy charakterystyczne dla pozbawienia snu: spadek napięcia mięśniowego, ciepłoty ciała, tempa metabolizmu, skrócenie latencji snu w MSLT [53]. Także eksperymentalne nasilenie zaburzeń snu u osób z bezsennością nie zaostrza objawów schorzenia, wywołuje
natomiast objawy typowe dla pozbawienia snu [55]. Nie
należy więc identyfikować pozbawienia snu, jakiego doświadczają na przykład pracownicy zmianowi, z bezsennością. Pierwotnym problemem nie jest sen [53], lecz
wzbudzenie fizjologiczne, przypominające objawy wywołane zarówno przez jednorazowe, jak i długotrwałe
podawanie kofeiny [51, 63].
W badaniach neurofizjologicznych potwierdzono hipotezę całodobowego wzbudzenia u chorych z bezsennością. Amplituda załamka P1N1 słuchowych potencjałów wywołanych rejestrowanych z Cz jest większa niż
u osób zdrowych, co świadczy o wzbudzeniu i wzmożonym przetwarzaniu bodźców w korze mózgowej na etapie automatycznej analizy przetwarzania informacji [57].
Większa jest także amplituda fali oczekiwania [63], co
jest wyrazem wzmożonej czujności i motywacji.
Nie można wyjaśnić istoty zaburzenia na podstawie
klasycznej polisomnografii. Odchylenia stwierdzane
w PSG u osób z bezsennością mają charakter nieswoisty
[64, 65], a ponadto, w przypadku bezsenności subiektywnej PSG chorych nie różni się od PSG zdrowych. Dodatkowych informacji potwierdzających hipotezę wzbudzenia dostarczają nowe techniki analizy sygnału bioelektrycznego. Kompleksowość (desynchronizacja) w analizie ilościowej EEG w ciągu nocy jest zwiększona [27],
mniejsza jest moc fal alfa, theta i delta [66, 67], większa
moc fal beta i gamma oraz wysokich częstotliwości związanych ze wzbudzeniem [68, 69]. Powyższe wyniki uzyskano jednak z pojedynczych odprowadzeń, głównie centralnych lub potylicznych. Nie należy zapominać, że sen
jest procesem lokalnym na poziomie neuronalnym [70],
zróżnicowany jest też topograficznie obraz EEG podczas
snu [71–73]. Wydaje się zatem uzasadnione porównać
www.sen.viamedica.pl
Marta K. Androsiuk i wsp., Patogeneza bezsenności pierwotnej
nie tylko ilość, ale również lokalizację i dynamikę sygnału EEG w poszczególnych stadiach snu. W pilotażowych badaniach własnych wykonanych metodą tomografii elektroencefalograficznej autorzy stwierdzili
zmniejszoną aktywność w zakresie częstotliwości beta1
(wg Kubickego [74]), zawierającej również zakres częstotliwości wrzecion, w korze orbitofrontalnej i przyśrodkowej przedczołowej w 2. stadium snu NREM [75]. Anderer i wsp. [76] w tej właśnie okolicy tą samą metodą
zlokalizowali źródło wrzecion we śnie fizjologicznym.
Autorzy niniejszej pracy w badaniach własnych potwierdzili podobną lokalizację aktywności w zakresie wrzecion u osób zdrowych [77]. U osób zdrowych przejście
ze stadium 2. w stadium 3., to znaczy z płytkiego snu
w sen głęboki, charakteryzuje się w tomografii elektroencefalograficznej zwiększoną aktywnością fal delta
w zakręcie podspoidłowym (w 25. polu Brodmanna) oraz
w korze oczodołowej. U chorych przyrost fal delta we śnie
głębokim jest nieistotny statystycznie. Również Besset
i wsp. [78] stwierdzili mniejszą aktywność fal delta
w czasie snu wolnofalowego w okolicach centralnych
oraz zmniejszony wskaźnik wrzecion, czyli słabiej wyrażone fizjologiczne, naprzemienne nasilenie aktywności, w obu tych częstotliwościach. Zjawisko to obserwuje się, gdy potrzeba snu jest słabo nasilona. Przyczyną
może być uszkodzenie mechanizmów homeostatycznych
(regulacji biochemicznej na poziomie podwzgórza), jednak elektrofizjologiczna reakcja na eksperymentalne pozbawienie snu w badaniach Besseta i wsp. była zachowania. Także Benoit i Aguirre [79] stwierdzili zachowaną
reakcję homeostatyczną na pozbawienie snu u osób z rozpoznaniem bezsenności. Inną przyczyną może być upośledzenie generowania fal delta i wrzecion na poziomie
pętli wzgórzowo-korowych, także wskutek wzbudzenia.
