Kliniczne aspekty zastosowania trimetazydyny w prewencji i terapii

PRACE POGLĄDOWE
Marta Stadnik
Gabriela Handzlik-Orlik
Kamil Sarnecki
Robert Krysiak
Bogusław Okopień
Kliniczne aspekty zastosowania trimetazydyny
w prewencji i terapii chorób mięśnia
sercowego
Clinical aspects of the use of trimetazidine in the
prevention and treatment of myocardial diseases
Katedra Farmakologii Kliniki Chorób
Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
w Katowicach
Dodatkowe słowa kluczowe:
Trimetazydyna
niewydolność serca
cytoprotekcja
aktywność fizyczna
jakość życia
Additional key words:
Trimetazidine
heart failure
cytoprotection
motor activity
quality of life
Adres do korespondencji:
Marta Stadnik, Katedra Farmakologii
Kliniki Chorób Wewnętrznych i Farmakologii
Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
w Katowicach,
ul. Medyków 18, 40-752 Katowice,
tel. kom. 502 086 669,
e-mail: [email protected]
730
Trimetazydyna, obok ranolazyny
i L-karnityny, należy do grupy leków
kardioprotekcyjnych. Jako jej główny
przedstawiciel wykorzystywana jest w
próbach klinicznych do oceny wpływu
modulacji metabolicznej na funkcję
kardiomiocytów. Mechanizm działania
trimetazydyny polega na blokadzie utleniania kwasów tłuszczowych w niedokrwionym mięśniu sercowym i nasileniu tlenowych przemian glukozy, dzięki
czemu zmniejsza kwasicę wewnątrzkomórkową. Wyniki zastosowania leków
kardioprotekcyjnych zachęcają do
kolejnych badań nad skutecznością trimetazydyny, ewentualnymi działaniami
niepożądanymi, a także możliwościami
jakie niesie za sobą przełączenie na
inne szlaki pozyskiwania energii w komórce mięśnia sercowego. Najnowsze
wyniki doświadczeń prowadzonych
przy użyciu trimetazydyny, dowodzą
szerokich możliwości jej zastosowania
w chorobach miokardium oraz przedstawiają nieznane dotychczas korzyści
wynikające z zablokowania β-oksydacji
kwasów tłuszczowych w obrębie
kardiomiocytów. Trimetazydyna nie
tylko poprawia jakość życia pacjentów
poprzez zwiększenie wydolności fizycznej, ale także hamuje przebudowę mięśnia sercowego związaną z długotrwałą
cukrzycą, czy też niedokrwieniem.
Ponadto wykazuje działanie antyarytmiczne oraz zmniejsza uszkodzenie
miokardium po zabiegach inwazyjnych
wywołane stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym. W świetle tych wyników,
trimetazydyna wydaje się interesującą
alternatywą bądź też uzupełnieniem
terapii dla pacjentów z chorobami serca
leczonych zachowawczo oraz narażonych na uszkodzenie poreperfuzyjne
po kardiologicznych oraz kardiochirurgicznych zabiegach interwencyjnych.
Szczególnie duże korzyści z dołączenia
preparatów metabolicznych odnoszą
pacjenci obciążeni cukrzycą. Celem
pracy jest podsumowanie najnowszych
wieloośrodkowych badań klinicznych
nad kardioprotekcją metaboliczną, które pokazują jej skuteczność lub neutralność wobec czynników uszkadzających
komórki mięśnia sercowego.
Trimetazidine, next to ranolazine
and L-carnitine, belongs to cardioprotective drugs and as their main agent
is used in experimental and clinical
trials to evaluate its effect on modulation of cardiomyocytes metabolism.
The blockade of fatty acid oxidation
in ischemic myocardium and increase
in the glucose utilization are the main
mechanisms of trimetazidine action,
which eventually lead to the reduction
in intracellular acidosis. Recent studies
concerning cardioprotective treatment
encourage to continue the research on
effectiveness, possible side effects,
and clinical outcome which arise from
“metabolic shift” toward the improvement of glucose metabolism. It has
been demonstrated that trimetazidine
not only ameliorate the quality of life
by increasing physical tolerance, but
also inhibits cardiac remodeling associated with long-standing diabetes or
ischemia. Futhermore, trimetazidine
exhibits antiarrhythmic properties and
reduces myocardial damage associated with oxidative stress and inflammation after invasive procedures. In the
light of these findings, trimetazidine
seems to be an attractive therapeutic
option and/or complementary therapy
for treated conservatively patients
with heart disease and with high risk
of postreperfusal damage after cardiac invasive procedures. Moreover,
particularly large benefits from introducing the metabolic treatment obtain
patients with diabetes. The literature
concerning trimetazidine function and
treatment is broad. Therefore, the aim
of this article is to summarize recent
multicenter clinical trials on metabolic
cardioprotection, showing its effectiveness or neutrality to the myocardial
damaging factors.
M. Stadnik i wsp.
Wstęp
Choroby mięśnia sercowego, w tym
niewydolność serca(NS), są obecnie narastającym problemem wśród populacji krajów
rozwijających się, gdzie średnia wieku jest
coraz wyższa, a pacjenci po incydentach
wieńcowych mają większe szanse przeżycia, w porównaniu do ubiegłych lat [44].
