Nowotowry płuca i śródpiersia. - e

RAK PŁUCA
I NOWOTWORY
ŚRÓDPIERSIA
WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”
PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.
RAK PŁUCA: EPIDEMIOLOGIA
 Polska / rocznie
 Zachorowalność ~ 20 000
M ~ 16 000/ K ~ 4 000
 Wskaźnik przeżyć 5-letnich < 10%
 Umieralność / zachorowalność w Polsce 1965-2004
w szystkie grupy w ieku
90
80
m ężczyźni/zgony
70
60
kobiety/zgony
50
m ężczyźni/zachor
ow ania
40
30
kobiety/zachorow
ania
20
10
0
1960
1970
1980
1990
2000
2010
* Wojciechowska i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku, Warszawa 2006
RAK PŁUCA: ETIOLOGIA
-Palenie tytoniu - 90% wszystkich zachorowań
-Azbest
-Chrom
-Arsen
-Krzemionka
-Radon
-Węglowodory aromatyczne
-Promieniowanie jonizujące
-Czynniki genetyczne
RAK PŁUCA
Zmniejszenie
zachorowalności
i umieralności w wielu
krajach
związane jest z
ograniczeniem
palenia tytoniu
RAK PŁUCA: TYPY
HISTOLOGICZNE
20%
80%
DRP
NDRP
 Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) 80%




Rak płaskonabłonkowy
Rak gruczołowy
Rak wielkokomórkowy
Inne rzadkie typy histologiczne
30%
35%
10%
5%
 Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) 20%
RAK PŁUCA:
TYPY HISTOLOGICZNE (1)
1. Rak płaskonabłonkowy brodawkowy,
jasnokomórkowy, drobnokomórkowy, bazaloidny
2. Rak anaplastyczny drobnokomórkowy
 mieszany
3. Rak gruczołowy:
 zrazikowy
 brodawkowy
 oskrzelikowo-pęcherzykowy
 lity, z produkcją śluzu
 mieszany + warianty: (wysokozróżnicowany
płodowy , śluzowy, torbielowaty śluzowy, z
komórek sygnetowatych, z komórek jasnych
RAK PŁUCA:
TYPY HISTOLOGICZNE (2)
4. Rak anaplastyczny wielokomórkowy + warianty:





neuroendokrynny
bazaloidny
typu lymphoepithelioma
z komórek jasnych
rabdoidny
5. Rak mieszany (gruczołowo-płaskonabłonkowy)
6. Rakowiak (typowy i atypowy)
7. Raki gruczołów oskrzelowych (śluzowonaskórkowy, gruczołowo-torbielowaty i inne)
8. Inne typy
RAK PŁUCA: STOPIEŃ
ZAAWANSOWANIA
LD
I/II
IV
25%
20%
40%
20%
20%
75%
III A
NDRP
III B
–I/II - 20%
–III - 40%
–IV - 40%
ED
DRP
–LD - 25%
–ED - 75%
RAK PŁUCA:
EPIDEMIOLOGIA
Mediana wieku, rozpoznanie: 68 lat
50%
50%
>65 r. ż.
<65 r. ż.
NDRP
60-70%
30-40%
>70 r. ż.
<70 r. ż.
RAK PŁUCA: WYNIKI
LECZENIA
 Późne rozpoznanie
 Pierwotne zaawansowanie
 III ~ 40%
 IV ~ 40%
 Zły stan sprawności
 Choroby współistniejące
 Wiek
 >65 r. ż. ~ 50%
 >70 r. ż. ~ 30-40%
 Ograniczona dostępność RTH
 Niewielki udział leczenia skojarzonego
NDRP: WYNIKI LECZENIA
50
25 – 50%
40
30
20
10
5 – 15%
60
15 – 30%
70
60 – 75%
80
0
I
II
III R
TNM
III NR
IV
DRP: WYNIKI LECZENIA
40
30
25
20
15 - 25%
35
0-5%
15
10
5
0
LD
ED
RAK PŁUCA: POPRAWA
WYNIKÓW LECZENIA
 Rozpoznanie i ustalenie stopnia zaawansowania
 Optymalna kwalifikacja chorych do leczenia na
podstawie oceny stopnia zaawansowania,
wydolności, chorób współistniejących
 Wykorzystanie badań obrazowych i procedur
diagnostycznych
 TK/MRI/PET/USG
 Mediastinoskopia/wideotorakoskopia
 Właściwa kwalifikacja do leczenia chirurgicznego
 Postępowanie skojarzone
ROZPOZNANIE: OBJAWY
 Objawy miejscowe
 Kaszel
 Duszność
 Krwioplucie
 Ból w klatce piersiowej
 Nawrotowe lub
przedłużające się
zapalenie płuc
 Chrypka
 Zaburzenia połykania
 Ból barku
 Objawy ogólne
Bóle stawów
Osłabienie ogólne
Ubytek masy ciała
Podwyższenie ciepłoty
ciała
 Zaburzenie czucia
powierzchownego
 Objawy zakrzepowego
zapalenia żył
 Inne objawy zespołów
paraneonowotworowych




ROZPOZNANIE
 Objawy związane ze zwężeniem lub obturacją
oskrzeli
 Powiększenie węzłów chłonnych
 Objawy płynu w jamie opłucnowej
 Objawy płynu w worku osierdziowym i naciekania
mięśnia sercowego
 Objawy zespołu żyły głównej górnej
 Powiększenie wątroby
 Objawy paraneonowotworowe
 Objawy ze strony OUN i obwodowego układu
nerwowego
DIAGNOSTYKA
RADIOLOGICZNA
 Konwencjonalna
radiografia
 Obecność cienia
krągłego
 Zmiana zarysu wnęki
 Zaburzenia
powietrzności o
charakterze zarówno
rozedmy, jak i
niedodmy
 Zmiany naciekowe
ALGORYTM DIAGNOSTYCZNY
Raki położone centralnie
Rtg klp w
dwóch projekcjach
Niedodma,
zmiany zapalne
Poszerzony zarys
wnęki/śródpiersia
Bronchoskopia
z biopsją
TK z kontrastem
Wynik (+)
Leczenie
Obecność guzapobranie materiału
histologicznego
Wynik +
Leczenie
Na podstawie:Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.