Wrzeciona są generowane w jądrze siatkowatym wzgórza (n. reticularis thalami), ale kora utrzymuje połączenia ze wzgórzem przez jego jądra grzbietowe. Kora przedczołowa (grzbietowo-boczna, przyśrodkowa, oczodołowa)
otrzymuje połączenia aferentne z jądra przyśrodkowego
grzbietowego (n. medialis dorsalis). Jądro to otrzymuje
z kolei połączenia ze struktur pnia mózgu zaangażowanych w regulację snu i czuwania, także z miejsca
sinawego. Przekazuje ono również synchronizujące
bodźce z GABA-ergicznych neuronów przodomózgowia podstawnego. Anatomiczne uszkodzenie jądra
przyśrodkowego grzbietowego powoduje ubytek snu
wolnofalowego [80].
Zmniejszona aktywność w zakresie wrzecion w korze przyśrodkowej przedczołowej i orbitofrontalnej zasługuje na specjalną uwagę, ponieważ w takich badaniach
neurobrazowych, jak pozytronowa tomografia emisyjna,
warunkiem wystąpienia snu jest spadek przepływu mózgowego w wyżej wymienionych strukturach [81, 82].
W badaniach Hofle i wsp. [83] stwierdzono ujemną zależność między spadkiem przepływu w przedniej części
SEN
zakrętu obręczy i korze orbitofrontalnej a mocą widma
w zakresie delta.
Nofzinger i wsp. [84], szukając odpowiedzi na pytanie, gdzie w mózgu znajduje się bezsenność, zbadał
regionalny metabolizm glukozy za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej w czasie snu NREM i stwierdził, że aktywność beta związana z behawioralnym pobudzeniem dodatnio korelowała z wartością metabolizmu glukozy w brzuszno-przyśrodkowej korze przedczołowej. Podobną zależność stwierdzono też u chorych na depresję [85]. Mniejsza aktywacja w zakresie
wrzecion i fal delta w paralimbicznych obszarach kory
mózgu może wyjaśniać brak poczucia wypoczynku po
śnie u osób z bezsennością, gdyż stwierdzono już uprzednio, że stłumienie aktywności układu limbicznego podczas snu [81].
Koncepcja wzmożonej aktywności
układu stresu
U osób zdrowych podczas snu aktywność 2 osi układu stresu — osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej oraz układu współczulnego — jest stłumiona. W przewlekłej bezsenności aktywność obu osi stresu jest wzmożona. Przejawia się to całodobowym zwiększonym wydzielaniem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH),
kortyzolu i katecholamin, związanym z zaburzeniami snu
stwierdzanymi w PSG, między innymi z ubytkiem snu
wolnofalowego. Nadmierna aktywacja obu osi stresu
prawdopodobnie przyczynia się do częstszego występowania chorób psychosomatycznych u osób z bezsennością [60, 61]. Akcja serca u osób z bezsennością jest szybsza, większy jest też udział niskich częstotliwości w mocy
widma EKG we wszystkich stadiach snu, wskutek wzmożonego napięcia układu współczulnego. Może to wyjaśniać większe ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej
stwierdzane w badaniach epidemiologicznych [86].
Koncepcja Richardsona i Rotha
Richardson i Roth przedstawili hipotezę, według której przyczyną bezsenności pierwotnej może być nadmierne uwalnianie kortykoliberyny, zwłaszcza z neuronów
unerwiających noradrenergiczne neurony miejsca sinawego [87]. Za hipotezą tą przemawiają następujące fakty: 1) zazębianie się obrazu klinicznego dużej depresji
i bezsenności pierwotnej, sugerujące wspólne podłoże
patogenetyczne; 2) hipersekrecja kortykoliberyny stanowiąca istotny element patogenezy depresji; 3) wzmożona aktywność neuronów produkujących kortykoliberynę, która może wyjaśniać liczne objawy bezsenności pierwotnej, łącznie z nadmiernym wzbudzeniem i zaburzeniami snu, zarówno subiektywnymi, jak i obiektywnie
stwierdzanymi w PSG.