Szacuje się, że w okresie pięciu lat po epizodzie sercowo-naczyniowym, przeżywalność
tych osób wynosi około 50% i jest ona niższa
niż w chorobach nowotworowych [47]. Nic
dziwnego więc, że z powodu rosnących zachorowań na choroby upośledzające funkcję
mięśnia sercowego, poszukuje się nowych
opcji terapeutycznych.
Kardioprotekcja to szereg mechanizmów i środków ochronnych, które zmniejszają lub wręcz uniemożliwiają uszkodzenie
miokardium. Pojęcie to obejmuje zarówno
mechanizmy adaptacyjne tkanki mięśniowej
serca, jak również wszystkie kardioterapeutyki mogące ograniczać szkody wywołane
przez niedokrwienie i reperfuzję [30].
Jednym z leków ingerujących w metabolizm komórek miokardium, mających
na celu ich kardioprotekcję, jest trimetazydyna (TMZ), stanowiąca dichlorowodorek
1-[2,3,4-trimetoksybenzylo]-piperazyny.
Według aktualnych wytycznych European
Society of Cardiology (ESC) jest ona uznawana za terapię wspomagającą leczenie
stabilnej dławicy piersiowej, gdy leki o
działaniu hemodynamicznym (β-blokery,
inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI),
antagoniści kanałów wapniowych) nie
przynoszą zamierzonych skutków lub może
być stosowana jako leczenie uzupełniające
(IIb/B) [13]. W wytycznych American Collage
of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) z 2012r. nie ma zaleceń co
do jej zatosowania w chorobie wieńcowej,
wynika to jednak z braku tego preparatu
na amerykańskim rynku [12]. Działanie
kardioprotekcyjne TMZ opiera się na hamowaniu β-oksydacji kwasów tłuszczowych.
Zatrzymanie głównego enzymu w tym
szlaku, jakim jest tiolaza łańcuchów długich
3-ketoacylo-CoA, prowadzi do wzrostu utleniania glukozy i pozyskiwania niezbędnych
adenozynotrifosforanów (ATP) [28]. Ponieważ w warunkach niedokrwienia, przemiana
glukozy jest o 12% wydajniejszym źródłem
ATP niż β-oksydacja kwasów tłuszczowych,
zastosowanie TMZ jest dobrym sposobem
na zwiększenie energetyki w mięśniu sercowym [38]. Wykorzystanie tego mechanizmu
w terapii chorób serca, może znamiennie
poprawiać funkcję kardiomiocytów. Znane
są dowody na to, iż zwiększenie oksydacji
glukozy w komórkach mięśnia sercowego,
może spowalniać postęp NS i poprawiać tym
samym rokowanie [29].
Trimetazydyna a tolerancja wysiłku
Niewydolność serca ogranicza w różnych mechanizmach tolerancję wysiłku fizycznego. Oprócz zmian w strukturze mięśni
szkieletowych, przyczyną jest pojawiające
się u pacjentów subiektywne uczucie duszności oraz zmęczenia, a to istotnie zaburza
ich aktywność ruchową [11].
Badania z zastosowaniem TMZ wskazują, że dodanie jej do standardowej terapii
NS, przez okres dłuższy niż 6 miesięcy,
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 9
wywołuje korzystny wpływ na pracę serca
w trakcie wysiłku fizycznego. Przekłada
się to na wzrost frakcji wyrzutowej lewej
komory (LVEF) oraz wydłużenie czasu
trwania testów wysiłkowych. Oprócz tego
obserwuje się poprawę kliniczną ocenianą
w klasyfikacji New York Heart Association
(NYHA), a to obrazuje zwiększenie jakości
życia u chorych [10,21,24,46]. Do tej pory
podjęto wiele prób udowodnienia skuteczności kardioprotekcji w terapii NS, a ich
efektem były liczne badania kliniczne mające na celu porównanie efektów włączenia
TMZ do powszechnie stosowanej terapii.
Można prześledzić w tym celu meta-analizy
wykazujące pozytywne efekty takiego postępowania terapeutycznego [19,53].
Jednym z markerów służących do oceny uszkodzenia mięśnia sercowego jest
mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP).
Wartości stężeń BNP wzrastają u pacjentów
z przewlekłą NS, a poziom tego markera jest
wprost proporcjonalny do zaawansowania
dysfunkcji lewej komory i nasilenia objawów
NS [34]. W swoim badaniu Fragasso i wsp.
[14] stwierdzili, że u chorych stosujących
oprócz leczenia standardowego (inhibitory
konwertazy angiotensyny, β-blokery, nitraty,
digoksyna, diuretyki, leki przeciwkrzepliwe),
dodatkowo TMZ, wartości tego peptydu
maleją w porównaniu do grupy kontrolnej
otrzymującej placebo. W tym samym doświadczeniu zwrócili oni również uwagę na
zwiększone zużycie tlenu podczas wysiłku
(METS). Jest to główny wskaźnik wydolności fizycznej, a jego wzrost przekłada
się na wydłużenie trwania pojedynczego
cyklu aktywności fizycznej u leczonych TMZ
(Tabela I).