ALGORYTM DIAGNOSTYCZNY
Raki położone obwodowo
Pojedynczy
guzek w Rtg klp.
TK klp.
Guzek>10mm lub
wzmocnienie
kontrastowe
Guzek do 10 mm
Kontrola za 4-6 m-cy
Biopsja guzka
Wzrost guzka
Bez wzrostu
Biopsja
Kontrola: 12 m-cy
Wzrost guzka
Bez wzrostu
Biopsja
Obserwacja
Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.
BADANIA DIAGNOSTYCZNE
 Badanie cytologiczne plwociny
 Badanie cytologiczne popłuczyn oskrzelowych
 Biopsja przez ścianę oskrzeli
 Badanie cytologiczne wysięku opłucnowego lub/i biopsja
opłucnej
 Biopsja zmienionych węzłów chłonnych
 Mediastinoskopia
 Bronchofiberoskopia fluorescencyjna z biopsją
 Torakoskopia
 Biopsja ogniska przerzutowego
 Torakotomia (po wyczerpaniu wszystkich możliwości)
NDRP: STADIUM OPERACYJNE
 Standardowe leczenie
 Zabieg chirurgiczny u
chorych bez
przeciwwskazań
 Radykalna RTH u chorych
z przeciwwskazaniami do
zabiegu chirurgicznego
 Uzupełniająca CTH
oparta o DDP u
wybranych chorych w
stopniu II – IIIA
 Korzyści z CTH
uzupełniającej u
chorych w stopniu I
?
NDRP: MIEJSCE CHIRURGII
NDRP
TK
cN2 (+)
Mediastinoskopia
Mediastinotomia
EBUS/EUS
pN3 (+)
RTH + niepCR
CTH
pN2 (+)
CTH
cN2 (-)
Resekcja
pN2 (-)
pCR
pN1, 2
CTH pooperacyjna
pN (-)
Obserwacja
EBUS - przezskórna ultrasonografia
EUS - przezprzełykowa ultrasonografia
Na podstawie:Jassem J, Krzakowski M., Nowotwory płuca i opłucnej.
ZASADY LECZENIA
CHIRURGICZNEGO
 Usunięcie guza wraz z regionalnym układem
chłonnym
 Zalecana resekcja blokowa
 Marginesy odcięcia oceniane każdorazowo przez
patomorfologa
 Należy usunąć węzły chłonne wnęki i śródpiersia
RODZAJE
ZABIEGÓW Resekcje klinowe
segmentektomia
Metoda zalecana
Lobektomie
Pneumonektomie
Powikłania i umieralność w okresie okołooperacyjnym
Resekcje
miejscowe
UMIEJSCOWIENIE
NAWROTÓW
TNM
IA
IB
II
IIIA
Nawrót
Wznowa
Przerzut
10%
10%
12%
15%
15%
30%
40%
60%
Znaczna częstość rozsiewu po leczeniu chirurgicznym i
wyniki randomizowanych badań
uzasadniają stosowanie leczenie uzupełniającego
KORZYŚCI Z UZUPEŁNIAJĄCEJ
CTH
Badanie
IALT
No
Korzyść
w 5letnim
OS
p
Korzyści
Schemat
1867
4%
< 0.03
III (N2)
DDP+Vinca/VP
16
NCIC
JBR. 10
482
15%
0.011
IIA i IIB
(N1)
DDP+VRB
ANITA
840
8%
0.0131
II i IIIA
DDP+VRB
4879
5.3%
<0.005
II i IIIA
Z DDP (VRB)
Metaanaliza
LACE
CTH POOPERACYJNA:
METAANALIZA LACE
100
CTH (+)
CTH (-)
Przeżycie całkowite
Bezwzględna różnica
Przeżycie (%)
80
3 lata
3.9% + 1.5%
5 lat
5.3% + 1.6%
61.0
60
57.1
48.8
40
43.5
20
0
0
1
2
3
4
5
Czas od randomizacji (lata)
* Pignon i wsp. JCO 2006; 24 (supl 18): 366 (a7008)
>6
NDRP: POOPERACYJNA RTH
Metaanaliza PORT
HR
Zdarzeń Ogółem
707
1056
661
1072
PORT /+/
PORT /-/
TNM
HR
I
II
Przeżycie
III
PORT /-/
N
0
PORT /+/
HR=1.21
p= 0.001
1
2
Miesiąc
PORT lepiej
PORT gorzej
Chorzy z ryzykiem
PORT /+/
PORT /-/
Prawdopodobieństwo
przeżycia
1056
1072
743
802
493
541
340
396
242
295
160
224
Przeżycie całkowite wg
Kaplana-Meiera
* PORT META-ANALYSIS. Lancet 1998; 352: 257-263
PORT lepiej
PORT gorzej
Przeżycie wobec TNM / N
NDRP: POOPERACYJNA RTH
 W I i II stopniu RTH po doszczętnych resekcjach
prowadzi do pogorszenia przeżycia
 Rola RTH uzupełniającej w III stopniu - niepewna
 RTH uzupełniająca jest rutynowo stosowana w
przypadku resekcji mikroskopowo
niedoszczętnych chociaż brak dowodów z badań
randomizowanych wskazujących na korzyści z
takiego leczenia