Większość pacjentów z depresją ma również problemy ze snem, a nasilenie bezsenności odzwierciedla pogorszenie stanu psychicznego [88]. Współwystępowanie
www.sen.viamedica.pl
83
SEN
2003, Tom 3, Nr 3
depresji i bezsenności w pierwszym epizodzie choroby
zwiększa prawdopodobieństwo jej nawrotu lub popełnienia samobójstwa [89]. Również sama bezsenność
utrzymująca się co najmniej przez 2 tygodnie zwiększa
ryzyko wystąpienia depresji w przyszłości, o czym
świadczą powyższe informacje z badań epidemiologicznych. Można przypuszczać, że indywidualne czynniki
genetyczne i/lub czynniki środowiskowe predysponujące do wystąpienia depresji mogą początkowo ujawniać
się w postaci objawu prodromalnego, jakim jest bezsenność. Również chroniczny przebieg bezsenności pierwotnej świadczy o tym, że jest ona, przynajmniej częściowo,
uwarunkowana stałymi cechami.
Nadmierne uwalnianie kortykoliberyny i zaburzone
funkcjonowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej stanowi ważny mechanizm w patofizjologii
depresji [90]. Sugeruje się, że hipersekrecja kortykoliberyny jest przejawem tendencji do zachorowania, a nie
czynnikiem odpowiedzialnym za ekspresję choroby [91].
Liczne objawy towarzyszące bezsenności można tłumaczyć nadmiernym uwalnianiem kortykoliberyny. Najbardziej charakterystycznym objawem bezsenności pierwotnej jest nadmierne wzbudzenie, objawiające się wydłużoną latencją snu w ciągu dnia mimo fragmentacji,
skrócenia lub nieefektywnego snu nocnego. Może to
wynikać ze zwiększonego napięcia układu współczulnego
występującego u tych osób, przejawiającego się zwiększonym obrotem katecholamin [61], zwiększeniem tempa metabolizmu podstawowego [52, 54], podwyższeniem
temperatury [59] oraz większą zmiennością rytmu serca
[86] i szerokości źrenic [52]. Aktywacja układu współczulnego może odgrywać podstawową rolę w postrzeganiu przez chorych jakości snu. Pacjenci z bezsennością
pierwotną często subiektywnie gorzej oceniają swój sen
niż wskazywałyby na to obiektywne parametry PSG.
Chorzy mogą się skarżyć na bezsenność również przy
całkowitym braku obiektywnie stwierdzanych w PSG
zaburzeń snu. U tych właśnie pacjentów wykazano po-
t
średnie wartości tempa metabolizmu podstawowego
w stosunku do osób zdrowych i tych z zaburzoną architekturą snu [54].
U chorych z bezsennością nieprawidłowe jest również działanie regulowanej przez kortykoliberynę osi
przysadkowo-nadnerczowej, podobnie jak u osób z dużą
depresją. Występuje u nich także zwiększone stężenie
wolnego kortyzolu w moczu, a wzrost ten jest proporcjonalny do długości czuwania w ciągu nocy. W badaniach
na zwierzętach dowiedziono, że podanie wewnątrzkomorowo kortykoliberyny wywołuje liczne reakcje behawioralne związane ze stanem gotowości, napięciem,
wzbudzeniem [92]. Z kolei podanie antagonistów receptora kortykoliberynowego blokuje behawioralną odpowiedź [93] związaną z oddziaływaniem stresora. Kortykoliberyna jest prawdopodobnie neurotransmiterem oddziałującym na neurony miejsca sinawego, gdzie dochodzi do integracji behawioralnej i autonomicznej reakcji
na stres. Ośrodkowe podanie kortykoliberyny u szczurów zmniejsza ilość snu, w szczególności po ekspozycji
na bodziec stresowy [94]. U człowieka jej obwodowe podanie zwiększa częstość wybudzeń śródsennych [95].
