Zawał serca jak Zawał serca jako proces immunologiczny

Zawał serca jak
o proces
jako
immunologiczny
Myocardial Infarction as the Immunological Process
Michał R. Żebrowski, Anna Kierus, Agnieszka Żebrowska
Klinika Kardiologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej Akademii Medycznej w Łodzi
Myocardial infarction is the most frequent emergency disease, with a big professional bibliography.
Ishaemic myocardium became a target to the immunological response. The consecutive inflammatory reaction implicates the clinical symptoms of myocardial infarction. The article presents present opinions about
the role of cytokines, adhesive molecules and complement in the development of myocardial infarction.
(Forum Kardiologów 2000; 4: 113–116)
Key words: myocardial infarction, immunological response, cytokines, adhesive molecules, complement
Choroba niedokrwienna serca, włączając w to
jej postać skrajną — zawał serca, jest przyczyną
40% zgonów w naszym kraju i w związku z tym
stanowi jeden z głównych problemów współczesnej medycyny. Mimo dużego rozpowszechnienia
informacji i licznych publikacji, wiele aspektów
tych schorzeń pozostaje niejasnych i bywa odmiennie interpretowanych przez lekarzy różnych
specjalności. Szczególnie ostro rysuje się różnica
pomiędzy punktem widzenia klinicystów a przedstawicielami nauk podstawowych.
Istnieje wiele przyczyn mogących doprowadzić
do zaostrzenia choroby niedokrwiennej serca,
w następstwie czego może wystąpić zawał serca.
W większości wypadków (90% chorych) za bezpośrednią przyczynę uważa się całkowite zamknięcie tętnicy przez zakrzep wywołany „pęknięciem”
blaszki miażdżycowej zwężającej tętnicę wieńcową [1]. Do rzadszych przyczyn należy zator,
którego źródłem są skrzepliny powstałe na zastawkach lewej komory serca, nagły wzrost zapotrzebowania serca na tlen przy istniejącym upośledzeniu rezerwy wieńcowej czy zapalenie tętnicy, np.
w guzkowym zapaleniu tętnic [2, 3]. Termin „niedokrwienie mięśnia sercowego” bywa niesłusznie
używany zamiennie z niedotlenieniem. Jak nazwa
Adres do korespondencji: dr med. Michał R. Żebrowski
Klinika Kardiologii IMW AM w Łodzi
Szpital im Wł. Biegańskiego, ul. Kniaziewicza 1/5, 91–347 Łódź
tel./faks: (042) 653 99 09 (042) 651 54 80
e-mail: [email protected]
Copyright „ 2000 Via Medica, ISSN 1425–3674
wskazuje, jedynym zjawiskiem charakteryzującym
proces niedotlenienia jest niedostateczna dostawa
tlenu, podczas gdy w niedokrwieniu zmniejszeniu
ulega także dopływ glukozy, wolnych kwasów
tłuszczowych, jonów wapnia i albumin, z jednoczesnym zahamowaniem usuwania jonów wodorowych, dwutlenku węgla i kwasu mlekowego [4].
W celu postawienia diagnozy zawału serca konieczne jest rozpoznanie typowych zmian anatomopatologicznych, bez względu na przyczynę ich
powstania. Są one definiowane jako rozległa martwica skrzepowa (denaturacyjna) [2], czyli śmierć
fragmentów mięśnia sercowego o średnicy większej niż 1 cm, spowodowana denaturacją białek
(wyprostowanie łańcuchów białkowych) w następstwie zwiększonej kwasowości [4]. Proces przechodzenia poszczególnych komórek od początkowych cech niedotlenienia do całkowitej martwicy
trwa dłuższy czas. Różne komórki wchodzące
w skład miokardium (kardiomiocyty, komórki
tkanki łącznej, komórki naczyń itp.) charakteryzują się różną wrażliwością na niedotlenienie, dlatego w obszarze zawału występują komórki uszkodzone w różnym stopniu.