NDRP: RTH RADYKALNA
 Metoda z wyboru u chorych nie kwalifikujących się
do zabiegu chirurgicznego
 Wyleczalność miejscowa: 50%
 OS po 5 latach w stopniu I i II: 20%
 Standardowa dawka: 66 - 70 Gy
 Wybór techniki, dawki i frakcjonowania:
indywidualny (po ocenie wydolności ogólnej i
oddechowej)
RAK PŁUCA W STOPNIU III
 Standardowe leczenie
 Skojarzona CTH/RTH +/zabieg chirurgiczny
Możliwe sekwencje leczenia
 CTH → RTH
 CTH/RTH
 CTH → CTH/RTH
 CTH/RTH → CTH
RTH
Zmiany
miejscowe
i chirurgia
Odległe
mikroprzerzuty
Chemioterapia
 Optymalna sekwencja
leczenia
?
RAK PŁUCA W STOPNIU III
Heterogenna grupa chorych, stąd, różne opcje leczenia
„minimalne” N2
„masywne lub
mnogie” N2
IIIB0
RAK PŁUCA W STOPNIU III
 CTH/RTH: zaleca się CTH w schemacie
dwulekowym z DDP, bardziej skuteczne leczenie
skojarzone
 Kandydatami do leczenia skojarzonego są chorzy
w dobrym PS, bez ubytku masy ciała, wydolni
oddechowo, z nowotworem o ograniczonym
zasięgu
 Przy dużej masie guza: indukcyjna CTH
 Brak dowodów na skuteczność CTH konsolidującej
ZAAWANSOWANY NDRP
 Standardowe leczenie
 Programy dwulekowe oparte o
pochodzne platyny
 CTH bez pochodnych platyny w
wybranych przypadkach
 Leczenie ukierunkowane
molekularnie
 Rzeczywisty
zakres korzyści
?
NDRP: OS U CHORYCH
W III I IV STOPNIU
Mediana przeżycia (m-ce)
12
10
8
6
4
CTH z DDP
2
Leczenie
objawowe
2-4 m-ce
CTH z DDP
+
leki
III generacji
8-10 m-cy
6-8 m-cy
0
1970
1980
1990
* NSCLC CG. BMJ 1995 / Hotta i wsp. JTO 2007
Ramsey, S. D. i wsp. J Clin Oncol; 22:4971-4978 2004
CTH OPARTA O POCHODNE
PLATYNY
Etopozyd
Winorelbina
Cisplatyna
Karboplatyna
+
Gemcytabina
Docetaksel/
paklitaksel
Pemetreksed
CTH OPARTA O POCHODNE
PLATYNY
Badanie ECOG 1594
Schiller i wsp. NEJM 2002
CTH W LECZENIU PALIATYWNYM
• CTH wielolekowa z DDP / 2-3 cykle
• CTH jednolekowa (PS 2 / choroby towarzyszące / wiek
> 70 lat)
• Cel leczenia: kontrola objawów / poprawa jakości życia
• Odpowiedź: 20-40%
• Przeżycie 1 rok: 20-40%, 2 lata: 5-10%
• Mediana przeżycia: 8-10 miesięcy
• CTH II linii – indywidualne wskazania
LECZENIE CHORYCH
STARSZYCH
 Większa toksyczność CTH / RTH
 Mniejsze rezerwy czynnościowe
 Więcej chorób towarzyszących
 Częściej upośledzony PS
 Krótsza oczekiwana długość życia
Wskazana rozwaga w wyborze leczenia
i staranna ocena wskaźnika ryzyko/korzyść
CTH OPARTA BEZ POCHODNYCH
PLATYNY
Etopozyd
Winorelbina
+
Cisplatyna/
Karboplatyna
+
Gemcytabina
Docetaksel
Pemetreksed
+
BADANIE MILES
n=698
NDRP IIIb-IV
PS-0-2
mediana wieku: 74
PS-1&2 - 70%
ch. dodatkowe ∼ 2
VRB (n=233)
6 cykli
VRB 30 mg/m² d 1,8
GCB (n=233)
6 cykli
GCB 1200 mg/m² d 1,8
VRB+GCB
(n=232) 6 cykli
VRB 25mg/m²+GCB 1000mg/m² d 1,8
Wykonalność leczenia:
-Mediana N° cykli: 3 vs 3 vs 3
-Mediana czasu leczenia:
VRB: 11 tyg. (41% 6 cykli)
GCB: 10,3 tyg. (39% 6 cykli)
GCB+VRB: 10 tyg (38% 6 cykli)
-Leczenie zakończone przed 6 cyklem (PD/zgon): 42% vs 46% vs 39%
z powodu toksyczności: 7% vs 7% vs 11%
Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)
BADANIE MILES
OS
PFS
Gridelli C. JNCI 2003 (362-371)
WYNIKI LECZENIA CHORYCH
Z PS 2
OS, PS: 0/1
PS-2, n=130/698
(18,6%)
-Więcej zajętych narządów
-więcej chorób dodatkowych
Wykonalność CTH
-Mniejsza liczba cykli
Toksyczność
-porównywalna
OS, PS: 2
Wyniki u chorych
PS 0 to 1 vs PS 2
-RR: 21-25% vs 11-15%
-TTP: 19-20 vs 9-13 tyg.