W badaniu przeprowadzonym przez
Di Napoli i wsp. [8] wykazano również
znaczną redukcję BNP u osób poddanych
terapii z użyciem TMZ (grupa badana). Z
kolei wśród nieprzyjmujących leku nastąpił
wzrost stężenia tego peptydu. Oprócz wyżej
wymienionego markera, dochodzi także
do istotnej redukcji stężenia troponiny T
(cTnT) u pacjentów z włączonym leczeniem
cytoprotekcyjnym, w porównaniu do grupy
kontrolnej. Zmiany wartości tych wskaźników biochemicznych przekładają się na
wynik testu wysiłkowego, jakim jest próba
6-minutowego marszu, która ulega wydłużeniu w grupie badanej, stosującej TMZ.
Prawdopodobnie zbyt krótki czas obserwacji
ograniczył możliwość odnotowania zmian w
LVEF oraz klasie NYHA u pacjentów biorących udział w tym doświadczeniu.
Stosunkowo mało poznanym, a istotnym
wskaźnikiem funkcji mięśnia sercowego jest
stosunek fosfokreatyny (PCr) do adenozynotrifosforanu (ATP) [PCr/ATP], który jest miarą
zasobów energetycznych miokardium. Niedobór PCr prowadzi do zaburzeń przemiany
ADP w ATP, co daje w efekcie niski poziom
ATP i wywołuje przez to dysfunkcję rozkurczową serca. W badaniu przeprowadzonym
przez Fragasso i wsp. [15] stosunek PCr/
ATP wzrósł o 33% u pacjentów stosujących
TMZ, w porównaniu do grupy przyjmującej
placebo. Sugeruje to zwiększoną wartość
zasobów energetycznych mięśnia sercowego i poprawę jego wydolności rozkurczowej,
do której niezbędny jest odpowiedni poziom
ATP. Wyniki te wydają się być szczególnie
obiecujące, ponieważ wskaźnik PCr/ATP
jest uznany za istotny czynnik predykcyjny
śmiertelności [39].
Podejmuje się również ocenę zależności
pomiędzy wpływem na ogólny metabolizm organizmu, a zastosowaną terapią z
użyciem kardioprotekcji. Można założyć,
że zwiększenie wydolności fizycznej u
pacjentów wiąże się nie tylko z poprawą
metabolizmu w obrębie miokardium, ale
także pozostaje w związku z optymalizacją
funkcji wszystkich narządów [18]. Ponadto
istotne znaczenie może mieć dawka zastosowanej TMZ. W badaniu VASCO zauważono, że ilość podawanego leku ma wprost
proporcjonalne przełożenie na uzyskane
efekty. Zastosowanie wysokiej dawki (140
mg/d) przyniosło większą poprawę jakości
życia i znaczne zmniejszenie napadów
dławicowych, w porównaniu z dawką mniejszą (70 mg/d) [49]. Zmniejszenie nasilenia
napadów dławicowych, znajduje swoje
odzwierciedlenie w obniżeniu stosowanych
przez pacjentów dawek nitrogliceryny [10].
Co więcej, rehabilitacja chorych z NS wydaje
się być skuteczniejsza, gdy wspomagana
jest terapią cytoprotekcyjną [2]. Redukcja
częstości napadów, a także zauważalna
poprawa wartości LVEF u przyjmujących
TMZ, jest istotnym czynnikiem poprawiającym jakość życia i ogólne samopoczucie
chorych [24].
Kardiomiopatia cukrzycowa
Kardiomiopatia cukrzycowa, uważana
niegdyś za rzadką jednostkę chorobową,
obserwowana jest dzisiaj o wiele częściej.
Wzrost glikemii z narastającą insulinoopornością wywołuje hipertrofię kardiomiocytów
i w następstwie prowadzi do dysfunkcji
rozkurczowej mięśnia sercowego [3].
Tabela I
Wyniki uzyskane w badaniu Fragasso i wsp. [14].
Results of Fragasso et al. study [14].
Parametry
Grupa stosująca trimetazydynę
Grupa leczenia konwencjonalnego
Początkowo
Końcowo
Początkowo
Końcowo
METS*
7,37 ± 2,49
8.74 ± 2.39
7.35 ± 2.15
7.24 ±1.57
Czas badania(s)
314 ±149
402 ±153
324 ± 147
316 ±125
BNP(pg/ml)
683 ± 362
349 ± 211
575 ± 416
522 ± 291
LVEF (%)
34 ± 7
41 ± 6
36 ± 5
34 ± 8
ESV(ml)
98 ± 36
89 ± 27
92 ± 34
97 ± 34
* jednostka pomiaru zużycia tlenu podczas wysiłku w stosunku do ciężaru ciała oraz trwania badania; 1 MET = 3,5
ml tlenu x kg m.c. -1x min. -1
731
Czynnikiem uszkadzającym jest również
glikacja kolagenu VI, powodująca sztywność
mięśnia sercowego oraz jego włóknienie.
Do kardiomiopatii cukrzycowej prowadzą
przede wszystkim zmiany w naczyniach
małego kalibru, a u podłoża tej mikroangiopatii leży pogrubienie intimy, włóknienie
okołonaczyniowe oraz upośledzenie funkcji
wazodilatacyjnej śródbłonka [45].