Podsumowując, Richardson i Roth zakładają, że aktywacja neuronów produkujących kortykoliberynę, wynikająca zarówno z predyspozycji genetycznych, jak
i z traumatycznych doświadczeń, może powodować jej
nadmierne wydzielanie w odpowiedzi na stres. Późniejsza wielokrotna ekspozycja na stres mogłaby prowadzić
do amplifikacji tego procesu, a zarazem — do autodestrukcyjnego procesu w ośrodkach hamujących w hipokampach. Efektem tego początkowo byłyby problemy
z zasypianiem w momencie działania bodźca stresowego, następnie przedłużające się również po ustąpieniu
jego działania, aż w końcu utrwalające się w postaci bezsenności pierwotnej. Hiperaktywacja neuronów produkujących kortykoliberynę powodowałaby zarówno fragmentację snu, jak i objawy fizjologicznego wzbudzenia
charakteryzującego bezsenność pierwotną.
Streszczenie
Patogeneza bezsenności pierwotnej
Najważniejszym pojęciem w patogenezie bezsenności pierwotnej jest nadmierne wzbudzenie z całodobową aktywacją układu stresu, osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i układu współczulnego. Uważa się, że przewlekła aktywacja układu stresu może być przyczyną gorszego stanu zdrowia fizycznego i psychicznego chorych z uporczywą bezsennością. Obecnie
sugeruje się, że celowa była terapia bezsenności środkami tłumiącymi aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, na przykład lekami przeciwdepresyjnymi. Badania prospektywne mogłyby umożliwić odpowiedź na pytanie, czy
wśród osób leczonych zmniejszy się ryzyko wystąpienia depresji i somatycznych powikłań bezsenności. Hipoteza nadmiernego uwalniania kortykoliberyny, przedstawiona przez Richardsona i Rotha, unifikuje dotychczasową wiedzę na temat patogenezy bezsenności. Wiele danych przemawia za tym, że bezsenność pierwotna może powodować depresję. Prawdopodobnie
wspólna jest patogeneza wyżej wymienionych schorzeń, czyli zwiększenie aktywności neuronów w jądrze przykomorowym
produkujących kortykoliberynę.
Słowa kluczowe: bezsenność pierwotna, kortykoliberyna, wzbudzenie, depresja
84
www.sen.viamedica.pl
Marta K. Androsiuk i wsp., Patogeneza bezsenności pierwotnej
t
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Piśmiennictwo
Zorick F. Overview of insomnia. W: Principles and Practice of
Sleep Medicine. Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. (red.). Saunders W.B. Co., Philadelphia 1989; 431–432.
American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders. Wydanie IV. American Psychiatric Association, Washington 1994.
Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania
w ICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne „Vesalius”, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Kraków-Warszawa 1994.
American Sleep Disorders Association: ICSD — International Classification of Sleep Disorders, revised. Diagnostic and coding manual. American Sleep Disorders Association, Rochester 1997.
Lugaresi E., Cirignotta F., Zucconi M., Mondini S., Lenzi P.L.,
Coccagna G. Good and poor sleepers: an epidemiologic survey
of the San Marino population. W: Guilleminault C., Lugaresi E.
(red.) Sleep-Wake Disorders: Natural History, Epidemiology, and
Long Term Evolution. Raven Press, New York 1983; 1–12.
Costa e Silva J., Chase M., Sartorius N., Roth T. Special report
from a symposium held by the World Health Organization and
the World Federation of Sleep Research Societies: an overview
of insomnias and related disorders — recognition, epidemiology, and rational management. Sleep 1996; 19: 412–416.
Szelenberger W., Skalski M. Epidemiologia zaburzeń snu
w Polsce. Doniesienie wstępne. W: Nowicki Z., Szelenberger W.
(red.) Zaburzenia snu. Diagnostyka i leczenie. Wybrane zagadnienia. Biblioteka Psychiatrii Polskiej, Kraków 1999; 57–63.
National Institute of Mental Health. Consensus Development
Conference: Drugs and insomnia. The use of medications to promote sleep. JAMA 1984; 251: 2410–2414.
Ford D.E., Kamerow D.B. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders. An opportunity for prevention? JAMA 1989; 262: 1479–1484.