-OS: 33-44 vs 15-25 tyg.
Różnice pomiędzy grupami
NS !
Perrone, F. i wsp. J Clin Oncol; 22: 5018-5020, 2004
CTH U CHORYCH STARSZYCH
 CTH z pochodną platyny
 Większa skuteczność
 Większa toksyczność
 Większe ryzyko zgonu
CTH z pochodną platyny
należy rozważać w
wybranych grupach
DDP w zmodyfikowanym
schemacie lub w
niższych dawkach
 CTH bez pochodnej platyny
 Mniejsza toksyczność
 Wygoda podawania
 CTH monolekowa vs
wielolekowa porównywalna skuteczność
Standard u chorych w wieku
podeszłym
LECZENIE UKIERUNKOWANE
MOLEKULARNIE
 Czego możemy oczekiwać ?
 Lepszego profilu toksyczności
 Przynajmniej porównywalnej skuteczności
 Wygody stosowania
LECZENIE UKIERUNKOWANE
MOLEKULARNIE
 Leki antyangiogenne
 Bewacyzumab
Przeciwciało monoklonalne
anty VEGF
Materiały informacyjne Roche
BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP
Autor
Leczenie
N
Linia ORR
PFS (m) OS (m)
Sandler
2006
bew+
PXL+CBDCA
vs
PXL+CBDCA
878
I
35% vs
15%
6,2 vs 4,5
12.3 vs
10,3
1043
I
34% vs
30% vs
20%
6,7 vs 6,5
vs 6,1m
13, 6 vs
13,4 vs
13,1 m
Manegold bew (7,5 mg)
2007
+DDP+GCB
(abstr.)
vs
bew (15 mg)
+DDP+GCB
vs
DDP+GCB
Dwa badania randomizowane III fazy, podobne schematy
leczenia i dobór chorych, różny zakres korzyści
OS (%)
BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP
Bew + PC vs PC
OS - 12,3 m vs 10,3 m
HR - 0.79; P = 0.003 Kryteria wykluczające:
PFS (%)
miesiące
Bew + PC vs PC
PFS - 6,2 m vs 4,5 m
HR - 0.66; P < 0.001
miesiące
Sandler A et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Przerzuty do OUN
Rak płaskonabłonkowy
Krwioplucie
Naciekanie naczyń
Stosowanie antykoagulantów
Koagulopatie
BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP
• Optymalny schemat chemioterapii z bewacyzumabem
• Optymalna dawka bewacyzumabu
• Celowość i czas trwania podtrzymującego leczenia
bewacyzumabem
• Molekularne czynniki predykcyjne
• Bezpieczeństwo leczenia
• Predykcyjne czynniki dla toksyczności
• Możliwość kojarzenia z innymi lekami celowanymi
• Możliwość kojarzenia z radioterapią
• Możliwość wykorzystania w pooperacyjnym leczeniu
LECZENIE UKIERUNKOWANE
MOLEKULARNIE
 Leki anty-EGFR
 Erlotynib
 Gefitynib
 Cetuksymab
Proliferacja
Angiogeneza
Krejsa . Nat Rev Drug Disc. 2006
TKI EGFR W NDRP:
BADANIA RANDOMIZOWANE
Badanie
Inhibitor
TK EGFR
Schemat
 przeżycia
(znamienne)
LECZENIE I LINII
TALENT
TRIBUNE
INTACT 1
INTACT 2
Erlotynib
Erlotynib
Gefitynib
Gefitynib
CTH + E vs CTH
CTH + E vs CTH
CTH + G vs CTH
CTH + G vs CTH
Nie
Nie
Nie
Nie
LECZENIE II / III LINII
BR. 21
ISEL
INTEREST
Herbst
Heymach
Erlotynib
Gefitynib
Gefitynib
Erlotynib
Vandetanib
E vs /-/
G vs /-/
G vs DXL
E + BEV vs CTH + BEV vs CTH
V + DXL vs DXL
Tak
Nie
Nie
Nie
Nie
ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP
Erlotynib vs /-/ w leczeniu II linii
Badanie BR. 21
Czas przeżycia całkowitego
Prawdopodobieństwo
1,00
0,75
Erlotynib
(n=488)
Placebo
(n=243)
Mediana czasu przeżycia
(miesiące)
6,7
4,7
Przeżycia 1-roczne (%)
31
21
0,50
HR1 = 0,73 p < 0,001
0,25
Erlotinib
Placebo
0
0
1 HR
5
10
15
20
25
30
Czas przeżycia (miesiące)