Jedną z najnowszych prac ukazujących
wpływ TMZ na mięsień sercowy w cukrzycy
jest opublikowane w 2010 roku badanie
eksperymentalne przeprowadzone przez
Li i wsp. [33]. Leczenie kardioprotekcyjne
włączone gryzoniom z genetycznie uwarunkowaną cukrzycą, wywołało u nich spadek
stężenia glukozy, bez zmian poziomu insuliny. Ważnym aspektem takiego leczenia
było ograniczenie stresu oksydacyjnego,
który obok innych zmian zachodzących w
cukrzycy, jest uważany za główny mechanizm uszkodzenia miokardium [4]. Oprócz
tego, ilość produktów peroksydacji lipidów
(stężenie malonylodialdehydu-MDA) oraz
reaktywnych form tlenu (RFT) w sercu była
znacznie zmniejszona po zastosowaniu
TMZ. Dodatkowym efektem działania TMZ
było podwyższenie stężenia dysmutazy
ponadtlenkowej (SOD) w grupie leczonej cytoprotekcyjnie, w porównaniu do zdrowych
osobników i chorych gryzoni, nieprzyjmujących TMZ.
Białkiem osoczowym mającym związek z przebudową mięśnia sercowego
i nasileniem dysfunkcji lewej komory w
cukrzycy, przez wywoływanie stresu oksydacyjnego oraz stanu zapalnego, jest białko
C-reaktywne (CRP). Terapia z zastosowaniem TMZ powoduje obniżenie stężeń CRP
już po 3 miesiącach przyjmowania leku, a
co za tym idzie ograniczenie uszkodzeń
zachodzących pod wpływem wolnych
rodników [35,54]. Co więcej u pacjentów
leczonych TMZ zanotowano zmniejszenie
stężeń hemoglobiny glikowanej (HbA1c)
oraz tendencję do obniżania się czynnika
naczynioskurczowego, jakim jest endotelina-1 [16]. Stężenie w osoczu endoteliny-1
rośnie wraz z zaawansowaniem NS i może
być stosowane do oceny jednorocznego
prawdopodobieństwa przeżycia [6,27,40].
W związku z tym jej obniżenie jest dobrym
czynnikiem prognostycznym.
Dla cukrzycy współistniejącej z chorobą NS charakterystyczna jest zwiększona
częstość występowania niemych epizodów
niedokrwienia [32,51]. Marazzi i wsp. [36]
w swoim badaniu zauważyli zmniejszenie
ilości takich incydentów, a także redukcję
całkowitego czasu niedokrwienia, po zastosowaniu TMZ. W innej próbie klinicznej,
Ribeiro i wsp. [42] stwierdzili zmniejszenie
napadów dławicowych, a w związku z tym
mniejsze zapotrzebowanie na nitraty. Fakt
ten wpłynął pozytywnie na komfort życia
i wydolność fizyczną u cukrzyków. TMZ
może więc stać się idealnym uzupełnieniem
leczenia u chorych z objawową chorobą
niedokrwienną serca i współistniejącą z nią
cukrzycą.
Zmiany zachodzące w mięśniu sercowym w trakcie długotrwałej hiperglikemii
przekładają się na upośledzenie funkcji
skurczowej i rozkurczowej organu, co powoduje ograniczoną aktywność pacjentów.
732
Po zastosowaniu leczenia metabolicznego
postęp dysfunkcji zostaje zahamowany, a
wydolność skurczowa, jak i rozkurczowa
ulegają poprawie. Jest to widoczne zarówno
w zwiększonej LVEF, jak również w redukcji wymiarów obu komór serca w czasie
skurczu i rozkurczu [1,20,43,48]. W swoim
badaniu Ribeiro i wsp. [42] stwierdzili, że
w związku z poprawą funkcji miokardium,
pacjenci z cukrzycą i chorobą niedokrwienną
serca po terapii TMZ, zgłaszają zmniejszenie objawów choroby podstawowej, a
subiektywne odczucia chorych przekładają
się z kolei na poprawę wydolności serca w
klasyfikacji NYHA.
Korzystne efekty obserwowane w podobnych badaniach klinicznych, dają podstawę
do wysunięcia hipotezy, że wczesne wdrożenie leczenia z użyciem TMZ u pacjentów
w początkowym stadium cukrzycy, a nawet
w rozpoznanej nietolerancji glukozy pozwoli
zmniejszyć w tej grupie chorych częstość
występowania kardiomiopatii cukrzycowej,
poprawiając w ten sposób długoterminową
przeżywalność [50]. Strategia ta wymaga
jednak jeszcze wielu badań i opracowań
klinicznych w celu ustalenia korzyści płynących z takiego postępowania.