Istotą procesów zachodzących w obszarze zawału jest zaburzenie interakcji międzykomórkowych,
przebiegających pod postacią wywołanego niedokrwieniem odczynu zapalnego [5]. Dla zaangażowania mechanizmów immunologicznych podstawowe znaczenie ma fakt, iż w wyniku niedotlenienia uszkodzeniu ulega sarkolemalna bariera między
cytoplazmą kardiomiocyta a środowiskiem pozako-
113
FORUM KARDIOLOGÓW, 4/2000
mórkowym. Zmniejszona synteza ATP, które konieczne jest do zachowania całości błony komórkowej i błon lizosomalnych, przyczynia się do
uszkodzenia sarkolemy. Zaburzony mechanizm
wymiany jonowej prowadzi do zahamowania usuwania metabolitów, z następczym gromadzeniem
się w kardiomiocytach jonów wodorowych, amonowych, fosforanowych, mleczanowych i sodowych. Następczy wzrost ciśnienia osmotycznego
doprowadza do obrzęku i ewentualnego pękania
kardiomyocytów. Do zwiększania przepuszczalności sarkolemy przyczyniają się również wolne rodniki: nadtlenkowy i wodorotlenowy, gromadzące
się w podwyższonej ilości w niedokrwionym mięśniu sercowym, przy jednoczesnym zmniejszeniu
się zawartości inaktywatorów (np. dysmutazy glutationu) [4].
Powierzchnia wszystkich komórek mięśnia sercowego zmienia się również poprzez ekspresję cząsteczek adhezyjnych. W śródbłonku stykającym
się z kardiomiocytami zmienionymi martwiczo
z powodu indukcji mRNA dla cząstek adhezyjnych
dochodzi do ich ekspresji zarówno na powierzchni endotelium, jak i ich form rozpuszczalnych
w osoczu. Przyczynia się to do reakcji z komórkami immunologicznie kompetentnymi, które są odpowiedzialne za rozwój i utrzymywanie procesu
zapalnego [6].
Na komórkach endotelium dochodzi do ekspresji m.in. cząstki PECAM-1 (platelet endothelial cell
adhesion molecule-1) — określanej jako CD31.
Jest to cząstka znajdująca się na bocznych powierzchniach komórek śródbłonka i biorąca udział
w oddziaływaniach CD31-CD31 między tymi komórkami. Jest ona także obecna na 95% monocytów/makrofagów i neutrofili oraz na 50% limfocytów krwi obwodowej, mogąc brać udział w ich aktywacji. Cząsteczki PECAM-1 znajdujące się na
bocznej powierzchni komórek śródbłonka umożliwiają przechodzenie leukocytów pomiędzy nimi [7].
Blokada PECAM-1, wykazana na podstawie badań
przeprowadzonych na zwierzętach, przez specyficzne przeciwciała, hamuje migrację leukocytów
w zapaleniu. W niedokrwionym miokardium zablokowanie PECAM-1 może zapobiec pozawałowemu uszkodzeniu mięśnia sercowego, prawdopodobnie przez zahamowanie transendotelialnej migracji neutrofili [8].
Bezpośrednio w następstwie niedokrwienia
dochodzi do zmiany stężeń rozpuszczalnych form
cząstek adhezyjnych w osoczu. U chorych, u których doszło do ostrych incydentów sercowych,
stwierdzono zwiększoną ekspresję rozpuszczalnych
form VCAM-1 (vascular adhesion molecule-1) oraz
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) [6, 9, 10].
U pacjentów z niestabilną dusznicą i ostrym zawa-
114
łem serca obserwowano zmiany stężeń selektyny-E (dawniej zwanej endotelialną CD62E) [9, 10],
biorącej udział w adhezji neutrofili i monocytów/
/makrofagów do śródbłonka [7].
Migracja neutrofili i monocytów/makrofagów
do miejsca niedokrwienia zapoczątkowana jest
przez chemotaktyczne oddziaływanie składowych
dopełniacza (głównie C3a oraz C5a) na te komórki [3, 5, 11]. W odpowiedzi na zmiany wywołane
niedokrwieniem pojawia się naciek z komórek
wędrujących. Obecność komórek zapalnych
w miejscu zawału wykazany został po raz pierwszy
przez Mallory¢ego i wsp. w 1939 roku [12]. Naciek
neutrofili pojawia się w 6. godzinie zawału.
W obrazie mikroskopowym na obwodzie ogniska
zawałowego widoczne są dwa pasy: zewnętrzny —
czerwony (przekrwienie) i wewnętrzny — żółty
(naciek z granulocytów) [2]. Mediatory zapalenia
(wydzielane w obszarze niedokrwionym, jak również uwalniane z uszkodzonych komórek) pobudzają komórki fagocytujące, które mogą usuwać
zarówno uszkodzone, jak i zdrowe komórki znajdujące się w strefie zawału [12]. Obserwowane
w trakcie reperfuzji niszczenie komórek mięśnia
sercowego przez neutrofile wynika z ich wzajemnej
adhezji. Odbywa się ona poprzez obecną na powierzchni kardiomiocytów cząsteczkę ICAM-1 [5].