i wartość p z uwzględnieniem czynników stratyfikacji przy randomizacji i statusu HER1/EGFR
* Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132
ERLOTYNIB W LECZENIU NDRP
Badanie BR. 21
KORZYŚCI KLINICZNE
HR = 0,77
bez uwzględnienia czynników stratyfikacji p = 0,020
z uwzględnieniem czynników stratyfikacji p = 0,040
Erlotynib: mediana = 12,1 tyg. (n = 363)
Placebo: mediana = 8,1 tyg. (n = 182)
* Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132
WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE
DLA TKI EGFR
 Kliniczne
 Molekularne
 Palenie tytoniu
 Ekspresja EGFR (IHC)
 Płeć żeńska (?)
 Amplifikacja / polisomia
EGFR
 Typ gruczołowy (?)
 Rasa żółta
 Mutacje EGFR
 Inne mutacja (np. KRAS)
DROBNOKOMÓRKOWY RAK
PŁUCA (DRP)
 20-25% wszystkich
nowotworów płuca
 Cechy neuroendokrynne
 Szybki wzrost
 Wczesny rozsiew
 Szybka selekcja klonów
chemioopornych
 Złe wyniki leczenia
 Chemiowrażliwość i
promieniowrażliwość
DRP: EPIDEMIOLOGIA
Mężczyźni
Kobiety
Ogółem
Zmniejszenie częstości
występowania DRP
DRP % wszystkich RP
Mężczyźni
Kobiety
Wzrost zachorowalności
u kobiet
DRP % wobec płci
Govindan, R. i wsp. J Clin Oncol; 24: 4539-4544, 2006
DRP: WYNIKI LECZENIA
Leczenie
Bez leczenia
Chirurgia
RTH (LD)
CTH
-jednolekowa
-wielolekowa
CTH/RTH (LD)
CR%
0
20
35
MS(tyg)
10
20
25
2OS (%)
0
1
2
2
50
50
20
45
45
0
5
10
DRP
 LD – stadium choroby ograniczonej
 Zmiany w obrębie połowy klatki piersiowej oraz w
 Węzłach chłonnych wnęk (jedno lub obustronnie) i
 Śródpiersia (jedno lub obustronnie) i
 Nadobojczykowych (po stronie guza i przeciwnej)
 Wysięk opłucnowy po stronie guza
 ED - stadium choroby rozległej
 Zmiany nie mieszczące się w definicji ED
DRP: OCENA
ZAAWANSOWANIA
 Ocena guza
 TK, MR, rtg, endoskopia, cytologia płynu
osierdziowego i opłucnowego
 Ocena regionalnych węzłów chłonnych
 TK, MR, endoskopia, mediastinoskopia,
torakoskopia, EUS, BAC
 Ocena narządów stanowiących potencjalną
lokalizację przerzutów
 USG, TK jamy brzusznej; scyntygrafia, TK
mózgu, biopsja szpiku, biopsja nadnerczy
przy kwalifikacji do leczenia skojarzonego
LECZENIE DRP
 Chemioterapia wielolekowa: 4-6 cykli
 Monoterapia – chorzy w wieku podeszłym,
upośledzony PS
 Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD)
 Chemioterapia wielolekowa + RTH (LD) + RT OUN
DRP: CTH
DDP /+/ vs DDP /-/
Metaanaliza 19 badań (4054 chorych)
1814 DDP /+/ vs 2240 DDP /-/
1513 LD
vs
2531 ED
* Pujol i wsp. Br J Cancer 2000; 83: 8-15
DRP: LECZENIE SKOJARZONE
 Częstość nawrotów miejscowych w LD po CTH > 50%
 CTH + RTH daje lepsze wyniki leczenia niż CTH, u
chorych w stadium LD
 CTH
(3 y OS):
8.9%
 CTH+RTH
(3 y OS):
14.3%
(Pignon JP, Arriagada: N Eng J Med. 1992)
DRP: RTH
RTH w leczeniu stadium choroby ograniczonej
PCI /+/
Bezwzględna różnica 5% ( 3lata)
Bezwzględna różnica 5,4% ( 3lata)
RTH+CTH
CTH
PCI /+/
PCI /-/
RTH klatki piersiowej
RTH elektywna OUN
* Pignon i wsp. NEJM 1992
* Auperin i wsp. NEJM 1999
DRP: LECZENIE SKOJARZONE
 Schemat CTH
 Schemat RTH:
 naprzemiennie
 jednoczasowo
 sekwencyjnie
 Dawki i frakcjonowanie RTH