Ochrona mięśnia sercowego podczas
zabiegów kardioinwazyjnych
TMZ, jako lek ingerujący w metabolizm
komórek, redukuje stres oksydacyjny, który
może być głównym elementem uszkadzającym mięsień sercowy w trakcie reperfuzji
występującej po zabiegach udrażniających
naczynia wieńcowe. Iskesen i wsp. [25] opublikowali w 2009 roku wynik doświadczenia
mającego odpowiedzieć na pytanie, czy
TMZ wykazuje ochronny wpływ na mięsień
sercowy w trakcie zabiegu pomostowania
naczyń wieńcowych (CABG). Wpływ takiego
leczenia oceniano przez oznaczenia stężeń
markerów uszkodzenia kardiomiocytów,
takich jak: kinaza kreatyninowa (CK), izoenzym MB kinazy kreatyninowej (CK-MB),
mioglobiny oraz troponiny T, zarówno przed,
jak i po zabiegu. W badaniu wykazano wyraźnie mniejsze wartości powyższych markerów w grupie leczonej TMZ w stosunku do
grupy kontrolnej, co wskazuje na wyraźną
redukcję uszkodzeń miokardium w trakcie
CABG. Trzy lata wcześniej, ta sama grupa
badawcza w podobnie zaprojektowanym
doświadczeniu [26], oprócz obniżenia markerów uszkodzenia miokardium, wykazała
również zmniejszenie stresu oksydacyjnego
w mięśniu sercowym po zabiegu CABG u
pacjentów leczonych cytoprotekcyjnie. Jednoznacznie potwierdził to spadek MDA oraz
wzrost SOD w tej grupie chorych. W 2012
roku G.F. Martins i wsp. [37] opublikowali
efekty swoich badań wykazując skuteczność
TMZ w hamowaniu stanu zapalnego u pacjentów po CABG. Na mechanizm takiego
działania wskazuje redukcja interleukiny-6,
znanej jako jeden z głównych mediatorów
stanu zapalnego. Zaprezentowany wynik
leczenia kardioprotekcyjnego wskazuje
bezpośrednio na jego skuteczność w ograniczaniu głównych mechanizmów uszkodzeń
poreperfuzyjnych, którymi są stres oksydacyjny oraz sam proces zapalny.
Pozytywne wyniki uzyskali w 2010 roku
Chen i wsp. [5], którzy także próbowali
ocenić skutek stosowania TMZ przed zabiegiem kardioinwazyjnym, ale w tym wypadku
była to przezskórna interwencja wieńcowa
(PCI) u chorych ze stabilną lub niestabilną
chorobą wieńcową. W tym celu wybrano 101
pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do
jednej z dwóch grup. Grupa badana, oprócz
leczenia standardowego, otrzymywała przez
kilka dni (5-7) przed interwencją wieńcową, TMZ trzy razy na dobę oraz dawkę
wysycającą pół godziny przed zabiegiem.
Grupa kontrolna dostawała podobne leki, z
wyjątkiem TMZ. Po zabiegu, leczenie było
kontynuowane przez cztery tygodnie. W
tej próbie klinicznej na podstawie stężenia
CK-MB, zmian elektrograficznych (EKG)
oraz ilości napadów dusznicy bolesnej,
stwierdzono znaczną poprawę funkcji serca
u pacjentów stosujących TMZ. Podobne
wyniki po zastosowaniu TMZ, przed i po
zabiegu PCI, uzyskano u chorych po zawale
z uniesieniem odcinka ST (STEMI) [41]. Pacjenci, którzy poza metodami zabiegowymi
otrzymywali dodatkowo wymieniony lek,
uzyskiwali po miesiącu i po pół roku od PCI,
znacznie lepsze wyniki w zakresie LVEF.
Pomysł zastosowania cytoprotekcji,
mogącej zapobiec uszkodzeniu poreperfuzyjnemu mięśnia sercowego w trakcie
PCI, wykorzystali również Labrou i wsp.
[31], którzy włączyli TMZ przed zabiegiem
i kontynuowali podawanie jej u pacjentów
przez 3 miesiące po interwencji wieńcowej.
Tak jak w wyżej wymienionych badaniach,
odnotowano działanie ochronne leczenia
metabolicznego. Terapia wykazała zwiększenie LVEF oraz poprawę globalnej i regionalnej kurczliwości mięśnia sercowego u
chorych otrzymujących TMZ, w odróżnieniu
do pacjentów poddanych PCI bez włączenia
kardioprotekcji.
Wyniki badań przemawiają za tym, że
leczenie TMZ jest skuteczną formą ochrony
mięśnia sercowego w czasie wykonywania
zabiegów kardioinwazyjnych, niezależnie
od ich charakteru. Mechanizm osłonowy
przypisuje się głównie zmniejszeniu stresu
oksydacyjnego po przywróceniu prawidłowego ukrwienia. W prawie każdym badaniu
zaobserwowano wzrost LVEF, co dodatkowo
przyspiesza rekonwalescencję chorych po
zabiegach. Niestety zbyt mała liczba badań
w tym kierunku uniemożliwia jednoznaczne
wyciągnięcie wniosków i wymaga kolejnych
opracowań.
Zmiany elektrokardiograficzne w
czasie terapii tmz
Podstawowymi wskaźnikami prawidłowej repolaryzacji komór są m.in. dyspersja
QT (QTd) oraz skorygowany QT (QTc). W
chorobie niedokrwiennej serca, w miejscach o zmniejszonym ukrwieniu dochodzi
do rozproszenia repolaryzacji i w efekcie
wzrostu QTd [23]. Większe wartości QTd
korelują ze wzrostem troponiny T i są
jednym z czynników ryzyka uszkodzeń,
po epizodach niedokrwiennych w obrębie
kardiomiocytów [9].