Bixler E.O., Vgontzas A.N., Lin H.M., Vela-Bueno A., Kales A.
Insomnia in central Pennsylvania. J. Psychosom. Res. 2002; 53:
589–592.
Ancoli-Israel S., Roth T. Characteristics of insomnia in the United States: results of the 1991 National Sleep Foundation Survey. I. Sleep 1999; 22 (supl. 2): S347–S353.
Ohayon M.M., Lemoine P. [A connection between insomnia and
psychiatric disorders in the French general population]. Encephale 2002; 28: 420–428.
Klink M.E., Quan S.F., Kaltenborn W.T., Lebowitz M.D. Risk
factors associated with complaints of insomnia in a general adult
population. Arch. Intern. Med. 1992; 152: 1634–1637.
Kales A., Kales J.D. Evaluation and Treatment of Insomnia.
Oxford University Press, New York 1984.
Ehlers C.L., Kupfer D.J. Effects of age on delta and REM sleep
parameters. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1989; 72:
118–125.
Kubicki S., Scheuler W., Jobert M., Pastelak-Price C. Der Einfluss des Alters auf die Schlafspindel- und K-Komplex-Dichte.
Z. EEG-EMG 1989; 20: 59–63.
Hohagen F., Kappler C., Schramm E., Riemann D., Weyerer S.,
Berger M. Sleep onset insomnia, sleep maintaining insomnia
and insomnia with early morning awakening — temporal stability of subtypes in a longitudinal study on general practice attenders. Sleep 1994; 17: 551–554.
Spielman A.J., Glovinsky P.B. The varied nature of insomnia.
W: Hauri P.J. (red.) Case Studies in Insomnia. Plenum Medical
Book Co., New York 1991; 1–15.
Morin C.M. Contributions of cognitive-behavioral approaches
to the clinical management of insomnia. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2002; 4 (supl. 1): 21–26.
Hauri P.J. Psychological and psychiatric issues in the etiopathogenesis of insomnia. Primary Care Companion J. Clin. Psychiatry 2002; 4 (supl. 1): 17–20.
Johnson L.C., Spinweber C.L. Quality of sleep and performance
in the Navy: A longitudinal study of good and poor sleepers.
W: Guilleminault C., Lugaresi E. (red.) Sleep-Wake Disorders:
Natural History, Epidemiology, and Long-Term Evolution.
Raven Press, New York 1983; 13–28.
SEN
22. Carlos J., Pires de Souza R. Insomnia and quality of life in university students. Sleep Research Online 1999; 2 (supl.): 446.
23. Zammit G.K., Weiner J., Damato N., Sillup G.P., Mc Millan C.A.
Quality of life in people with insomnia. Sleep 1999; 22 (supl. 2):
S379–S385.
24. Leger D., Scheuermaier K., Philip P., Paillard M., Guilleminault C.
SF-36: evaluation of quality of life in severe and mild insomniacs compared with good sleepers. Psychosom. Med. 2001; 63:
49–55.
25. Leger D., Stal V., Guilleminault C., Raffray T., Dib M., Paillard M.
[Diurnal consequence of insomnia: impact on quality of life].
Rev. Neurol. 2001; 157: 1270–1278.
26. Sateia M.J., Doghramji K., Hauri P.J., Morin C.M. Evaluation
of chronic insomnia. Sleep 2000; 23: 243–308.
27. Niemcewicz S. Psychofizjologiczne wskaźniki bezsenności przewlekłej. Praca doktorska. Akademia Medyczna w Warszawie,
Warszawa 1999.
28. Szelenberger W., Niemcewicz S. Severity of insomnia correlates
with cognitive impairment. Acta Neurobiol. Exp. 2000; 60: 373.
29. Szelenberger W., Niemcewicz S. Event-related current density
in primary insomnia. Acta Neurobiol. Exp. 2001; 61: 299–308.
30. Bastien C.H., Morin C.M. Familial incidence of insomnia.
J. Sleep Res. 2000; 9: 49–54.
31. Dauvilliers Y., Cereza K., Carlander B. i wsp. Family studies
of insomnia. J. Sleep Res. 2002; 11 (supl. 1): 46–47.