 Rola elektywnego napromieniania mózgu (PCI) w
leczeniu skojarzonym
DRP: SCHEMAT CTH
 Najczęściej stosowanym schematem: PE
(cisplatyna + etopozyd)
 Zalecany także w leczeniu skojarzonym
 Alternatywnym schematem CTH: CAV
(cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna)
 Wyniki badań randomizowanych wskazują na
przewagę PE vs CAV w DRP LD
 Nie wykazano przewagi schematów trójlekowych
wobec PE
DRP: CTH / RTH
 CTH + RTH > CTH
Perry i wsp. JCO 1999
 MOS 15 m vs 11 m
 2 OS 28% vs 12%
 CTH + HF-RTH > CTH + RTH
Turrisi i wsp. N Engl J Med. 2000
 2 OS 47% vs 41%
 5 OS 26% vs 16%
 CTH + wczesna RTH > CTH + późna RTH
Johnson i wsp. JCO 1998
 5 OS 25% vs 16%
DRP - PCI
 Zmniejsza częstość nawrotów w OUN o > 50%
 Wskazania: LD i ED (jeśli odpowiedź na CTH)
 Korzyści w czasie przeżycia po 3 latach: 5,4%
 Neurotoksyczność < 10%
 Ryzyko powikłań zwiększa występowanie zespołów
paraneoplazmatycznych oraz encefalopatii, palenie
tytoniu i nadużywanie alkoholu
 Dawka: 25 Gy / 10 fr. lub 30 Gy / 15 fr.
 Należy rozpocząć po zakończeniu CTH, aby
zmniejszyć ryzyko powikłań
DRP - PCI
Bezwzględna różnica – 25% (40% vs 15%)
Kontrola
Bezwzględna różnica – 14% (27% vs 13%)
OS (%)
Przerzuty do mózgu (%)
BADANIE EORTC 08993-22993
RTH
RTH
Kontrola
Miesiące
Miesiące
Zdarzenia
Kontrola
RTH
Zdarzenia
Kontrola
RTH
Częstość objawowych przerzutów do
mózgu
Całkowite przeżycie
* Slotman i wsp. N Engl J Med 2007; 357: 664-672
GUZY ŚRÓDPIERSIA
Pierwotne
Wtórne
Płuca
Przełyku
Żołądka
GUZY ŚRÓDPIERSIA
Rozmieszczenie anatomiczne:
Dorośli
Dzieci__
54%
śródpiersie przednie 43%
20%
śródpiersie środkowe 18%
26%
śródpiersie tylne
39%
GUZY ŚRÓDPIERSIA
 Rzadkie nowotwory (< 2%)
 Wzrost częstości zachorowań
 Najczęściej występują w 3-5 dekadzie
 M / K równy współczynnik zachorowalności
GUZY ŚRÓDPIERSIA
Śródpiersie przednie
 Grasiczaki
 Chłoniaki
 Guzy germinalne
 Raki
Śródpiersie środkowe
 Chłoniaki
 Nowotwory mezynchymalne
 Raki
Śródpiersie tylne
 Guzy neurogenne
 Nowotwory mezynchymalne
 Nowotwory endokrynne
GUZY ŚRÓDPIERSIA
 Utkanie histologiczne
 Neurogenne
25%
 Grasiczaki
23%
 Chłoniaki
15%
 Guzy germinalne
12%
 Now. endokrynne
8%
 Now. mezynchymalne
8%
 Pierwotne raki
6%
GUZY ŚRÓDPIERSIA
OBJAWY
 40% - bez objawów guza
 Objawy niespecyficzne
 Ból
 Kaszel
 Duszność
 Objawy uciskowe
 Miastenia (40%)
GUZY ŚRÓDPIERSIA
ROZPOZNANIE (1)
 Wywiad i badanie fizykalne
 Badania radiologiczne
 rtg klatki piersiowej
 TK
 Badania izotopowe
 USG
 MR
 Badania endoskopowe
GUZY ŚRÓDPIERSIA
ROZPOZNANIE (2)
 Badania serologiczne
 Guzy zarodkowe (AFP, beta HCG)
 Rakowiak (ACTH)
 Neuroblastoma, pheochromocytoma
(katecholaminy)
 Guzy mezynchymalne (hiperinsulinemia)
 Biopsja
 Chirurgiczne metody inwazyjne
 Mediastinoskopia
 Mediastinotomia
 Torakotomia
GRASICZAK
 Najczęstsze obok chłoniaków guzy sródpiersia
 Grasiczaki inwazyjne i nieinwazyjne
 Grasiczaki inwazyjne
 Względnie powolny przebieg
 Zdolność naciekania miejscowego (wszczepy do
płuc i opłucnej 30-60%)
 Przerzuty w chwili rozpoznania - 10%
GRASICZAK: RTG
Streeter JR. BrighamRAD 2002
GRASICZAK: OBJAWY