Zwiększenie jej ekspresji, występujące jedynie
podczas pierwszych 36 h, a więc w czasie ostrej
odpowiedzi zapalnej, w którą zaangażowane są leukocyty [13], następuje wskutek stymulacji interleukiną 6 (IL-6) [14].
W miejsce neutrofili, od 4–5 doby, stopniowo
pojawiają się naczynia włosowate i fibroblasty.
Granulocyty obojętnochłonne zanikają około
5–6 doby, zaś od około 10. doby obserwuje się
obecność licznych makrofagów obładowanych
barwnikami ze zużycia: lipofuscyną i hemosyderyną. Ten proces uprzątania trwa 2–4 tygodni, zależnie od wielkości zawału [2, 4].
Agregaty granulocytów adherujących do śródbłonka kapilar powodują upośledzenie miejscowych warunków reologicznych. Są one ponadto
źródłem czynnika aktywującego płytki (PAF, platellet activating factor). Zaktywowane płytki
krwi z kolei wydzielają tromboksan, nasilając
upośledzenie perfuzji zmienionego martwiczo
regionu [3].
Aktywacja komórek wędrujących, w wyniku
której dochodzi do powstania nacieku zapalnego
w niedokrwionym miokardium, wiąże się z pobudzeniem sieci cytokinowej. Pomimo wzrastającej
w ostatnich latach ilości doniesień na temat cytokinowych mechanizmów regulatorowych, ich rola
w niedokrwieniu nie jest w pełni opisana. Wzrost
stężenia IL-6, której rola w zawale jest szeroko
Zawał serca jako proces immunologiczny
opisywana, oraz jej rozpuszczalnego receptora
(sIL-6R) stwierdzano do 5. doby zawału serca
[13, 14]. Pomiędzy 5. dobą a 4. tygodniem stężenie
IL-6 malało, zaś sIL-6R rosło [15]. U chorych
z ostrym zawałem serca metodą PCR wykazano podwyższone stężenia w osoczu IL-6, IL-1, IL-8 i TGF-b
oraz wzrost poziomu mRNA dla tych cytokin. Za wyjątkiem IL-6 były one również podwyższone
u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną [6].
Obniżenie stężenia IL-6 w kilka dni po wystąpieniu objawów zawału serca, a także u pacjentów
z niestabilną postacią dusznicy bolesnej może świadczyć o zaangażowaniu tej cytokiny w pierwszą fazę
zawału. Produkowana m.in. przez komórki śródbłonka, stymuluje powstawanie białek ostrej fazy
w wątrobie, a więc rozwój odczynu zapalnego [15].
Wydzielanie Il-6 pobudzane jest m.in. przez interleukinę-1 (IL-1) [16]. W czasie 96. godziny od pojawienia się objawów zawału dochodzi do zwiększenia stężenia zarówno IL-6, jak i IL-1 b w osoczu [13]. Stężenie IL-1 wzrasta u pacjentów z niestabilną dusznicą [16]. Cytokina ta, oddziałując na
śródbłonek, wzmaga jego przepuszczalność, hamuje jego aktywność prokoagulacyjną, powodując
ekspresję selektyny E, ICAM-1 i VCAM-1, wzmaga przyleganie limfocytów i neutrofili do komórek
śródbłonka. Działa również chemotaktycznie na
neutrofile i monocyty/makrofagi [7].
Jak już wspomniano, komórki niedokrwionego
miokardium stają się obce antygenowo dla układu
immunologicznego. Doprowadza to do aktywacji
układu dopełniacza oraz powstawania i odkładania
C5b6789 — kompleksu ataku błony komórkowej
— MAC (membrane attack complex), który uszkadza komórki mięśnia sercowego. Wiążąc się z ich
powierzchnią, pogłębia on zniszczenie miokardium
dokonane przez zawał. Odkładanie na powierzchni kardiomiocyta znacznych ilości MAC jest spowodowane utratą protektyny — ochronnego antygenu CD59. Białko to zakotwiczone jest glikofosfolipidową nóżką w sarkolemie prawidłowej komórki. Protektyna, wiążąc się ze składnikiem C8
dopełniacza z kompleksu C5b678, blokuje przyłączanie doń składowej C9, co hamuje powstawanie
MAC [11, 17, 18]. Obserwowana w warunkach in
vitro ekspresja ludzkiej protektyny ulegała znacznemu zmniejszeniu z powodu niedotlenienia trwającego 24–48 h [19]. W badaniach post mortem
u osób zmarłych w wyniku zawału serca wykazano utratę CD59 w strefie zawału. W czasie powyżej 20. godziny występowanie protektyny ulegało
zmniejszeniu, aż do całkowitego braku powyżej
4. doby. W okresie do 20. godziny od wystąpienia
zawału obecność CD59 na powierzchni kardiomiocytów się nie zmieniała [20]. W doświadczalnych modelach zawału serca wykazano potencjalną
patofizjologiczną rolę aktywacji dopełniacza
w następstwie niedokrwienia tkanek. Zaobserwowano, że usunięcie dopełniacza zmniejszało wielkość uszkodzenia tkanek. Podobny efekt wykazywało wstrzyknięcie rekombinowanego rozpuszczalnego receptora dla składnika C1 dopełniacza.