32. McCarren M., Goldberg J., Ramakrishnan V., Fabsitz R. Insomnia in Vietnam era veteran twins: influence of genes and combat experience. Sleep 1994; 17: 456–461.
33. Kales A., Caldwell A.B., Preston T.A., Healey S., Kales J.D. Personality patterns in insomnia. Theoretical implications. Arch.
Gen. Psychiatry 1976; 33: 1128–1134.
34. Niemcewicz S., Szelenberger W., Skalski M., Androsiuk W., Piotrowski T., Myszka D.M., Moskwa M. Psychofizjologiczne wskaźniki bezsenności przewlekłej. Psychiatr. Pol. 2001; 35: 583–591.
35. Niemcewicz S., Szelenberger W. Psychophysiological correlates of primary insomnia. Archives of Hellenic Medicine 2001;
18: 64–68.
36. Schneider-Helmert D. Twenty-four-hour sleep-wake function
and personality patterns in chronic insomniacs and healthy controls. Sleep 1987; 10: 452–462.
37. Breslau N., Roth T., Rosenthal L., Andreski P. Sleep disturbance and psychiatric disorders: A longitudinal epidemiological
study of young adults. Biol. Psychiatry 1996; 39: 411–418.
38. Eaton W.W., Badawi M., Melton B. Prodromes and precursors:
Epidemiologic data for primary prevention of disorders with slow
onset. Am. J. Psychiatry 1995; 152: 967–972.
39. Chang P.P., Ford D.E., Mead L.A., Cooper-Patrick L., Klag M.J.
Insomnia in young men and subsequent depression. The Johns
Hopkins Precursors Study. Am. J. Epidemiol. 1997; 146: 105–114.
40. Ohayon M.M., Roth T. Place of chronic insomnia in the course of
depressive and anxiety disorder. J. Psychiatr. Res. 2003; 37: 9–15.
41. Leineweber C., Kecklund G., Janszky I., Akerstedt T., Orth-Gomer K. Poor sleep increases the prospective risk for recurrent
events in middle-aged women with coronary disease. The Stockholm Female Coronary Risk Study. J. Psychosom. Res. 2003;
54: 121–127.
42. Eaker E.D., Pinsky J., Castelli W.P. Myocardial infarction and
coronary death among women: psychosocial predictors from
a 20-years follow-up of women in the Framingham study. Am.
J. Epidemiol. 1992; 135: 854–864.
43. Leger D. Public health and insomnia: economic impact. Sleep
2000; 23 (supl. 3): 69–76.
44. Hajak G., Rodenbeck A., Staedt J., Bandelow B., Huether G.,
Ruther E. Nocturnal plasma melatonin levels in patients suffering from chronic primary insomnia. J. Pineal. Res. 1995; 19:
116–122.
45. Langer S., Mendelson W., Richardson G. Symptomatic treatment
of insomnia. Sleep 1999; 22 (supl. 3): S437–S445.
46. Mendelson W.B. A critical evaluation of the hypnotic efficacy
of melatonin. Sleep 1997; 20: 916–919.
47. Frankel B.L., Coursey R.D., Buchbinder R., Snyder F. Recorded
and reported sleep in chronic primary insomnia. Arch. Gen. Psychiatry 1976; 33: 615–623.
www.sen.viamedica.pl
85
SEN
2003, Tom 3, Nr 3
48. Perlis M.L., Giles D.E., Mendelson W.B., Bootzin R.R., Wyatt J.K.
Psychophysiological insomnia: the behavioural model and
a neurocognitive perspective. J. Sleep Res. 1997; 6: 179–188.
49. Perlis M.L., Smith M.T., Orff H.J., Andrews P.J., Giles D.E. The
mesograde amnesia of sleep may be attenuated in subjects with
primary insomnia. Physiol. Behav. 2001; 74: 71–76.
50. Monroe L.J. Psychological and physiological differences between
good and poor sleepers. J. Abnorm. Psychol. 1967; 72: 255–264.
51. Bonnet M.H., Arand D.L. Caffeine as a model of acute and chronic insomnia. Sleep 1992; 15: 526–536.
52. Bonnet M.H., Arand D.L. 24-Hour metabolic rate in insomniacs
and matched normal sleepers. Sleep 1995; 18: 581–588.