 1/3 - bezobjawowy guza śródpiersia (stwierdzone
w rtg klatki piersiowej)
 1/3 - objawy miejscowe (kaszel, ból, zespół żyły
głównej górnej, dysfagia)
 1/3 - rozpoznanie podczas diagnostyki miastenii
(MG)
GRASICZAK: ZESPOŁY
PARANEOPLAZMATYCZNE
 Zespoły paraneoplazmatyczne występują u
około 70% chorych na grasiczaki
 MG - 30-50% (10-15% chorych z MG - grasiczak)
 Inne - 5-10%
 Aplazja czerwonokrwinkowa
 Hipogammaglobulinemia
 Zapalenie naczyń
 Toczeń, twardzina skóry, zapalenie wielomięśniowe
GRASICZAK: ROZPOZNANIE
 Obraz TK (guz miękkotkanowy, kalcyfikacje,
lokalizacja - grasica, gładki brzeg, płaty)
 Cechy wskazujące na złośliwy charakter guza
 Inwazja naczyń
 Guzki opłucnej
 Otorebkowanie
 Wycięcie zmiany - małe, otoczone torebką, „typowe”
grasiczaki”
 Biopsja chirurgiczna - duże, inwazyjne, „nietypowe”
(ograniczona przednia mediastinotomia - zabieg
Chambarlain’a)
GRASICZAK W TK
Finkelman R. N Eng Neur 2007
GRASICZAK: KLASYFIKACJA
PATOLOGICZNA
 Rdzeniasty
 Mieszany
Typ mieszany
 Z przewagą elementów korowych
 Korowy
 Dobrze zróżnicowany rak
Z przewagą elementów korowych
 Niezróżnicowany rak
Dobrze zróżnicowany rak
Alexiev. Diagnostic Pathology 2007
GRASICZAK: KLASYFIKACJA
HISTOLOGICZNA
Typ
Histologiczna
A
Grasiczak rdzeniasty
AB
Grasiczak mieszany
B1
Grasiczak limfocytowy
B2
Grasiczak korowy
B3
Rak dobrze zróżnicowany
C
Rak z cechami atypii
Nowotwory o nietypowej histogenezie
GRASICZAK
Stopnie zaawansowania wg Masoka
 Stopień I
makroskopowo guz całkowicie
otorebkowany i/lub mikroskopowo
bez naciekania torebki
 Stopień II
makroskopowo naciek tkanki
tłuszczowej, i/lub mikroskopowy
naciek torebki
 Stopień III
makroskopowo naciek narządów
sąsiednich (osierdzie, płuca, naczynia)
 Stopień IVa
przerzuty w opłucnej lub osierdziu
 Stopień IVb
przerzuty krwio- lub limfopochodne
GRASICZAK: CZYNNIKI
ROKOWNICZE
 Stopień zaawansowania
 Doszczętność zabiegu
 Typ histologiczny – rdzeniasty i mieszany
 Wiek ?
 Płeć ?
 DFS ?
 MG ?
GRASICZAK: PRZEŻYCIA
Stopień
zaawansowania
I
II
III
IV
5 OS
10 OS
89-95%
80-90%
70-80%
50-60%
78-90%
65-70%
21-80%
30-40%
GRASICZAK: LECZENIE
Zaawansowanie
I
Chirurgia
Całkowita
resekcja
RTH
-
CTH
-
II
Całkowita
resekcja
40-60 Gy
-
III
Całkowita
resekcja lub
cytoredukcja
40-60 Gy
Oparta o DDP (neo)
IVA
Cytoredukcja
40-60 Gy
Oparta o DDP (neo
lub paliatywna)
GRASICZAK:
LECZENIE CHIRURGICZNE
 Doszczętna resekcja
 Dostęp: przednia sternotomia
 Resekcja z dostępu szyjnego, tylno-bocznego,
przez wideotoraoskop: nie zalecana
 Wycięcie en bloc (guz, w. chłonne, zajęte
osierdzie, opłucna, płuco, nerw przeponowy, żyła
nieparzysta, żyła główna górna)
 W przypadkach nieresekcyjnych: cytoredukcja
 Przedoperacyjne określenie zaawansowania
GRASICZAK
Otorebkowany grasiczak: doszczętna resekcja
Vinod A.: The Internet Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2007
GRASICZAK: RTH
 Stopień I
brak wskazań
 Stopień II
 Niedoszczętna resekcja
 Guz naciekający torebkę
 Podtyp inny niż rdzeniasty i mieszany
 Stopień III - IVA zalecana
Zalecana dawka: 40-60 Gy (1,8 – 2,0 Gy/fr.)