Celem badania przeprowadzonego
przez Cera i wsp. [7] było sprawdzenie
wpływu TMZ na zapis elektrofizjologiczny
serca, a w szczególności obserwacja okresu
repolaryzacji komór oraz markerów z nią
związanych, ponieważ jest to faza cyklu serM. Stadnik i wsp.
ca, w której zaburzenia często prowadzą do
różnego rodzaju arytmii. W doświadczeniu
obserwowano wpływ działania leku na okres
repolaryzacji komór i depolaryzację mięśnia
przedsionków. W tym celu skupiono się na
oznaczeniu czasu trwania załamka P, grubości tylnej ściany serca w rozkurczu (PWd),
odstępie QT, QTd, QTc oraz na szczyt T
– koniec T, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS). Wyniki chorych,
u których włączono TMZ jako dodatkowy
lek, porównywano z wynikami pacjentów
stosujących standardową terapię, którzy
stanowili grupę kontrolną.
W trakcie 6-miesięcznego okresu badawczego nie zauważono zmian w klasyfikacji NYHA u objętych badaniem pacjentów,
co różni to doświadczenie od wcześniejszych prób klinicznych z użyciem TMZ.
Podobne wyniki ocenianych parametrów w
EKG, w grupie leczonej TMZ i kontrolnej,
zmusiło Cera i wsp. [7] do podziału badanych na dwie podgrupy, w zależności od
etiologii PNS. Wyodrębniono w ten sposób
chorych z PNS o podłożu niedokrwiennym
oraz osoby z PNS, bez niedokrwienia.
Dopiero w wyniku tej selekcji zauważono
różnice w skutkach stosowania cytoprotekcji. Były one wyraźne jedynie u pacjentów
z chorobą na tle niedokrwiennym. Zmiany
dotyczyły głównie czasu trwania T szczyt
– T koniec, który jest markerem rozproszenia repolaryzacji mięśnia sercowego.
Niestety podkreślono również, że TMZ
ma wpływ tylko na te kardiomiocyty, które
uległy niedokrwieniu. Inne doświadczenie z
zastosowaniem TMZ ukazało jej wpływ na
repolaryzację niedokrwionego mięśnia sercowego, w postaci skrócenia odstępu QTc
[52]. Nie jest jednak pewne, czy potencjalnie
działanie antyarytmiczne TMZ ma związek
z niedokrwieniem.
Gunes i wsp. [22] próbowali ocenić
wpływ TMZ na zapobieganie migotaniu
przedsionków. W tym celu sprawdzając
parametry, takie jak czas trwania załamka
P oraz jego dyspersja (PWD), obserwowali
pacjentów poddanych leczeniu przy pomocy
leku cytoprotekcyjnego. Do doświadczenia
włączono 36-ściu chorych z NS, leczonych
standardowo (stosując m.in. karwedilol,
inhibitory angiotensyny oraz diuretyki),
którym włączono ponadto TMZ. Przed
przystąpieniem do badania, jak i po 6 miesiącach jego trwania, porównywano wyniki
echokardiografii i EKG u chorych przyjmujących TMZ, z wynikami równie licznej grupy
zdrowych osób, będących grupą kontrolną.
Przedstawione efekty takiego leczenia,
określiły wstępnie wpływ TMZ na funkcję
przedsionków i sugerują, że lek ten dodany
do standardowej terapii, wpływa korzystnie
na ich pracę. Niestety, aby określić dokładny
efekt takiego leczenia, potrzeba dodatkowych badań, które uwzględnią większą ilość
parametrów mających znaczenie w NS.
Wnioski
Na dzień dzisiejszy nie jest do końca
wiadomo, jak dużo korzyści może przynieść
ingerencja w metabolizm komórki mięśnia
sercowego Pewne jest natomiast, że publikowane są kolejne aspekty zastosowania
TMZ, w różnych grupach wiekowych i chorobach serca. Najważniejsze kierunki działań
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 9
TMZ obejmują ochronne działanie na kardiomiocyty podczas leczenia interwencyjnego
oraz zgodnie ze wstępnie wysuniętymi
wnioskami - działanie antyarytmiczne. W
jednej z ostatnich publikacji sugeruje się
nawet wpływ leczenia kardioprotekcyjnego
na śmiertelność chorych z NS. Przedstawione badanie retrospektywne, kohortowe
wykazało zmniejszenie ilości hospitalizacji
na przestrzeni pięcioletniego okresu obserwacji, a także poprawę przeżywalności
w grupie chorych objętych badaniem [17].
Zastanawiającym jest, dlaczego do tej pory
TMZ nie jest szeroko stosowanym lekiem,
chociażby w terapii choroby niedokrwiennej
serca.. Możliwe, że czeka się na potwierdzenie zasadności takiego leczenia w oparciu o
wyniki wieloośrodkowych i wieloosobowych
badań klinicznych.
Piśmiennictwo
1. Belardinelli R., Cianci G., Gigli M., et al.: Effects of
trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic unction in type 2 diabetic patients with
ischemic cardiomyopathy. J. Cardiovasc. Pharmacol.
2008, 51, 611.
2. Belardinelli R., Lacalaprice F., Faccenda E., Volpe
L.: Trimetazidine potentiates the effects of exercise
training in patients with ischemic cardiomyopathy
referred for cardiac rehabilitation. Eur. J. Cardiovasc.
Prev. Rehabil. 2008, 15, 533.
3. Bell D.S.H.: Diabetic cardiomyopathy. Diabetes Care
2003, 10, 2949.