53. Bonnet M.H., Arand D.L. The consequences of a week of insomnia. Sleep 1996; 19: 453–461.
54. Bonnet M.H., Arand D.L. Physiological activation in patients with
sleep state misperception. Psychosom. Med. 1997; 59: 533–540.
55. Bonnet M.H., Arand D.L. The consequences of a week of insomnia. II. Patients with insomnia. Sleep 1998; 21: 359–368.
56. Lichstein K.L., Wilson N.M., Noe S.L., Aguillard R.N., Tellur S.N.
Daytime sleepiness in insomnia: behavioral, biological and subjective indices. Sleep 1994; 17: 693–702.
57. Regestein Q.R., Dambrosia J., Hallett M., Murawski B., Paine M.
Daytime alertness in patients with primary insomnia. Am.
J. Psychiatry 1993; 150: 1529–1534.
58. Freedman R. EEG power in sleep onset insomnia. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1986; 63: 408–413.
59. Adam K., Tomeny M., Oswald I. Physiological and psychological differences between good and poor sleepers. J. Psychiatry
Res. 1986; 20: 301–316.
60. Vgontzas A.N., Bixler E.O., Lin H.M. i wsp. Chronic insomnia is
associated with nyctohemeral activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: Clinical implications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3787–3794.
61. Vgontzas A.N., Tsigos C., Bixler E.O. i wsp. Chronic insomnia
and activity of the stress system: a preliminary study. J. Psychosom. Res. 1998; 45: 21–31.
62. Broman J.E., Hetta J. Electrodermal activity in patients with persistent insomnia. J. Sleep. Res. 1994; 3: 165–170.
63. Tiffin P., Ashton H., Marsh R., Kamali F. Pharmacokinetic and
pharmacodynamic responses to caffeine in poor and normal sleepers. Psychopharmacology 1995; 121: 494–502.
64. Benca R.M., Obermeyer W.H., Thisted R.A., Gillin J.C. Sleep
and psychiatric disorders: a meta-analysis. Arch. Gen. Psychiatry 1992; 49: 651–668.
65. Hudson J.I., Pope H.G., Sullivan L.E., Waternaux C.M., Keck P.E.,
Broughton R.J. Good sleep, bad sleep: A meta-analysis of polysomnographic measures in insomnia, depression, and narcolepsy. Biol. Psychiatry 1992; 32: 958–975.
66. Merica H., Gaillard J.M. The EEG of the sleep onset period in insomnia: a discriminant analysis. Physiol. Behav. 1992; 52: 199–204.
67. Merica H., Blois R., Gaillard J.M. Spectral characteristics of sleep
EEG in chronic insomnia. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 1826–1834.
68. Perlis M.L., Kehr E.L., Smith M.T., Andrews P.J., Orff H., Giles D.E.
Temporal and stagewise distribution of high frequency EEG activity in patients with primary and secondary insomnia and in
good sleeper controls. J. Sleep Res. 2001; 10: 93–104.
69. Lamarche C.H., Ogilvie R.D. Electrophysiological changes during the sleep onset period of psychophysiological insomniacs,
psychiatric insomniacs, and normal sleepers. Sleep 1997; 20:
724–733.
70. Krueger J.M., Obal F. A neuronal group theory of sleep function. J. Sleep Res. 1993; 2: 63–69.
71. Zeitlhofer J., Anderer P., Obergottsberger S. i wsp. Topographic
mapping of EEG during sleep. Brain Topogr. 1993; 6: 123–129.
72. Happe S., Anderer P., Gruber G., Klosch G., Saletu B., Zeitlhofer J.
Scalp topography of the spontaneous K-complex and of delta-waves in human sleep. Brain Topogr. 2002; 15: 43–49.
73. Hasan J., Broughton R. Quantitative topographic EEG mapping
during drowsiness and sleep onset. W: Ogilvie R.D., Harsh J.R.
86
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
(red.) Sleep Onset. Normal ad Abnormal Process. American Psychological Association, Washington DC 1994; 219–235.
Kubicki S., Herrmann W.M., Fichte K., Freund G. Reflections
on the topics: EEG frequency bands and regulation of vigilance.
Pharmacopsychiatry 1979; 12: 237–245.