• 40 - 45 Gy - uzupełniająca
• > 45 Gy - wyłączna / po resekcji częściowej
GRASICZAK: CTH
 Nowotwór chemiowrażliwy
 Aktywne cytostatyki
 Cisplatyna
 Doksorubicyna
 Ifosfamid/cyklofosfamid
 Winkrystyna
 Aktywność kortykosteroidów
GRASICZAK: CTH
 Metaanaliza 51 badań (410 chorych)
- ORR - 24-100%
-CTH oparta o DDP bardziej skuteczna niż CT bez DDP
RR > 50%
CR - 25%
- możliwość reindukcji (jeśli DFS > 6 m)
- nie ustalona rola CTH drugiej linii
Hejna i wsp. Cancer 1999
GRASICZAK: CTH
 Najczęściej stosowane programy CTH
wielolekowej
 ADOC




Dox 40 mg/m² d1
DDP 50 mg/m² d1
VCR 0.6 mg/m² d3
CTX 700 mg/m² d4
 PAC
 DDP 50 mg/m² d1
 Dox 50 mg/m² d1
 CTX 500 mg/m² d1
 PE
GRASICZAK: CTH
 Chemioterapia „ratunkowa”
 Ifosfamid
 Fluorouracyl
 Suramina
 Analogi somatostatyny (?)
GRASICZAK: CTH
NEOADIUWANTOWA
 Metaanaliza 6 badań (61 chorych)
- Chorzy w stadium nieoperacyjnym: III (60%) i IV
- RR: 60-90%
- Doszczętna resekcja 50-60%
- W porównaniu z historycznymi grupami dłuższe
przeżycie
- Wśród chorych leczonych CT z DDP (41) - 89%
RR (19 chorych CR / 35 chorych RR)
Tomiak i Evans. 1993
INWAZYJNE GRASICZAKI:
PODSUMOWANIE
 Postępowanie wielodyscyplinarne
 Chirurgia: zasadnicza metoda leczenia
 Ryzyko późnego nawrotu
 W stopniu I: leczenie oparte na doszczętnej
resekcji
 RTH pooperacyjna - stopień II-IVA
 CTH neoadiuwantowa - stopień III-IVA
 CTH paliatywna w stopniu IV
GUZY ZARODKOWE
ŚRÓDPIERSIA (1)
 2-5% wszystkich guzów zarodkowych
 50-70% guzów zarodkowych pozagonadalnych
 12% wszystkich guzów śródpiersia
 Najczęstsza lokalizacja - śródpiersie przednie
 90% u mężczyzn
GUZY ZARODKOWE
ŚRÓDPIERSIA (2)
 Najczęściej występują w trzeciej dekadzie życia
 Złośliwe guzy zarodkowe
 90% objawowe (zespoły uciskowe / naciekanie struktur
sąsiednich)
 Markery nowotworowe (AFP, beta HCG) -nienasieniaki
ZŁOŚLIWE GUZY
ZARODKOWE
 Nasieniaki
 Nienasieniaki
 Raki zarodkowe (typ dorosłych i dziecięcy)
 Guz pęcherzyka zarodkowego
 Nabłoniak kosmówkowy
 Potworniak
 Typ dojrzały
 Typ niedojrzały
 Typ z przemianą złośliwą
NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA
 35% zarodkowych guzów śródpiersia
 Powolny wzrost / późny rozsiew
 Lepsze rokowanie
 Leczenie z założeniem wyleczenia
 RTH we wczesnych stopniach zaawansowania (śródpiersie,
węzły chłonne nadobojczykowe obustronnie)
 CTH (z DDP) + RTH w przypadkach o zaawansowaniu
miejscowym
 CTH w stadium uogólnienia
 CTH „ratunkowa” w nawrotach
NASIENIAKI ŚRÓDPIERSIA
 Inwazyjne (85% w stadium uogólnienia w chwili
rozpoznania)
 Rokowanie gorsze
 Leczenie
 CTH (z DDP) - ocena odpowiedzi (TK + BMN)
 CTH + obserwacja jeśli TK(-) i BMN w/n
 CTH + Chir w przypadku zmian przetrwałych TK (+),
BMN = N
 CTH „ratunkowa” – brak standardowego schematu,
częste niepowodzenia leczenia
MEZYNCHYMALNE GUZY
ŚRÓDPIERSIA
 55% nowotwory złośliwe
 Leczenie:
 Chirurgia – leczeniem z wyboru
 CTH - marginalna rola
 RTH - niewielka skuteczność z uwagi na brak
wrażliwości
GUZY ŚRÓDPIERSIA
POCHODZENIA NERWOWEGO
 Lokalizacja - śródpiersie tylne
 Pochodzenie:
 Nerwy obwodowe
 Zwoje układu autonomicznego
 Nerw błędny
 Leczenie:
 Chirurgia - leczenie z wyboru
 CTH/RTH ograniczone zastosowanie
PODSUMOWANIE
Rak płuca i nowotwory śródpiersia
 Rak płuca jest najczęściej występującym
nowotworem na świecie
 Odpowiada za 18% zgonów z powodu
nowotworów
 Zmniejszenie zachorowalności jest bezpośrednio
związane z ograniczeniem palenia tytoniu
 Leczenie wymaga postępowania
wielodyscyplinarnego
 Nowotwory śródpiersia stanowią heterogenną
grupę rzadkich nowotworów, ich leczenia ma
ograniczone oparcie w dowodach naukowych