4. Boudina S., Dale Abel E.: Diabetic cardiomiopathy
revisited. Circulation 2007, 115, 3213.
5. Chen Y.D., Zhao L.K., Tian F. et al.: Evaluation of
the myocardial protection of trimetazidine during
percutaneous coronary intervention: a multi-center
randomized and controlled clinical study. Zhonghua
Nei Ke Za Zhi. 2010, 49, 473.
6. Celiński R.: Przydatność oznaczeń endoteliny-1 w
diagnostyce chorób układu krążenia. Pol. Merk. Lek.
2010, 28, 220.
7. Cera M., Salerno A., Fragasso G. et al.: Beneficial
electrophysiological effects of trimetazidine in
patients with postischemic chronic heart failure. J.
Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2010, 15, 24.
8. Di Napoli P., Di Giovanni P., Gaeta M.A. et al.: Beneficial effects of trimetazidine treatment on exercise
tolerance and B-type natriuretic peptide and troponin
T plasma levels in patients with stable ischemic cardiomyopathy. Am. Heart J. 2007, 154, 602.e1.
9. Dőven O., Őzdol C., Sayin T., Oral D.: QT interval
dispersion. Non-invasive marker of ischemic injury
in patients with unstable angina pectoris? JHJ.
2000, 41, 597.
10. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M., et al.: Effects
of trimetazidine on myocardial perfusion and the
contractile response of chronically dysfunctional
myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month
study. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005, 5, 271.
11. Fedyk-Łukasik M., Grodzicki T.: Wydolność fizyczna
u chorych z niewydolnością serca. Choroby Serca i
Naczyń. 2007, 4, 162.
12. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J., et al.: American
College of Cardiology Foundation; American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines;
American College of Physicians; American Association for Thoracic Surgery; Preventive Cardiovascular
Nurses Association; Society for Cardiovascular
Angiography and Interventions; Society of Thoracic
Surgeons. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/
STS Guideline for the diagnosis and management of
patients with stable ischemic heart disease: a report
of the American College of Cardiology Foundation/
American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines, and the American College of Physicians,
American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for
Cardiovascular Angiography and Interventions, and
Society of Thoracic Surgeons. J. Am. Coll. Cardiol.
2012, 60, e44.
13. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al.: Task Force
on the Management of Stable Angina Pectoris of the
European Society of Cardiology; ESC Committee
for Practice Guidelines (CPG). Eur. Heart J. 2006,
27, 1341.
14. Fragasso G., Palloshi A., Puccetti P. et al.: A Randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty
acid oxidation inhibitor, in patients with heart gailure.
J. Am. Coll. Cardiol. 2006, 48, 992.
15. Fragasso G., Perseghin G., De Cobelli F. et al.:
Effects of metabolic modulation by trimetazidine
on left ventricular function and phosphocreatine/
adenosine triphosphate ratio in patients with heart
failure. Eur. Heart J. 2006, 27, 942.
16. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. et al.: Short- and
long-term beneficial effects of trimetazidine in patients
with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am.
Heart. J. 2003, 146, e18.
17. Fragasso G., Rosano G., Baek SH.: Effect of partial
fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on
mortality and morbidity in heart failure: Results from
an international multicentre retrospective cohort
study. Int. J. Cardiol. 2013, 163, 320.
18. Fragasso G., Salerno A., Lattuada G., et al.: Effect
of partial inhibition of fatty acid oxidation by trimetazidine on whole body energy metabolism in patients
with chronic heart failure. Heart 2011, 97, 1495.
19. Gao D., Ning N., Niu X., et al.: Trimetazidine: a
meta-analysis of randomised controlled trials in heart
failure. Heart 2011, 97, 278.
20. Gunes Y., Guntekin U., Tuncer M., Sahin M.:
Improved left and right ventricular functions with
trimetazidine in patients with heart failure: a tissue
Doppler study. Heart Vessels. 2009, 24, 277.
21. Gunes Y., Guntekin U., Tuncer M., Sahin M.: The
effects of trimetazidine on heart rate variability in
patients with heart failure. Arq. Bras. Cardiol. 2009,
93, 154.
22. Gunes Y., Tuncer M., Guntekin U., et al.: The effects
of trimetazidine on p-wave duration and dispersion
in heart failure patients. Pacing Clin. Electrophysiol.
2009, 32, 239.
23. Higham P.D., Campbell R.W.F.: QT dispersion. Br.
Heart J. 1994, 71, 508.
24. Hu B., Li W., Xu T. et al.: Evaluation of trimetazidine
in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta-analysis of randomized,
controlled trials. Clin. Cardiol. 2011, 34, 395.
25. Iskesen I., Kurdal A.T., Eserdag M. et al.: Trimetazidine may protect the myocardium during cardiac
surgery. Heart Surg. Forum 2009, 12, E175.
26. Iskesen I., Saribulbul O., Cerrahoglu M. et al.:
Trimetazidine reduces oxidative stress in cardiac
surgery. Circ. J. 2006, 70, 1169.
27. Jankowska E.A., Filippatos G.S., Von Haehling S.,
et al.: Identification of chronic heart failure patients
with a high 12-month mortality risk using biomarkers
including plasma C-terminal pro-endothelin-1. PLoS
One 2011, 6, e14506.
28. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D.:
The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac
energy metabolism from fatty acid oxidation to
glucose oxidation by inhibiting mitochondrial longchain 3-ketoacyl coenzyme-A thiolase. Circ. Res.
2000, 86, 580.
29. Kowalewski S., Mamcarz A.: Kardioprotekcja.
Wybrane zagadnienia. Medical Education, Warszawa, 2009.
30. Kübler W., Haass M.: Cardioprotection: definition,
classification, and fundamental principles. Heart
1996, 75, 330.
31. Labrou A., Giannoglou G., Zioutas D. et al.:
Trimetazidine administration minimizes myocardial
damage and improves left ventricular function after
percutaneous coronary intervention. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2007, 7, 143.
32. Langer A., Freeman M.R., Josse R.G. et al.: Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus.
Am. J. Cardiol. 1991, 67, 1073.
33. Li Y., Wang P., Chen C. et al.: Improvement of
mechanical heart function by trimetazidine in db db
mice. Acta Pharmacol. Sin. 2010, 31, 560.
34. Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak R.M. et al.:
Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in
the emergency diagnosis of heart failure. N. Engl. J.
Med. 2002, 347, 161.
35. Mano Y., Anzai T., Kaneko H. et al.: Overexpression
of human C-reactive protein exacerbates left ventricular remodeling in diabetic cardiomyopathy. Circ.
J. 2011, 75, 1717.
733
36. Marazzi G., Wajngarten M., Vitale C. et al.: Effect
of free fatty acid inhibition on silent and symptomatic
myocardial ischemia in diabetic patients with coronary
artery disease. Int. J. Cardiol. 2007, 120, 79.
37. Martins G.F., de Siqueira Filho A.G., Santos J.B.
et al.: Trimetazidine and inflammatory response in
coronary artery bypass grafting. Arq. Bras. Cardiol.
2012, 99, 688.
38. Napoli P., Barsotti A.: Prognostic relevance of metabolic approach in patients with heart failure. Curr.
Pharm. Des. 2009, 15, 883.
39. Neubauer S., Horn M., Cramer M. et al.: Myocardial
phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy. Circulation
1997, 96, 2190.
40. Pacher R., Stanek B., Hülsmann M. et al.: Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations
compared with invasive hemodynamic evaluation
in severe heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 1996,
27, 633.
41. Peng J.J., Ma Z.M., Ren W.L. et al.: Clinical outcomes of trimetazidine in patients with acute ST
segment elevation myocardial infarction without
ST segment resolution after primary percutaneous
coronary intervention. Zhonghua Yi Xue Za Zhi.
734
2009, 89, 1399.
42. Ribeiro L.W., Ribeiro J.P., Stein P. et al.: Trimetazidine added to combined hemodynamic antianginal
therapy in patients with type 2 diabetes: a randomized
crossover trial. Am. Heart. J. 2007, 154, 78.e1.
43. Rosano G.M., Vitale C., Sposato B. et al.: Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic
patients with coronary artery disease: a double-blind
placebo-controlled study. Cardiovasc. Diabetol.
2003, 2, 16.
44. Rosiak M., Postuła M.: Niewydolność serca – definicja, etiologia i epidemiologia. Kardiologia na co
dzień. 2008, 3, 67.
45. Sieradzki J.: Przewlekłe powikłania cukrzycy.
Fundacja Rozwoju Diagnostyki Laboratoryjnej,
Kraków, 1998.
46. Sisakian H., Torgomyan A., Barkhudaryan A.: The
effect of trimetazidine on left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with ischaemic
cardiomyopathy. Acta Cardiol. 2007, 62, 493.
47. Stewarta S., MacIntyreb K., Holec D.J. et al.: More
‘malignant’ than cancer? Five-year survival following
a first admission for heart failure. Eur. J. Heart Fail.
2001, 3, 315.
48. Thrainsdottir I.S., Von Bibra H., Malmberg K.,
Rydén L.: Effects of trimetazidine on left ventricular
function in patients with type 2 diabetes and heart
failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, 101.
49. Vitale C., Spoletini I., Malorni W. et al.: Efficacy of
trimetazidine on functional capacity in symptomatic
patients with stable exertional angina - The VASCOangina study. Int. J. Cardiol. 2012, 28, 01462.
50. Wenmeng W., Qizhu T.: Early administration of
trimetazidine may prevent or ameliorate diabetic
cardiomyopathy. Med. Hypotheses. 2011, 76, 181.
51. Zarich S., Waxman S., Freeman R.T. et al.: Effect of
autonomic nervous system on the circadian pattern
of myocardial ischemia in diabetes mellitus. J. Am.
Coll. Cardiol. 1994, 24, 956.
52. Zemljic G., Bunc M., Vrtovec B.: Trimetazidine
shortens QTc interval in patients with ischemic
heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2010,
15, 31.
53. Zhang L., Lu Y., Jiang H. et al.: Additional use of
trimetazidine in patients with chronic heart failure. A
meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012, 59, 913.
54. Zhao P., Zhang J., Yin X.G. et al.: The effect of
trimetazidine on cardiac function in diabetic patients
with idiopathic dilated cardiomyopathy. Life Sci.
2013, 92, 633.
M. Stadnik i wsp.