[4, 11, 21]. Aktywacja układu dopełniacza powszechnie towarzyszy ostrej fazie zawału serca.
Podczas niedokrwienia miokardium wywołanego
u szczura najwcześniejsze oznaki aktywacji układu dopełniacza stwierdzono po 2 godzinach. Zgrupowanie zarówno wczesnych (C1, C3), jak i późnych (C8, C9) składników dopełniacza obserwowano po 3 godzinach. W tym czasie następuje również produkcja konwertazy C3 [21, 22].
Zachodzące podczas zawału serca mechanizmy
komórkowe przedstawione powyżej mogą stanowić podstawę dla nowych kierunków terapii. Chociaż wykazano, iż stosowanie niespecyficznych
inhibitorów zapalenia (kortykosterydy) powodowało powiększenie rozmiarów obszaru zawału oraz
wzrost śmiertelności z powodu pęknięcia ściany
serca w obrębie blizny w związku z niedostatecznym jej uformowaniem, to jednak specyficzne
hamowanie niektórych elementów ostrej odpowiedzi zapalnej mogłoby stanowić cenny postęp
w terapii pacjentów po zawale serca. Ograniczenia rozmiarów strefy zawału można dokonać poprzez hamowanie neutrofili, wolnych rodników
tlenowych, cytokin i składowych dopełniacza zaangażowanych w proces ostrego zapalenia.
Ze względu na swój kaskadowy charakter aktywacji, układ dopełniacza jest dobrym celem interwencji terapeutycznej. Zmniejszenie rozległości
strefy zawału można osiągnąć poprzez ograniczenie odpowiedzi immunologicznej na tkankę zmienioną wskutek niedokrwienia. Zmniejszenie stężenia składników dopełniacza (np. przez zastosowanie heparyny) ogranicza odkładanie MAC, powodując zmniejszenie rozmiarów uszkodzenia
miokardium [21]. Podobne efekty daje zastosowanie rozpuszczalnej formy receptora dla składnika
C1 dopełniacza (sCR1), który w formie nierozpuszczalnej CR1 znajduje się na powierzchni erytrocytów i uczestniczy w eliminacji kompleksów
immunologicznych zawierających dopełniacz [7].
Stwierdzono, iż zastosowanie sCR1 optymalizuje
powrót do zdrowia pacjentów po incydencie niedokrwienia mięśnia sercowego [21, 23].
Zablokowanie cząsteczek adhezyjnych neutrofili przeciwciałami monoklonalnymi [12] bądź też
redukcja liczby monocytów/makrofagów [24]
i w konsekwencji czasowe ograniczenie nacieku
w początkowym okresie reperfuzji stanowią również jedną z możliwości zmniejszenia rozmiarów
ogniska niedokrwienia.
115
FORUM KARDIOLOGÓW, 4/2000
Zawał serca jest najczęstszą przyczyną zgonu w
krajach rozwiniętych. Mimo że tej jednostce chorobowej poświęcono wiele prac badawczych, jej patomechanizm pozostaje nie do końca opisany. Na
podstawie ostatnich badań coraz większe znaczenie przypisuje się reakcjom immunologicznym zachodzącym w niedokrwionym miokardium. Zmiana jego antygenów wywołuje odpowiedź zapalną,
warunkującą kliniczne symptomy zawału. Celem
niniejszej pracy jest przybliżenie roli cytokin, cząsteczek adhezyjnych i dopełniacza w etiologii zawału serca. (Forum Kardiologów 2000; 4: 113–
–116)
Słowa kluczowe: zawał serca, odpowiedź immunologiczna, cytokiny, cząsteczki adhezyjne,
dopełniacz
PIŒMIENNICTWO
1. Standardy PTK. Zawał Serca. Uwagi Ogólne [http://
//www.ptkardio.pl].