Arnold K., Szelenberger W., Niemcewicz S. Brain electric fields
in primary insomnia. J. Sleep Res. 2002; 11 (supl. 1): 12.
Anderer P., Klosch G., Gruber G. i wsp. Low-resolution brain
electromagnetic tomography revealed simultaneously active frontal and parietal sleep spindle sources in the human cortex. Neuroscience 2001; 103: 581–592.
Niemcewicz S., Arnold K., Szelenberger W. Current density
distribution during physiological sleep. J. Sleep Res. 2002; 11
(supl. 1): 160.
Besset A., Villemin E., Tafti M., Billiard M. Homeostatic process
and sleep spindles in patients with sleep-maintenance insomnia: effect of partial (21 h) sleep deprivation. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1998; 107: 122–132.
Benoit O., Aguirre A. Homeostatic and circadian aspects of
sleep regulation in young poor sleepers. Neurophysiol. Clin.
1996; 26: 40–50.
Mancia M., Marini G. Thalamic nuclei and sleep-wake organization. W: Guilleminault C., Lugaresi E., Montagna P., Gambetti P.
(red.) Fatal Familial Insomnia. Inherited Prion Diseases, Sleep,
and the Thalamus. Raven Press, New York 1994; 135–141.
Braun A.R., Balkin T.J., Wesenten N.J. i wsp. Regional cerebral
blood flow throughout the sleep-wake cycle. An H2(15)O PET
study. Brain 1997; 120: 1173–1197.
Maquet P. Functional neuroimaging of normal human sleep by
positron emission tomography. J. Sleep Res. 2000; 9: 207–231.
Hofle N., Paus T., Reutens D. i wsp. Regional cerebral blood
flow changes as a function of delta and spindle activity during
slow wave sleep in humans. J. Neurosci. 1997; 17: 4800–4808.
Nofzinger E.A., Price J., Meltzer C. i wsp. Where in the brain is
insomnia? A first look with NREM sleep [18F] FDG PET/spectral EEG sleep studies. Sleep 2000; 23 (supl. 2): A4.
Nofzinger E.A., Price J.C., Meltzer C.C. i wsp. Towards a neurobiology of dysfunctional arousal in depression: the relationship
between beta EEG power and regional cerebral glucose metabolism during NREM sleep. Psychiatry Res. 2000; 98: 71–91.
Bonnet M.H., Arand D.L. Heart rate variability in insomniacs and
matched normal sleepers. Psychosom. Med. 1998; 60: 610–615.
Richardson G.S., Roth T. Future directions in the management
of insomnia. J. Clin. Psychiatry 2001; 62 (supl. 10): 39–45.
Sweetwood H., Grant I., Kripke D.F., Gerst M.S., Yager J. Sleep
disorder over time: psychiatric correlates among males. Br.
J. Psychiatry 1980; 136: 456–462.
Agargun M.Y., Kara H., Solmaz M. Subjective sleep quality and
suicidality in patients with major depression. J. Psychiatr. Res.
1997; 31: 377–381.
Nemeroff C.B. The neurobiology of depression. Sci. Am. 1998;
278: 42–49.
Holsboer F., Lauer C.J., Schreiber W., Kieg J.C. Altered hypothalamic-pituitary-adrenocortical regulation in healthy subjects at
high familial risk for affective disorder. Neuroendocrinology 1995;
62: 340–347.
Aloisi A.M., Bianchi M., Lupo C., Sacerdote P., Farabollini F.
Neuroendocrine and behavioral effects of CRH blockade and
stress in male rats. Physiol. Behav. 1999; 66: 523–528.
Opp M.R. Corticotropin-releasing hormone involvement in stressor-induced alterations in sleep and in the regulation of waking.
Adv. Neuroimmunol. 1995; 5: 127–143.
Valentino R.J., Foote S.L., Page M.E. The locus coeruleus as a site for
integrating corticotropin-releasing factor and noradrenergic mediation of stress responses. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993; 697: 173–188.
Born J., Spath-Schwalbe E., Schwakenhofer H., Kern W., Fehm H.L.
Influences of corticotropin-releasing hormone, adrenocorticotropin, and cortisol on sleep in normal man. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1989; 68: 904–911.
www.sen.viamedica.pl