2. Groniowski J., Kruś S. Podstawy patomorfologii. PZWL, Warszawa 1991.
3. Tchórzewski H. Wykłady z patofizjologii. WAM, Łódź 1990.
4. Kruś S., Skrzypek-Fakhoury E. Patomorfologia kliniczna.
PZWL, Warszawa 1996.
5. Niessen H.W., Lagrand W.K., Visser C.A. i wsp. Upregulation of ICAM-1 on cardiomyocytes in jeopardized human
myokardium during infarction. Cardiovasc. Res. 1999; 41:
603–610.
6. Ishibashi T., Kijama M., Yokoyama K. Expression of cytokine
and adhesion molecule mRNA in atherectomy specimens from
patients with coronary artery disease. Jpn. Circ. J. 1999; 63:
249–254.
7. Jakóbisiak M. Immunologia, PWN 1998.
8. Murohara T., Delyani J.A., Albelda S.M. i wsp. Blockade of
endothelial cell adhesion molecule-1 protects against myocardial ischemia and reperfusion injury in cats. J. Immunol. 1996;
156: 3550–1557.
9. Mulvihill N., Foley J.B., Ghaisas N. i wsp. Early temporal
expression of soluble cellular adhesion molecules in patients
with unstable angina and subendocardial myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 1999; 83: 1265–1267.
116
10. Wallen N.H., Held C., Rehnqvist N. Elevated serum intercellular adhesion molecule-1 and vascular adhesion molecule-1
among patients with stable angine pectoris who suffer cardiovascular death or non-fatal myocardial infarction. Eur. Heart
J. 1999; 20: 1039–1043.
11. Roitt I., Brostoss J., Male D. Immunologia. Wyd. Medyczne
Słotwiński i Verlag, Brema 1996.
12. Brady A.J.B. Neutrophils in heart disease — stormtroopers of the
immune system. European Heart Journal 1995; 16: 151–152.
13. Pudil R., Pidrman V., Krejsek J. i wsp. Cytokines and adhesion
molecules in the course myocardial infarction. Clin. Chim.
Acta 1999; 280: 127–134.
14. Gwechenberger M., Mendoza L.H., Youker K.A. i wsp. Cardiac
myocytes produce interleukin-6 culture and in viable border
zone of reperfused infarctions. Circulation 1999; 99: 546–551.
15. Ueda. K., Takahashi. M., Ozawa K. i wsp. Decreased soluble
interleukin-6 receptor in patients with acute myocardial infarction. Am. Heart J. 1999; 138: 908–915.
16. Grasing K., Rifici V., Patel M. i wsp. Interleukin-1 response to
arterial antigen, lipopolysaccharide, and oxidized low density lipoprotein in ischemic heart disease. J. Investing. Med.
1997; 45: 474–482.
17. Diamond L.E., McCurry K.R., Oldham E.R. i wsp. Human
CD59 expressed in transgenic mouse hearts inhibits the activation of complement. Transpl. Immunol. 1995; 3: 305–312.
18. Vakeva A., Laurilla P., Meri S. Loss of expression of protectin
(CD59) is associated with complement membrane attack
complex deposition in myocardial infarction. Lab. Invest.
1992; 67: 608–616.
19. Vakeva A., Meri S. Complement activation and regulator
expression after anoxic injury of human endothelial cells.
AMPIS 1998; 106: 1149–1156.
20. Tada T., Okada H., Tateyama H. i wsp. Membrane attack complex of complemeny and 20kDa homologous restriction factor (CD59) in myocardial infarction. Virchows Arch. 1997;
430: 327–332.
21. Lucchesi B.R., Kilgore K.S. Complement inhibitors in myocardial ischemia/reperfusion injury. Immunopharmacology 1997;
38: 27–42.
22. Vakeva A., Morgan B.P., Tikkanen T. i wsp. Time course of complement activation and inhibitor expression after ischemic injury of rat myokardium. Am. J. Pathol. 1994; 144: 1357–1368.
23. Lazar H.L., Bao Y., Gaudiani J. i wsp. Total complement inhibition: an effective strategy to limit ischemic injury during
coronary revascularization on cardiopulmonary bypass. Circulation 1999; 100: 1438–1442.
24. Trial J., Baughn R.E., Wygant J.N. i wsp. Fibronectin fragments
modulate monocyte VLA-5 expression and monocyte migration. J. Clin. Invest. 1999; 104: 419–430.